制备异吲哚啉-1-酮并环及其类似物的方法与流程

1.本发明属于精细化工产品催化合成领域，涉及一种制备异吲哚啉-1-酮并环衍生物的方法。


背景技术：

2.异吲哚啉-1-酮类化合物是自然界中广泛存在的杂环分子，其往往表现出特异的生理和生物活性，在医学，染料等领域中得到了广泛的应用。例如一些异吲哚啉-1-酮类化合物可以作为中枢神经系统中hnk1受体的潜在拮抗剂(dinnell,k.；chicchi,g.g.；et al.bioorg.med.chem.lett.2001,11,1237)；chlorthalidone是一种降压药(davis,b.r.；cutler,j.a.；et al.ann.intern.med.2002,137,313)；fumaridine是一种从紫堇科植物提取出的生物碱(yao,t.l.；guo,z.；et al.j.org.chem.2018,83,13370)。
3.许多异吲哚啉-1-酮并环结构的化合物，由于其特异的性质，受到人们广泛的关注。例如一些6h-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮类化合物，可以作为褪黑素mt3潜在的配体(boussard,m.f.；truche,s.；et al.eur.j.med.chem.2006,41,306)；具有抗癌活性(nallapati,s.b.；adepu,r.；et al.rsc.adv.2015,5,88686)；batracylin可以作为拓扑异构酶ii的抑制剂(guillaumel,j.；l
é
once,s.；et al.eur.j.med.chem.2006,41,379)；此外，许多天然产物也包含异吲哚啉-1-酮并环结构，例如lennoxamine和chilenine是从智利小檗属植物中分离得到的生物碱(valencia,e.；freyer,a.；et al.tetrahedron lett.2006,41,379)；
[0004]
异吲哚啉-1-酮并环结构特异的生理活性吸引了很多学者的关注，有许多文献报道了异吲哚啉-1-酮并环结构的合成方法，但是文献中往往只报道一种异吲哚啉-1-酮并环结构的合成，报道一种合成方法合成多种异吲哚啉-1-酮并环骨架结构的文献较少。有文献报道使用两步法合成三种异吲哚啉-1-酮并环结构的方法(garcia,a.；rodriguez,d.；et al.tetrahedron lett.2001,42,1903)，文献使用邻溴苯胺类化合物和乙醛发生缩合反应后，再与邻碘苯甲酰氯反应，最后发生分子内heck反应，该方法对于底物要求较高，苯胺邻位的卤原子要求为溴，苯甲酰氯的邻位要求是碘原子，且需要加入20mol％的pd催化剂。有课题组使用邻酯基或邻羧基苯乙酮，和邻卤苯胺类化合物发生缩合和分子内heck环化反应，合成三种异吲哚啉-1-酮并环结构(kim,g.；kim,j.h.；et al.tetrahedron lett.2003,44,8207)，该方法也是两步法合成，且需要使用10mol％的pd催化剂。此外，还有文献报道电还原环化合成三种异吲哚啉-1-酮并环结构的方法(kise,n.；isemoto,s.；et al.j.org.chem.2011,76,9856)，该方法也是两步法合成，原料结构较为复杂，且合成需要使用特定的仪器。
[0005]
虽然有许多文献报道异吲哚啉-1-酮并环结构的合成方法，但是一种方法合成多种异吲哚啉-1-酮并环结构的文献比较少，而且往往需要两步合成。高效的、一锅法合成多种异吲哚啉-1-酮并环结构是一个有意义的工作。炔烃是在有机合成中是常用的合成子，其具有高不饱和性、高原子经济性和较高的反应活性，使得炔烃在杂环合成中，是一种非常重
要的环化底物。一锅法串联反应在杂环合成中是一种常见的合成策略，能一次形成多个化学键，具有很高的步骤经济性。对异吲哚啉-1-酮并环结构进行逆合成分析，设计出一个炔烃参与的，基于串联反应的合成路线，是一个很有意义的工作。


技术实现要素：

[0006]
本发明的目的是提供一种制备异吲哚啉-1-酮并环衍生物的方法。
[0007]
本发明提供的异吲哚啉-1-酮并环衍生物(即式i所示化合物)制备方法，包括下述步骤：在催化剂和碱存在下，使式ii所示二卤代苯甲酰胺与式iii所示炔烃在惰性气氛中进行反应，反应完毕得到所述式i所示化合物；
[0008][0009]
所述式i、式ii和式iii中，r1和r2均独立地选自氢、烷基、烷氧基、卤素、酰基或硝基，优选吸电子基，如酰基，硝基，卤素；r3选自芳基、杂芳基、氢、三甲基硅基，优选芳基及三甲基硅基；n为0，1，2。
[0010]
所述烷基可为c1～c6直链或支链烷基；
[0011]
所述烷氧基可为c1～c6直链或支链烷氧基；
[0012]
所述卤素可为氟、氯、溴或碘；
[0013]
所述酰基可为c1～c6的饱和或不饱和的酰基；
[0014]
所述芳基可为c6～c
12
芳基，如苯基、取代的苯基(如对甲氧基苯基、对三氟甲基苯基)、萘基；
[0015]
所述杂芳基可为硫杂芳基、氮杂芳基，如噻吩基、吡啶基。
[0016]
所述催化剂由碘化亚铜和含膦配体的钯催化剂组成；或碘化亚铜、钯催化剂和膦配体组成；
[0017]
所述含膦配体的钯催化剂选自下述至少一种：pd(pph3)4、pd(pph3)2cl2、pd(dppf)2cl2；所述钯催化剂选自下述至少一种：pd(oac)2、pdcl2；所述膦配体选自下述任意一种：三苯基膦、dppf，优选pd(pph3)2cl2。
[0018]
所述碱为碳酸钾、三乙胺或dbu，优选碳酸钾。
[0019]
所述含膦配体的钯催化剂或所述钯催化剂，其投料摩尔用量以pd的投料摩尔计，其用量为所述式ii所示二卤代苯甲酰胺类化合物的1.0～5.0％，优选2.5％。
[0020]
所述膦配体的投料摩尔用量为所述钯催化剂的100％～300％，优选200％。
[0021]
所述碘化亚铜的投料摩尔用量为所述式ii所示二卤代苯甲酰胺类化合物的1.0～10.0％，优选5.0％。
[0022]
所述碱的投料摩尔用量为所述式ii所示二卤代苯甲酰胺类化合物的1当量～3当量，优选2当量。
[0023]
所述反应在溶剂中进行；所述溶剂为dmf、dmso或nmp(n-甲基吡咯烷酮)，优选dmso。
[0024]
所述反应的反应条件为：反应温度为100～140℃，优选120℃；反应时间为12～36小时，优选24小时。该反应时间视不同式ii所示反应物不同而变化。反应是否完毕可通过薄层色谱或者气相色谱进行监测。
[0025]
在反应完毕后，可将反应体系按照常规方法进行分离提纯，优选的分离方式为：将反应之后的原液转移到分液漏斗中，转移时可加入25ml乙酸乙酯冲洗反应管，以减少损失，在分液漏斗中加入25ml饱和食盐水，萃取三次，每次有机相均为25ml乙酸乙酯。合并有机相，经无水硫酸镁干燥，过滤；加入一定量100～200目的硅胶，减压浓缩除去溶剂得到含产物的硅胶；使用300～400目的硅胶和含三乙胺的石油醚装柱，使用干法上柱，其中三乙胺的体积分数为0.1％；用石油醚/乙酸乙酯混合溶剂进行洗脱，石油醚和乙酸乙酯的比例视反应物和产物的极性而不同，需要通过薄层色谱的结果进行估计，乙酸乙酯的体积分数一般为10～30％；收集包含反应产物i的溶液，减压浓缩除去溶剂后真空干燥，称重并计算产率。对于固体产物，可以通过重结晶的方式来获得更高的纯度，一般重结晶的方式是：在样品中加入一定量的二氯甲烷，完全溶解后，在旋转蒸发仪上减压浓缩，待出现少量固体后，再向其中加入不良溶剂正己烷后，让其缓慢挥发，可得到产物的单晶。
[0026]
本发明提供的合成异吲哚啉-1-酮并环衍生物的方法，具有以下特点：(1)经济。反应原料的合成非常简单，反应使用的溶剂亦非常的廉价易得，所使用的催化剂是常用的催化剂，价格不贵，且所需加入量很少，反应所得的产物为高附加值的杂环化合物。(2)便捷。实验操作简单，反应一步能得到最终产物，后处理只需萃取和柱层析分离，由于反应具为单一产物，使得分离过程亦非常简单。(3)普适。反应对多种底物，包括各种芳基，杂芳基，给电子基或吸电子基的底物均适用，使得该体系能够得到取代基多样化的异吲哚啉-1-酮并环类化合物。
附图说明
[0027]
图1为实施例1所得目标产物的核磁共振氢谱图。
[0028]
图2为实施例1所得目标产物的核磁共振碳谱图。
[0029]
图3为实施例2所得目标产物的核磁共振氢谱图。
[0030]
图4为实施例2所得目标产物的核磁共振碳谱图。
[0031]
图5为实施例3所得目标产物的核磁共振氢谱图。
[0032]
图6为实施例3所得目标产物的核磁共振碳谱图。
[0033]
图7为实施例4所得目标产物的核磁共振氢谱图。
[0034]
图8为实施例4所得目标产物的核磁共振碳谱图。
具体实施方式
[0035]
下面结合具体实施例对本发明作进一步阐述，但本发明并不限于以下实施例。所述方法如无特别说明均为常规方法。所述材料如无特别说明均能从公开商业途径而得。
[0036]
式ii所述结构制备方法：在100ml的圆底烧瓶中加入50ml的二氯甲烷，0.5ml的n,n-二甲基甲酰胺，磁性搅拌子，1.523g草酰氯(10mmol)，搅拌5分钟后，加入10mmol的邻溴苯甲酸类化合物，搅拌至溶液无气泡冒出。进行减压浓缩至溶剂抽干，加入50ml的乙酸乙酯，1.0119g三乙胺(10mmol)，10mmol的胺类化合物，搅拌6小时。反应结束后，转移至分液漏斗，
加入50ml饱和食盐水，两次50ml乙酸乙酯，萃取三次后，合并有机相，进行减压浓缩至溶剂抽干，得到固体，为式ii所述结构。
[0037]
实施例1、合成11-苯基-6h-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮(式i中，r1为氢、r2为氢、r3为苯基、x为溴、n为0)
[0038]
依次称取0.3550g 2-溴-n-(2-溴苯基)苯甲酰胺(1mmol)、0.1226g苯乙炔(1.2mmol)、0.0175g pd(pph3)2cl2(0.025mmol)、0.0095g碘化亚铜(0.05mmol)和0.2764g碳酸钾(2eq.)于含磁性搅拌子的25ml封管中，加入2.0ml的dmso；抽真空后，充入氮气，重复操作15次。放入120℃油浴中搅拌24小时。反应结束后，转移至分液漏斗，加入25ml饱和食盐水，三次25ml乙酸乙酯，萃取三次后，合并有机相，加入硅胶后进行减压浓缩至溶剂抽干，干法上样，用石油醚-乙酸乙酯(1：5，v/v)作为洗脱剂进行柱分离，得到黄色固体0.2483g，目标产物11-苯基-6h-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮的分离产率为84％。图1和图2分别为该实施例制备所得产品的核磁共振氢谱和碳谱，由图可知，该化合物结构正确。
[0039]
实施例2、合成12-苯基异吲哚并[2,1-b]异喹啉-7(5h)-酮(式i中，r1为氢、r2为氢、r3为苯基、x为溴、n为1)
[0040]
依次称取0.3690g 2-溴-n-(2-溴苯甲基)苯甲酰胺(1mmol)、0.1226g苯乙炔(1.2mmol)、0.0175g pd(pph3)2cl2(0.025mmol)、0.0095g碘化亚铜(0.05mmol)和0.2764g碳酸钾(2eq.)于含磁性搅拌子的25ml封管中，加入2.0ml的dmso；抽真空后，充入氮气，重复操作15次。放入120℃油浴中搅拌24小时。反应结束后，转移至分液漏斗，加入25ml饱和食盐水，三次25ml乙酸乙酯，萃取三次后，合并有机相，加入硅胶后进行减压浓缩至溶剂抽干，干法上样，用石油醚-乙酸乙酯(1：5，v/v)作为洗脱剂进行柱分离，得到黄色固体0.2635g，目标产物12-苯基异吲哚并[2,1-b]异喹啉-7(5h)-酮的分离产率为85％。图3和图4分别为该实施例制备所得产品的核磁共振氢谱和碳谱，由图可知，该化合物结构正确。
[0041]
实施例3、合成13-苯基-7,8-二氢-5h-苯并[4,5]氮杂环[2,1-a]异吲哚-5-酮(式i中，r1为氢、r2为氢、r3为苯基、x为溴、n为2)
[0042]
依次称取0.3831g 2-溴-n-(2-溴苯乙基)苯甲酰胺(1mmol)、0.1226g苯乙炔(1.2mmol)、0.0175g pd(pph3)2cl2(0.025mmol)、0.0095g碘化亚铜(0.05mmol)和0.2764g碳酸钾(2eq.)于含磁性搅拌子的25ml封管中，加入2.0ml的dmso；抽真空后，充入氮气，重复操作15次。放入120℃油浴中搅拌24小时。反应结束后，转移至分液漏斗，加入25ml饱和食盐水，三次25ml乙酸乙酯，萃取三次后，合并有机相，加入硅胶后进行减压浓缩至溶剂抽干，干法上样，用石油醚-乙酸乙酯(1：5，v/v)作为洗脱剂进行柱分离，得到白色固体0.1676g，目标产物13-苯基-7,8-二氢-5h-苯并[4,5]氮杂环[2,1-a]异吲哚-5-酮的分离产率为52％。图5和图6分别为该实施例制备所得产品的核磁共振氢谱和碳谱，由图可知，该化合物结构正确。
[0043]
实施例4、合成12-(噻吩-2-基)异吲哚并[2,1-b]异喹啉-7(5h)-酮(式i中，r1为氢、r2为氢、r3为噻吩基、x为溴、n为1)
[0044]
依次称取0.3690g 2-溴-n-(2-溴苯甲基)苯甲酰胺(1mmol)、0.1298g 2-乙炔基噻吩(1.2mmol)、0.0175g pd(pph3)2cl2(0.025mmol)、0.0095g碘化亚铜(0.05mmol)和0.2764g碳酸钾(2eq.)于含磁性搅拌子的25ml封管中，加入2.0ml的dmso；抽真空后，充入氮气，重复操作15次。放入120℃油浴中搅拌24小时。反应结束后，转移至分液漏斗，加入25ml饱和食盐
水，三次25ml乙酸乙酯，萃取三次后，合并有机相，加入硅胶后进行减压浓缩至溶剂抽干，干法上样，用石油醚-乙酸乙酯(1：5，v/v)作为洗脱剂进行柱分离，得到黄色固体0.2142g，目标产物12-(噻吩-2-基)异吲哚并[2,1-b]异喹啉-7(5h)-酮的分离产率为68％。图7和图8分别为该实施例制备所得产品的核磁共振氢谱和碳谱，由图可知，该化合物结构正确。
[0045]
实施例5、合成13-(4-甲氧基苯基)-7,8-二氢-5h-苯并[4,5]氮杂环[2,1-a]异吲哚-5-酮(式i中，r1为氢、r2为氢、r3为对甲氧基苯基、x为溴、n为2)
[0046]
依次称取0.3831g 2-溴-n-(2-溴苯乙基)苯甲酰胺(1mmol)、0.1586g对甲氧基苯乙炔(1.2mmol)、0.0175g pd(pph3)2cl2(0.025mmol)、0.0095g碘化亚铜(0.05mmol)和0.2764g碳酸钾(2eq.)于含磁性搅拌子的25ml封管中，加入2.0ml的dmso；抽真空后，充入氮气，重复操作15次。放入120℃油浴中搅拌24小时。反应结束后，转移至分液漏斗，加入25ml饱和食盐水，三次25ml乙酸乙酯，萃取三次后，合并有机相，加入硅胶后进行减压浓缩至溶剂抽干，干法上样，用石油醚-乙酸乙酯(1：4，v/v)作为洗脱剂进行柱分离，得到白色固体0.1700g，目标产物13-(4-甲氧基苯基)-7,8-二氢-5h-苯并[4,5]氮杂环[2,1-a]异吲哚-5-酮的分离产率为48％。
[0047]
实施例6、合成13-(4-三氟甲基苯基)-7,8-二氢-5h-苯并[4,5]氮杂环[2,1-a]异吲哚-5-酮(式i中，r1为氢、r2为氢、r3为对三氟甲基苯基、x为溴、n为2)
[0048]
依次称取0.3831g 2-溴-n-(2-溴苯乙基)苯甲酰胺(1mmol)、0.2042g对三氟甲基苯乙炔(1.2mmol)、0.0175g pd(pph3)2cl2(0.025mmol)、0.0095g碘化亚铜(0.05mmol)和0.2764g碳酸钾(2eq.)于含磁性搅拌子的25ml封管中，加入2.0ml的dmso；抽真空后，充入氮气，重复操作15次。放入120℃油浴中搅拌24小时。反应结束后，转移至分液漏斗，加入25ml饱和食盐水，三次25ml乙酸乙酯，萃取三次后，合并有机相，加入硅胶后进行减压浓缩至溶剂抽干，干法上样，用石油醚-乙酸乙酯(1：5，v/v)作为洗脱剂进行柱分离，得到白色固体0.2552g，目标产物13-(4-三氟甲基苯基)-7,8-二氢-5h-苯并[4,5]氮杂环[2,1-a]异吲哚-5-酮的分离产率为65％。
[0049]
实施例7、合成2-甲基-11-苯基-6h-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮(式i中，r1为氢、r2为甲基、r3为苯基、x为溴、n为0)
[0050]
依次称取0.3690g 2-溴-n-(2-溴-4-甲基苯基)苯甲酰胺(1mmol)、0.1226g苯乙炔(1.2mmol)、0.0175g pd(pph3)2cl2(0.025mmol)、0.0095g碘化亚铜(0.05mmol)和0.2764g碳酸钾(2eq.)于含磁性搅拌子的25ml封管中，加入2.0ml的dmso；抽真空后，充入氮气，重复操作15次。放入120℃油浴中搅拌24小时。反应结束后，转移至分液漏斗，加入25ml饱和食盐水，三次25ml乙酸乙酯，萃取三次后，合并有机相，加入硅胶后进行减压浓缩至溶剂抽干，干法上样，用石油醚-乙酸乙酯(1：5，v/v)作为洗脱剂进行柱分离，得到黄色固体0.2286g，目标产物2-甲基-11-苯基-6h-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮的分离产率为74％。
[0051]
实施例8、合成2-氯-11-苯基-6h-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮(式i中，r1为氢、r2为氯、r3为苯基、x为溴、n为0)
[0052]
依次称取0.3895g 2-溴-n-(2-溴-4-氯苯基)苯甲酰胺(1mmol)、0.1226g苯乙炔(1.2mmol)、0.0175g pd(pph3)2cl2(0.025mmol)、0.0095g碘化亚铜(0.05mmol)和0.2764g碳酸钾(2eq.)于含磁性搅拌子的25ml封管中，加入2.0ml的dmso；抽真空后，充入氮气，重复操作15次。放入120℃油浴中搅拌24小时。反应结束后，转移至分液漏斗，加入25ml饱和食盐
水，三次25ml乙酸乙酯，萃取三次后，合并有机相，加入硅胶后进行减压浓缩至溶剂抽干，干法上样，用石油醚-乙酸乙酯(1：5，v/v)作为洗脱剂进行柱分离，得到黄色固体0.2782g，目标产物2-氯-11-苯基-6h-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮的分离产率为84％。
[0053]
实施例9、合成10-甲氧基-12-苯基异吲哚并[2,1-b]异喹啉-7(5h)-酮(式i中，r1为甲氧基、r2为氢、r3为苯基、x为溴、n为1)
[0054]
依次称取0.3991g 2-溴-n-(2-溴苯甲基)-4-甲氧基苯甲酰胺(1mmol)、0.1226g苯乙炔(1.2mmol)、0.0175g pd(pph3)2cl2(0.025mmol)、0.0095g碘化亚铜(0.05mmol)和0.2764g碳酸钾(2eq.)于含磁性搅拌子的25ml封管中，加入2.0ml的dmso；抽真空后，充入氮气，重复操作15次。放入120℃油浴中搅拌24小时。反应结束后，转移至分液漏斗，加入25ml饱和食盐水，三次25ml乙酸乙酯，萃取三次后，合并有机相，加入硅胶后进行减压浓缩至溶剂抽干，干法上样，用石油醚-乙酸乙酯(1：4，v/v)作为洗脱剂进行柱分离，得到黄色固体0.2869g，目标产物10-甲氧基-12-苯基异吲哚并[2,1-b]异喹啉-7(5h)-酮的分离产率为72％。
[0055]
实施例10、合成10-氟-12-苯基异吲哚并[2,1-b]异喹啉-7(5h)-酮(式i中，r1为氟、r2为氢、r3为苯基、x为溴、n为1)
[0056]
依次称取0.3870g 2-溴-n-(2-溴苯甲基)-4-氟苯甲酰胺(1mmol)、0.1226g苯乙炔(1.2mmol)、0.0175g pd(pph3)2cl2(0.025mmol)、0.0095g碘化亚铜(0.05mmol)和0.2764g碳酸钾(2eq.)于含磁性搅拌子的25ml封管中，加入2.0ml的dmso；抽真空后，充入氮气，重复操作15次。放入120℃油浴中搅拌24小时。反应结束后，转移至分液漏斗，加入25ml饱和食盐水，三次25ml乙酸乙酯，萃取三次后，合并有机相，加入硅胶后进行减压浓缩至溶剂抽干，干法上样，用石油醚-乙酸乙酯(1：5，v/v)作为洗脱剂进行柱分离，得到黄色固体0.2873g，目标产物10-氟-12-苯基异吲哚并[2,1-b]异喹啉-7(5h)-酮的分离产率为88％。
[0057]
实施例11、合成11-苯基-6h-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮(式i中，r1为氢、r2为氢、r3为苯基、x为溴、n为0)
[0058]
依次称取0.3550g 2-溴-n-(2-溴苯基)苯甲酰胺(1mmol)、0.1226g苯乙炔(1.2mmol)、0.0175g pd(pph3)2cl2(0.025mmol)、0.0095g碘化亚铜(0.05mmol)和0.2764g碳酸钾(2eq.)于含磁性搅拌子的25ml封管中，加入2.0ml的dmso；抽真空后，充入氮气，重复操作15次。放入100℃油浴中搅拌24小时。反应结束后，转移至分液漏斗，加入25ml饱和食盐水，三次25ml乙酸乙酯，萃取三次后，合并有机相，加入硅胶后进行减压浓缩至溶剂抽干，干法上样，用石油醚-乙酸乙酯(1：5，v/v)作为洗脱剂进行柱分离，得到黄色固体0.1502g，目标产物合成11-苯基-6h-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮的分离产率为51％。
[0059]
实施例12、合成11-苯基-6h-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮(式i中，r1为氢、r2为氢、r3为苯基、x为溴、n为0)
[0060]
依次称取0.3550g 2-溴-n-(2-溴苯基)苯甲酰胺(1mmol)、0.1226g苯乙炔(1.2mmol)、0.0175g pd(pph3)2cl2(0.025mmol)、0.0095g碘化亚铜(0.05mmol)和0.2764g碳酸钾(2eq.)于含磁性搅拌子的25ml封管中，加入2.0ml的dmso；抽真空后，充入氮气，重复操作15次。放入140℃油浴中搅拌24小时。反应结束后，转移至分液漏斗，加入25ml饱和食盐水，三次25ml乙酸乙酯，萃取三次后，合并有机相，加入硅胶后进行减压浓缩至溶剂抽干，干法上样，用石油醚-乙酸乙酯(1：5，v/v)作为洗脱剂进行柱分离，得到黄色固体0.1184g，目
标产物合成11-苯基-6h-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮的分离产率为40％。
[0061]
实施例13、合成11-苯基-6h-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮(式i中，r1为氢、r2为氢、r3为苯基、x为溴、n为0)
[0062]
依次称取0.3550g 2-溴-n-(2-溴苯基)苯甲酰胺(1mmol)、0.1226g苯乙炔(1.2mmol)、0.0175g pd(pph3)2cl2(0.025mmol)、0.0095g碘化亚铜(0.05mmol)和0.2764g碳酸钾(2eq.)于含磁性搅拌子的25ml封管中，加入2.0ml的dmf；抽真空后，充入氮气，重复操作15次。放入120℃油浴中搅拌24小时。反应结束后，转移至分液漏斗，加入25ml饱和食盐水，三次25ml乙酸乙酯，萃取三次后，合并有机相，加入硅胶后进行减压浓缩至溶剂抽干，干法上样，用石油醚-乙酸乙酯(1：5，v/v)作为洗脱剂进行柱分离，得到黄色固体0.2103g，目标产物合成11-苯基-6h-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮的分离产率为71％。
[0063]
实施例14、合成11-苯基-6h-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮(式i中，r1为氢、r2为氢、r3为苯基、x为溴、n为0)
[0064]
依次称取0.3550g 2-溴-n-(2-溴苯基)苯甲酰胺(1mmol)、0.1226g苯乙炔(1.2mmol)、0.0175g pd(pph3)2cl2(0.025mmol)、0.0095g碘化亚铜(0.05mmol)和0.2764g碳酸钾(2eq.)于含磁性搅拌子的25ml封管中，加入2.0ml的nmp；抽真空后，充入氮气，重复操作15次。放入120℃油浴中搅拌24小时。反应结束后，转移至分液漏斗，加入25ml饱和食盐水，三次25ml乙酸乙酯，萃取三次后，合并有机相，加入硅胶后进行减压浓缩至溶剂抽干，干法上样，用石油醚-乙酸乙酯(1：5，v/v)作为洗脱剂进行柱分离，得到黄色固体0.1450g，目标产物合成11-苯基-6h-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮的分离产率为49％。
[0065]
实施例15、合成11-苯基-6h-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮(式i中，r1为氢、r2为氢、r3为苯基、x为溴、n为0)
[0066]
依次称取0.3550g 2-溴-n-(2-溴苯基)苯甲酰胺(1mmol)、0.1226g苯乙炔(1.2mmol)、0.0175g pd(pph3)2cl2(0.025mmol)、0.0095g碘化亚铜(0.05mmol)和0.4567g dbu(3eq.)于含磁性搅拌子的25ml封管中，加入2.0ml的dmso；抽真空后，充入氮气，重复操作15次。放入120℃油浴中搅拌24小时。反应结束后，转移至分液漏斗，加入25ml饱和食盐水，三次25ml乙酸乙酯，萃取三次后，合并有机相，加入硅胶后进行减压浓缩至溶剂抽干，干法上样，用石油醚-乙酸乙酯(1：5，v/v)作为洗脱剂进行柱分离，得到黄色固体0.0817g，合成11-苯基-6h-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮的分离产率为28％。
[0067]
实施例16、合成11-苯基-6h-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮(式i中，r1为氢、r2为氢、r3为苯基、x为溴、n为0)
[0068]
依次称取0.3550g 2-溴-n-(2-溴苯基)苯甲酰胺(1mmol)、0.1226g苯乙炔(1.2mmol)、0.0175g pd(pph3)2cl2(0.025mmol)、0.0095g碘化亚铜(0.05mmol)和0.3036g三乙胺(3eq.)于含磁性搅拌子的25ml封管中，加入2.0ml的dmso；抽真空后，充入氮气，重复操作15次。放入120℃油浴中搅拌24小时。反应结束后，转移至分液漏斗，加入25ml饱和食盐水，三次25ml乙酸乙酯，萃取三次后，合并有机相，加入硅胶后进行减压浓缩至溶剂抽干，干法上样，用石油醚-乙酸乙酯(1：5，v/v)作为洗脱剂进行柱分离，得到黄色固体0.0501g，目标产物合成11-苯基-6h-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮的分离产率为17％。
[0069]
实施例17、合成11-苯基-6h-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮(式i中，r1为氢、r2为氢、r3为苯基、x为溴、n为0)
[0070]
依次称取0.3550g 2-溴-n-(2-溴苯基)苯甲酰胺(1mmol)、0.1226g苯乙炔(1.2mmol)、0.0175g pd(pph3)2cl2(0.025mmol)和0.2764g碳酸钾(2eq.)于含磁性搅拌子的25ml封管中，加入2.0ml的dmso；抽真空后，充入氮气，重复操作15次。放入120℃油浴中搅拌24小时。反应结束后，转移至分液漏斗，加入25ml饱和食盐水，三次25ml乙酸乙酯，萃取三次后，合并有机相，加入硅胶后进行减压浓缩至溶剂抽干，干法上样，用石油醚-乙酸乙酯(1：5，v/v)作为洗脱剂进行柱分离，得到黄色固体0.0820g，目标产物合成11-苯基-6h-异吲哚并[2,1-a]吲哚-6-酮的分离产率为28％。