一种伐地那非类似物及其合成方法和应用与流程

1.本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种伐地那非类似物及其合成方 法和应用。


背景技术：

2.盐酸伐地那非，英文名为vardenafil hydrochloride，商品名为levitra，中文 名为艾力达，是一种5型磷酸二酯酶(pde5)抑制剂，主要用于治疗男性阴茎 勃起功能障碍(ed)，是目前主流的治疗ed药物之一。盐酸伐地那非由拜耳 (bayer)公司研发，2003年在欧盟和美国获批上市，后续在日本、中国、俄罗 斯、澳大利亚等多个国家和地区上市。盐酸伐地那非的中文化学名为2-[2-乙氧 基-5-(4-乙基哌嗪-1-磺酰基)苯基]-5-甲基-7-丙基-3h-咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4
‑ꢀ
酮,盐酸盐三水合物，结构式如式iii所示。目前盐酸伐地那非片的上市规格为 5mg、10mg和20mg，2.5mg的规格已撤市。
[0003][0004]
专利cn201810868946.8公布了4个盐酸伐地那非有关物质，分别为有关物质 a、有关物质b、有关物质c和有关物质d，并且公布了上述4个有关物质的合成 路线。上述4种有关物质的发现对于建立盐酸伐地那非的质量标准，有效控制盐 酸伐地那非中间体、原料药及制剂药品的质量具有重要的意义。
[0005]
另一方面，根据目前已经公开的专利和药典的报道，已有的伐地那非有关 物质共有9个，分别如下表所示：
[0006][0007]
但发明人在研究盐酸伐地那非的制备工艺时发现，反应产物中除了包含盐 酸伐地那非和以上9个杂质外，同时还含有一个有机杂质。该有机杂质的发现 具有重大意义，但目前并没有任何相关报道。


技术实现要素：

[0008]
为了克服现有技术的不足，本发明的目的之一在于提供一种伐地那非类似 物，能为有效控制盐酸伐地那非中间体、原料药和制剂的质量提供基础。
[0009]
本发明的目的之二在于提供一种伐地那非类似物的合成方法，线路简单， 反应条件温和。
[0010]
本发明的目的之三在于将所述伐地那非类似物应用在治疗男性阴茎勃起功 能障碍的药物上。
[0011]
本发明的目的之四在于提供一种治疗男性阴茎勃起功能障碍的药物。
[0012]
本发明的目的之一采用如下技术方案实现：
[0013]
一种伐地那非类似物，其结构式如式ⅰ所示：
[0014][0015]
式ⅰ中，r1为羟基、乙氧基、
[0016]
r2为羟基或乙氧基；
[0017]
r3为氢、c1～c6的直链烷烃、c1～c6的支链烷烃、c1～c6的直链烯烃或c1～c6 的支链烯烃；
[0018]
r4为c1～c6的直链烷烃、c1～c6的支链烷烃、c1～c6的直链烯烃或c1～c6的 支链烯烃。
[0019]
进一步地，式ⅰ中，r1为
[0020]
r2为羟基或乙氧基；
[0021]
r3为氢；
[0022]
r4为甲基或乙基。
[0023]
进一步地，所述伐地那非类似物的结构式如式ⅱ～式ix所示：
[0024][0025]
本发明的目的之二采用如下技术方案实现：
[0026]
一种伐地那非类似物的合成方法，包括以下步骤：将伐地那非和/或伐地那 非同系物溶解在氯化试剂中，加入硫酰氯和催化剂，在氮气保护下反应，即得。
[0027]
进一步地，所述氯化剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷、氯气溶液和n-氯 代丁二酰亚胺溶液中的一种或任意组合；所述催化剂为n,n-二甲基甲酰胺、n,n
‑ꢀ
二甲基乙酰胺和n-甲基吡咯烷酮中的一种或任意组合。
[0028]
进一步地，所述氯化剂为氯化亚砜，氯化亚砜的用量为伐地那非或伐地那 非同系物的5～15倍体积；所述催化剂为n,n-二甲基甲酰胺，催化剂用量为伐地 那非用量的0.1～3.0倍当量。
[0029]
进一步地，还包括蒸发步骤，在氮气保护作用下反应后，加入惰性溶剂稀 释，然后旋干，得到黏状物。
[0030]
进一步地，所述惰性溶剂为二氯甲烷、氯仿、正庚烷、正己烷、乙酸乙酯、 乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲基叔丁基醚、乙醚、异丙醚、 二苯醚、甲苯、氯苯、二甲苯、丙酮和甲基乙基酮中的一种或任意组合。
[0031]
进一步地，得到所述黏状物后，还包括纯化步骤；或者，得到所述黏状物 后，还包
括纯化步骤和重结晶步骤；又或者，得到所述黏状物后，还包括纯化 步骤、重结晶步骤和干燥步骤。
[0032]
本发明的目的之三采用如下技术方案实现：
[0033]
所述的伐地那非类似物作为杂质对照品在伐地那非的分析方法开发与验 证、有关物质检测、掺杂实验、伐地那非中间体、原料药和制剂质量控制中的 应用。
[0034]
所述的伐地那非类似物、其前药或其药学上可接受的盐在治疗男性阴茎勃 起功能障碍药物、治疗肺动脉高压药物、治疗心衰药物中的应用。
[0035]
本发明的目的之四采用如下技术方案实现：
[0036]
一种治疗男性阴茎勃起功能障碍的药物，其活性成分为所述的伐地那非类 似物、其前药或其药学上可接受的盐。
[0037]
一种治疗肺动脉高压的药物，其活性成分为所述的伐地那非类似物、其前 药或其药学上可接受的盐。
[0038]
一种治疗心衰的药物，其活性成分为所述的伐地那非类似物、其前药或其 药学上可接受的盐。
[0039]
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
[0040]
(1)本发明所提供的伐地那非类似物，是一种全新的盐酸伐地那非类似物， 能为有效控制盐酸伐地那非中间体、原料药和制剂的质量提供基础。该伐地那 非类似物经过发明人制备分离后进行结构确证，由于其结构与盐酸伐地那非类 似，推测其具有抑制5型磷酸二酯酶(pde5)的作用，可用于治疗男性阴茎勃 起功能障碍(ed)。
[0041]
(2)本发明所提供的伐地那非类似物的合成方法，合成路线简单，反应条 件温和。
具体实施方式
[0042]
下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述，需要说明的是，在不 相冲突的前提下，以下描述的各实施例之间或各技术特征之间可以任意组合形 成新的实施例。在下述实施例中所采用的原材料、设备等除特殊限定外均可以 通过购买方式获得。
[0043]
一种伐地那非类似物，其结构式如式ⅰ所示：
[0044][0045]
式ⅰ中，r1为羟基、乙氧基、
[0046]
r2为羟基或乙氧基；
[0047]
r3为氢、c1～c6的直链烷烃、c1～c6的支链烷烃、c1～c6的直链烯烃或c1～c6 的支链烯烃；
[0048]
r4为c1～c6的直链烷烃、c1～c6的支链烷烃、c1～c6的直链烯烃或c1～c6的 支链
烯烃。
[0049]
作为更加优选地实施方式，r1为
[0050]
r2为羟基或乙氧基；r3为氢；r4为甲基或乙基。
[0051]
进一步地，所述伐地那非类似物的结构式如式ⅱ所示，式ⅱ所示化合物的 名称为2-{2-乙氧基-5-[(4-乙基哌嗪-1-基)磺酰基]苯基}-7-(1-羟丙基)-5-甲基 咪唑并[5,1-f][1,2,4]三嗪-4(3h)-酮，本发明用代号“类似物cj001”表示该类 似物。
[0052][0053]
作为优选的实施方式，所述伐地那非类似物的结构式如式ii～式ix所示：
[0054]
[0055]
作为进一步的实施方式，所述伐地那非类似物的合成方法包括以下步骤： 将伐地那非或伐地那非同系物溶解在氯化试剂中，加入硫酰氯(so2cl2)和催 化剂，在氮气保护下反应，即得。优选地，在氮气保护下室温搅拌8～15小时， 由于反应时间相对较长，可以搅拌过夜。
[0056]
作为进一步的实施方式，所述氯化剂为氯化亚砜、草酰氯、三氯氧磷、氯 气溶液和n-氯代丁二酰亚胺溶液中的一种或任意组合；更优选地为氯化亚砜 (socl2)。氯化剂的用量优选为伐地那非或伐地那非同系物的5～15倍体积， 更优选地为10倍体积。
[0057]
作为进一步的实施方式，所述催化剂为n,n-二甲基甲酰胺(dmf)、n,n
‑ꢀ
二甲基乙酰胺和n-甲基吡咯烷酮中的一种或任意组合，更优选地为n,n-二甲基 甲酰胺(dmf)。催化剂用量为伐地那非用量的0.1～3.0倍当量，更优选地为 0.3～1倍当量。
[0058]
作为进一步的实施方式，还包括蒸发步骤，在氮气保护下反应后，加入惰 性溶剂稀释，然后旋干，得到黏状物。蒸发步骤优选重复进行两次，即反应过 程如下：将伐地那非溶解在氯化试剂中，加入硫酰氯(so2cl2)和催化剂，在 氮气保护下室温搅拌反应8～15小时；接着，加入惰性溶剂稀释后重新旋干，重 复加入惰性溶剂稀释和旋干操作，得到黏状物。
[0059]
作为进一步的实施方式，所述惰性溶剂为二氯甲烷、氯仿、正庚烷、正己 烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸甲酯、甲酸甲酯、甲酸乙酯、甲基叔丁基醚、 乙醚、异丙醚、二苯醚、甲苯、氯苯、二甲苯、丙酮和甲基乙基酮中的一种或 任意组合。更加优选地为，惰性溶剂为二氯甲烷和甲基叔丁基醚的混合物。
[0060]
作为进一步的实施方式，得到所述黏状物后，还包括纯化步骤、重结晶步 骤和干燥步骤，操作过程如下：黏状物经柱层析纯化得到粗品a，粗品a经 pre-hplc纯化得到粗品b。接着，将粗品b加入有机溶剂和水中搅拌，过滤得 到黄色固体c，黄色固体c加入醇类中，升温搅拌至完全溶清，搅拌待温度下 降至室温，过滤，产品干燥，即得伐地那非类似物(式ⅰ所示化合物，包括式 ii～式ix所示化合物中的一种或多种)。
[0061]
作为进一步的实施方式，溶解粗品b的有机溶剂为丙酮、甲基乙基酮、乙 腈、甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或任意组合，更优选地为丙酮。溶解粗品b 时，有机溶剂与水的体积比例为(1:1)～(1:5)，更优选地为1:2.5。
[0062]
作为进一步的实施方式，将粗品b加入有机溶剂和水中搅拌1～3小时，过 滤得到黄色固体c，黄色固体c加入醇类中，升温至40～70℃搅拌0.5-2小时， 至完全溶清，搅拌待温度下降至室温，继续搅拌0.5-2小时，接着过滤。
[0063]
作为进一步的实施方式，重结晶步骤时，用于重结晶黄色固体c的醇类溶 剂为甲醇、乙醇和异丙醇中的一种或任意组合，更加优选地为乙醇。醇类溶剂 的用量为黄色固体c的2～10倍体积，优选为6倍体积、8倍体积。
[0064]
作为进一步的实施方式，产品干燥时，在温度40-60℃下鼓风干燥，优选地， 干燥温度为40℃，45℃，50℃，52℃，55℃，60℃。
[0065]
本发明实施例所提供的伐地那非类似物(包括式ⅰ、式ⅱ、式ⅲ、式ⅳ、 式
ⅴ
、式ⅵ、式ⅶ、式
ⅷ
、式
ⅸ
所示化合物)具有结构确定，化学纯度高的特 点，可以作为杂质对照品用于盐酸伐地那非的分析方法开发与验证、有关物质 检测、掺杂实验中，也可用于伐地那非中间体、原料药和制剂质量控制中，是 控制盐酸伐地那非原料药和制剂质量的必需品。
[0066]
本发明实施例所提供的伐地那非类似物(包括式ⅰ、式ⅱ、式ⅲ、式ⅳ、 式
ⅴ
、式ⅵ、式ⅶ、式
ⅷ
、式
ⅸ
所示化合物)具有与盐酸伐地那非类似结构， 具有可以抑制5型磷酸二酯酶(pde5)的作用，可以用于治疗男性阴茎勃起功 能障碍(ed)、治疗肺动脉高压和心衰等疾病。
[0067]
本发明实施例所提供的伐地那非类似物(包括式ⅰ、式ⅱ、式ⅲ、式ⅳ、 式
ⅴ
、式ⅵ、式ⅶ、式
ⅷ
、式
ⅸ
所示化合物)、其前药或其药学上可接受的盐 可用于制备治疗男性阴茎勃起功能障碍的药物、或用于制备治疗肺动脉高压的 药物、或用于制备治疗心衰的药物。
[0068]
实施例1
[0069]
一种伐地那非类似物cj001(式ⅱ所示化合物)的合成方法，反应流程式如 反应式的ⅰ所示，包括以下步骤：
[0070]
将伐地那非(80g,163.73mmol,1eq)溶解在socl2(800ml)中，加入 so2cl2(44.20g,327.46mmol,32.74ml,2.0eq)和dmf(5.98g,81.86mmol,0.5 eq)，n2保护下室温搅拌过夜。反应液浓缩后，用二氯甲烷dcm(500ml)和 甲基叔丁基醚tbme(500ml)稀释后重新旋干，重复两次，得浅红色黏状物。 黏状物经柱层析纯化得到粗品a。粗品a经pre-hplc纯化得到粗品b。将粗品 b加入丙酮(20ml)和水(50ml)中搅拌2小时，过滤得到黄色固体c。将 黄色固体c加入6倍的乙醇中，升温至50℃搅拌1小时，完全溶清。搅拌下自 然降至室温，继续搅拌1小时，过滤，40℃下烘干，得到白色固体，即为盐酸 伐地那非类似物cj001。
[0071]
利用核磁氢谱对实施例1获取的反应产物进行结构确认，结果如下： 1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ11.73(br s,1h),7.93-7.77(m,2h),7.38(d,j＝ 8.6hz,1h),5.33(d,j＝6.0hz,1h),4.83(q,j＝6.6hz,1h),4.20(q,j＝6.8hz, 2h),2.88(br s,4h),2.48(br s,3h),2.39(br s,4h),2.28(q,j＝7.1hz,2h),1.87 (quin,j＝7.2hz,2h),1.31(t,j＝6.9hz,3h),0.91(t,j＝7.2hz,3h),0.83(t,j＝ 7.4hz,3h)。
[0072]
上述核磁氢谱结果表明，实施例1的合成方法获得了式ⅱ所示盐酸伐地那 非类似物cj001。
[0073][0074]
实施例2
[0075]
一种伐地那非类似物cj001(式ⅱ所示化合物)的合成方法，包括以下步骤：
[0076]
将伐地那非(80g,163.73mmol,1eq)溶解在socl2(800ml)中，加入 so2cl2(44.20g,327.46mmol,32.74ml,2.0eq)和dmf(11.96g,163.72mmol, 1.0eq)，n2保护下室温搅拌过夜。反应液浓缩后，用dcm(500ml)和tbme (500ml)稀释后重新旋干，重复两次，得浅红色黏状物。黏状物经柱层析纯 化得到粗品a。粗品a经pre-hplc纯化得到粗品b。将粗品b加入丙酮(40ml) 和水(100ml))中搅拌2小时，过滤得到黄色固体c。将黄色固体c加入6倍 的乙醇中，升温至50℃搅拌1小时，完全溶清。搅拌下自然降至室温，继续搅 拌1小时，过滤，40℃烘
干，得到白色固体，即为盐酸伐地那非类似物cj001。
[0077]
实施例3
[0078]
一种伐地那非类似物cj001(式ⅱ所示化合物)的合成方法，包括以下步骤：
[0079]
将伐地那非(400g,0.82mol,1eq)溶解在socl2(4l)中，加入so2cl2(221 g,1.64mol)和dmf(60g)，n2保护下室温搅拌过夜。反应液浓缩后，用dcm (2.5l)和tbme(2.5l)稀释后重新旋干，重复两次，得浅红色黏状物。黏 状物经柱层析纯化得到粗品a。粗品a经pre-hplc纯化得到粗品b。将粗品b 加入丙酮(100ml)和水(250ml)中搅拌2小时，过滤得到黄色固体c。将 黄色固体c加入8倍的乙醇中，升温至50℃搅拌1小时，完全溶清。搅拌下自 然降至室温，继续搅拌1小时，过滤，40℃烘干，得到白色固体，即为盐酸伐 地那非类似物cj001。
[0080]
实施例4
[0081]
一种伐地那非类似物(式的ⅲ所示化合物)的合成方法，包括以下步骤：
[0082][0083]
将5-乙基伐地那非(82.3g,163.73mmol,1eq)溶解在socl2(800ml) 中，加入so2cl2(44.20g,327.46mmol,32.74ml,2.0eq)和dmf(11.96 g,163.72mmol,1.0eq)，n2保护下室温搅拌过夜。反应液浓缩后，用dcm(500 ml)和tbme(500ml)稀释后重新旋干，重复两次，得浅红色黏状物。黏 状物经柱层析纯化得到粗品a。粗品a经pre-hplc纯化得到粗品b。将粗品b 加入丙酮(40ml)和水(100ml))中搅拌2小时，过滤得到黄色固体c。将 黄色固体c加入6倍的乙醇中，升温至50℃搅拌1小时，完全溶清。搅拌下自 然降至室温，继续搅拌1小时，过滤，40℃烘干，得到白色固体，即为式iii伐 地那非类似物。
[0084]
对实施例4获取的白色固体进行质谱测定，结果如下：[m h]

＝519.3
[0085]
实施例5
[0086]
一种伐地那非类似物(式ⅳ所示化合物)的合成方法，包括以下步骤：
[0087][0088]
将n-甲基伐地那非(77g,163.73mmol,1eq)溶解在socl2(800ml)中， 加入so2cl2(44.20g,327.46mmol,32.74ml,2.0eq)和dmf(11.96 g,163.72mmol,1.0eq)，n2保护下室温搅拌过夜。反应液浓缩后，用dcm(500 ml)和tbme(500ml)稀释后重新旋干，重复两次，得浅红色黏状物。黏 状物经柱层析纯化得到粗品a。粗品a经pre-hplc纯化得到粗品b。将粗品b 加入丙酮(40ml)和水(100ml))中搅拌2小时，过滤得到黄色固体c。将 黄色固体c加入6倍的
乙醇中，升温至50℃搅拌1小时，完全溶清。搅拌下自 然降至室温，继续搅拌1小时，过滤，40℃烘干，得到白色固体，即为式iv伐 地那非类似物。
[0089]
对实施例5获取的白色固体进行质谱测定，结果如下：[m h]

＝491.2
[0090]
实施例6
[0091]
一种伐地那非类似物(式
ⅴ
所示化合物)的合成方法，包括以下步骤：
[0092][0093]
将n-甲基-5-乙基伐地那非(80g,163.73mmol,1eq)溶解在socl2(800 ml)中，加入so2cl2(44.20g,327.46mmol,32.74ml,2.0eq)和dmf(11.96 g,163.72mmol,1.0eq)，n2保护下室温搅拌过夜。反应液浓缩后，用dcm(500 ml)和tbme(500ml)稀释后重新旋干，重复两次，得浅红色黏状物。黏 状物经柱层析纯化得到粗品a。粗品a经pre-hplc纯化得到粗品b。将粗品b 加入丙酮(40ml)和水(100ml))中搅拌2小时，过滤得到黄色固体c。将 黄色固体c加入6倍的乙醇中，升温至50℃搅拌1小时，完全溶清。搅拌下自 然降至室温，继续搅拌1小时，过滤，40℃烘干，得到白色固体，即为式v伐 地那非类似物。
[0094]
对实施例6获取的白色固体进行质谱测定，结果如下：[m h]

＝505.6
[0095]
实施例7
[0096]
一种伐地那非类似物(式ⅵ所示化合物)的合成方法，包括以下步骤：
[0097][0098]
将n-甲基-o-脱乙基伐地那非(73g,163.73mmol,1eq)溶解在socl2(800 ml)中，加入so2cl2(44.20g,327.46mmol,32.74ml,2.0eq)和dmf(11.96 g,163.72mmol,1.0eq)，n2保护下室温搅拌过夜。反应液浓缩后，用dcm(500 ml)和tbme(500ml)稀释后重新旋干，重复两次，得浅红色黏状物。黏 状物经柱层析纯化得到粗品a。粗品a经pre-hplc纯化得到粗品b。将粗品b 加入丙酮(40ml)和水(100ml))中搅拌2小时，过滤得到黄色固体c。将 黄色固体c加入6倍的乙醇中，升温至50℃搅拌1小时，完全溶清。搅拌下自 然降至室温，继续搅拌1小时，过滤，40℃烘干，得到白色固体，即为式vi伐 地那非类似物。
[0099]
对实施例7获取的白色固体进行质谱测定，结果如下：[m h]

＝463.5
[0100]
实施例8
[0101]
一种伐地那非类似物(式ⅶ所示化合物)的合成方法，包括以下步骤：
[0102][0103]
将o-脱乙基伐地那非(75.4g,163.73mmol,1eq)溶解在socl2(800ml) 中，加入so2cl2(44.20g,327.46mmol,32.74ml,2.0eq)和dmf(11.96 g,163.72mmol,1.0eq)，n2保护下室温搅拌过夜。反应液浓缩后，用dcm(500 ml)和tbme(500ml)稀释后重新旋干，重复两次，得浅红色黏状物。黏 状物经柱层析纯化得到粗品a。粗品a经pre-hplc纯化得到粗品b。将粗品b 加入丙酮(40ml)和水(100ml))中搅拌2小时，过滤得到黄色固体c。将 黄色固体c加入6倍的乙醇中，升温至50℃搅拌1小时，完全溶清。搅拌下自 然降至室温，继续搅拌1小时，过滤，40℃烘干，得到白色固体，即为式vii 伐地那非类似物。
[0104]
对实施例8获取的白色固体进行质谱测定，结果如下：[m h]

＝477.5
[0105]
实施例9
[0106]
一种伐地那非类似物(式
ⅷ
所示化合物)的合成方法，包括以下步骤：
[0107][0108]
将n-甲基-5乙基-o-脱乙基伐地那非(75.4g,163.73mmol,1eq)溶解在 socl2(800ml)中，加入so2cl2(44.20g,327.46mmol,32.74ml,2.0eq) 和dmf(11.96g,163.72mmol,1.0eq)，n2保护下室温搅拌过夜。反应液浓缩 后，用dcm(500ml)和tbme(500ml)稀释后重新旋干，重复两次，得 浅红色黏状物。黏状物经柱层析纯化得到粗品a。粗品a经pre-hplc纯化得到 粗品b。将粗品b加入丙酮(40ml)和水(100ml))中搅拌2小时，过滤得 到黄色固体c。将黄色固体c加入6倍的乙醇中，升温至50℃搅拌1小时，完 全溶清。搅拌下自然降至室温，继续搅拌1小时，过滤，40℃烘干，得到白色 固体，即为式viii伐地那非类似物。
[0109]
对实施例9获取的白色固体进行质谱测定，结果如下：[m h]

＝477.5
[0110]
实施例10
[0111]
一种伐地那非类似物(式
ⅸ
所示化合物)的合成方法，包括以下步骤：
[0112]
[0113]
将5-乙基-o-脱乙基伐地那非(77.7g,163.73mmol,1eq)溶解在socl2(800 ml)中，加入so2cl2(44.20g,327.46mmol,32.74ml,2.0eq)和dmf(11.96 g,163.72mmol,1.0eq)，n2保护下室温搅拌过夜。反应液浓缩后，用dcm(500 ml)和tbme(500ml)稀释后重新旋干，重复两次，得浅红色黏状物。黏 状物经柱层析纯化得到粗品a。粗品a经pre-hplc纯化得到粗品b。将粗品b 加入丙酮(40ml)和水(100ml))中搅拌2小时，过滤得到黄色固体c。将 黄色固体c加入6倍的乙醇中，升温至50℃搅拌1小时，完全溶清。搅拌下自 然降至室温，继续搅拌1小时，过滤，40℃烘干，得到白色固体，即为式ix伐 地那非类似物。
[0114]
对实施例10获取的白色固体进行质谱测定，结果如下：[m h]

＝491.6
[0115]
上述实施方式仅为本发明的优选实施方式，不能以此来限定本发明保护的 范围，本领域的技术人员在本发明的基础上所做的任何非实质性的变化及替换 均属于本发明所要求保护的范围。