前列腺特异性膜抗原（PSMA）配体及其用途的制作方法

nucl med mol imaging[核医学与分子成像季刊].2015；59：241-268)
[0013]
但在某些情况下，诊断性放射性金属的使用可能会受到限制(68ga的可用性，由于分散生产而引起的问题)。
[0014]
然而，68ga的物理半衰期仅为68分钟。因此，68ga-psma-pet扫描最好在内部进行，向远程中心提供足够的示踪剂活性具有挑战性。因此，在拥有众多患者的大型中心，每天需要进行多次生产，或者需要同时运行多台发生器，从而增加成本。为了满足这些中心的定量需求，使用18f标记的psma示踪剂可能会克服这些限制。带有现场回旋加速器的pet放射性药物可以以适中的成本生产高活性的18f。18f标记的psma示踪剂的物理半衰期(110分钟)也可以使集中生产和交付到遥远的卫星中心成为可能。18f还具有比68ga更低的正电子能量(0.65相比于1.90mev)，理论上可提高空间分辨率。
[0015]
然而，一直需要开发替代性psma配体。这就是为什么开发适合用作诊断和/或治疗的替代性多峰psma配体可能是有利的。


技术实现要素：

[0016]
在第一方面，本披露内容涉及具有式(i)的化合物：
[0017][0018]
其中：
[0019]
z是四唑或cooq，优选地z是cooq；
[0020]
q独立地是h或保护基团，优选地q是h；
[0021]
m是选自由1、2、3、4和5组成的组的整数，优选地m是4；
[0022]
q是选自由1、2、3、4、5和6组成的组的整数，优选地q是1；
[0023]
r选自由以下组成的组：c
6-c
10
芳基和含有5-10个环原子的杂芳基，所述芳基和杂芳基被x取代1次或多次；
[0024]
x是-z-y；
[0025]
z是键或c
1-c6亚烷基，优选地z是键；
[0026]
y是放射性同位素；
[0027]
l是选自由以下组成的组的接头：c
1-c6亚烷基、c
3-c6环亚烷基和c
6-c
10
亚芳基，所述亚烷基、环亚烷基和亚芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-or’、＝o、＝nr’、＝n-or’、-nr’r”、-sr’、-卤素、-sir’r”r
”’
、-oc(o)r’、-c(o)r’、-co2r’，-c(o)nr’r”、-oc(o)nr’r”、-nr”c(o)r’、-nr
’‑
c(o)nr”r
”’
、-nr”c(o)or’、-nr
’‑
c(nr”r
”’
)＝nr
””
、-s(o)r’、-s(o)2r’、-s(o)2nr’r”、-nrso2r’、-cn和-no2，取代数目范围从零到(2m’ l)，其中m’是此类基团中碳原子的总数。r’、r”、r
”’
和r
””
各自可以独立地指氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
[0028]
w选自由-nr
2-(c＝o)、-nr
2-(c＝s)、-(c＝o)-nr
2-和-(c＝s)-nr
2-组成的组，优选地，w是-(c＝o)-nr
2-；
[0029]
l和w的每次出现可以相同或不同；
[0030]
r2是h或c
1-c4烷基，优选地r2是h；
[0031]
n是选自由1、2和3组成的组的整数；
[0032]
ch是任选地包含金属或放射性金属的螯合剂；
[0033]
及其药学上可接受的盐。
[0034]
具有式(i)的化合物包含放射性同位素和可包含放射性金属的螯合剂。psma配体可以通过不同方式被标记的事实允许扩展其使用。例如，具有式(i)的化合物可包含用于核医学成像或治疗目的的放射性卤素和金属。
[0035]
在第二方面，本披露内容涉及包含具有式(i)的化合物和至少一种药学上可接受的载剂的药物组合物。
[0036]
在第三方面，本披露内容涉及用作药物的具有式(i)的化合物。
[0037]
在第四方面，本披露内容涉及用于治疗癌症，尤其是前列腺癌的具有式(i)的化合物。
[0038]
在第五方面，本披露内容涉及用于成像的具有式(i)的化合物。
[0039]
在第六方面，本披露还涉及治疗前列腺癌的方法，该方法包括使癌细胞与有效量的具有式(i)的化合物接触。
[0040]
在第七方面，本披露还涉及成像方法，该方法包括使癌细胞与有效量的具有式(i)的化合物并且检测源自存在于所述化合物中的放射性同位素的衰变的信号。
具体实施方式
[0041]
定义
[0042]
如本文所用，关于具有式(i)的化合物的术语“保护基团”是指化学取代基，其可被容易获得的试剂选择性地去除，所述试剂不会攻击分子中的再生官能团或其他官能团。合适的保护基团是本领域已知的并且正在继续开发。合适的保护基团可以在例如wutz等人中找到。(“greene的protective groups in organic synthesis[有机合成中的保护基]，第四版，”wiley-interscience[威利-跨科学出版社]，2007)。在某些实施例中使用如wutz等人所述(第533-643页)的用于保护羧基的保护基团。在一些实施例中，保护基团可通过酸处理去除。
[0043]
保护基团的代表性示例包括但不限于苄基、对甲氧基苄基(pmb)、叔丁基(t-bu)、甲氧基甲基(mom)、甲氧基乙氧基甲基(mem)、甲硫基甲基(mtm)、四氢吡喃基(thp)、四氢呋喃基(thf)、苄基氧基甲基(bom)、三甲基甲硅烷基(tms)、三乙基甲硅烷基(tes)、叔丁基二甲基甲硅烷基(tbdms)和三苯基甲基(三苯甲基，tr)。本领域技术人员会认识到需要保护基团的适当情况，并且能够选择适当的保护基团用于特定情况。
[0044]
如本文所用，术语“烷基”本身或作为另一取代基的一部分是指具有1至12个碳原子的直链或支链烷基官能团。合适的烷基包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基、戊基及其异构体(例如正戊基、异戊基)和己基及其异构体(例如正己基、异己基)。
[0045]
亚烷基是指如上定义的二价烷基。
[0046]
如本文所用，术语“环烷基”是指具有3至6个碳原子的饱和的或不饱和的环状基团。合适的环烷基包括环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
[0047]
环亚烷基是指如上定义的二价环烷基。
[0048]
如本文所用，术语“芳基”是指多不饱和芳族烃基，其具有单环或稠合在一起的多个芳族环，含有6至10个环原子，其中至少一个环是芳族的。芳族环可任选地包括与其稠合的一到两个另外环(如本文定义的环烷基、杂环基或杂芳基)。合适的芳基包括苯基、萘基和与杂环基稠合的苯环，如苯并吡喃基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并二氧杂环己烷基等。
[0049]
亚芳基是指如上定义的二价芳基。
[0050]
烷基、环烷基和芳基一价和二价衍生基团可以被一个或多个选自以下的取代基取代：-or’、＝o、＝nr’、＝n-or’、-nr’r”、-sr’、-卤素、-sir’r”r
”’
、-oc(o)r’、-c(o)r’、-co2r’、-c(o)nr’r”、-oc(o)nr’r”、-nr”c(o)r’、-nr
’‑
c(o)nr”r
”’
、-nr”c(o)or’、-nr
’‑
c(nr”r
”’
)＝nr
””
、-s(o)r’、-s(o)2r’、-s(o)2nr’r”、-nrso2r’、-cn和-no2，取代数目范围从零到(2m’ l)，其中m’是此类基团中碳原子的总数。r’、r”、r
”’
和r
””
各自可以独立地指氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。
[0051]
如本文所用，术语“卤素”是指氟(-f)、氯(-c1)、溴(-br)或碘(-i)基团。
[0052]
如本文所用，术语“杂烷基”是指具有1至6个碳原子和1至3个选自由o、n、si和s组成的组的杂原子的直链或支链烷基官能团，并且其中氮和硫原子可任选地被氧化并且氮杂原子可任选地被季铵化。一个或多个杂原子o、n和s可位于杂烷基的任何内部位置或烷基与分子其余部分连接的位置。
[0053]
如本文所用，术语“杂芳基”是指多不饱和芳族环系统，其具有稠合在一起或共价连接的单个环或多个芳族环，含有5至10个原子；其中至少一个环是芳族的并且至少一个环原子是选自n、o和s的杂原子。氮和硫杂原子可以任选地被氧化并且氮杂原子可以任选地被季铵化。此类环可稠合至芳基、环烷基或杂环基环。此类杂芳基的非限制性示例包括：呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁嗪基、二噁嗪基、噻嗪基、三嗪基、吲哚基、异吲哚基、苯并呋喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、嘌呤基、苯并噻二唑基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基和喹喔啉基。
[0054]
如本文所用，术语“杂环烷基”是指具有5至10个环原子的饱和的或不饱和的环状基团，其中至少一个环原子是选自n、o和s的杂原子。氮和硫杂原子可以任选地被氧化并且氮杂原子可以任选地被季铵化。杂环的示例包括但不限于四氢吡啶基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、哌嗪基、1-氮杂环庚烷基、咪唑啉基、1，4-二噁烷基等。
[0055]
本文描述了本披露的多种实施例。应认识到，每个实施例中指定的特征可以与其他指定特征组合以提供另外的实施例。
[0056]
本披露内容包括具有式(i)、(ii)、(iii)和(iv)的化合物、它们的立体异构体、互变异构体、对映异构体、非对映异构体、外消旋体或其混合物，以及它们的水合物、溶剂化物或药学上可接受的盐。
[0057]
术语“药学上可接受的盐”是指保留本披露化合物的生物有效性和特性，并且典型
地不是生物学上或其他方面不希望的盐。
[0058]“药学上的”或“药学上可接受的”是指当适当地施用于哺乳动物特别是人时不产生不良反应、过敏反应或其他不想要的反应的分子实体和组合物。药学上可接受的载剂或赋形剂是指无毒固体、半固体或液体填充剂、稀释剂、封装材料或任何类型的配制助剂。
[0059]
如本文所用，术语“受试者”是指动物，优选哺乳动物，更优选人。
[0060]
具有式(i)的化合物
[0061]
在第一方面，本披露内容涉及具有式(i)的化合物：
[0062][0063]
其中：
[0064]
z是四唑或cooq，优选地z是cooq；
[0065]
q独立地是h或保护基团，优选地q是h；
[0066]
m是选自由1、2、3、4和5组成的组的整数，优选地m是4；
[0067]
q是选自由1、2、3、4、5和6组成的组的整数，优选地q是1；
[0068]
r选自由以下组成的组：c
6-c
10
芳基和含有5-10个环原子的杂芳基，所述芳基和杂芳基被x取代1次或多次；
[0069]
x是-z-y；
[0070]
z是键或c
1-c6亚烷基，优选地z是键；
[0071]
y是放射性同位素；
[0072]
l是选自由以下组成的组的接头：c
1-c6亚烷基、c
3-c6环亚烷基和c
6-c
10
亚芳基，所述亚烷基、环亚烷基和亚芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-or’、＝o、＝nr’、＝n-or’、-nr’r”、-sr’、-卤素、-sir’r”r
”’
、-oc(o)r’、-c(o)r’、-co2r’、-c(o)nr’r”、-oc(o)nr’r”、-nr”c(o)r’、-nr
’‑
c(o)nr”r
”’
、-nr”c(o)or’、-nr
’‑
c(nr”r
”’
)＝nr
””
、-s(o)r’、-s(o)2r’、-s(o)2nr’r”、-nrso2r’、-cn和-no2，取代数目范围从零到(2m’ 1)，其中m’是此类基团中碳原子的总数。r’、r”、r
”’
和r
””
各自可以独立地指氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
[0073]
w选自由-nr
2-(c＝o)、-nr
2-(c＝s)、-(c＝o)-nr
2-和-(c＝s)-nr
2-组成的组，优选地，w是-(c＝o)-nr
2-；
[0074]
l和w的每次出现可以相同或不同；
[0075]
r2是h或c
1-c4烷基，优选地r2是h；
[0076]
n是选自由1、2和3组成的组的整数；
[0077]
ch是任选地包含金属或放射性金属的螯合剂；
[0078]
及其药学上可接受的盐。
[0079]
具有式(i)的化合物包括具有式(ia)、(ib)、(ic)和(id)的立体异构体：
[0080][0081]
短语“其中l和w的每次出现可以相同或不同”是指当变量“n”是2或3时，一个“l”基团可以是c
1-c6亚烷基，而另一个或多个“l”基团可以是c
3-c6环亚烷基或亚芳基，或者，在其他实施例中，每个“l”基团可以是例如c
1-c6亚烷基。同样，例如，当“n”是2或3时，一个“w”基团可以是-(c＝o)-nr2而另一个或多个“w”基团可以是-(c＝s)-nr
2-，或者在其他实施例中，每个“w”可以是例如-(c＝o)-nr
2-。
[0082]
根据一个实施例，l是选自由以下组成的组的接头：c
1-c6亚烷基、c
3-c6环亚烷基和c
6-c
10
亚芳基，所述亚烷基、环亚烷基和亚芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-or’、＝o、＝nr’、-nr’r”、-卤素、-oc(o)r’、-c(o)r’、-co2r’、-c(o)nr’r”、-oc(o)nr’r”、-nr”c(o)r’、-nr
’‑
c(o)nr”r
”’
、-nr”c(o)or’，取代数目范围从零到(2m’ 1)，其中m’是此类基团中碳原子的总数。r’、r”、r
”’
和r
””
各自可以独立地指氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。
[0083]
根据一个实施例，l是选自由以下组成的组的接头：任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的c
3-c6亚烷基：-or’、＝o、＝nr’、-nr’r”、-卤素、-oc(o)r’、-c(o)r’、-co2r’、-c(o)nr’r”、-oc(o)nr’r”、-nr”c(o)r’、-nr
’‑
c(o)nr”r
”’
、-nr”c(o)or’，取代数目范围从零到(2m’ l)，其中m’是此类基团中碳原子的总数。r’、r”、r
”’
和r
””
各自可以独立地指氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。
[0084]
通常，放射性同位素y是放射性卤素并且可以选自由以下组成的组：
18
f、
34
c1、
75
br、
76
br、
77
br、
123
i、
124
i、
125
i、
131
i和
211
at，优选y是
18
f或
211
at。
[0085]
根据一个实施例，r选自由以下组成的组：
[0086][0087]
其中p是选自由1、2、3、4和5组成的组的整数，优选地p是1；
[0088]
优选地，r选自并且，
[0089]
更优选地，r是
[0090][0091]
有利地，r是
[0092][0093]
ch可以选自由以下组成的组：
[0094][0095]
并且任选地包含金属或放射性金属。
[0096]
根据一个具体实施例，ch是
[0097]
并且任选地包含金属或放射性金属。
[0098]
金属或放射性金属优选选自适用于成像方法或疗法中的金属和放射性金属。
[0099]
根据一个实施例，ch包括选自y、lu、tc、zr、in、sm、re、cu、pb、ac、bi、al、ga、re、ho和sc的金属。金属可以是选自
68
ga、
64
cu、
86
y、
90
y、
89
zr、
111
in、
99m
tc、
177
lu、
153
sm、
186
re、
188
re、
67
cu、
212
pb、
225
ac、
213
bi、
212
bi、
212
pb、
67
ga、
203
pb、
47
sc和
166
ho的放射性金属。
[0100]
有利地，ch包含放射性金属
68
ga或
177
lu。
[0101]
根据一个实施例，w是-(c＝o)-nr
2-，并且ch是并且任选地包含金属或放射性金属。
[0102]
根据一个实施例，m是4，z是cooq，并且q是h。
[0103]
根据一个实施例，r是
[0104]
并且ch是
[0105]
并且任选地包含金属或放射性金属。
[0106]
根据一个具体实施例，具有式(i)的化合物是具有式(ii)的化合物：
[0107][0108]
其中l是选自由以下组成的组的接头：任选地被一个或多个选自以下的取代基取代的c
3-c6亚烷基：-or’、＝o、＝nr’、-nr’r”、-卤素、-oc(o)r’、-c(o)r’、-co2r’、-c(o)nr’r”、-oc(o)nr’r”、-nr”c(o)r’、-nr
’‑
c(o)nr”r
”’
、-nr”c(o)or’，取代数目范围从零到(2m’ l)，其中m’是此类基团中碳原子的总数。r’、r”、r
”’
和r
””
各自可以独立地指氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基。
[0109]
有利地，具有式(ii)的化合物包含金属或放射性金属，优选选自
68
ga、
67
ga、
177
lu和
176
lu。
[0110]
根据一个具体实施例，具有式(ii)的化合物包含
68
ga或
67
ga。
[0111]
根据另一具体实施例，具有式(ii)的化合物包含
177
lu或
176
lu。
[0112]
根据一个具体实施例，具有式(i)的化合物是具有式(iii)化合物：
[0113]
其任选地包含金属或放射性金属。
[0114]
具有式(iii)的化合物包括式具有(iiia)、(iiib)、(iiic)和(iiid)的立体异构体：
[0115][0116]
[0117]
有利地，具有式(iii)的化合物包含金属或放射性金属，优选选自
68
ga、
67
ga、
177
lu和
176
lu。
[0118]
根据一个具体实施例，具有式(iii)的化合物包含
68
ga或
67
ga。
[0119]
根据另一具体实施例，具有式(iii)的化合物包含
177
lu或
176
lu。
[0120]
根据一个实施例，具有式(i)的化合物是具有式(iv)的化合物：
[0121][0122]
具有式(iv)的化合物包括具有式(iva)、(ivb)、(ivc)和(ivd)的立体异构体：
[0123][0124]
根据另一个实施例，具有式(i)的化合物是具有式(v)的化合物：
[0125][0126]
具有式(v)的化合物包括具有式(va)、(vb)、(vc)和(vd)的立体异构体：
[0127]
[0128][0129]
药物组合物
[0130]
本披露还涉及包含具有式(i)至(v)的化合物和至少一种药学上可接受的载剂的药物组合物。
[0131]
药物组合物可进一步包含化合物，该化合物包含i)psma结合配体，ii)任选的接头，和iii)任选地包含金属或放射性金属的螯合剂。
[0132]
根据一个实施例，该药物组合物进一步包含具有式(i’)的化合物，其是具有式(i)的化合物，其中y是卤素并且不是放射性同位素。具有式(i’)化合物具有下式：
[0133][0134]
其中：
[0135]
z是四唑或cooq，优选地z是cooq；
[0136]
q独立地是h或保护基团，优选地q是h；
[0137]
m是选自由1、2、3、4和5组成的组的整数，优选地m是4；
[0138]
q是选自由1、2、3、4、5和6组成的组的整数，优选地q是1；
[0139]
r选自由以下组成的组：c
6-c
10
芳基和含有5-10个环原子的杂芳基，所述芳基和杂芳基被x取代1次或多次；
[0140]
x是-z-y；
[0141]
z是键或c
1-c6亚烷基，优选地z是键；
[0142]
y是卤素；
[0143]
l是选自由以下组成的组的接头：c
1-c6亚烷基、c
3-c6环亚烷基和c
6-c
10
亚芳基，所述亚烷基、环亚烷基和亚芳基任选地被一个或多个选自以下的取代基取代：-or’、＝o、＝nr’、＝n-or’、-nr’r”、-sr’、-卤素、-sir’r”r
”’
、-oc(o)r’、-c(o)r’、-co2r’、-c(o)nr’r”、-oc(o)nr’r”、-nr”c(o)r’、-nr
’‑
c(o)nr”r
”’
、-nr”c(o)or’、-nr
’‑
c(nr”r
”’
)＝nr
””
、-s(o)r’、-s(o)2r’、-s(o)2nr’r”、-nrso2r’、-cn和-no2，取代数目范围从零到(2m’ l)，其中m’是
此类基团中碳原子的总数。r’、r”、r
”’
和r
””
各自可以独立地指氢、烷基、杂烷基、环烷基、杂环烷基、芳基和杂芳基；
[0144]
w选自由-nr
2-(c＝o)、-nr
2-(c＝s)、-(c＝o)-nr
2-和-(c＝s)-nr
2-组成的组，优选地，w是-(c＝o)-nr
2-；
[0145]
l和w的每次出现可以相同或不同；
[0146]
r2是h或c
1-c4烷基，优选地r2是h；
[0147]
n是选自由1、2和3组成的组的整数；
[0148]
ch是任选地包含金属或放射性金属的螯合剂；
[0149]
及其药学上可接受的盐。
[0150]
药物组合物的形式、施用途径、剂量和方案自然取决于待治疗的病症、疾病的严重程度、患者的年龄、体重和性别等。
[0151]
本披露的药物组合物可以配制用于静脉内、肌肉内或皮下施用等。
[0152]
药物组合物可以采用水溶液的形式，例如包含至少一种根据本披露的化合物的可注射制剂。
[0153]
优选地，药物组合物包含对于能够注射的配制品而言药学上可接受的媒剂。这些可以特别是等渗的无菌的盐溶液(磷酸一钠或磷酸二钠、氯化钠、氯化钾、氯化钙或氯化镁等或这些盐的混合物)，或干燥的，尤其是冷冻干燥的组合物，其在添加无菌水或生理盐水后取决情况，允许构成可注射溶液。
[0154]
无菌可注射溶液是通过将活性化合物以所要求的量与几种以上列举的其他成分(根据需要)合并在适当的溶剂中、随后进行过滤灭菌来制备的。一般来讲，通过将各种灭菌的活性成分掺入无菌媒介物中制备分散体，所述无菌媒介物含有碱性分散介质和所需的来自以上列举的那些的其他成分。就用于制备无菌可注射溶液的无菌粉末而言，优选制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，所述方法产生活性成分以及来自其以前的无菌过滤溶液的任何另外的所希望成分的粉末。在配制后，溶液将以与剂量配制品相容的方式并且以治疗有效的量施用。这些配制品易于以多种剂型施用，例如上述可注射溶液的类型。
[0155]
例如，对于水溶液中的肠胃外施用，可以将溶液进行适当地缓冲并且首先用足够的盐水或葡萄糖使液体稀释剂等渗。这些特定的水溶液特别适用于静脉内、肌肉内、皮下和腹膜内施用。在这点上，根据本披露，可以使用的无菌水性介质对于本领域技术人员来说将是已知的。例如，可将一个剂量溶于1ml等渗nacl溶液中，然后添加到1000ml皮下注射液中或在建议的输注部位进行注射(参见，例如，“remington
′
s pharmaceutical sciences[雷明顿药物科学]”第15版，第1035-1038和1570-1580页)。取决于被治疗的受试者的状况，剂量必然会发生一些变化。在任何情况下，负责施用的人将确定用于个体受试者的适当剂量。
[0156]
在一个具体的实施例中，药物组合物包含一种或多种赋形剂，其选自抗辐射降解的稳定剂、缓冲液、螯合剂及其混合物。
[0157]
如本文所用，“抗辐射降解的稳定剂”是指保护有机分子免受放射性分解降解的稳定剂，例如，当从放射性核素发射的γ射线裂解有机分子的原子与自由基之间形成的键时，那些自由基然后被稳定剂清除，这避免了自由基经历可能导致不希望的、潜在无效的或甚至有毒分子的任何其他化学反应。因此，这些稳定剂也被称为“游离自由基清除剂”或简称“自由基清除剂”。那些稳定剂的其他替代术语是“放射稳定性增强剂”，“放射稳定剂”或简
称“猝灭剂”。
[0158]
如本文所用，“螯合剂”是指适合络合配制品中游离放射性核素金属离子(未与放射性标记肽络合)的螯合剂。
[0159]
缓冲液包括醋酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液和磷酸盐缓冲液。
[0160]
用于施用的剂量可以根据各种参数进行调整，特别是根据所使用的施用模式、相关病理或可替代地所期望的治疗持续时间进行调整。应当理解，化合物和包含这些化合物的组合物的合适剂量可因患者而异。确定最佳剂量通常涉及治疗益处水平与本文所述治疗的任何风险或有害副作用的平衡。选择的剂量水平将取决于多种因素，包括但不限于特定化合物的活性、施用途径、施用时间、化合物的排泄速率、治疗持续时间、其他组合使用的药物、化合物和/或材料，以及患者的年龄、性别、体重、状况、总体健康和既往病史。
[0161]
具有式(i)至(v)的化合物用作药物及其方法
[0162]
本披露内容还涉及具有式(i)至(v)的化合物用作药物。如实施例中提供的试验所示，具有式(i)至(v)的化合物表现出有价值的药学特性，因此适用于疗法。
[0163]
本披露还涉及用于治疗癌症，特别是通过靶向α疗法或β辐射治疗癌症的具有式(i)至(v)的化合物
[0164]
具有式(iv)的化合物特别适合用作药物，优选用于治疗癌症。
[0165]
如本文所用，术语“癌症”在具有其在本领域中的一般含义并且包括以快速增殖的细胞生长为特征的异常状态或病症。该术语意欲包括所有类型的癌性生长或致癌性过程、转移性组织或恶性转化的细胞、组织或器官，而不考虑组织病理学类型或侵袭的阶段。术语癌症包括各种器官系统的恶性肿瘤，例如影响皮肤、肺、乳腺、甲状腺、淋巴、胃肠道和泌尿生殖道的恶性肿瘤，以及腺癌，其包括恶性肿瘤，例如大多数结肠癌、肾细胞癌、前列腺癌和/或睾丸肿瘤、非小细胞肺癌、小肠癌和食道癌。
[0166]
癌症的示例包括但不限于血液恶性肿瘤，例如b细胞淋巴肿瘤、t细胞淋巴肿瘤、非霍奇金淋巴瘤(nhl)、b-nhl、t-nhl、慢性淋巴细胞白血病(cll)、小淋巴细胞淋巴瘤(sll)、套细胞淋巴瘤(mcl)、nk细胞淋巴肿瘤和髓细胞系肿瘤。非血液癌症的示例包括但不限于皮肤癌、结肠癌、乳腺癌、肺癌、脑癌、前列腺癌、头颈癌、胰腺癌、膀胱癌、结直肠癌、骨癌、宫颈癌、肝癌、口腔癌、食道癌、甲状腺癌、肾癌、胃癌和睾丸癌。
[0167]
在一个具体实施例中，癌症是具有表达psma的肿瘤或细胞的癌症。
[0168]
在一个具体实施例中，本披露还涉及用于治疗前列腺癌的具有式(i)至(v)的化合物。
[0169]
在一个具体实施例中，前列腺癌是转移性前列腺癌。
[0170]
本披露还涉及用于治疗表达psma的肿瘤或细胞的具有式(i)至(v)的化合物。
[0171]
表达psma的肿瘤或细胞可以选自由以下组成的组：前列腺肿瘤或细胞、转移的前列腺肿瘤或细胞、肺肿瘤或细胞、肾肿瘤或细胞、胶质母细胞瘤、胰腺肿瘤或细胞、膀胱肿瘤或细胞、肉瘤、黑色素瘤、乳腺肿瘤或细胞、结肠肿瘤或细胞、生殖细胞、嗜铬细胞瘤、食道肿瘤或细胞、胃肿瘤或细胞，以及其组合。在一些其他实施例中，表达psma的肿瘤或细胞是前列腺肿瘤或细胞。
[0172]
因此，本披露还涉及治疗癌症的方法，该方法包括将癌细胞与治疗有效量的具有式(i)至(v)的化合物接触。
[0173]
在一个具体实施例中，要治疗的癌症是具有表达psma的肿瘤或细胞的癌症。
[0174]
要治疗的癌症可以优选地是前列腺癌，通常是包括转移性前列腺癌的前列腺癌。
[0175]
本披露内容还涉及在有需要的受试者中治疗癌症的方法，该方法包括向所述受试者，优选人受试者施用治疗有效量的具有式(i)至(v)的化合物。
[0176]
如本文所用，术语“接触”是指导致构成本披露主题的治疗剂的至少一种化合物与至少一个癌细胞物理接触的任何动作。接触可以包括将一个或多个细胞或一个或多个肿瘤暴露于一定量的化合物，该量足以导致至少一种化合物与至少一个细胞或肿瘤接触。该方法可以通过在受控环境例如培养皿或管中引入并优选混合化合物和一个或多个细胞或一个或多个肿瘤而在体外或离体实施。该方法可以在体内实施，在这种情况下，接触是指将受试者中的至少一个细胞或肿瘤暴露于至少一种本披露主题的化合物，例如通过任何合适的途径向受试者施用该化合物。通常，化合物通过静脉内途径施用。
[0177]
如本文所用，术语“治疗”包括逆转、减轻、抑制该术语所适用的疾病、障碍或病症或者或此类疾病、障碍或病症的一种或多种症状或表现的进展、预防或降低其可能性。预防是指使得疾病、障碍、病症或症状或者这些的表现或者这些的严重程度的恶化不发生。因此，本披露的化合物可以预防性施用以预防或减少疾病、障碍或病症的发生或复发。
[0178]
如本文所用，术语化合物的“治疗有效量”是指将引起受试者的生物学或医学应答(例如，改善症状、减轻病症、减缓或延迟疾病进展或预防疾病)的化合物的量。
[0179]
本披露内容还涉及具有式(i)至(v)的化合物或包含具有式(i)至(v)的化合物和至少一种药学上可接受的载剂的药物组合物在制备用于治疗癌症，优选前列腺癌的药物中的用途。
[0180]
本披露内容还涉及具有式(i)至(v)的化合物或包含具有式(i)至(v)的化合物和至少一种药学上可接受的载剂的药物组合物在制备用于治疗表达psma的肿瘤或细胞的药物中的用途。
[0181]
具有式(i)至(v)的化合物用于成像及其方法
[0182]
本披露还涉及具有式(i)至(v)的化合物用于成像，优选体内成像。
[0183]
本披露内容还涉及具有式(i)至(v)的化合物用于对受试者中表达psma的肿瘤或细胞，例如前列腺肿瘤或细胞进行成像。
[0184]
具有式(v)的化合物特别适合用于成像，优选用于对表达psma的肿瘤或细胞进行成像。
[0185]
在一个具体的实施例中，其中使用具有式(i)至(v)的化合物的成像方法是pet(正电子发射断层扫描)或spect(单光子发射计算机断层扫描)。
[0186]
因此，本披露还涉及成像方法，该方法包括将癌细胞与有效量的具有式(i)至(v)的化合物接触。
[0187]
本披露还涉及对表达psma的肿瘤或细胞进行成像的方法，该方法包括使表达psma的肿瘤或细胞与治疗有效量的具有式(i)至(v)的化合物接触。该方法还进一步包括检测源自存在于所述化合物中的存在于所述化合物中的放射性同位素和/或放射性金属的衰变的信号的步骤。
[0188]
本披露还涉及用于对受试者中表达psma的肿瘤或细胞进行体内成像的方法，该方法包括向所述受试者，优选人施用治疗有效量的具有式(i)至(v)的化合物，并检测来自所
述化合物中存在的放射性同位素和/或放射性金属的衰变的信号。
[0189]
在一个具体的实施例中，本披露提供了用于检测受试者体内是否存在表达psma的肿瘤的方法，该方法包括：
[0190]
(i)施用具有式(i)至(v)的化合物，例如作为所述受试者中的静脉内注射；
[0191]
(ii)获取图像，通常通过pet或spect成像获取；以及，
[0192]
(iii)检测所述受试者中是否存在表达psma的肿瘤。
[0193]
本披露还涉及具有式(i)至(v)化合物用于诊断，通常用于诊断癌症障碍，例如表达psma的癌症。
[0194]
本披露还涉及用于诊断和/或检测受试者中的癌细胞或表达psma的肿瘤或细胞，例如前列腺肿瘤或细胞的方法，该方法包括向所述受试者，优选人施用治疗有效量的具有式(i)至(v)的化合物，并检测来自所述化合物中存在的放射性同位素和/或放射性金属的衰变的信号。
[0195]
具有式(i)至(v)的化合物的合成
[0196]
具有式(iii)的化合物可以如方案1中披露的合成。glu-lys脲2的经修饰的对硝基苄基基团可以通过在甲醇中在氰基硼氢化钠的存在下用对硝基苯甲醛对glu-lys脲1进行还原烷基化来制备。该类型程序已在文献(tykvart等人(2015)journal of medicinal chemistry[药物化学杂志]58，4357-63)中进行了描述。然后，例如使用碱(如n，n-二异丙基乙胺)和偶联剂(如n，n，n
′
，n
′‑
四甲基-o-(n-琥珀酰亚胺基)脲四氟硼酸盐或1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1h-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鲔3-氧化物六氟磷酸盐)，可以将boc-5-氨基戊酸偶联在2的相同ε-lys胺上以产生化合物3。然后可以例如使用酸如三氟乙酸将化合物3脱保护以产生化合物4。可以进行与市售dota-nhs酯的缀合以产生化合物5。最后，可以通过使用
18
f-取代硝基来获得化合物(iii)。
[0197]
具有式(i)、(ii)和(iii)的化合物可以使用放射性标记领域中常用的方法进行放射性标记。具体地，还可以使用wo 2017/165473中描述的方法用
177
lu对具有式(iii)的化合物进行放射性标记，以形成具有式(iv)的化合物。还可以使用wo 024013中描述的方法用
68
ga对具有式(iii)的化合物进行放射性标记，以形成具有式(v)的化合物。
[0198]
方案1：具有式(iii)的化合物的合成
[0199]