技术特征：
1.一种在受试者中杀伤癌细胞的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的抗tgf-beta 1sirna。2.根据权利要求1所述的方法，其中所述抗tgf-beta 1sirna静脉内施用于受试者。3.根据权利要求1所述的方法，其中所述癌细胞包括恶性肿瘤，所述抗tgf-beta 1sirna施用于肿瘤中或肿瘤附近。4.根据权利要求1至3中任一项所述的方法，其中所述癌选自肝癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌或膀胱癌。5.根据权利要求4所述的方法，其中所述癌是肝癌。6.根据权利要求5所述的方法，其中所述肝癌包括原发性肝癌。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述原发性肝癌包括肝细胞癌或肝母细胞瘤。8.根据权利要求5所述的方法，其中所述癌从受试者体内另外的组织转移至肝脏。9.根据权利要求8所述的方法，其中所述转移癌包括结肠癌。10.根据权利要求8所述的方法，其中所述转移癌包括胰腺癌。11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述抗tgf-beta 1sirna选自表1中的序列。12.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中所述抗tgf-beta 1sirna包含以下序列：有义：5
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cccaagggcuaccaugccaacuucu-3’；反义：5
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agaaguuggcaugguagcccuuggg-3’。13.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其中所述抗tgf-beta 1sirna在药学上可接受的载体中施用。14.根据权利要求13所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包括支化组氨酸-赖氨酸聚合物。15.根据权利要求14所述的方法，其中所述支化组氨酸-赖氨酸聚合物与所述抗tgf-beta 1sirna形成纳米颗粒。16.根据权利要求14或15所述的方法，其中所述支化组氨酸-赖氨酸聚合物具有式(r)k(r)-k(r)-(r)k(x)，其中r＝khhhkhhhkhhhkhhhk或khhhkhhhkhhhhkhhhk，x＝c(o)nh2，k＝赖氨酸，h＝组氨酸。17.根据权利要求15或16所述的方法，其中所述纳米颗粒静脉内施用于受试者。18.根据权利要求1至12中任一项所述的方法，其包括施用治疗有效量的抗cox2 sirna与治疗有效量的所述抗tgf-beta 1sirna。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述抗cox2 sirna选自表2中的序列。20.根据权利要求18所述的方法，其中所述抗cox2 sirna包含以下序列：有义：5
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ggucuggugccuggucugaugaugu-3’；反义：5
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acaucaucagaccaggcaccagacc-3’。21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其中所述抗tgf-beta 1sirna和抗cox2 sirna在药学上可接受的载体中施用。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述药学上可接受的载体包括支化组氨酸-赖氨酸聚合物。23.根据权利要求22所述的方法，其中所述支化组氨酸-赖氨酸聚合物与所述抗tgf-beta 1sirna和抗cox2 sirna形成纳米颗粒。
24.根据权利要求22或23所述的方法，其中所述支化组氨酸-赖氨酸聚合物具有式(r)k(r)-k(r)-(r)k(x)，其中r＝khhhkhhhkhhhkhhhk或khhhkhhhkhhhhkhhhk，x＝c(o)nh2，k＝赖氨酸，h＝组氨酸。25.根据权利要求23或24所述的方法，其中所述纳米颗粒静脉内施用于受试者。26.根据权利要求1至17中任一项所述的方法，其进一步包括施用治疗有效量的免疫检查点抑制剂与治疗有效量的所述抗tgf-beta 1sirna。27.根据权利要求26所述的方法，其中施用免疫检查点抑制剂与所述抗tgf-beta 1sirna增加了所述抗tgf-beta 1sirna的疗效。28.根据权利要求18至25中任一项所述的方法，其进一步包括施用治疗有效量的免疫检查点抑制剂与治疗有效量的所述抗tgf-beta 1sirna和治疗有效量的所述抗cox2 sirna。29.根据权利要求28所述的方法，其中施用免疫检查点抑制剂与所述抗tgf-beta 1sirna和抗cox2 sirna增加了单独的任一sirna的疗效。30.根据权利要求26至29中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂包括单克隆抗体。31.根据权利要求30所述的方法，其中所述单克隆抗体阻断受试者细胞上的受体与这些受体的配体之间的相互作用，所述受体选自pd-1、pd-l1、ctla4、lag3和tim3。32.根据权利要求30所述的方法，其中所述单克隆抗体是针对pd1或pdl1的单克隆抗体。33.根据权利要求30所述的方法，其中所述单克隆抗体选自阿特朱单抗、德瓦鲁单抗、纳武单抗、派姆单抗和伊匹单抗。34.根据权利要求26至29中任一项所述的方法，其中所述免疫检查点抑制剂包括小分子。35.根据权利要求34所述的方法，其中所述小分子阻断受试者细胞上的受体与这些受体的配体之间的相互作用，所述受体选自pd-1、pd-l1、ctla4、lag3和tim3。36.根据权利要求34所述的方法，其中所述小分子阻断pd1和pdl1之间的结合。37.根据权利要求34所述的方法，其中所述小分子选自bms202和类似的配体。38.一种治疗性药物的组合，其包含免疫检查点抑制剂和药物组合物，所述药物组合物包含在药学上可接受的载体中的抗tgf-beta 1sirna。39.根据权利要求38所述的组合，其中所述抗tgf-beta 1sirna选自表1中的序列。40.根据权利要求38所述的组合，其中所述抗tgf-beta 1sirna包含以下序列：有义：5
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cccaagggcuaccaugccaacuucu-3’；反义：5
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agaaguuggcaugguagcccuuggg-3’。41.根据权利要求38至40中任一项所述的组合，其中所述药学上可接受的载体包括支化组氨酸-赖氨酸聚合物，所述聚合物与所述抗tgf-beta 1sirna形成纳米颗粒。42.根据权利要求41所述的组合，其中所述支化组氨酸-赖氨酸聚合物具有式(r)k(r)-k(r)-(r)k(x)，其中r＝khhhkhhhkhhhkhhhk或khhhkhhhkhhhhkhhhk，x＝c(o)nh2，k＝赖氨酸，h＝组氨酸。43.一种治疗性药物的组合，其包含免疫检查点抑制剂和药物组合物，所述药物组合物包含在药学上可接受的载体中的抗tgf-beta 1sirna和抗cox2 sirna。
44.根据权利要求43所述的组合，其中所述抗tgf-beta 1sirna选自表1中的序列，所述抗cox2 sirna选自表2中的序列。45.根据权利要求43所述的组合，其中所述抗tgf-beta 1sirna包含以下序列：有义：5
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cccaagggcuaccaugccaacuucu-3’；反义：5
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agaaguuggcaugguagcccuuggg-3’，并且所述抗cox2 sirna包含以下序列：有义：5
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ggucuggugccuggucugaugaugu-3’；反义：5
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acaucaucagaccaggcaccagacc-3’。46.根据权利要求43至45中任一项所述的组合，其中所述药学上可接受的载体包括支化组氨酸-赖氨酸聚合物，所述聚合物与所述抗tgf-beta 1sirna和抗cox2 sirna形成纳米颗粒。47.根据权利要求46所述的组合，其中所述支化组氨酸-赖氨酸聚合物具有式(r)k(r)-k(r)-(r)k(x)，其中r＝khhhkhhhkhhhkhhhk或khhhkhhhkhhhhkhhhk，x＝c(o)nh2，k＝赖氨酸，h＝组氨酸。48.根据权利要求38至47中任一项所述的组合，其中所述免疫检查点抑制剂包括单克隆抗体。49.根据权利要求48所述的组合，其中所述单克隆抗体阻断受试者细胞上的受体与这些受体的配体之间的相互作用，所述受体选自pd-1、pd-l1、ctla4、lag3和tim3。50.根据权利要求48所述的组合，其中所述单克隆抗体结合pd1或pdl1并阻断其相互作用。51.根据权利要求48所述的组合，其中所述单克隆抗体选自阿特朱单抗、德瓦鲁单抗、纳武单抗、派姆单抗和伊匹单抗。52.根据权利要求38至47中任一项所述的组合，其中所述免疫检查点抑制剂包括小分子。53.根据权利要求52所述的组合，其中所述小分子阻断受试者细胞上的受体与这些受体的配体之间的相互作用，所述受体选自pd-1、pd-l1、ctla4、lag3和tim3。54.根据权利要求52所述的组合，其中所述小分子抑制pd1和pdl1之间的结合。55.根据权利要求52所述的组合，其中所述小分子选自bms202和类似的结构。56.一种增强免疫检查点抑制剂在患有癌的受试者中的抗肿瘤疗效的方法，其包括向人施用治疗有效量的抗tgf-beta 1sirna和抗cox2 sirna与免疫检查点抑制剂。57.根据权利要求56所述的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的权利要求38至55中任一项的组合。58.根据权利要求56或57所述的方法，其中所述抗tgf-beta 1sirna降低受试者对癌的炎症反应，并使得t细胞和其他免疫细胞更好地渗透至肿瘤中。59.根据权利要求56或57所述的方法，其中相比单独由检查点抑制剂造成的免疫反应，所述抗tgf-beta 1sirna在受试者中造成对癌更强的免疫反应。60.根据权利要求59所述的方法，其中所述更强的免疫反应包括更强的t细胞激活和渗透至癌内。61.根据权利要求56或57所述的方法，其中所述抗cox2 sirna降低受试者对癌的炎症反应和/或减少癌周围耗竭的t细胞或调节性t细胞的形成。62.一种在受试者中增强t细胞渗透至包含癌细胞的肿瘤中的方法，其包括向受试者施
用治疗有效量的权利要求38至55中任一项的组合。63.一种用于在受试者中抗原性地启动t细胞以识别和杀伤癌细胞的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的权利要求38至55中任一项的组合。64.一种在受试者中促进t细胞介导的针对癌的免疫反应的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的权利要求38至55中任一项的组合。65.根据权利要求56至64中任一项所述的方法，其中所述癌选自肝癌、结肠癌、胰腺癌、肺癌或膀胱癌。66.根据权利要求65所述的方法，其中所述癌是肝癌。67.根据权利要求66所述的方法，其中所述肝癌包括原发性肝癌。68.根据权利要求67所述的方法，其中所述原发性肝癌包括肝细胞癌或肝母细胞瘤。69.根据权利要求56至64中任一项所述的方法，其中所述癌从受试者体内另外的组织转移至肝脏。70.根据权利要求69所述的方法，其中所述转移癌包括结肠癌。71.根据权利要求69所述的方法，其中所述转移癌包括胰腺癌。72.一种在人中治疗肝癌的方法，其包括向人施用治疗有效量的权利要求38至55中任一项的组合。73.根据权利要求72所述的方法，其中所述肝癌包括原发性肝癌。74.根据权利要求73所述的方法，其中所述原发性肝癌包括肝细胞癌或肝母细胞瘤。75.根据权利要求72所述的方法，其中所述癌从人体内另外的组织转移至肝脏。76.根据权利要求75所述的方法，其中所述转移癌包括结肠癌。77.根据权利要求75所述的方法，其中所述转移癌包括胰腺癌。78.一种在人中杀伤肝癌细胞的方法，其包括向人施用治疗有效量的药物组合物，所述药物组合物包含在药学上可接受的载体中的抗tgf-beta 1sirna和抗cox2 sirna，所述载体包括支化组氨酸-赖氨酸聚合物，其与所述抗tgf-beta 1sirna和抗cox2 sirna形成纳米颗粒，其中所述抗tgf-beta 1sirna包含以下序列：有义：5
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cccaagggcuaccaugccaacuucu-3’；反义：5
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agaaguuggcaugguagcccuuggg-3’，并且所述抗cox2 sirna包含以下序列：有义：5
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ggucuggugccuggucugaugaugu-3’；反义：5
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acaucaucagaccaggcaccagacc-3’。79.一种在人中杀伤肝癌细胞的方法，其包括向人施用治疗有效量的免疫检查点抑制剂和药物组合物，所述药物组合物包含在药学上可接受的载体中的抗tgf-beta 1sirna和抗cox2 sirna，所述载体包括支化组氨酸-赖氨酸聚合物，其与所述抗tgf-beta 1sirna和抗cox2 sirna形成纳米颗粒，其中所述抗tgf-beta1sirna包含以下序列：有义：5
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cccaagggcuaccaugccaacuucu-3’；反义：5
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agaaguuggcaugguagcccuuggg-3’，并且所述抗cox2 sirna包含以下序列：有义：5
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ggucuggugccuggucugaugaugu-3’；反义：5
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acaucaucagaccaggcaccagacc-3’，且其中所述检查点抑制剂包括能够结合并阻断pd1和pdl1之间相互作用的单克隆抗体，所述单克隆抗体选自阿特朱单抗、德瓦鲁单抗、纳武单抗、派姆单抗和伊匹单抗。80.一种治疗性药物的组合，其包含免疫检查点抑制剂和药物组合物，所述药物组合物包含在药学上可接受的载体中的抗tgf-beta 1sirna和抗cox2 sirna，其中所述免疫检查点抑制剂包括选自阿特朱单抗、德瓦鲁单抗、纳武单抗、派姆单抗和伊匹单抗的单克隆抗
体，所述抗tgf-beta 1sirna包含以下序列：有义：5
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cccaagggcuaccaugccaacuucu-3’；反义：5
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agaaguuggcaugguagcccuuggg-3’，所述抗cox2 sirna包含以下序列：有义：5
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ggucuggugccuggucugaugaugu-3’；反义：5
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acaucaucagaccaggcaccagacc-3’，并且所述药学上可接受的载体包括支化组氨酸-赖氨酸聚合物，其与抗tgf-beta 1sirna和抗cox2 sirna形成纳米颗粒。81.根据权利要求1至37和56至71中任一项所述的方法，其中所述受试者是人。
技术总结
本发明提供某些药物分子和组合物以及使用其治疗癌症的方法。所述分子是小干扰RNA(siRNA)分子，其在人和其他哺乳动物中抑制TGF-beta 1和Cox2，其单独使用或与免疫检查点抑制剂组合使用以治疗癌症。抑制剂组合使用以治疗癌症。抑制剂组合使用以治疗癌症。
技术研发人员：D
受保护的技术使用者：圣诺制药公司
技术研发日：2019.12.24
技术公布日：2022/3/3
再多了解一些
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