一种2-芳基苯并恶唑系列化合物的新制备方法与流程

1.本发明属有机化学技术领域，具体涉及新型制备2-芳基苯并恶唑系列化合物的方法。


背景技术：

2.2-芳基苯并恶唑系列化合物具有潜在的生物活性，如抗菌、抗炎、抗癌等活性，其广泛存在于天然产物、生物活性化合物和药物中((a)wang,x.；chen,y.；song,h.；liu,y.；wang,q.org.lett.2020,22,9331.(b)demmer,c.s.；bunch,l.eur.j.med.chem.2015,97,778.(c)seth,k.；garg,s.k.；kumar,r.；purohit,p.；meena,v.s.；goyal,r.；banerjee,u.c.；chakraborti,a.k.acs.med.chem.lett.2014,5,512.(d)labib,m.b.；philoppes,j.n.；lamie,p.f.；ahmed,e.r.bioorg.chem.2018,76,67.)。因此，化学家们一直致力于合成2-芳基苯并恶唑系列化合物。传统的方法主要采用2-氨基苯酚和羧酸衍生物的缩合或基于苯并恶唑底物的c-h官能团化，尽管这些方法可以合成2-芳基苯并恶唑系列化合物，但往往存在原子利用率不高或使用昂贵金属催化剂和配体((a)le,h.a.n.；nguyen,l.h.；nguyen,q.n.b.；nguyen,h.t.；nguyen,k.q.；tran,p.h.catal.commun.2020,145,106120.(b)luo,z.；wu,h.；li,y.；chen,y.；nie,j.；lu,s.；zhu,y.；zeng,z.adv.synth.catal.2019,361,4117.(c)zhang,p.；pan,s.；chen,w.；liu,m.；wu,h.j.org.chem.2018,83,3354.)。为提高原子利用率，开发一种新颖高效的方法制备2-芳基苯并恶唑系列化合物具有重要的理论研究意义和应用价值。


技术实现要素：

3.为解决现有技术存在的缺陷，本发明旨在提供一种以邻异氰二芳基醚为底物，其中与氧连接的芳基迁移至亚胺碳，来构建2-芳基苯并恶唑系列化合物。该反应高效，绿色，避免了底物中原子的浪费，同时也避免了原子的离去给反应后处理带来的不便。
4.为了实现上述目的，本发明的技术方案为：
5.在空气中，采用邻异氰二芳基醚为反应底物，一种2-芳基苯并恶唑系列化合物的新制备方法，其特征在于：空气氛围下，采用0.9-1.1当量邻异氰二芳基醚为反应底物，加入18-22mol％过渡金属催化剂，1.8-2.2当量氧化剂和0.9-1.1当量碱，于有机溶剂中加热至90-110℃下反应1-3小时，即可高效制得2-芳基苯并恶唑系列化合物，反应过程通过tlc监测，反应结束后采用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠对其进行干燥，减压旋干后，通过快速柱层析提纯目标产物；
6.进一步的，所述邻异氰二芳基醚为1-异氰基-2-苯氧基苯，1-异氰基-2-(邻甲苯氧基)苯，1-(3-氟苯氧基)-2-异氰苯，1-异氰基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯，1-异氰基-2-(对甲苯氧基)苯，1-(叔丁基)-2-(2-异氰基苯氧基)苯，2-(2-异氰基苯氧基)-1,1'-联苯，1-(2-异氰基苯氧基)萘，2-(2-异氰基苯氧基)吡啶，2-溴-1-(2-异氰苯氧基)-4-甲苯，2-异氰基-3-苯氧基吡啶，2-异氰基-1-甲基-3-苯氧基苯或4-氯-2-异氰基-1-苯氧基苯等。
7.具体的，本发明以邻异氰二芳基醚为反应底物合成2-芳基苯并恶唑系列化合物，该反应需要异氰邻位与氧连接的芳基参与反应。
8.优选的，所述过渡金属催化剂为三氯化铁，氯化亚铁或氯化铜，其中三氯化铁效果最佳。
9.优选的，所述氧化剂为过氧化叔丁醇或过硫酸钾，其中过氧化叔丁醇为最佳。
10.优选的，所述碱为1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(dbu)，三乙胺和碳酸钾中的任一种，其中三乙胺效果最佳。
[0011]
优选的，所述溶剂为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)或四氢呋喃，其中dmf效果最佳。
[0012]
优选的，所述溶剂量为使邻异氰二芳基醚的浓度为0.1m。
[0013]
本发明的反应方程式如下：
[0014][0015]
其中r1为氢，甲基，叔丁基，甲氧基，叔丁基，三氟甲基，卤素原子等基团；另外r1连接的芳基可以为1-萘基或2-萘基。
[0016]
其中r2为氢，甲基，氯等基团。
[0017]
其中x，y为碳原子或氮原子。
[0018]
其具体操作为：空气氛围下，采用0.9-1.1当量邻异氰二芳基醚为反应底物，加入18-22mol％三氯化铁，1.8-2.2当量过氧化叔丁醇和0.9-1.1当量三乙胺，于dmf溶剂中，90-110℃下反应1-3小时即可制备2-芳基苯并恶唑系列化合物。反应过程通过tlc监测，反应结束后采用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水硫酸钠对其进行干燥，减压旋干后，通过快速柱层析提纯目标产物。
[0019]
本发明的原理，其方法步骤为：邻异氰二芳基醚为反应底物，以三氯化铁为催化剂，过氧化叔丁醇为氧化剂和三乙胺为碱，在dmf溶剂中，反应温度100℃。在这催化体系中，产生的n,n-二甲基甲酰基自由基首先对异氰基进行自由基加成，然后对和氧连接的芳基进行ispo进攻环化，随后与氧连接的芳基迁移至亚胺碳生成2-芳基苯并恶唑系列化合物，另外释放的n,n-二甲基甲酰基自由基夺取氢再次生成dmf。
[0020]
本发明中，在fecl3/tbhp/e3n催化体系下，邻异氰二芳基醚在dmf溶剂中能够高效的转化生成2-芳基苯并恶唑系列化合物。该反应操作简便，原子利用率高；同时具有高区域选择性和广泛的底物适用性，并且反应时间短，只需1-3小时。
[0021]
本发明的有益效果为:
[0022]
1)本发明使用了廉价金属催化剂，避免了昂贵金属催化剂如钯和配体的使用，大大降低了反应成本。
[0023]
2)本发明中与氧连接的芳基“重组”到亚胺羰，该反应新颖、高效并且绿色，避免底物中原子的浪费，以及避免底物中原子的释放对反应的后处理带来的不便。
[0024]
3)本发明中的方法操作简便，底物适应性广，区域选择性好和反应时间短。
[0025]
4)本发明的方法生成的2-芳基苯并恶唑系列化合物具有潜在的生物活性，在医药方面具有潜在的应用前景。
具体实施方案
[0026]
以下结合实例对本发明进行进一步的说明，旨在解释本发明，不能理解为对本发明的限制。
[0027]
实例1
[0028][0029]
空气氛围中，向反应管加入1-异氰基-2-苯氧基苯(0.2mmol,1.0equiv)，三氯化铁(0.04mmol,20mol％)，过氧化叔丁醇(0.4mmol,2.0equiv)和三乙胺(0.2mmol,1.0equiv)，然后加入dmf溶液，使1-异氰基-2-苯氧基苯浓度为0.1m，在100℃下反应1-3小时，具体反应时间通过tlc监测。反应结束后，反应液采用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水na2so4干燥，减压旋干后经快速层析柱提纯后得到纯净的产品2-苯基苯并[d]恶唑2a。分离产率：88％。
[0030]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.31
–
8.22(m,2h),7.82
–
7.75(m,1h),7.62
–
7.56(m,1h),7.56
–
7.48(m,3h),7.40
–
7.32(m,2h).
[0031]
13
cnmr(100mhz,cdcl3)δ163.07,150.80,142.15,131.52,128.92,127.65,127.22,125.11,124.59,120.04,110.60.
[0032]
实例2
[0033][0034]
空气氛围中，向反应管中加入1-异氰基-2-(邻甲苯氧基)苯(0.2mmol,1.0equiv)，三氯化铁(0.04mmol,20mol％)，过氧化叔丁醇(0.4mmol,2.0equiv)和三乙胺(0.2mmol,1.0equiv)，然后加入dmf溶液，使1-异氰基-2-(邻甲苯氧基)苯浓度为0.1m，在100℃下反应1-3小时，具体反应时间通过tlc监测。反应结束后，反应液采用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水na2so4干燥，减压旋干后经快速层析柱提纯后得到纯净的产品2-(邻甲苯基)苯并[d]恶唑2b。分离产率：95％。
[0035]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.23
–
8.16(m,1h),7.85
–
7.79(m,1h),7.64
–
7.56(m,1h),7.45
–
7.32(m,5h),2.83(s,3h).
[0036]
13
cnmr(100mhz,cdcl3)δ163.43,150.34,142.17,138.87,131.79,130.90,129.97,126.28,126.06,125.01,124.37,120.16,110.48,22.17.
[0037]
实例2主要考察了苯环邻位连接给电子基团底物的适应性。实例结果表明苯环邻位连接给电子基团底物能以高收率得到2-(邻甲苯基)苯并[d]恶唑。
[0038]
实例3
[0039][0040]
空气氛围中，向反应管中加入1-(3-氟苯氧基)-2-异氰苯(0.18mmol,0.9equiv)，三氯化铁(0.036mmol,18mol％)，过氧化叔丁醇(0.36mmol,1.8equiv)和三乙胺(0.18mmol,
0.9equiv)，然后加入dmf溶液，使1-(3-氟苯氧基)-2-异氰苯浓度为0.1m，在100℃下反应1-3小时，具体反应时间通过tlc监测。反应结束后，反应液采用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水na2so4干燥，减压旋干后经快速层析柱提纯后得到纯净的产品2-(3-氟苯基)苯并[d]恶唑2c。分离产率：77％。
[0041]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.96(d,j＝7.7hz,1h),7.86(d,j＝9.4hz,1h),7.75
–
7.67(m,1h),7.55
–
7.47(m,1h),7.46
–
7.36(m,1h),7.34
–
7.24(m,2h),7.21
–
7.10(m,1h).
[0042]
13
cnmr(100mhz,cdcl3)δ162.92(d,j＝245.3hz),161.80(d,j＝3.5hz),150.77,141.94,130.64(d,j＝7.7hz),129.21(d,j＝8.5hz),125.52,124.80,123.33(d,j＝3.1hz),120.24,118.51(d,j＝20.9hz),114.56(d,j＝23.8hz),110.71.
[0043]
实例3主要考察了苯环连接吸电子基团底物的适应性。实例结果表明连接吸电子基团底物同样适应此反应得到2-(3-氟苯基)苯并[d]恶唑。
[0044]
实例4
[0045][0046]
空气氛围中，向反应管中加入1-异氰基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯(0.2mmol,1.0equiv)，三氯化铁(0.04mmol,20mol％)，过氧化叔丁醇(0.4mmol,2.0equiv)和三乙胺(0.2mmol,1.0equiv)，然后加入dmf溶液，使1-异氰基-2-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯浓度为0.1m，在100℃下反应1-3小时，具体反应时间通过tlc监测。反应结束后，反应液采用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水na2so4干燥，减压旋干后经快速层析柱提纯后得到纯净的产品2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并[d]恶唑2d。分离产率：68％。
[0047]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.43(s,1h),8.33(d,j＝7.8hz,1h),7.75
–
7.64(m,2h),7.61
–
7.45(m,2h),7.35
–
7.24(m,2h).
[0048]
13
cnmr(100mhz,cdcl3)δ161.48,150.83,141.89,131.65(q,j＝32.6hz),130.61,129.52,128.08,127.89(q,j＝3.5hz),125.70,124.91,124.50(q,j＝3.9hz),123.71(q,j＝270.9hz),120.32,110.75.
[0049]
实例4主要考察了苯环连接强吸电子cf3基团底物的适应性。实例结果表明连接cf3基团底物同样适应此反应得到2-(3-(三氟甲基)苯基)苯并[d]恶唑。
[0050]
实例5
[0051][0052]
空气氛围中，向反应管中加入1-异氰基-2-(对甲苯氧基)苯(0.22mmol,1.1equiv)，三氯化铁(0.044mmol,22mol％)，过氧化叔丁醇(0.44mmol,2.2equiv)和三乙胺(0.22mmol,1.1equiv)，然后加入dmf溶液，使1-异氰基-2-(对甲苯氧基)苯浓度为0.1m，在100℃下反应1-3小时，具体反应时间通过tlc监测。反应结束后，反应液采用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水na2so4干燥，减压旋干后经快速层析柱提纯后得到纯净的产品2-(对甲苯基)苯并[d]恶唑2e。分离产率：88％。
[0053]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.14(d,j＝8.1hz,2h),7.80
–
7.73(m,1h),7.59
–
7.53(m,
1h),7.39
–
7.29(m,4h),2.43(s,3h).
[0054]
13
cnmr(100mhz,cdcl3)δ163.31,150.71,142.20,142.06,129.65,127.61,124.87,124.49,124.42,119.85,110.50,21.64.
[0055]
实例5主要考察了苯环对位连接给电子基团底物的适应性。实例结果表明苯环对位连接给电子基团底物同样能以高收率得到2-(对甲苯基)苯并[d]恶唑。
[0056]
实例6
[0057][0058]
空气氛围中，向反应管中加入1-(叔丁基)-2-(2-异氰基苯氧基)苯(0.2mmol,1.0equiv)，三氯化铁(0.04mmol,20mol％)，过氧化叔丁醇(0.4mmol,2.0equiv)和三乙胺(0.2mmol,1.0equiv)，然后加入dmf溶液，使1-(叔丁基)-2-(2-异氰基苯氧基)苯浓度为0.1m，在100℃下反应1-3小时，具体反应时间通过tlc监测。反应结束后，反应液采用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水na2so4干燥，减压旋干后经快速层析柱提纯后得到纯净的产品2-(2-(叔丁基)苯基)苯并[d]恶唑2f。分离产率：51％。
[0059]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.86
–
7.78(m,1h),7.66
–
7.56(m,2h),7.53
–
7.45(m,2h),7.44
–
7.37(m,2h),7.30(t,j＝7.4hz,1h),1.32(s,9h).
[0060]
13
cnmr(100mhz,cdcl3)δ165.48,150.47,150.43,141.58,132.44,130.65,127.09,127.04,125.50,125.14,124.49,120.30,110.72,36.20,31.56.
[0061]
hrms(esi)m/zcalcdforc
17h18
no

(m h)

252.1383,found252.1380.
[0062]
实例6主要考察了苯环连接强空间位阻基团(叔丁基)底物的适应性。实例结果表明强空间位阻的底物同样能适应此反应得到2-(2-(叔丁基)苯基)苯并[d]恶唑。
[0063]
实例7
[0064][0065]
空气氛围中，向反应管中加入2-(2-异氰基苯氧基)-1,1'-联苯(0.2mmol,1.0equiv)，三氯化铁(0.04mmol,20mol％)，过氧化叔丁醇(0.4mmol,2.0equiv)和三乙胺(0.2mmol,1.0equiv)，然后加入dmf溶液，使2-(2-异氰基苯氧基)-1,1'-联苯浓度为0.1m，在100℃下反应1-3小时，具体反应时间通过tlc监测。反应结束后，反应液采用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水na2so4干燥，减压旋干后经快速层析柱提纯后得到纯净的产品2-(2-(1,1'-联苯基)苯并[d]恶唑2g。分离产率：83％。
[0066]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.02(d,j＝7.8hz,1h),7.63(d,j＝7.6hz,1h),7.52
–
7.46(m,1h),7.44
–
7.36(m,2h),7.27
–
7.12(m,8h).
[0067]
13
cnmr(100mhz,cdcl3)δ163.89,150.75,142.48,141.70,140.99,131.17,131.01,128.83,128.15,127.56,127.29,126.31,124.94,124.34,120.10,110.56.
[0068]
实例7主要考察了与氧连接的二联苯基底物也能适应此反应得到2-(2-(1,1'-联
苯基)苯并[d]恶唑，此类2-联苯基苯并恶唑化合物具有抗炎活性并可选择性抑制环氧合酶-2(cox-2)。
[0069]
实例8
[0070][0071]
空气氛围中，向反应管中加入1-(2-异氰基苯氧基)萘(0.22mmol,1.1equiv)，三氯化铁(0.044mmol,22mol％)，过氧化叔丁醇(0.44mmol,2.2equiv)和三乙胺(0.22mmol,1.1equiv)，然后加入dmf溶液，使1-(2-异氰基苯氧基)萘浓度为0.1m，在100℃下反应1-3小时，具体反应时间通过tlc监测。反应结束后，反应液采用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水na2so4干燥，减压旋干后经快速层析柱提纯后得到纯净的产品2-(萘-1-基)苯并[d]恶唑2h。分离产率：96％。
[0072]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ9.51(d,j＝8.6hz,1h),8.44(d,j＝7.3hz,1h),8.03(d,j＝8.2hz,1h),7.97
–
7.88(m,2h),7.78
–
7.68(m,1h),7.68
–
7.63(m,1h),7.68
–
7.63(m,2h),7.63
–
7.57(m,2h).
[0073]
13
cnmr(100mhz,cdcl3)δ162.85,150.22,142.38,134.01,132.33,130.75,129.35,128.70,127.94,126.48,126.35,125.31,124.96,124.53,123.65,120.32,110.54.
[0074]
实例8主要考察了与氧连接的苯基换成连接1-萘基底物的适应性。实例结果表明与氧连接的1-萘基底物适用性很好，以96％的高收率得到2-(萘-1-基)苯并[d]恶唑。
[0075]
实例9
[0076][0077]
空气氛围中，向反应管中加入2-(2-异氰基苯氧基)吡啶(0.2mmol,1.0equiv)，三氯化铁(0.04mmol,20mol％)，过氧化叔丁醇(0.4mmol,2.0equiv)和三乙胺(0.2mmol,1.0equiv)，然后加入dmf溶液，使2-(2-异氰基苯氧基)吡啶浓度为0.1m，在100℃下反应1-3小时，具体反应时间通过tlc监测。反应结束后，反应液采用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水na2so4干燥，减压旋干后经快速层析柱提纯后得到纯净的产品2-(吡啶-2-基)苯并[d]恶唑2i。分离产率：45％。
[0078]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.82(d,j＝3.2hz,1h),8.36(d,j＝7.9hz,1h),7.89(t,j＝7.7hz,1h),7.85
–
7.78(m,1h),7.74
–
7.61(m,1h),7.54
–
7.33(m,3h).
[0079]
13
cnmr(100mhz,cdcl3)δ161.44,151.08,150.30,146.07,141.79,137.11,126.06,125.59,124.95,123.46,120.65,111.25.
[0080]
实例9主要考察了与氧连接的杂环底物的适应性。实例结果表明与氧连接的杂环底物也能适应此反应生成2-(吡啶-2-基)苯并[d]恶唑。
[0081]
实例10
[0082]
2-苯基苯并[d]恶唑2l。分离产率：83％。
[0097]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.25
–
8.12(m,2h),7.49
–
7.37(m,3h),7.31(d,j＝8.0hz,1h),7.14(t,j＝7.6hz,1h),7.05(d,j＝7.4hz,1h),2.59(s,3h).
[0098]
13
cnmr(100mhz,cdcl3)δ161.22,149.49,140.39,130.21,129.55,127.78,126.55,126.40,123.99,123.69,106.79,15.54.
[0099]
实例12主要考察与异氰连接的苯环上给电子基团在此反应的适用性。实例结果表明，此外与异氰连接的苯环上给电子基团同样能反应生成4-甲基-2-苯基苯并[d]恶唑。
[0100]
实例13
[0101][0102]
空气氛围中，向反应管中加入4-氯-2-异氰基-1-苯氧基苯(0.2mmol,1.0equiv)，三氯化铁(0.04mmol,20mol％)，过氧化叔丁醇(0.4mmol,2.0equiv)和三乙胺(0.2mmol,1.0equiv)，然后加入dmf溶液，使4-氯-2-异氰基-1-苯氧基苯浓度为0.1m，在100℃下反应1-3小时，具体反应时间通过tlc监测。反应结束后，反应液采用乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，用无水na2so4干燥，减压旋干后经快速层析柱后得到纯净的产品5-氯-2-苯基苯并[d]恶唑2m。分离产率：73％。
[0103]1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.29
–
8.16(m,2h),7.74(d,j＝1.7hz,1h),7.61
–
7.44(m,4h),7.31(dd,j＝8.6,1.9hz,1h).
[0104]
13
cnmr(100mhz,cdcl3)δ164.36,149.35,143.26,131.93,130.05,128.99,127.76,126.70,125.37,119.98,111.30.
[0105]
实例13主要考察与异氰连接的苯环上吸电子基团在此反应的适用性。实例结果表明，此外与异氰连接的苯环上吸电子基团同样能反应生成5-氯-2-苯基苯并[d]恶唑。