一种作为PAK4激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用与流程

一种作为pak4激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用
1.本技术要求于2020年08月14日提交中国专利局、申请号为202010819448.1、发明名称为“一种作为pak4激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用”的中国专利申请的优先权，其全部内容通过引用结合在本技术中。
技术领域
2.本发明涉及药物合成技术领域，尤其涉及一种作为pak4激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用。


背景技术：

3.p21活化蛋白激酶(p21-activated protein kinase,pak)作为一类保守的丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶，是rho家族中的小gtp酶cdc42及rac1的效应蛋白，介导其下游信号通路的转导。根据其序列同源性及活化方式的不同，可分为两大类：i类paks(pak1、2、3)和ii类paks(pak4、5、6)。作为pho家族gtp酶rac和cdc42的重要下游相应分子，paks在细胞增殖、细胞骨架重组、细胞运动过程中发挥着重要的作用。研究表明，paks各成员，特别是其代表成员pak1和pak4，在多种肿瘤细胞及组织中存在基因扩增、基因突变、表达水平和活性上调的现象，与肿瘤的发生发展密切相关。通过抑制肿瘤细胞内paks的异常活性，有望抑制肿瘤细胞的过度增殖、侵袭转移和血管生成，促进肿瘤细胞的凋亡。有鉴于此，paks抑制剂的研究在近十年受到药物化学家的广泛关注。wang c等研究表明，pak4在肺癌、结肠癌、前列腺癌、胰腺癌和乳腺癌细胞中的表达含量远远高于正常细胞，对肿瘤的发生、发展、侵袭和迁移产生重要影响。因此，pak4抑制剂的开发是多种肿瘤治疗行之有效的策略之一。
4.新近研究发现抑制i类paks与心脏急性毒性、herg副作用等安全性风险具有潜在的相关性，提示paks抑制剂的开发应避免对i类paks特别是pak1的抑制作用。因此，发现高选择性的ii类paks抑制剂将成为未来研究的主流。
5.pak4作为一种有潜力的药物开发靶点，其抑制剂的开发为治疗相关的癌症提供了新思路。截至目前，pak4的抑制剂数量很少，且多数抑制剂的活性不理想。目前已经进入临床阶段的小分子抑制剂有德琪医药公司和karyopharm therapeutics公司共同开发的kpt-9274和辉瑞研发的pf-3758309。其中，pf-3758309是辉瑞公司于2009年报道的具有吡咯并吡唑结构的paks抑制剂，是最早进入临床研究的paks抑制剂，其pak4 ic50为19nm，但该化合物对pak1具有更强的抑制能力，达到14nm，具有严重的安全性风险。由于其口服生物利用度差，仅约为1％，且具有严重的胃肠道不良反应等因素，i期临床研究被迫终止。atg-019(kpt-9274)是一款全球首创的p21-活化激酶4(pak4)和烟碱转磷酸核糖基酶(nampt)口服双靶点抑制剂，正在开展包括非霍奇金淋巴瘤、结直肠癌、肺癌、黑色素瘤等领域的多项临床研究。此外，临床前研究表明，atg-019联合抗pd-1抗体，可有效提高抗肿瘤疗效并对抗pd-1抗体耐药的患者有效，相关临床研究正在开展。
6.hao c等基于药物的结构，设计并合成了一系列氨基喹唑啉类pak4抑制剂，获得了一个高活性高选择性的pak4抑制剂(czh-226)。它对pak4的ki值为9nm，对多种激酶表现出
优秀的选择性，其中对pak1的ki值为3112nm，选择性差异达到了346倍。但该化合物成药性差，生物利用度极低(1.92％)，有待继续优化；同时，其pak4的抑制活性也有进一步提升的空间。


技术实现要素：

7.有鉴于此，本发明要解决的技术问题在于提供一种作为pak4激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用。制备的化合物对于pak4激酶具有较高的抑制活性、选择性，尤其是pak4/1选择性，和较好的生物利用度。
8.为达到上述目的，本发明提供了一种作为pak4抑制剂的化合物，具有式i所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
[0009][0010]
其中，b1、b2、b3、b4、b5、b6分别独立的选自c-r3或n。
[0011]
a环选自取代或非取代的c5-c9的芳基或杂芳基。
[0012]
更优选的，a环选自取代或非取代的五元或六元芳基或杂芳基，进一步优选为取代或非取代的苯基、嘧啶基、吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡嗪基、哒嗪基、咪唑基、吡唑基、噻唑基、噁唑基或吡啶基。
[0013]
所述取代的基团分别独立的选自被任意基团取代的芳基或杂芳基、取代或非取代烷基或杂烷基、取代或非取代环烷基或杂环烷基、取代或非取代烷氧基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、取代或非取代酰胺基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基。
[0014]
更优选的，所述取代的基团分别独立的选自被任意基团取代的五元或六元芳基或杂芳基、取代或非取代c1～c10的烷基或杂烷基、取代或非取代c3～c10环烷基或杂环烷基、取代或非取代烷氧基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、取代或非取代酰胺基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基。
[0015]
q选自取代或非取代的烷基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的单环、双环或三环芳基或杂芳基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、取代或非取代酰胺基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基、硼酸酯基、硼酸基。
[0016]
更优选的，q选自取代或非取代的c1～c10烷基、取代或非取代的c2～c10炔基、取代或非取代的c2～c10烯基、取代或非取代的单环、双环或三环芳基或杂芳基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、取代或非取代酰胺基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基、硼酸酯基、硼酸基。
[0017]
所述取代的基团分别独立的选自被任意基团取代的芳基或杂芳基、取代或非取代烷基或杂烷基、取代或非取代环烷基或杂环烷基、取代或非取代烷氧基、取代或非取代芳基氧基、羟基、卤素、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、取代或非取代酰胺基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基、硼酸酯基、硼酸基。
[0018]
本发明优选的，所述取代的基团分别独立的选自被任意基团取代的五元或六元芳基或杂芳基、取代或非取代c1～c10烷基或杂烷基、取代或非取代c3～c10环烷基或杂环烷基、取代或非取代c1～c10烷氧基、取代或非取代c6～c12芳基氧基、羟基、卤素、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、取代或非取代酰胺基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基、硼酸酯基、硼酸基。
[0019]
l选自单键、o、s、nh或亚烷基。
[0020]
本发明优选的，所述亚烷基为c1～c10亚烷基。
[0021]
进一步优选的，所述烷基为亚甲基或亚乙基。
[0022]
本发明中，当l为单键时，指v直接与母环相连接。
[0023]
v选自取代或非取代的单环、双环或三环芳基或杂芳基、取代或非取代的炔基、取代或非取代的烯基、取代或非取代的烷基或杂烷基、取代或非取代环烷基或杂环烷基。
[0024]
更优选的，v选自取代或非取代的单环、双环或三环芳基或杂芳基、取代或非取代的c2～c10炔基、取代或非取代的c2～c10烯基、取代或非取代的c1～c10烷基或杂烷基、取代或非取代的c3～c10环烷基或杂环烷基。
[0025]
所述取代的基团分别独立的选自被任意基团取代的芳基或杂芳基、取代或非取代烷基或杂烷基、取代或非取代环烷基或杂环烷基、烷氧基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、取代或非取代酰胺基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基、硼酸酯基、硼酸基。
[0026]
本发明优选的，所述取代的基团分别独立的选自被任意基团取代的五元或六元芳基或杂芳基、取代或非取代c1～c10烷基或杂烷基、取代或非取代c3～c10环烷基或杂环烷基、取代或非取代c1～c10烷氧基、卤素、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、取代或非取代酰胺基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基、硼酸酯基、硼酸基。
[0027]
r1为羰基、硫代羰基、亚甲基或单键。
[0028]
本发明中，r1为单键，指r2直接与母环相连。
[0029]
r2、r3分别独立选自氢、氘、卤素、取代或非取代的烷基或杂烷基、取代或非取代的环烷基或杂环烷基、取代或非取代的芳基或杂芳基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、取代或非取代酰胺基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基、硼酸酯基、硼酸基。
[0030]
更优选的，r2、r3分别独立选自氢、氘、卤素、取代或非取代的c1～c10烷基或杂烷基、取代或非取代的c3～c10环烷基或杂环烷基、取代或非取代的五元或六元芳基或杂芳基、羟基、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、取代或非取代酰胺基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基、硼酸酯基、硼酸基。
[0031]
所述取代的基团分别独立的选自卤素、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、羧基、羟氨基、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、酯基、酰基、酰胺基、磺酰基、磷酰基。
[0032]
本发明优选的，所述取代的基团分别独立的选自卤素、羟基、氰基、氨基、巯基、硝
基、羧基、羟氨基、c1～c10烷基、c3～c10环烷基、c1～c10杂烷基、c2～c10杂环烷基、六元芳基、五元或六元杂芳基、酯基、酰基、酰胺基、磺酰基、磷酰基。
[0033]
本发明中，上述双环或三环包括但不限于螺环、桥环、稠环化合物。
[0034]
本发明中，上述环烷基或杂环烷基包括但不限于单环、螺环、桥环、稠环烷基或杂环烷基。
[0035]
本发明优选的，所述化合物具有式ii所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
[0036][0037]
其中，a1选自c-r6或n。
[0038]
r6选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的c1-c6烷基或杂烷基、取代或非取代的c3-c6环烷基或杂环烷基。
[0039]
本发明优选的，r6选自氢、卤素、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的c1-c3烷基、取代或非取代的c3-c6环烷基、取代或非取代的含有至少一个n或o原子的c1-c3杂烷基、取代或非取代的含有至少一个n或o原子的c3-c6杂环烷基。
[0040]
进一步优选的，r6选自氢、卤素、氨基、甲基、乙基、甲氧基、氰基、三氟甲基、异丙基或环丙基。
[0041]
r4选自取代或非取代的c1-c10烷基或杂烷基、取代或非取代的c3-c10环烷基或杂环烷基、取代或非取代的c5-c10的芳基或杂芳基。
[0042]
本发明优选的，r4选自取代或非取代的c3-c6环烷基或杂环烷基、取代或非取代的c5-c6的芳基或杂芳基。
[0043]
进一步优选的，r4选自取代或非取代的五元或六元芳基或杂芳基、取代或非取代的含有至少一个n或o原子的c4-c6杂环烷基。
[0044]
所述取代的基团分别独立的选自卤素、氰基、氨基、羟基、取代或非取代的酰胺基、取代或非取代的c1～c6烷基或杂烷基、取代或非取代的c3～c6环烷基或杂环烷基。
[0045]
本发明优选的，所述取代的基团分别独立的选自氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的酰胺基、取代或非取代的c1-c3的烷基或烷氧基、c3～c6环烷基。
[0046]
在本发明的一些具体实施例中，所述取代基团分别独立的选自氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、羟基乙基或环丙基。
[0047]
x选自单键、取代或非取代的c5-c6的芳基或杂芳基、炔基、烯基。
[0048]
本发明优选的，x选自单键，取代或非取代的苯基、吡啶基、炔基或烯基。
[0049]
本发明中，x选自单键指e直接与母环相连接。
[0050]
e选自单键、酯基、酰氨基、醚基、羰基、砜基、亚砜基、硫代酰胺基、脲基、硫脲基、取代或非取代c1-c3的烷基或杂烷基、取代或非取代c3-c6的环烷基或杂环烷基。
[0051]
本发明优选的，e选自单键、酯基、酰氨基、醚基、羰基、取代或非取代的c1-c3的烷基或杂烷基、取代或非取代的c3-c6的环烷基或杂环烷基。
[0052]
在本发明的一些具体实施例中，e选自单键，酯基，酰氨基，醚基，羰基，取代或非取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基，取代或非取代的环丙基、环丁基、环戊基、环己基、至少含一个n原子或o原子的三元到六元杂环烷基。
[0053]
所述取代的基团分别独立的选自氟、氯、溴、氰基、氨基、羟基、c1～c3烷基、c1-c3烷氧基、c3～c6环烷基、c3-c6杂环烷基。
[0054]
本发明优选的，所述取代基独立的选自氟、氯、溴、氰基、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、含有至少一个n原子或o原子的三元到六元杂环烷基。
[0055]
本发明中，e选自单键指r5直接与x相连接。
[0056]
当e和x均为单键时，指r5直接与母环相连接。
[0057]
r5选自氢、取代或非取代的c1-c10的烷基或杂烷基、取代或非取代的c3-c10环烷基或杂环烷基、取代或非取代的c5-c10芳基或杂芳基、烷氧基、芳基氧基、羟基、卤素、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、取代或非取代酰胺基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基、硼酸酯基、硼酸基。
[0058]
上述烷氧基优选为取代或非取代的c1～c10的烷氧基。
[0059]
上述芳基氧基优选为取代或非取代的c5～c10的芳基氧基。
[0060]
本发明优选的，所述r5选自氢、取代或非取代的c1-c6的烷基或杂烷基、取代或非取代的c3-c10环烷基或杂环烷基、取代或非取代c5-c6的芳基或杂芳基、取代或非取代的c1～c6的烷氧基、取代或非取代的c5-c6的芳基氧基、羟基、卤素、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、取代或非取代酰胺基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、硼酸酯基、硼酸基。
[0061]
进一步优选的，所述r5选自氢、取代或非取代的c1-c3的烷基或杂烷基、取代或非取代的c3-c6环烷基或杂环烷基、取代或非取代c5-c6的芳基或杂芳基、取代或非取代的c1～c3的烷氧基、取代或非取代的c5-c6的芳基氧基、羟基、卤素、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、取代或非取代酰胺基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、硼酸酯基、硼酸基。
[0062]
所述取代的基团分别独立的选自氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、取代或非取代c1～c5烷基、取代或非取代c1-c3烷氧基、取代或非取代c3～c6环烷基、取代或非取代c3-c6杂环烷基。
[0063]
本发明优选的，所述取代的基团分别独立的选自氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、羟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲基、氘代甲基、甲氧基、氘代甲氧基、环丙基、环丙甲氧基、乙基、异丙基、异丁基、四氢吡咯基。
[0064]
w选自取代或非取代的c1-c10烷基或杂烷基、取代或非取代的c3-c10环烷基或杂环烷基、取代或非取代的c5-c10芳基或杂芳基、羟基、氰基、取代或非取代的氨基、酯基、硝基、巯基、酰胺基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基、硼酸酯基、硼酸基。
[0065]
本发明优选的，w选自取代或非取代的c1-c10的烷基或杂烷基、取代或非取代的c3～c10环烷基或杂环烷基、取代或非取代的五元或六元芳基或杂芳基。
[0066]
进一步优选的，w选自含n、o、s中的任意一种或多种的五元或六元杂环烷基。
[0067]
本发明中，所述杂环烷基包括但不限于单环、螺环、桥环、稠环杂环烷基。
[0068]
所述取代的基团分别独立的选自卤素、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、羧基、羟氨基、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、酯基、酰基、羰基、酰胺基、磺酰基、磷酰基、芳基或杂芳基。
[0069]
本发明优选的，所述芳基或杂芳基优选为取代或非取代的单环、双环或三环芳基或杂芳基。
[0070]
本发明优选的，所述取代的基团分别独立的选自卤素、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、羧基、羟氨基、c1～c3烷基、c3～c6环烷基、c1～c3杂烷基、c3～c6杂环烷基、五元或六元芳基、五元或六元杂芳基、酯基、酰基、羰基、酰胺基、磺酰基、磷酰基、芳基或杂芳基。
[0071]
本发明优选的，所述芳基或杂芳基优选为取代或非取代的单环、双环或三环芳基或杂芳基。
[0072]
在本发明的一些具体实施例中，所述取代的基团选自氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、羧基、羟氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基。
[0073]
n选自0或者1。
[0074]
本发明中，当n选自0时，w直接和含a1原子的杂芳环相连接。
[0075]
本发明优选的，所述化合物具有式iii所示结构，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
[0076][0077]
其中，r7选自取代或非取代的五元或六元芳基或杂芳基、取代或非取代的含有至少一个n或o原子的c3-c10杂环烷基。
[0078]
本发明优选的，所述r7选自取代或非取代的苯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、含有至少一个n和/或o原子的五元或六元杂环烷基。
[0079]
在本发明的一些具体实施例中，r7具有以下任一结构：
c10环烷基或杂环烷基、取代或非取代的c5-c10芳基或杂芳基、取代或非取代的c1-c6烷氧基、取代或非取代的c5-c10芳基氧基、羟基、卤素、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、取代或非取代酰胺基、磺酰基、磷酰基、取代或非取代的c1-c6的烷基氧磷基、取代或非取代的c1-c6的烷基砜基、取代或非取代的c1-c6的烷基亚砜基、硼酸酯基、硼酸基。
[0093]
进一步优选的，r8选自氢，取代或非取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、苯基、苯氧基、含有至少一个n和/或o的五元-七元杂环烷基、五元或六元不饱和环烷基、吡啶基、酰胺基，氰基、羟基、卤素、氨基、酯基、硝基、巯基、磺酰基、磷酰基、取代或非取代的c1-c3的烷基氧磷基、取代或非取代的c1-c3的烷基砜基、取代或非取代的c1-c3的烷基亚砜基、硼酸酯基、硼酸基。
[0094]
本发明优选的，所述五元或六元不饱和环烷基为环戊烯基或环己烯基。
[0095]
本发明中，上述环烷基或杂环烷基包括但不限于单环、螺环、桥环、稠环环烷基或杂环烷基。
[0096]
本发明优选的，所述取代的基团分别独立的选自氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、取代或非取代c1～c3烷基、取代或非取代c1-c3烷氧基、取代或非取代c3～c6环烷基、取代或非取代c3-c6杂环烷基。
[0097]
进一步优选的，所述取代的基团分别独立的选自氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、含有至少一个n和/或o的五元或六元杂环烷基。
[0098]
在本发明的一些具体实施例中，所述含有至少一个n和/或o的五元-七元杂环烷基具有以下任一结构：
[0099][0100]
弯线表示连接位置。
[0101]
上述结构中的任意一个或多个c原子或n原子可任意的被一个或多个上述取代基取代。
[0102]
y选自取代或非取代的c1-c10的烷基或杂烷基、取代或非取代的c3～c10环烷基或杂环烷基、取代或非取代的五元或六元芳基或杂芳基。
[0103]
优选的，y选自取代或非取代含有至少一个n和/或o的五元或六元杂环烷基、苯基、吡啶基。
[0104]
进一步优选的，y选自取代或非取代的含有至少一个n原子的五元或六元杂环烷基，且所述n原子与相邻的羰基相连接，形成酰胺基团。
[0105]
本发明中，所述杂环烷基包括但不限于单环、桥环、螺环、稠环杂环烷基。
[0106]
所述取代的基团分别独立的选自卤素、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、羧基、羟氨基、c1～c3烷基、c3～c6环烷基、c1～c3杂烷基、c3～c6杂环烷基、五元或六元芳基、五元或六元杂芳基、酯基、酰基、羰基、酰胺基、磺酰基、磷酰基、芳基或杂芳基。
[0107]
本发明优选的，所述芳基或杂芳基优选为取代或非取代的单环、双环或三环芳基或杂芳基。
[0108]
优选的，所述取代的基团分别独立的选自氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、含有至少一个n和/或o的五元或六元杂环烷基、取代或非取代的单环、双环或三环芳基或杂芳基。
[0109]
在本发明的一些具体实施例中，y选自以下任一结构：
[0110][0111]
弯线表示连接位置。
[0112]
以上结构中的任意一个或多个c原子或n原子可任意的被一个或多个上述取代基取代。
[0113]
n选自0或者1。更进一步地，n选自0。
[0114]
当n为0时，y直接与嘧啶环相连接。
[0115]
本发明优选的，所述化合物，具有式iv所示结构，或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
[0116][0117]
其中，m为0、1、2、3或4。
[0118]
本发明中，当m不为0时，苯环上的各个取代基可以相同或不同。
[0119]
r9选自取代或非取代的五元或六元芳基或杂芳基、取代或非取代的含有至少一个n或o原子的c3-c10杂环烷基。
[0120]
更优选的，r9选自取代或非取代的苯基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、含有至少一个n和/或o的五元
或六元杂环烷基。
[0121]
在本发明的一些具体实施例中，r9具有以下任一结构：
[0122][0123]
弯线表示连接的位置。
[0124]
以上结构中的任意一个或多个c原子可任选的被一个或多个取代基取代。
[0125]
本发明优选的，所述取代的基团分别独立的选自氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的酰胺基、取代或非取代的c1-c3的烷基或烷氧基、c3～c6环烷基。
[0126]
进一步优选的，所述取代的基团分别独立的选自氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、取代或非取代的酰胺基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、羟基乙基。
[0127]
g选自单键、酰氨基、醚基、羰基、取代或非取代c1-c3的烷基或杂烷基、取代或非取代c3-c6的环烷基或杂环烷基。
[0128]
优选的，g选自单键、酰氨基、醚基、羰基、亚甲基、二氟亚甲基。
[0129]
所述取代的基团分别独立的选自氟、氯、溴、氰基、氨基、羟基、c1～c3烷基、c1-c3烷氧基、c3～c6环烷基、c3-c6杂环烷基。
[0130]
进一步优选的，所述取代的基团分别独立的选自氟、氯、溴、氰基、氨基、羟基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、四氢吡咯基、四氢呋喃基、六氢吡啶基。
[0131]
本发明中，当g选自单键时，表示r
10
直接与苯环相连接。
[0132]r10
选自氢、取代或非取代的c1-c10的烷基或杂烷基、取代或非取代的c3-c10环烷基或杂环烷基、取代或非取代的c5-c10芳基或杂芳基、烷氧基、芳基氧基、羟基、卤素、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、取代或非取代酰胺基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基、硼酸酯基、硼酸基。
[0133]
本发明优选的，r
10
选自氢、取代或非取代的c1-c10的烷基或杂烷基、取代或非取代的c3-c10环烷基或杂环烷基、取代或非取代的c5-c10芳基或杂芳基、取代或非取代的c1-c10烷氧基、取代或非取代的c5-c10芳基氧基、羟基、卤素、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、取代或非取代酰胺基、磺酰基、磷酰基、取代或非取代的c1-c10的烷基氧磷基、取代或非取代的c1-c10的烷基砜基、取代或非取代的c1-c10的烷基亚砜基、硼酸酯基、硼酸基。
[0134]
更优选的，r
10
选自氢、取代或非取代的c1-c6的烷基或杂烷基、取代或非取代的c3-c10环烷基或杂环烷基、取代或非取代的c5-c10芳基或杂芳基、取代或非取代的c1-c6烷氧基、取代或非取代的c5-c10芳基氧基、羟基、卤素、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、取代或非取代酰胺基、磺酰基、磷酰基、取代或非取代的c1-c6的烷基氧磷基、取代或非取代的c1-c6的
烷基砜基、取代或非取代的c1-c6的烷基亚砜基、硼酸酯基、硼酸基。
[0135]
进一步优选的，r
10
选自氢，取代或非取代的甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、金刚烷基、苯基、含有至少一个n和/或o的五元-七元杂环烷基、五元或六元不饱和环烷基、吡啶基、酰胺基，氰基、羟基、卤素、氨基、酯基、硝基、巯基、磺酰基、磷酰基、取代或非取代的c1-c3的烷基氧磷基、取代或非取代的c1-c3的烷基砜基、取代或非取代的c1-c3的烷基亚砜基、硼酸酯基、硼酸基。
[0136]
本发明优选的，所述五元或六元不饱和环烷基为环戊烯基或环己烯基。
[0137]
本发明中，上述环烷基或杂环烷基包括但不限于单环、螺环、桥环、稠环环烷基或杂环烷基。
[0138]
本发明优选的，所述取代的基团分别独立的选自氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、取代或非取代c1～c5烷基、取代或非取代c1-c3烷氧基、取代或非取代c3～c6环烷基、取代或非取代c3-c6杂环烷基。
[0139]
进一步优选的，所述取代的基团分别独立的选自氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、含有至少一个n和/或o的五元或六元杂环烷基。
[0140]
在本发明的一些具体实施例中，所述含有至少一个n和/或o的五元-七元杂环烷基具有以下任一结构：
[0141][0142]
弯线表示连接的位置。
[0143]
上述结构中的任意一个或多个c原子或n原子可任意的被一个或多个上述取代基取代。
[0144]
z选自选自取代或非取代的c1-c10的烷基或杂烷基、取代或非取代的c3～c10环烷基或杂环烷基、取代或非取代的五元或六元芳基或杂芳基。
[0145]
优选的，z选自取代或非取代含有至少一个n和/或o的五元或六元杂环烷基、苯基、吡啶基。
[0146]
进一步优选的，z选自取代或非取代的含有至少一个n原子的五元或六元杂环烷基，且所述n原子与相邻的羰基相连接，形成酰胺基团。
[0147]
本发明中，所述杂环烷基包括但不限于单环、桥环、螺环、稠环杂环烷基。
[0148]
所述取代的基团分别独立的选自卤素、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、羧基、羟氨基、c1～c3烷基、c3～c6环烷基、c1～c3杂烷基、c3～c6杂环烷基、五元或六元芳基、五元或
六元杂芳基、酯基、酰基、羰基、酰胺基、磺酰基、磷酰基，取代或非取代的单环、双环或三环芳基或杂芳基。
[0149]
优选的，所述取代的基团分别独立的选自氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、含有至少一个n和/或o的五元或六元杂环烷基、取代或非取代的单环、双环或三环芳基或杂芳基。
[0150]
在本发明的一些具体实施例中，z选自以下任一结构：
[0151][0152]
弯线表示连接位置。
[0153]
以上结构中的任意一个或多个c原子或n原子可任意的被一个或多个上述取代基取代。
[0154]r11
独立地选自氢、卤素、羟基、氨基、氰基、取代或非取代烷基、取代或非取代烷氧基、取代或非取代杂烷基、取代或非取代环烷基、取代或非取代杂环烷基。
[0155]
本发明优选的，r
11
独立地选自氟、氯、溴、氰基、氨基、取代或非取代c1～c3烷基、取代或非取代c1-c3烷氧基、取代或非取代c3～c6环烷基、取代或非取代c3-c6杂环烷基。
[0156]
n选自0或者1。更进一步地，n选自0。
[0157]
当n为0时，z直接与嘧啶环相连接。
[0158]
本发明中，所述环烷基包括饱和或不饱和环烷基。
[0159]
所述杂环烷基包括饱和或不饱和杂环烷基。
[0160]
本发明中，所述环烷基包括单环、桥环、螺环和稠环的环烷基。
[0161]
所述杂环烷基包括单环、桥环、螺环和稠环的杂环烷基。
[0162]
本发明优选的，所述化合物，具有式
ⅴ
所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
[0163][0164]
其中，x选自单键、取代或非取代的c5-c6的芳基或杂芳基、炔基、烯基；
[0165]
本发明优选的，x选自单键，取代或非取代的苯基、吡啶基、炔基或烯基。
[0166]
本发明中，x选自单键指e直接与母环相连接。
[0167]
e选自单键、酯基、酰氨基、醚基、羰基、砜基、亚砜基、硫代酰胺基、脲基、硫脲基、取
c10的杂烷基、取代或非取代c3-c10的环烷基、取代或非取代c3-c10的杂环烷基；
[0180]
更优选的，k选自取代或非取代的c1-c6烷基、取代或非取代至少含有一个n或o或s的c1-c6杂烷基、取代或非取代的c3-c10环烷基、取代或非取代至少含有一个n或o或s的c3-c10杂环烷基、取代或非取代的五元或六元芳基或杂芳基；其中所述取代的基团分别独立的选自氨基、卤素、羟基、氰基、巯基、硝基、羧基、酰氨基、酯基、羰基、磺酰基、磷酰基、c1～c3烷基、c3～c6环烷基、c1～c3杂烷基、c3～c6杂环烷基、多个取代基取代或非取代单环、双环或三环的芳基或杂芳基；其中单环、双环或三环的芳基或杂芳基的取代基为氘、氟、氯、溴、氰基、氨基、羟基、硝基、巯基、砜基、亚砜基、硼酸酯基、硼酸基、烷基氧磷基、酯基、酰胺基、磺酰基、磷酰基、取代或非取代c1-c10的烷基、取代或非取代c1-c10的杂烷基、取代或非取代c3-c10的环烷基、取代或非取代c3-c10的杂环烷基；
[0181]
进一步优选的，所述k为c3～c10的含n杂环基团，c6～c12的含n螺环基团，c6～c12的含n稠环基团。
[0182]
且优选的，所述n原子直接与母环相连接。
[0183]
在本发明的一些具体实施例中，所述k具有以下基团：
[0184][0185]
本发明优选的，上述基团的任意一个或多个碳原子或氮原子可以连接一个或多个取代基；
[0186]
所述取代基优选为氨基，卤素、酰胺基、磺酰基、磺酸基、羟基、取代或非取代的c1～c6烷基、c1～c6杂烷基、c3～c6环烷基、c3～c6杂环烷基、胺基、c6～c12芳基、c5～c12杂芳基；上述c1～c6烷基、c1～c6杂烷基、c3～c6环烷基、c3～c6杂环烷基、胺基、c6～c12芳基、c5～c12杂芳基可任选的被一个或多个卤素、羟基、硝基、氰基、巯基、磺酸基、氨基取代。
[0187]
在本发明的一些具体实施例中，所述取代基选自氨基、甲胺基、吡啶基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、酰胺基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基。
[0188]
本发明优选的，上述取代基可以进一步被一个或多个氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、硝基、磺酸基取代，或者任意一个或多个碳原子可以被氧代、硫代。
[0189]
n选自0或者1；进一步地，n选自0。
[0190]
当n为0时，k直接与嘧啶环相连。
[0191]
本发明优选的，所述的化合物，具有式vi所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
[0192]
[0193]
其中，x选自单键、取代或非取代的c5-c6的芳基或杂芳基、炔基、烯基。
[0194]
e选自单键、酯基、酰氨基、醚基、羰基、砜基、亚砜基、硫代酰胺基、脲基、硫脲基、取代或非取代c1-c3的烷基或杂烷基、取代或非取代c3-c6的环烷基或杂环烷基；其中所述取代的基团分别独立的选自氟、氯、溴、氰基、氨基、羟基、c1～c3烷基、c1-c3烷氧基、c3～c6环烷基、c3-c6杂环烷基。
[0195]
r5选自氢、取代或非取代的c1-c10的烷基或杂烷基、取代或非取代的c3-c10环烷基或杂环烷基、取代或非取代的c5-c10芳基或杂芳基、烷氧基、芳基氧基、羟基、卤素、氰基、氨基、酯基、硝基、巯基、取代或非取代酰胺基、磺酰基、磷酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基、硼酸酯基、硼酸基；其中所述取代的基团分别独立的选自氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、取代或非取代c1～c5烷基、取代或非取代c1-c3烷氧基、取代或非取代c3～c6环烷基、取代或非取代c3-c6杂环烷基。
[0196]
p选自n-r
13
、cr
14r15
；
[0197]r12
、r
13
、r
14
、r
15
独立的选自氢，氨基，卤素、酰胺基、磺酰基、磺酸基、羟基、取代或非取代的c1～c6烷基、c1～c6杂烷基、c3～c6环烷基、c3～c6杂环烷基、胺基、c6～c12芳基、c5～c12杂芳基；上述c1～c6烷基、c1～c6杂烷基、c3～c6环烷基、c3～c6杂环烷基、胺基、c6～c12芳基、c5～c12杂芳基可任选的被一个或多个卤素、羟基、硝基、氰基、巯基、磺酸基、氨基、c1～c6的烷基或杂烷基、c3～c6的环烷基或杂环烷基取代；
[0198]r13
、r
14
、r
15
独立的优选为氨基，卤素、酰胺基、磺酰基、磺酸基、羟基、取代或非取代的c1～c6烷基、c1～c6杂烷基、c3～c6环烷基、c3～c6杂环烷基、胺基、c6～c12芳基、c5～c12杂芳基；上述c1～c6烷基、c1～c6杂烷基、c3～c6环烷基、c3～c6杂环烷基、胺基、c6～c12芳基、c5～c12杂芳基可任选的被一个或多个卤素、羟基、硝基、氰基、巯基、磺酸基、氨基取代。
[0199]
在本发明的一些具体实施例中，所述取代基选自氨基、甲胺基、吡啶基、甲基、乙基、丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、酰胺基、环丙基、环丁基、环戊基、环己基、苯基、萘基。
[0200]
本发明优选的，上述取代基可以进一步被一个或多个氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、硝基、磺酸基取代，或者任意一个或多个碳原子可以被氧代、硫代。
[0201]
所述r
12
进一步优选为氨基。
[0202]
或者r
12
与p原子形成螺环结构；
[0203]
或者r
12
与p原子以及p原子相邻的碳原子形成稠环结构；
[0204]
n选自0或者1；进一步地，n选自0。
[0205]
当n为0时，含n杂环的n原子直接与嘧啶环相连。
[0206]
n1选自0～5；具体可以选自0、1、2、3、4或5。
[0207]
本发明优选的，所述化合物，具有式vii所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐：
[0208][0209]
其中，
[0210]r16
选自氢、氟、氯、溴、碘、炔基、c1-c3的烷基或烷氧基、c3-c6的环烷基或杂环烷基；进一步地r
16
选自氟、氯、溴、炔基；
[0211]r17
选自氢、氟、氯、溴、羟基、氰基、酯基、硝基、酰胺基、巯基、磺酰基、烷基氧磷基、烷基砜基、烷基亚砜基、硼酸酯基、硼酸基、取代或非取代至少含有n、o、s一种原子c1-c6的杂烷基、取代或非取代c1-c6的烷基、取代或非取代c1-c6的烷氧基、取代或非取代c1-c6的取代胺基、取代或非取代c3-c6的环烷基、取代或非取代至少含有n、o、s一种原子的c3-c6的杂环烷基、取代或非取代的芳基或杂芳基、取代或非取代的炔基或烯基、或者两个相同或不同的r
17
与所连接的苯基共同组成取代或非取代至少含有c、n、o、s一种原子的五元至十二元环状结构基团，其中所述取代的基团分别独立的选自氘、卤素、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、羧基、羟氨基、烷基、环烷基、杂烷基、杂环烷基、芳基、杂芳基、酯基、酰基、羰基、酰胺基、磺酰基、磷酰基；
[0212]
本发明优选的，所述五元至十二元环状结构基团可以为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基，此环状结构与所连接的苯基共同组成如下基团但不限于如下基团：取代或非取代的胡椒环基、取代或非取代的喹啉基、取代或非取代的喹喔啉基、取代或非取代的萘基、取代或非取代的苯并呋喃基、取代或非取代的苯并嘧啶基、取代或非取代的苯并吡喃基、取代或非取代的苯并冠醚基、取代或非取代的蒽基、取代或非取代的苯并吗啉基、取代或非取代的四氢喹喔啉、取代或非取代的苯并噁唑、取代或非取代的苯并二氢呋喃、取代或非取代的苯并异噁唑、取代或非取代的苯并噻唑、取代或非取代的苯并异噻唑、取代或非取代的苯并噻唑、取代或非取代的苯并咪唑、取代或非取代的苯并吡唑。
[0213]
进一步地r
17
选自甲氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、甲氧乙氧基、甲氨基乙氧基、二甲氨基乙氧基、羟基乙氧基、氟、氯、溴、氰基、羟基、甲基砜基、甲基亚砜基、二甲基氧磷基、或者两个相同或不同的r17与所连接的苯基组成至少含有一种c、n、o、s原子取代或非取代的五元至六元环状结构基团，其中所述取代的基分别独立的选自氘、氟、氯、溴、羟基、氰基、氨基、巯基、硝基、c1-c3的烷基或杂烷基、c3-c6的环烷基或杂环烷基、五元或六元的芳基或杂芳基；
[0214]
本发明优选的，上述五元至六元环状结构基团可以为环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基。此环状结构与所连接的苯基共同组成如下基团但不限于如下基团：取代或非取代的胡椒环基、取代或非取代的喹啉基、取代或非取代的喹喔啉基、取代或非取代的苯并呋喃基、取代或非取代的苯并嘧啶基、取代或非取代的苯并吡喃基、取代或非取代的苯并吗啉基、取代或非取代的苯并四氢喹喔啉、取代或非取代的苯并噁唑、取代或非取代的苯并二氢呋喃、取代或非取代的苯并异噁唑、取代或非取代的苯并噻唑、取代或非取代的苯并异噻
唑、取代或非取代的苯并噻唑、取代或非取代的苯并咪唑、取代或非取代的苯并吡唑。
[0215]
n2选自0、1、2、3、4、5。
[0216]
本发明中的胺基或取代胺基，指氨基的一个或两个氢原子被c1～c6烷基、c1～c6的杂烷基、c3～c6环烷基取代形成的基团。
[0217]
更优选的，所述胺基或取代胺基选自甲胺基、乙胺基、丙胺基、异丙胺基或丁胺基。
[0218]
在本发明的一些具体实施例中，所述化合物，具有以下任一结构：
[0219]
[0220]
[0221]
[0222]
[0223][0224]
具体的，本发明提供了一种pak4抑制剂，包括上述化合物和药学上可接受的辅剂。
[0225]
本发明对所述辅剂的种类并无特殊限定，可以为本领域技术人员熟知的辅剂。
[0226]
本发明中，所述化合物可以单独用药，或与其他药物联合用药。
[0227]
本发明提供了上述化合物或上述pak4抑制剂在制备pak4抑制剂中的应用。
[0228]
本发明优选的，所述pak4抑制剂适用于与pak4激酶的表达或活性有关的癌症、神经退行性疾病或免疫系统疾病。
[0229]
本发明优选的，所述癌症包括乳腺癌、套细胞淋巴瘤、卵巢癌、食道癌、喉癌、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃癌、肝细胞癌、胃癌、胶质瘤、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾癌、膀胱癌、黑色素瘤、膀胱癌、胆道癌、肾癌、胰腺癌、淋巴瘤、毛细胞癌、鼻咽癌、咽癌、大肠癌、直肠癌、脑和中枢神经系统癌症、宫颈癌、前列腺癌、睾丸癌、泌尿生殖道癌、肺癌、非小细胞肺癌、小细胞癌、肺腺癌、骨癌、结肠癌、腺瘤、胰腺癌、腺癌、甲状腺癌、滤泡性癌、霍奇金白血病、支气管癌、甲状腺癌、子宫体癌、子宫颈癌、多发性骨髓瘤、急性髓细胞源性白血病、慢性髓细胞源性白血病、淋巴细胞白血病、慢性淋巴样白血病、骨髓性白血病、非霍奇金淋巴瘤、原发性巨球蛋白血症。
[0230]
与现有技术相比，本发明提供了一种作为pak4抑制剂的化合物，具有式i所示结构或其互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体或其混合物形式、药学上可接受的水合物、溶剂化物或盐。试验结果表明，本发明制备的化合物对于pak4激酶具有较高的抑制活性和选择性，同时其肝微粒体稳定性及大鼠pk也得到了一定的提升。
具体实施方式
[0231]
为了进一步说明本发明，下面结合实施例对本发明提供的作为pak4激酶抑制剂的化合物及其制备方法和应用进行详细描述。
[0232]
以下实施例中出现的缩写具有如下所示意义：
[0233]
et3n：三乙胺；
[0234]
ea：乙酸乙酯；
[0235]
thf：四氢呋喃；
[0236]
etoh：乙醇；
[0237]
meoh：甲醇；
[0238]
socl2：二氯亚砜；
[0239]
diea:n,n-二异丙基乙胺；
[0240]
lda:二异丙基氨基锂；
[0241]
n-buli:正丁基锂；
[0242]
dast:二乙胺基三氟化硫；
[0243]
dme:乙二醇二甲醚；
[0244]
m：摩尔浓度单位mol/l，例如1m是指1mol/l；
[0245]
n：当量浓度，例如1n hcl是指浓度为1mol/l的盐酸；
[0246]
hatu：o-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-n,n,n
′
,n
′‑
四甲基脲六氟磷酸酯；
[0247]
dmf：n,n-二甲基甲酰胺；
[0248]
tlc：薄层色谱；
[0249]
pe：石油醚(沸点60～90℃)；
[0250]
dcm：二氯甲烷；
[0251]
h2o：蒸馏水；
[0252]
dmso:二甲基亚砜；
[0253]
pd2(dba)3:3,3,6,6-四甲基-9-(1,2,3,4-四羟基丁基)-4,5,7,9-四氢-2h-杂蒽-1,8-二酮)；
[0254]
xphos:2-二环己基磷-2,4,6-三异丙基联苯；
[0255]
dppf:1,1'-双(二苯基膦)二茂铁；
[0256]
pd(pph3)2cl2:双三苯基磷二氯化钯；
[0257]
pd(dppf)cl2.dcm:[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯二氯甲烷络合物；
[0258]
hcl/1,4-dioxane:盐酸/1,4-二氧六环溶液；
[0259]
dcc:二环己基碳二亚胺；
[0260]
tbaf:四丁基氟化铵；
[0261]
1,4-dioxane：1,4-二氧六环；
[0262]
ki：碘化钾；
[0263]
lihmds：六甲基二硅基氨基锂；
[0264]
中间体的制备
[0265]
中间体：(r)-4-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁基的制备
[0266][0267]
步骤1：2-氨基-5-碘苯甲酰胺的制备
[0268]
将化合物2-氨基苯甲酰胺(10.00g，73.48mmol)溶于h2o(250ml)中，向其中依次加入碳酸氢钠(6.17g，73.48mmol)和碘粉(20.51g，80.83mmol)，于室温下搅拌24小时。tlc点板检测，原料反应完毕。将反应液采用亚硫酸氢钠调ph到7左右。将固体抽滤并用水洗涤后，分散于乙醇中，加热至回流溶清。冷却后过滤得到目标化合物(14.20g，收率为73.8％)，呈淡紫色固体。
[0269]
em(计算值)：262.0；ms(esi)m/z(m h)

：263.0
[0270]
步骤2：2-((2-氨甲酰-4-碘苯基)氨基)-2-氧乙酸乙酯的制备
[0271]
将化合物2-氨基-5-碘苯甲酰胺(14.00g，53.44mmol)溶于thf(250ml)中，向其中加入et3n(10.80g，106.88mmol),于0℃下搅拌。将草酰氯单乙酯(8.02g，58.78mmol)缓慢滴加入反应体系中，继续保持该温度搅拌2小时。tlc点板检测，原料反应完毕。将反应液中的thf大部分浓缩掉后，搅拌下将剩余物加入到水(1l)中，析出大量的固体。将固体抽滤并干燥后得到目标化合物(16.5g，收率为85.3％)，呈淡紫色固体。
[0272]
em(计算值)：362.0；ms(esi)m/z(m h)

：363.0
[0273]
步骤3：6-碘-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯的制备
[0274]
将化合物2-((2-氨甲酰-4-碘苯基)氨基)-2-氧乙酸乙酯(16.00g，44.20mmol)溶于etoh(300ml)中，冰水浴下向其中加入乙醇钠(3.61g，53.04mmol)，继续搅拌3小时。tlc点板检测，原料反应完毕。将反应液采用浓盐酸调ph到3～4。搅拌下，将反应液加入到水中，析出大量固体。将固体抽滤并干燥得到目标化合物(12.5g，收率为82.3％)，呈类白色固体。
[0275]
em(计算值)：344.0；ms(esi)m/z(m h)

：345.0
[0276]
步骤4：6-碘-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-羧酸的制备
[0277]
将化合物6-碘-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-羧酸乙酯(12.00g，34.88mmol)溶于etoh/h2o(200ml,1/1)中，向其中加入氢氧化钠(5.58g，139.52mmol)，于室温下搅拌2小时。tlc点板检测，原料反应完毕。冰水浴下，将反应液采用2n盐酸调ph到5～6。将固体抽滤并干燥得到目标化合物(10.28g，收率为93.3％)，呈类白色固体。
[0278]
em(计算值)：315.9；ms(esi)m/z(m-h)-：315.0
[0279]
步骤5：4-氯-6-碘喹唑啉-2-乙酰氯的制备
[0280]
将化合物6-碘-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-羧酸(10.00g，31.66mmol)溶于三氯甲烷(150ml)中，向其中依次加入dmf(1ml)和socl2(37.68g，316.6mmol)，氮气保护下升温至80℃搅拌3小时。原料反应完毕后，将反应液浓缩至干，得到目标化合物(粗品)，呈棕色油状液体。
[0281]
步骤6：(r)-4-(4-氯-6-碘喹唑啉-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁基的制备
[0282]
将化合物4-氯-6-碘喹唑啉-2-乙酰氯(粗品)溶于dcm(200ml)中，向其中加入et3n(9.59g，94.98mmol)，将反应温度冷却到约-65℃。将(r)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(6.34g，31.66mmol)溶解于dcm(20ml)，将该溶液缓慢滴加到反应体系中，于该温度下搅拌30分钟。tlc点板检测，原料反应完毕。将反应液浓缩，剩余物用ea分散后，过滤，滤饼用ea洗涤。合并滤液并用h2o洗涤两次，收集有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩至干，得到目标化合物(13.41g，两步收率为74.4％)，呈棕色固体。
[0283]
em(计算值)：516.0；ms(esi)m/z(m h)

：517.0
[0284]
步骤7：(r)-4-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁基的制备
[0285]
将化合物(r)-4-(4-氯-6-碘喹唑啉-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁基(13.00g，25.19mmol)溶于dmf(150ml)中，向其中依次加入diea(6.50g，50.38mmol),碘化钾(8.36g，50.38mmol)和5-环丙基-1h-吡唑-3-胺(3.10g，25.19mmol)，升温至65℃搅拌4小时。tlc点板检测，原料反应完毕。将反应液加入到水中，用ea萃取3次，合并有机相，饱和nacl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩至干。剩余物采用柱层析纯化(dcm/meoh＝50/1),得到目标化合物(10.8g，收率为71.3％)，呈淡黄色固体。
[0286]
em(计算值)：603.1；ms(esi)m/z(m h)

：604.1
[0287]
产物氢谱核磁数据：
[0288]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ0.59-0.72(2h,m),0.91-094(2h,m),1.01(1.5h,d,j＝6.8hz),1.17(1.5h,d,j＝6.4hz),1.39-1.40(9h,m),1.86-1.94(1h,m),2.97-3.06(2h,m),3.26-3.27(1h,m),3.34-3.39(1h,m),3.58-3.84(1h,m),4.01-4.36(2h,m),6.48(1h,s),7.51-7.55(1h,m),8.10-8.13(1h,m),9.15-9.17(1h,m),10.67-10.77(1h,m),12.27-12.38(1h,m).
[0289]
实施例化合物
[0290]
实施例1(r)-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-((1-羟基氯己基)乙炔基)喹唑啉-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮.盐酸盐的制备
[0291][0292]
步骤1：(r)-4-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-((1-羟基氯己基)乙炔基)喹唑啉-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁基的制备
[0293]
将化合物(r)-4-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁基(200mg，0.33mmol)和1-乙炔基环己醇(82mg，0.66mmol)加入到dmf(5ml)中，向其中加入et3n(67mg，0.66mmol)和pd(pph3)2cl2(21mg，0.03mmol)，氮气保护下
于室温搅拌12小时。反应完毕后，向反应液中加入水(50ml)，用ea萃取3次。合并有机相并用饱和nacl水溶液洗涤1次。无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，将得到的粗品采用柱层析纯化(dcm/meoh＝30/1),得到目标化合物(70mg，收率为35.4％)，呈类白色固体。
[0294]
em(计算值)：599.3；ms(esi)m/z(m h)

：600.3
[0295]
步骤2：(r)-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-((1-羟基氯己基)乙炔基)喹唑啉-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮.盐酸盐的制备
[0296]
将化合物(r)-4-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-((1-羟基氯己基)乙炔基)喹唑啉-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁基(70mg，0.12mmol)溶于dcm(5ml)中，向其中加入4n hcl/1,4-dioxane(2ml)，于冰水浴下搅拌2小时。反应完毕后，将上层清液倒掉，剩余固体采用乙醚洗涤两次，得到目标化合物(23mg，收率为38.4％)，呈黄色固体。
[0297]
em(计算值)：499.3；ms(esi)m/z(m h)

：500.3
[0298]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ0.65-0.72(2h,m),0.84-0.89(2h,m),0.95(1.5h,d,j＝8.4hz),1.09(1.5h,d,j＝8.0hz),1.21-1.28(2h,m),1.45-1.58(5h,m),1.68-1.71(2h,m),1.87-1.98(2h,m),2.62-2.67(2h,m),2.71-2.78(2h,m),2.82-2.90(1h,m),2.99-3.09(1h,m),4.22-4.37(1h,m),6.45(1h,d,j＝10.8hz),7.71(1h,d,j＝7.6hz),7.79(1h,d,j＝8.0hz),8.81(1h,s),10.72(2h,brs)，11.20(1h,brs).
[0299]
以下表1所示实施例化合物参照实施例1所述方法合成：
[0300]
表1
[0301]
[0302]
[0303]
[0304]
[0305][0306]
实施例12(r)-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-2-(3-甲基哌嗪-1-羰基)喹唑啉-6-基)硼酸.盐酸盐的制备
[0307][0308]
步骤1：(r)-(2-(4-(4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-羰基)-4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-6-基)硼酸的制备
[0309]
将化合物(r)-4-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁基(100mg，0.17mmol)，联硼酸频那醇酯(86mg，0.34mmol)，氟化铯(52mg，0.34mmol)和吡啶(40mg，0.51mmol)加入到dmso(4ml)中，氮气保护下于110℃搅拌3小时。反应完毕后，向反应液中加入水(40ml)，用dcm/meoh(5/1)萃取5次。合并有机相并用na2so4干燥后浓缩至干，将得到的粗品采用柱层析纯化(dcm/meoh＝5/1),得到目标化合物(30mg，收率为33.8％)，呈黄色固体。
[0310]
em(计算值)：521.3；ms(esi)m/z(m h)

：522.3
[0311]
步骤2：(r)-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-2-(3-甲基哌嗪-1-羰基)喹唑啉-6-基)硼酸.盐酸盐的制备
[0312]
将化合物(r)-(2-(4-(4-(叔丁氧基羰基)-3-甲基哌嗪-1-羰基)-4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-6-基)硼酸(30mg，0.06mmol)溶于4n hcl/1,4-dioxane(3ml)中，于室温下搅拌1小时。反应完毕后，将反应液过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，干燥后得到目
标化合物(14mg，收率为57.8％)，呈黄色固体。
[0313]
em(计算值)：421.2；ms(esi)m/z(m h)

：422.0
[0314]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ0.74-0.80(2h,m),0.95-1.01(2h,m),1.15(1.5h,d,j＝5.6hz),1.36(1.5h,d,j＝6.4hz),1.98-2.04(1h,m),3.01-3.15(1h,m),3.19-3.28(1h,m),3.33-3.45(2h,m),3.60-3.66(1h,m),4.13-4.20(1h,m),4.42-4.48(1h,m),6.37(1h,d,j＝3.2hz),7.93(1h,dd,j＝8.4hz,2.4hz),8.37(1h,d,j＝8.4hz),9.29(1h,d,j＝5.6hz),9.94(2h,s),11.91(1h,brs).
[0315]
实施例13(r)-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-(二甲基磷酰基)喹唑啉-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮.盐酸盐的制备
[0316]
步骤1：(r)-4-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-(二甲基磷酰基)喹唑啉-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[0317]
将化合物(r)-4-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁基(100mg，0.17mmol)，二甲基氧膦(66mg，0.85mmol)，pd2(dba)3(18mg，0.02mmol),xphos(19mg，0.04mmol)和et3n(52mg，0.51mmol)加入到1,4-dioxane(4ml)中，氮气保护下于110℃搅拌2小时。反应完毕后，将反应液浓缩至干，将得到的粗品采用柱层析纯化(dcm/meoh＝50/1),得到目标化合物(53mg，收率为56.4％)，呈黄色固体。
[0318]
em(计算值)：553.3；ms(esi)m/z(m h)

：554.3
[0319]
步骤2：(r)-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-(二甲基磷酰基)喹唑啉-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮.盐酸盐的制备
[0320]
将化合物(r)-4-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-(二甲基磷酰基)喹唑啉-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(53mg，0.10mmol)溶于4n hcl/1,4-dioxane(3ml)中，于室温下搅拌1小时。反应完毕后，将反应液过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，干燥后得到目标化合物(27mg，收率为59.6％)，呈黄色固体。
[0321]
em(计算值)：453.2；ms(esi)m/z(m h)

：454.0
[0322]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ0.75-0.78(2h,m),0.97-1.01(2h,m),1.13(1.5h,d,j＝6.0hz),1.36(1.5h,d,j＝6.4hz),1.79(3h,s),1.82(3h,s),1.97-2.04(1h,m),2.94-3.05(1h,m),3.18-3.24(1h,m),3.28-3.31(1h,m),3.36-3.42(1h,m),3.50-3.56(1h,m),3.92-4.00(1h,m),4.43-4.46(1h,m),6.47(1h,d,j＝6.4hz),8.00(1h,d,j＝8.4hz),8.28-8.32(1h,m),9.21(1h,dd,j＝12.8hz,3.2hz),9.63-9.68(1h,m),9.73-9.78(1h,m),11.79(1h,brs).
[0323]
实施例14(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-((1-羟基环己基)乙炔基)喹唑啉-2-基)(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)甲酮.盐酸盐的制备
[0324][0325]
步骤1：7-(4-氯-6-碘喹唑啉-2-羰基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯的制备
[0326]
将化合物4-氯-6-碘喹唑啉-2-乙酰氯(300mg,0.85mmol)溶于dcm(200ml)中，向其中加入et3n(172mg，1.70mmol)，将反应温度冷却到～-65℃。将4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯(180mg，0.85mmol)溶解于dcm(4ml)，将该溶液缓慢滴加到反应体系中，于该温度下搅拌30分钟。tlc点板检测，原料反应完毕。将反应液浓缩，剩余物用ea分散后，过滤，滤饼用ea洗涤。合并滤液并用h2o洗涤两次，收集有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩至干，将得到的粗品采用柱层析纯化(pe/ea＝3/1),得到目标化合物(326mg，收率为72.6％)，呈棕色固体。
[0327]
em(计算值)：528.0；ms(esi)m/z(m h)

：529.0
[0328]
步骤2：7-(4-(((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-羰基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯的制备
[0329]
将化合物7-(4-氯-6-碘喹唑啉-2-羰基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯(320mg，0.61mmol)溶于dmf(10ml)中，向其中依次加入diea(157mg，1.22mmol),碘化钾(203mg，1.22mmol)和5-环丙基-1h-吡唑-3-胺(75mg，0.61mmol)，升温至65℃搅拌2小时。tlc点板检测，原料反应完毕。将反应液加入到水中，用ea萃取3次，合并有机相，饱和nacl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩至干。剩余物采用柱层析纯化(dcm/meoh＝50/1),得到目标化合物(195mg，收率为52.1％)，呈黄色固体。
[0330]
em(计算值)：615.1；ms(esi)m/z(m h)

：616.1
[0331]
步骤3：7-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-((1-羟基环己基)乙炔基)喹唑啉-2-羰基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯的制备
[0332]
将化合物7-(4-(((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-羰基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯(190mg，0.31mmol)和1-乙炔基环己醇(77mg，0.62mmol)加入到dmf(10ml)中，向其中加入et3n(63mg，0.62mmol)和pd(pph3)2cl2(21mg，0.03mmol)，氮气保护下于室温搅拌过夜。反应完毕后，向反应液中加入水(100ml)，用dcm萃取3次。合并有机相并用饱和nacl水溶液洗涤1次。na2so4干燥后浓缩至干，将得到的粗品采用柱层析纯化(dcm/meoh＝25/1),得到目标化合物(61mg，收率为32.4％)，呈白色固体。
[0333]
em(计算值)：611.3；ms(esi)m/z(m h)

：612.3
[0334]
步骤4：(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-((1-羟基环己基)乙炔基)喹唑啉-2-基)(4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-7-基)甲酮.盐酸盐的制备
[0335]
将化合物7-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-((1-羟基环己基)乙炔基)喹唑啉-2-羰基)-4,7-二氮杂螺[2.5]辛烷-4-羧酸叔丁酯(60mg，0.10mmol)溶于dcm(5ml)中，向其中加入4n hcl/1,4-dioxane(3ml)，于冰水浴下搅拌2小时。反应完毕后，将固体过滤并用少量甲醇淋洗，得到目标化合物(16mg，收率为30.9％)，呈黄色固体。
[0336]
em(计算值)：511.3；ms(esi)m/z(m h)

：512.3
[0337]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ0.34-0.37(2h,m),0.51-0.58(2h,m),0.66-0.71(2h,m),0.93-0.99(2h,m),1.25-1.31(1h,m),1.49-1.61(5h,m),1.61-1.71(2h,m),1.85-1.95(3h,m),2.67-2.73(1h,m),2.78-2.83(1h,m),3.02-3.06(1h,m),3.15-3.20(1h,m),3.44-3.47(1h,m),3.57-3.61(1h,m),5.53(1h,d,j＝5.2hz),6.53(1h,d,j＝18.8hz),7.69-7.77(2h,m),8.81-8.85(1h,m),10.66-10.76(1h,m),12.27-12.33(1h,m).
[0338]
以下表2所示实施例化合物参照实施例14所述方法合成：
[0339]
表2
[0340]
[0341]
[0342][0343]
实施例18(r)-4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-2-(3-甲基哌嗪-1-羰基)喹唑啉-6-甲腈.盐酸盐的制备
[0344][0345]
步骤1：(r)-4-(6-氰基-4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯的制备
[0346]
将化合物(r)-4-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁基(100mg，0.17mmol)，氰化锌(59mg，0.51mmol)，dppf(17mg，0.03mmol)，pd2(dba)3(27mg，0.03mmol)和锌粉(2mg，0.03mmol)加入到dmf(6ml)中，氮气保护下放入预热到120℃的油浴锅中搅拌3小时。反应完毕后，向反应液中加入水(60ml)，用dcm萃取3次。合并有机相并用饱和nacl水溶液洗涤1次。na2so4干燥后浓缩至干，将得到的粗品采用柱层析纯化(dcm/meoh＝40/1),得到目标化合物(45mg，收率为52.4％)，呈黄色固体。
[0347]
em(计算值)：502.2；ms(esi)m/z(m h)

：503.2
[0348]
步骤2：(r)-4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-2-(3-甲基哌嗪-1-羰基)喹唑啉-6-甲腈.盐酸盐的制备
[0349]
将化合物(r)-4-(6-氰基-4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(43mg，0.09mmol)分散于dcm(5ml)中，向其中加入4n hcl/1,4-dioxane(2ml)，于冰水浴下搅拌2小时。反应完毕后，将固体过滤并用少量thf淋洗，得到目标化合物(18mg，收率为50.9％)，呈淡黄色固体。
[0350]
em(计算值)：402.2；ms(esi)m/z(m h)

：403.2
[0351]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ0.72-0.75(2h,m),0.94-0.99(2h,m),1.12(1.5h,d,j＝5.2hz),1.34(1.5h,d,j＝6.4hz),1.93-2.00(1h,m),2.89-2.98(1h,m),3.08-3.24(2h,m),3.33-3.48(2h,m),3.73-3.83(1h,m),4.42(1h,d,j＝12.8hz),6.47(1h,d,j＝10.4hz),
甲基哌嗪-1-羧酸叔丁基(100mg，0.17mmol)，1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼烷-2-基)噻吩-2-基)环己-1-醇(105mg，0.34mmol)，pd(pph3)2cl2(14mg，0.02mmol)和碳酸钾(47mg，0.34mmol)加入到1,4-dioxane/h2o(10ml)中，氮气保护下放入预热到70℃的油浴锅中搅拌2小时。反应完毕后，将反应液浓缩至干，将得到的粗品采用柱层析纯化(dcm/meoh＝20/1),得到目标化合物(70mg，收率为31.3％)，呈类白色固体。
[0362]
em(计算值)：657.3；ms(esi)m/z(m h)

：658.3
[0363]
步骤4：(r)-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-(5-(1-羟基环己基)噻吩-2-基)喹唑啉-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮(实施例19)和(r)-(6-(5-(环己-1-烯-1-基)噻吩-2-基)-4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮(实施例20)的制备
[0364]
将化合物(r)-4-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-(5-(1-羟基环己基)噻吩-2-基)喹唑啉-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(70mg，0.11mmol)分散于dcm(5ml)中，向其中加入4n hcl/1,4-dioxane(2ml)，于冰水浴下搅拌1小时。反应完毕后，用碳酸钠水溶液调ph到7左右，浓缩至干，剩余物采用prep-hplc纯化，得到目标化合物(r)-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-(5-(1-羟基环己基)噻吩-2-基)喹唑啉-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮(10mg，收率为16.3％)和(r)-(6-(5-(环己-1-烯-1-基)噻吩-2-基)-4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮(6mg，收率为10.1％)，均呈类白色固体。
[0365]
(实施例19)em(计算值)：557.3；ms(esi)m/z(m h)

：558.3；
[0366]
(实施例19)1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ0.67-0.70(2h,m),0.81-0.83(2h,m),0.97-0.99(1.5h,m),1.11-1.07(1.5h,m),1.56-1.60(2h,m),1.69-1.75(2h,m),1.95-1.98(2h,m),2.22-2.24(2h,m),2.39-2.42(2h,m),2.60-2.81(4h,m),2.94-3.02(1h,m),3.30-3.33(1h,m),3.44-3.50(1h,m),6.30(1h,s),6.51-6.54(1h,m),7.15(1h,d,j＝3.6hz),7.68(1h,d,j＝3.2hz),7.77(1h,d,j＝8.4hz),8.05(1h,d,j＝8.4hz),8.19(1h,s),8.85(1h,s),10.81-10.86(1h,m).
[0367]
(实施例20)em(计算值)：539.2；ms(esi)m/z(m h)

：540.2；
[0368]
(实施例20)1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ0.69-0.71(2h,m),0.83-0.86(2h,m),0.95-0.97(1.5h,m),1.07-1.08(1.5h,m),1.58-1.63(2h,m),1.71-1.74(2h,m),1.94-1.95(1h,m),2.20-2.22(2h,m),2.40-2.43(2h,m),2.61-2.83(4h,m),2.97-3.05(1h,m),3.36-3.37(1h,m),4.30-4.32(1h,m),6.25(1h,s),6.49-6.52(1h,m),7.12(1h,d,j＝3.6hz),7.67(1h,d,j＝3.2hz),7.75(1h,d,j＝8.4hz),8.00(1h,d,j＝8.4hz),8.22(1h,s),8.91(1h,s),10.83(1h,brs).
[0369]
以下表3所示实施例化合物参照实施例19所述方法合成：
[0370]
表3
[0371][0372]
[0373]
实施例22(6-((5-氯-2-羟基金刚烷-2-基)乙炔基)-4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)((r)-3-甲基哌嗪-1-基)甲酮.盐酸盐的制备
[0374][0375]
步骤1：5-氯-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)金刚烷-2-醇的制备
[0376]
将化合物三甲基硅乙炔(500mg，5.10mmol)溶于无水thf(10ml)中，氮气保护下冷却到-70℃。向反应体系中缓慢滴加n-buli(6.12mmol,2.5m in正己烷，2.4ml)，在该温度下继续搅拌1小时。将化合物5-氯金刚烷-2-酮(1.41g，7.65mmol)溶于无水thf(10ml)中，滴加入反应体系中，继续搅拌1小时。反应完毕后，将反应液用饱和nh4cl水溶液进行淬灭，向其中加入水并用ea萃取两次，合并有机相并用na2so4干燥，浓缩至干。将得到的粗品采用柱层析纯化(pe/ea＝5/1),得到目标化合物(590mg，收率为41.0％)，呈白色固体。
[0377]
em(计算值)：282.1；ms(esi)m/z(m h)

：283.1
[0378]
步骤2：5-氯-2-乙炔基金刚烷-2-醇的制备
[0379]
将化合物5-氯-2-((三甲基甲硅烷基)乙炔基)金刚烷-2-醇(550mg，1.95mmol)溶于meoh(15ml)中，搅拌下向其中加入碳酸钾(323mg，2.34mmol)，于室温下搅拌1小时。反应完毕后，将反应液过滤，滤液浓缩至干,得到目标化合物(374mg，收率为91.2％)，呈白色固体。
[0380]
em(计算值)：210.1；ms(esi)m/z(m h)

：211.1
[0381]
步骤3：(2r)-4-(6-((5-氯-2-羟基金刚烷-2-基)乙炔基)-4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[0382]
将化合物(r)-4-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.25mmol)和5-氯-2-乙炔基金刚烷-2-醇(105mg，0.50mmol)加入到dmf(6ml)中，向其中加入et3n(76mg，0.75mmol)和pd(pph3)2cl2(21mg，0.03mmol)，氮气保护下于40℃搅拌过夜。反应完毕后，向反应液中加入水(600ml)，用dcm萃取3次。合并有机相并用饱和nacl水溶液洗涤1次。na2so4干燥后浓缩至干，将得到的粗品采用柱层析纯化(dcm/meoh＝35/1),得到目标化合物(77mg，收率为45.1％)，呈类白色固体。
[0383]
em(计算值)：685.3；ms(esi)m/z(m h)

：686.3
[0384]
步骤4：(6-((5-氯-2-羟基金刚烷-2-基)乙炔基)-4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)((r)-3-甲基哌嗪-1-基)甲酮.盐酸盐的制备
[0385]
将化合物(2r)-4-(6-((5-氯-2-羟基金刚烷-2-基)乙炔基)-4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(75mg，0.11mmol)溶于dcm(10ml)中，向其中加入4n hcl/1,4-dioxane(2ml)，于冰水浴下搅拌2小时。反应完毕后，将固体过滤并用少量乙腈淋洗，得到目标化合物(25mg，收率为36.9％)，呈淡黄色固体。
[0386]
em(计算值)：585.3；ms(esi)m/z(m h)

：586.3
[0387]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ0.72-0.73(2h,m),0.93-0.95(2h,m),1.14(1.5h,d,j＝2.8hz),1.20(1h,d,j＝7.2hz),1.35(1.5h,d,j＝5.6hz),1.48-1.51(2h,m),1.93-2.01(2h,m),2.11-2.14(7h,m),2.92-2.94(1h,m),3.03-3.06(2h,m),3.18-3.26(1h,m),3.48-3.50(1h,m),3.69-3.78(1h,m),4.40-4.43(1h,m),5.84(1h,s),6.42(1h,d,j＝7.2hz),7.74-7.77(1h,m),7.83(1h,d,j＝7.6hz),8.85(1h,s),9.69-9.79(2h,m),10.75-10.79(1h,m).
[0388]
以下表4所示实施例化合物参照实施例22所述方法合成：
[0389]
表4
[0390]
[0391][0392]
[0393]
实施例27(r)-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-((1-氟环己基)乙炔基)喹唑啉-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮.盐酸盐的制备
[0394][0395]
步骤1：1-乙炔基-1-氟环己烷的制备
[0396]
将化合物1-乙炔基环己醇(1.00g，8.06mmol)溶于dcm(10ml)中，氮气保护下冷却到-20℃。向反应体系中缓慢滴加dast(1.56g，9.67mmol)，在该温度下继续搅拌1小时。tlc点板检测，原料反应完毕。将反应液浓缩至干。剩余物采用柱层析纯化(pe/ea＝50/1),得到目标化合物(333mg，收率为32.6％)，呈无色液体。
[0397]
步骤2：(r)-4-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-((1-氟环己基)乙炔基)喹唑啉-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[0398]
将化合物(r)-4-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(150mg，0.25mmol)和1-乙炔基-1-氟环己烷(63mg，0.50mmol)加入到dmf(6ml)中，向其中加入et3n(76mg，0.75mmol)和pd(pph3)2cl2(21mg，0.03mmol)，氮气保护下于室温下搅拌过夜。反应完毕后，向反应液中加入水(600ml)，用dcm萃取3次。合并有机相并用饱和nacl水溶液洗涤1次。na2so4干燥后浓缩至干，将得到的粗品采用柱层析纯化(dcm/meoh＝50/1),得到目标化合物(79mg，收率为52.6％)，呈类白色固体。
[0399]
em(计算值)：601.3；ms(esi)m/z(m h)

：602.3
[0400]
步骤3：(r)-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-((1-氟环己基)乙炔基)喹唑啉-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮.盐酸盐的制备
[0401]
将化合物(r)-4-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-((1-氟环己基)乙炔基)喹唑啉-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(77mg，0.13mmol)溶于dcm(10ml)中，向其中加入4n hcl/1,4-dioxane(2ml)，于冰水浴下搅拌2小时。反应完毕后，将固体过滤并用少量乙腈淋洗，得到目标化合物(19mg，收率为27.1％)，呈黄色固体。
[0402]
em(计算值)：501.3；ms(esi)m/z(m h)

：502.3
[0403]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ0.73-0.74(2h,m),0.95-0.98(2h,m),1.13(1.5h,d,j＝6.0hz),1.34(1.5h,d,j＝6.4hz),1.39-1.44(1h,m),1.52-1.65(3h,m),1.70-1.75(2h,m),1.90-2.10(5h,m),3.12-3.49(5h,m),3.77-3.86(1h,m),4.42-4.45(1h,m),6.45(1h,d,j＝10.8hz),7.79(1h,dd,j＝8.8hz,3.2hz),7.91(1h,d,j＝8.8hz),8.95(1h,s),9.30(1h,
s),9.47(1h,s),10.93(1h,brs).
[0404]
实施例28(r)-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-乙炔基喹唑啉-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮.盐酸盐的制备
[0405][0406]
步骤1：(r)-4-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-((三甲基硅基)乙炔基)喹唑啉-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[0407]
将化合物(r)-4-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(200mg，0.33mmol)和三甲基硅乙炔(129mg，1.32mmol)加入到thf(6ml)中，向其中加入et3n(100mg，0.99mmol)和pd(pph3)2cl2(21mg，0.03mmol)，氮气保护下于室温下搅拌过夜。反应完毕后，将反应液浓缩至干，将得到的粗品采用柱层析纯化(dcm/meoh＝50/1),得到目标化合物(83mg，收率为43.9％)，呈白色固体。
[0408]
em(计算值)：573.3；ms(esi)m/z(m h)

：574.3
[0409]
步骤2：(r)-4-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-乙炔基喹唑啉-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[0410]
将化合物(r)-4-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-((三甲基硅基)乙炔基)喹唑啉-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(80mg，0.14mmol)溶于甲醇(10ml)中，向其中加入碳酸钾(39mg，0.28mmol)，于室温下搅拌2小时。反应完毕后，将反应液过滤，滤液浓缩至干，得到目标化合物(63mg，收率为89.3％)，呈类白色固体。
[0411]
em(计算值)：501.2；ms(esi)m/z(m h)

：502.2
[0412]
步骤3：(r)-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-乙炔基喹唑啉-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮.盐酸盐的制备
[0413]
将化合物(r)-4-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-乙炔基喹唑啉-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(60mg，0.12mmol)溶于dcm(10ml)中，向其中加入4n hcl/1,4-dioxane(2ml)，于冰水浴下搅拌2小时。反应完毕后，将反应液浓缩至干，剩余物采用甲叔醚/pe(1/1)洗涤，得到目标化合物(31mg，收率为59.4％)，呈黄色固体。
[0414]
em(计算值)：401.2；ms(esi)m/z(m h)

：402.2
[0415]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ0.75-0.76(2h,m),0.97-0.99(2h,m),1.14(1.5h,d,j＝5.2hz),1.35(1.5h,d,j＝6.4hz),1.96-2.03(1h,m),2.99-3.10(1h,m),3.17-3.23(1h,m),3.28-3.56(3h,m),3.90-4.00(1h,m),4.42-4.45(1h,m),4.50(1h,s),6.42(1h,d,j＝6.8hz),7.87(1h,d,j＝8.4hz),7.99(1h,d,j＝8.4hz),9.01(1h,s),9.68-9.76(2h,m),11.48(1h,brs).
[0416]
实施例29 1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-((1-羟基环己基)乙炔基)-n-(2-甲氧基乙基)-1h-吲哚-2-甲酰胺的制备
[0417][0418]
步骤1：6-溴-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1h-吲哚-2-羧酸乙酯的制备
[0419]
将化合物6-溴-1h-吲哚-2-羧酸乙酯(500mg，1.87mmol)和2,4-二氯嘧啶(277mg，1.87mmol)加入到dma(10ml)中，向其中加入碳酸钾(310mg，2.24mmol)，升温至120℃搅拌2小时。tlc点板检测，原料已经反应完毕。向反应液中加入水(100ml)，析出大量固体。过滤，并用少量ea洗涤，干燥后得到目标化合物(450mg，收率为63.5％)，呈棕色固体。
[0420]
em(计算值)：379.0；ms(esi)m/z(m h)

：380.0
[0421]
步骤2：1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-溴-1h-吲哚-2-羧酸铵的制备
[0422]
将化合物6-溴-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1h-吲哚-2-羧酸乙酯(450mg，1.19mmol)加入到nh3.h2o(20ml)中，升温至130℃搅拌1小时。tlc点板检测，原料已经反应完毕。将反应液冷却到室温，析出大量固体。过滤，干燥后得到目标化合物(360mg，收率为86.9％)，呈黄色固体。
[0423]
em(计算值)：331.0；ms(esi)m/z(m-h)-：330.0
[0424]
步骤3：1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-溴-n-(2-甲氧基乙基)-1h-吲哚-2-甲酰胺的制备
[0425]
将化合物1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-溴-1h-吲哚-2-羧酸铵(360mg，1.03mmol)和2-甲氧基乙烷-1-胺(93mg，1.24mmol)加入到thf(15ml)中，向其中加入hatu(471mg，1.24mmol)和diea(266mg，2.06mmol)，于室温下搅拌过夜。tlc点板检测，原料已经反应完毕。将反应液中加入水(100ml)，用dcm萃取3次。合并有机相并用饱和nacl水溶液洗涤1次。na2so4干燥后浓缩至干，将得到的粗品采用柱层析纯化(dcm/meoh＝30/1),得到目标化合物(100mg，收率为25.0％)，呈黄色固体。
[0426]
em(计算值)：389.0；ms(esi)m/z(m h)

：390.0
[0427]
步骤4：1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-((1-羟基环己基)乙炔基)-n-(2-甲氧基乙基)-1h-吲哚-2-甲酰胺的制备
[0428]
将化合物1-(2-氨基嘧啶-4-基)-6-溴-n-(2-甲氧基乙基)-1h-吲哚-2-甲酰胺(100mg，0.26mmol)和1-乙炔基环己醇(66mg，0.52mmol)加入到dmso(10ml)中，向其中加入et3n(79mg，0.78mmol)和pd(pph3)2cl2(21mg，0.03mmol)，氮气保护下升温至70℃搅拌1小时。反应完毕后，向反应液中加入水(100ml)，用dcm萃取3次。合并有机相并用饱和nacl水溶液洗涤1次。na2so4干燥后浓缩至干，将得到的粗品采用柱层析纯化(dcm/meoh＝40/1),得到
目标化合物(19mg，收率为16.8％)，呈类白色固体。
[0429]
em(计算值)：433.2；ms(esi)m/z(m h)

：434.2
[0430]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.48-1.63(8h,m),1.83-1.86(2h,m),3.28(3h,s),3.36-3.39(2h,m),3.44-3.47(2h,m),5.41(1h,s),6.46(1h,d,j＝5.2hz),6.94(2h,s),7.14(1h,s),7.22(1h,d,j＝8.0hz),7.69(1h,d,j＝8.4hz),7.75(1h,s),8.32(1h,d,j＝4.2hz),8.75-8.78(1h,m).
[0431]
实施例30 1-((1-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-((3-甲氧基丙基)氨基)-1h-吲哚-6-基)乙炔基)环己-1-醇的制备
[0432][0433]
步骤1：叔丁基(6-溴-1h-吲哚-2-基)氨基甲酸酯的制备
[0434]
将化合物6-溴-1h-吲哚-2-羧酸(2.5g，10.46mmol),三乙胺(1.3g,12.55mmol)和叠氮磷酸二苯酯(3.5g，12.55mmol)加入到thf(100ml)中，于室温下搅拌过夜，tlc点板检测，原料已经反应完毕，将反应体系浓缩至干，向其中加入叔丁醇(20ml)，于80℃下搅拌过夜,tlc点板检测，反应完毕，将反应液中加入水(100ml)，用ea萃取3次。合并有机相并用饱和nacl水溶液洗涤1次。na2so4干燥后，将得到的粗品采用柱层析纯化(pe/ea＝20/1),得到目标化合物(1.4g，收率为43.2％)，呈黄色固体。
[0435]
em(计算值)：310.0；ms(esi)m/z(m h)

：311.1
[0436]
步骤2：叔丁基(6-溴-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1h-吲哚-2-基)氨基甲酸酯的制备
[0437]
将化合物叔丁基(6-溴-1h-吲哚-2-基)氨基甲酸酯(1.3g，4.19mmol)和2,4-二氯嘧啶(0.93g，6.29mmol)加入到dmf(30ml)中，向其中加入碳酸钾(1.2g，8.38mmol)，于室温下搅拌过夜，tlc点板检测，原料已经反应完毕。向反应液中加入水(100ml)，用ea萃取4次。合并有机相并用饱和licl水溶液洗涤2次。na2so4干燥后，将得到的粗品采用柱层析纯化(pe/ea＝5/1),得到目标化合物(680mg，收率为38.4％)，呈黄色固体。
[0438]
em(计算值)：422.0；ms(esi)m/z(m h)

：423.0
[0439]
步骤3：6-溴-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1h-吲哚-2-胺三氟乙酸盐的制备
[0440]
将化合物叔丁基(6-溴-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1h-吲哚-2-基)氨基甲酸酯(680mg，
1.61mmol)加入到dcm(20ml)中，向其中缓慢加入三氟乙酸(4ml)，于室温下搅拌3小时，tlc点板检测，原料已经反应完毕。将反应体系旋干得到棕色固体(1.1g)，粗品直接用于下一步反应。
[0441]
em(计算值)：322.0；ms(esi)m/z(m h)

：323.1
[0442]
步骤4：6-溴-1-(2-氯嘧啶-4-基)-n-(3-甲氧基丙基)-1h-吲哚-2-胺的制备
[0443]
将化合物6-溴-1-(2-氯嘧啶-4-基)-1h-吲哚-2-胺三氟乙酸盐(1.1g，粗品)和1-溴-3-甲氧基丙烷(0.52g，3.42mmol)加入到dcm(30ml)中，向其中加入diea(2.2g，17.10mmol)，于室温下搅拌过夜，tlc点板检测，原料已经反应完毕。向反应液中加入水(100ml)，用dcm萃取5次。合并有机相并用饱和nacl水溶液洗涤2次。na2so4干燥后，将得到的粗品采用柱层析纯化(pe/ea＝3/1),得到目标化合物(530mg，两步收率为83.5％)，呈黄色固体。
[0444]
em(计算值)：394.0；ms(esi)m/z(m h)

：395.1
[0445]
步骤5：6-溴-1-(2-氨基嘧啶-4-基)-n-(3-甲氧基丙基)-1h-吲哚-2-胺的制备
[0446]
将化合物6-溴-1-(2-氯嘧啶-4-基)-n-(3-甲氧基丙基)-1h-吲哚-2-胺(250mg，0.63mmol)加入到异丙醇(10ml)中，向其中加入氨水(2ml)，于100℃下搅拌过夜，tlc点板检测，原料已经反应完毕。向反应液中加入水(200ml)，用ea萃取5次。合并有机相并用饱和nacl水溶液洗涤1次。na2so4干燥后，将得到的粗品采用柱层析纯化(dcm/meoh＝40/1),得到目标化合物(140mg，收率为58.8％)，呈黄色固体。
[0447]
em(计算值)：375.1；ms(esi)m/z(m h)

：376.1
[0448]
步骤6：1-((1-(2-氨基嘧啶-4-基)-2-((3-甲氧基丙基)氨基)-1h-吲哚-6-基)乙炔基)环己-1-醇的制备
[0449]
将化合物6-溴-1-(2-氨基嘧啶-4-基)-n-(3-甲氧基丙基)-1h-吲哚-2-胺(100mg，0.27mmol)和1-乙炔基环己醇(67mg，0.54mmol)加入到dmso(10ml)中，向其中加入et3n(82mg，0.81mmol)和pd(pph3)2cl2(21mg，0.03mmol)，氮气保护下升温至80℃搅拌2小时。反应完毕后，向反应液中加入水(100ml)，用dcm萃取4次。合并有机相并用饱和nacl水溶液洗涤2次。na2so4干燥后浓缩至干，将得到的粗品采用柱层析纯化(dcm/meoh＝30/1),得到目标化合物(11mg，收率为9.8％)，呈类白色固体。
[0450]
em(计算值)：419.2；ms(esi)m/z(m h)

：420.2
[0451]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.22-1.43(4h,m),1.51-1.77(4h,m),1.81-1.88(4h,m),3.33(3h,s),3.38-3.41(2h,m),3.52-3.56(2h,m),4.95(1h,s),6.53(1h,d,j＝8.8hz),7.01(2h,s),7.18(1h,s),7.35(1h,d,j＝8.0hz),7.77(1h,d,j＝7.8hz),7.85(1h,s),8.44(1h,d,j＝3.6hz),8.66-8.75(1h,m).
[0452]
实施例31(r)-3-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-2-(3-甲基哌嗪-1-羰基)喹唑啉-6-基)-1-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)丙-2-炔-1-酮.盐酸盐的制备
[0453][0454]
步骤1：1-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)丙-2-炔-1-酮的制备
[0455]
将化合物4-(三氟甲基)哌啶(400mg，2.62mmol),丙炔酸(238mg,3.41mmol)加入到dcm(10ml)中，向其中加入dcc(703mg,3.41mmol)，于室温下搅拌2小时。tlc点板检测，原料已经反应完毕，向反应体系中加入dcm(20ml)，依次用2n盐酸、碳酸氢钠水溶液洗涤。收集有机相并用无水na2so4干燥后，浓缩至干。将得到的粗品采用柱层析纯化(pe/ea＝10/1),得到目标化合物(520mg，收率为96.8％)，呈类白色固体。
[0456]
em(计算值)：205.1；ms(esi)m/z(m h)

：206.1
[0457]
步骤2：(r)-4-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-(3-氧代-3-(4-(三氟甲基)哌啶-1-酮)丙-1-炔-1-基)喹唑啉-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[0458]
将化合物(r)-4-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(100mg，0.17mmol)和1-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)丙-2-炔-1-酮(70mg，0.34mmol)加入到thf(10ml)中，向其中加入et3n(52mg，0.51mmol)和pd(pph3)2cl2(14mg，0.02mmol)，氮气保护下于室温下搅拌5小时。反应完毕后，将反应液浓缩至干，将得到的粗品采用柱层析纯化(dcm/meoh＝50/1),得到目标化合物(52mg，收率为44.8％)，呈白色固体。
[0459]
em(计算值)：680.3；ms(esi)m/z(m h)

：681.3
[0460]
步骤3：(r)-3-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-2-(3-甲基哌嗪-1-羰基)喹唑啉-6-基)-1-(4-(三氟甲基)哌啶-1-基)丙-2-炔-1-酮.盐酸盐的制备
[0461]
将化合物(r)-4-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-(3-氧代-3-(4-(三氟甲基)哌啶-1-酮)丙-1-炔-1-基)喹唑啉-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(50mg，0.07mmol)溶于dcm(6ml)中，向其中加入4n hcl/1,4-dioxane(2ml)，于冰水浴下搅拌2小时。反应完毕后，将反应液浓缩至干，剩余物采用甲叔醚/pe(1/1)洗涤，得到目标化合物(21mg，收率为48.8％)，呈黄色固体。
[0462]
em(计算值)：580.3；ms(esi)m/z(m h)

：581.3
[0463]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ0.73-0.75(2h,m),0.97-0.99(2h,m),1.14(1.5h,d,j＝5.0hz),1.24-1.54(3.5h,m),1.91-2.02(3h,m),2.68-2.85(2h,m),2.95-3.39(7h,m),3.94-4.03(1h,m),4.42-4.53(2h,m),4.42-4.45(1h,m),6.45(1h,d,j＝6.8hz),7.89(1h,d,j＝8.4hz),8.07(1h,d,j＝8.4hz),9.15(1h,s),9.50(1h,s),9.82(1h,s),11.12(1h,brs).
[0464]
以下表5所示实施例化合物参照实施例31所述方法合成：
[0465]
表5
[0466][0467][0468]
实施例33(r)-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-((1-甲氧基-4,4-二甲基环己基)乙炔基)喹唑啉-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮.盐酸盐的制备
[0469][0470]
步骤1：((1-甲氧基-4,4-二甲基环己基)乙炔基)三甲基硅烷的制备
[0471]
将化合物三甲基硅乙炔(3.0g，30.58mmol)溶解于无水thf(20ml)中，氮气保护后将反应冷却至-70℃。向其中缓慢加入n-buli(13.5ml,33.64mmol，2.5m in thf)，保持该温度继续搅拌40分钟。将4,4-二甲基环己烷-1-酮(3.9g，30.58mmol)溶解于无水thf(10ml)中，缓慢加入到反应体系中。加毕后，将反应温度升至室温，继续搅拌1小时。将反应再次冷
却到0℃，向其中加入硫酸二甲酯(3.9g，30.58mmol)，恢复至室温，搅拌过夜。tlc点板检测，原料已经反应完毕，向反应体系中加入水进行淬灭，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相并用无水na2so4干燥后，浓缩至干。将得到的粗品采用柱层析纯化(pe/ea＝10/1),得到目标化合物(2.1g，收率为28.8％)，呈白色固体。
[0472]
em(计算值)：238.2；ms(esi)m/z(m h)

：239.2
[0473]
步骤2：1-乙炔基-1-甲氧基-4,4-二甲基环己烷的制备
[0474]
将化合物((1-甲氧基-4,4-二甲基环己基)乙炔基)三甲基硅烷(2.0g，8.40mmol)溶解于无水thf(10ml)中，向其中加入tbaf(16.8ml,16.80mmol，1.0m in thf)，搅拌2小时。tlc点板检测，原料已经反应完毕，向反应体系中加入水，用乙酸乙酯萃取两次。合并有机相并用无水na2so4干燥后，浓缩至干。将得到的粗品采用柱层析纯化(pe/ea＝8/1),得到目标化合物(1.3g，收率为92.9％)，呈无色油状物。
[0475]
em(计算值)：166.1；ms(esi)m/z(m h)

：167.1
[0476]
步骤3：(r)-4-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-((1-甲氧基-4,4-二甲基环己基)乙炔基)喹唑啉-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯的制备
[0477]
将化合物(r)-4-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(120mg，0.20mmol)和1-乙炔基-1-甲氧基-4,4-二甲基环己烷(66mg，0.40mmol)加入到dmf(6ml)中，向其中加入et3n(61mg，0.60mmol)和pd(pph3)2cl2(14mg，0.02mmol)，氮气保护下于40℃搅拌3小时。反应完毕后，将反应液加入到水中(100ml)，用dcm萃取3次。合并有机相并用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩至干，将得到的粗品采用柱层析纯化(dcm/meoh＝50/1)和tlc纯化(dcm/meoh＝25/1),得到目标化合物(20mg，收率为15.6％)，呈黄色固体。
[0478]
em(计算值)：641.4；ms(esi)m/z(m h)

：642.4
[0479]
步骤4：(r)-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-((1-甲氧基-4,4-二甲基环己基)乙炔基)喹唑啉-2-基)(3-甲基哌嗪-1-基)甲酮.盐酸盐的制备
[0480]
将化合物(r)-4-(4-((5-环丙基-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-((1-甲氧基-4,4-二甲基环己基)乙炔基)喹唑啉-2-羰基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁酯(20mg，0.03mmol)于冰水浴下溶于hcl/etoac(10ml)中，搅拌4小时。反应完毕后，将上层清液倒掉，剩余固体用甲叔醚/pe(1/1)洗涤，得到目标化合物(15mg，收率为86.7％)，呈黄色固体。
[0481]
em(计算值)：541.3；ms(esi)m/z(m h)

：542.3
[0482]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ0.72-0.74(2h,m),0.93-0.97(8h,m),1.14(1.5h,d,j＝5.0hz),1.33(1.5h,d,j＝6.4hz),1.42-1.44(4h,m),1.57-1.60(2h,m),1.85-1.95(3h,m),2.48(3h,s),3.10-3.23(5h,m),3.75-3.80(1h,m),4.42-4.45(1h,m),6.45(1h,d,j＝11.2hz),7.76(1h,dd,j＝8.0hz,3.6hz),7.88(1h,d,j＝8.8hz),8.87(1h,s),9.14(1h,s),9.34(1h,s),10.84(1h,brs).
[0483]
实施例35(4-氨基哌啶-1-基)(6-氯-4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)甲酮.盐酸盐的制备
[0484][0485]
步骤1：5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-胺的制备
[0486]
将化合物5-环丙基-1h-吡唑-3-胺(6.0g，48.74mmol)溶解于乙腈(100ml)中，室温下向其中分批次加入selectfluor(17.3g,48.74mmol)，继续搅拌2小时。tlc点板检测，原料已经反应完毕，将反应液直接浓缩至干。将得到的粗品采用柱层析纯化(dcm/meoh＝40/1),得到目标化合物(1.7g，收率为24.7％)，呈红色固体。
[0487]
em(计算值)：141.1；ms(esi)m/z(m h)

：142.1
[0488]
步骤2：4,6-二氯喹唑啉-2-羰基氯的制备
[0489]
将化合物6-氯-4-氧-3,4-二氢喹唑啉-2-羧酸(200mg，0.89mmol)溶于三氯甲烷(10ml)中，向其中依次加入dmf(0.2ml)和socl2(318mg，2.67mmol)，氮气保护下升温至80℃搅拌3小时。原料反应完毕后，将反应液浓缩至干，得到目标化合物(粗品)，呈棕色油状液体，直接用于下一步反应中。
[0490]
步骤3：叔丁基(1-(4,6-二氯喹唑啉-2-羰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
[0491]
将化合物4,6-二氯喹唑啉-2-羰基氯(粗品)溶于dcm(10ml)中，向其中加入et3n(360mg，3.56mmol)，将反应温度冷却到约-65℃。将叔丁基哌啶-4-基氨基甲酸酯(178mg，0.89mmol)溶解于dcm(2ml)，将该溶液缓慢滴加到反应体系中，于该温度下搅拌30分钟。tlc点板检测，原料反应完毕。将反应液浓缩，剩余物用ea分散后，过滤，滤饼用ea洗涤。合并滤液并用h2o洗涤两次，收集有机相，无水硫酸钠干燥后浓缩至干，得到目标化合物(粗品)，呈棕色固体。
[0492]
em(计算值)：424.1；ms(esi)m/z(m h)

：425.1
[0493]
步骤4：叔丁基(1-(6-氯-4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-羰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
[0494]
将化合物叔丁基(1-(4,6-二氯喹唑啉-2-羰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(粗品)溶于dmf(10ml)中，向其中依次加入diea(230mg，1.78mmol),ki(295mg，1.78mmol)和5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-胺(126mg，0.89mmol)，升温至65℃搅拌4小时。tlc点板检测，原料反应完毕。将反应液加入到水中，用ea萃取3次，合并有机相，饱和nacl水溶液洗涤，无水硫酸钠干燥后浓缩至干。剩余物采用柱层析纯化(dcm/meoh＝50/1),得到目标化合物(183mg，三步反应总收率为38.9％)，呈淡黄色固体。
[0495]
em(计算值)：529.2；ms(esi)m/z(m h)

：530.2
[0496]
步骤5：(4-氨基哌啶-1-基)(6-氯-4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)喹唑
啉-2-基)甲酮.盐酸盐的制备
[0497]
将化合物叔丁基(1-(6-氯-4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-羰基)哌啶-4-基)氨基甲酸酯(50mg，0.09mmol)加入到单口瓶中，采用冰水浴冷却后，向其中加入4m hcl/1,4-dioxane(10ml)，保持该温度搅拌1小时。tlc点板检测，原料已经反应完毕，将反应液低温下浓缩至干。将得到的粗品依次采用乙酸乙酯、石油醚洗涤，干燥后得到目标化合物(38mg，收率为90.7％)，呈黄色固体。
[0498]
em(计算值)：429.1；ms(esi)m/z(m h)

：430.1
[0499]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ0.81-0.83(2h,m),0.92-0.94(2h,m),1.21-1.26(2h,m),1.65-1.69(1h,m),1.85-1.88(2h,m),2.93-2.98(3h,m),3.41-3.45(1h,m),4.27-4.30(1h,m),7.69(1h,d,j＝7.2hz),7.81(1h,d,j＝7.6hz),8.27(3h,s),8.54(1h,s),12.42(1h,brs).
[0500]
以下表6所示实施例化合物参照实施例35所述方法合成：
[0501]
表6
[0502]
[0503]
[0504][0505]
实施例40(r)-6-氯-n-(5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)-2-(3-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺.盐酸盐的制备
[0506][0507]
步骤1：2,6-二氯-n-(5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的制备
[0508]
将化合物2,4,6-三氯喹唑啉(3.0g，12.94mmol)溶解于dmf(20ml)中，室温下向其中依次加入5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-胺(1.8g,12.94mmol)，ki(4.3g,25.88mmol)和diea(6.8g,51.76mmol)。升温至65℃搅拌2小时。tlc点板检测，原料已经反应完毕，将反应液冷却至室温。将反应液缓慢加入水(200ml)中，ea萃取2次。合并有机相并用饱和nacl水溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，剩余物采用柱层析纯化(dcm/meoh＝50/1)，得到目标化合物(3.9g，收率为89.4％)，呈黄色固体。
[0509]
em(计算值)：337.0；ms(esi)m/z(m h)

：338.0
[0510]
步骤2：(r)-4-(6-氯-4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁基的制备
[0511]
将化合物2,6-二氯-n-(5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(30mg，0.09mmol)溶解于dma(1ml)中，室温下向其中依次加入(r)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁基(18mg,0.09mmol)，ki(30mg,0.18mmol)和diea(46mg,0.36mmol)。升温至125℃搅拌3小时。tlc点板检测，原料已经反应完毕，将反应液冷却至室温。将反应液缓慢加入水(10ml)中，ea萃取2次。合并有机相并用饱和nacl水溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，剩余物采用tlc纯化(dcm/meoh＝25/1)，得到目标化合物(28mg，收率为62.1％)，呈黄色固体。
[0512]
em(计算值)：501.2；ms(esi)m/z(m h)

：502.2
[0513]
步骤3：(r)-6-氯-n-(5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)-2-(3-甲基哌嗪-1-基)喹唑啉-4-胺.盐酸盐的制备
[0514]
将化合物(r)-4-(6-氯-4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)-2-甲基哌嗪-1-羧酸叔丁基(28mg，0.06mmol)加入到单口瓶中，采用冰水浴冷却后，向其中加入4m hcl/1,4-dioxane(5ml)，保持该温度搅拌1小时。tlc点板检测，原料已经反应完毕，将反应液低温下浓缩至干。将得到的粗品依次采用乙酸乙酯、石油醚洗涤，干燥后得到目标化合物(24mg，收率为91.3％)，呈白色固体。
[0515]
em(计算值)：401.2；ms(esi)m/z(m h)

：402.2
[0516]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ0.82-0.83(2h,m),0.98-1.00(2h,m),1.28(3h,d,j＝2.4hz),1.92-1.95(1h,m),3.12-3.13(1h,m),3.76-3.79(5h,m),4.65-4.67(1h,m),7.88-7.90(2h,m),8.64(1h,s),9.42(1h,s),9.53(1h,s),11.12(1h,brs),12.63(1h,brs).
[0517]
以下表7所示实施例化合物参照实施例40所述方法合成：
[0518]
表7
[0519]
[0520]
[0521]
[0522]
[0523]
[0524]
[0525]
[0526]
[0527][0528]
实施例56 2-(4-氨基-4-丙基哌啶-1-基)-6-氯-n-(5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的制备
[0529][0530]
步骤1：4-氰基-4-丙基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
[0531]
将化合物4-氰基哌啶-1-羧酸叔丁酯(1.0g，4.76mmol)溶于无水thf(10ml)中，氮气保护后采用乙醇干冰浴冷却到内温-65℃左右。向反应体系中缓慢滴加lihmds(1.3m in thf,5.5ml，7.14mmol)，加毕后维持该温度继续搅拌3小时。将碘丙烷(1.2g，7.14mmol)溶于thf(2ml)中并加入到反应体系中，加毕后缓慢升温至室温下，搅拌过夜。tlc点板检测，原料反应完毕，加入水(20ml)进行淬灭，浓缩除去大部分有机溶剂后，剩余物采用ea萃取两次。合并有机相并用饱和nacl水溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，剩余物采用柱层析纯化(pe/ea＝9/1)，得到目标化合物(700mg，收率为58.3％)，呈黄色油状物。
[0532]
em(计算值)：252.2；ms(esi)m/z(m h)

：253.2
[0533]
步骤2：4-氨基甲酰基-4-丙基哌啶-1-甲酸叔丁酯的制备
[0534]
将化合物4-氰基-4-丙基哌啶-1-羧酸叔丁酯(700mg，2.78mmol)溶于dmso(5ml)中，加入k2co3(767mg，5.56mmol)。升温至60℃后，向反应中缓慢滴加h2o2(30％，2ml)，加毕后继续搅拌3小时。tlc点板检测，原料反应完毕，冷却后加入水(50ml)，采用ea萃取两次。合并有机相并用饱和nacl水溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，得到目标化合物(730mg，收率为97.2％)，呈白色固体。
[0535]
em(计算值)：270.2；ms(esi)m/z(m h)

：271.2
[0536]
步骤3：4-氨基-4-丙基哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
[0537]
将化合物4-氨基甲酰基-4-丙基哌啶-1-甲酸叔丁酯(100mg，0.37mmol)溶于乙腈/h2o(6ml,2/1)中，加入1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑啉-2,4-二酮(53mg，0.19mmol)和koh
(112mg，2.0mmol)。加毕后于室温下搅拌3小时。tlc点板检测，原料反应完毕，将反应液用浓盐酸调ph至4～5，加入h2o(2ml)，ea萃取2次。保留水相并用碳酸氢钠调ph至～10，ea萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，得到目标化合物(48mg，收率为53.3％)，为无色油状物。
[0538]
em(计算值)：242.2；ms(esi)m/z(m h)

：243.2
[0539]
步骤4：4-丙基哌啶-4-胺.二盐酸盐的制备
[0540]
将化合物4-氨基-4-丙基哌啶-1-羧酸叔丁酯(48mg，0.20mmol)溶于4m hcl/1,4-dioxane(2ml)中，冰水浴下搅拌1小时。tlc点板检测，原料已经反应完毕，将反应液低温下浓缩至干，得到目标化合物(43mg，收率为100％)，呈白色固体。
[0541]
em(计算值)：142.2；ms(esi)m/z(m h)

：143.2
[0542]
步骤5：2-(4-氨基-4-丙基哌啶-1-基)-6-氯-n-(5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的制备
[0543]
将化合物2,6-二氯-n-(5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(50mg，0.15mmol)溶解于dma(2ml)中，室温下向其中依次加入4-丙基哌啶-4-胺.二盐酸盐(43mg,0.20mmol)，ki(50mg,0.30mmol)和diea(77mg,0.60mmol)。升温至125℃搅拌2小时。tlc点板检测，原料已经反应完毕，将反应液冷却至室温。将反应液缓慢加入水(20ml)中，ea萃取2次。合并有机相并用饱和nacl水溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，剩余物采用tlc纯化(dcm/meoh＝20/1)，得到目标化合物(20mg，收率为30.0％)，呈黄色固体。
[0544]
em(计算值)：443.2；ms(esi)m/z(m h)

：444.2
[0545]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ0.77-0.80(2h,m),0.87(3h,t,j＝6.4hz),0.94-0.98(2h,m),1.24-1.44(8h,m),1.85-1.92(1h,m),3.40-3.42(2h,m),4.07-4.09(2h,m),7.31(1h,d,j＝8.8hz),7.54(1h,dd,j1＝9.2hz,j2＝2.0hz),8.33(1h,d,j＝2.0hz),9.80(1h,brs),12.33(1h,s).
[0546]
以下表8所示实施例化合物参照实施例56所述方法合成：
[0547]
表8
[0548]
[0549]
[0550][0551]
实施例60 2-(4-氨基-4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-6-氯-n-(5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的制备
[0552][0553]
步骤1：1-苄基-4-(4-氟苯基)哌啶-4-腈的制备
[0554]
将nah(60％含量分散于矿物油中，237mg，5.92mmol)加入反应瓶中，氮气保护后采用冰水浴冷却。将化合物2-(4-氟苯基)乙腈(200mg，1.48mmol)溶于无水dmf(5ml)中，缓慢滴加到反应瓶中。维持冰水浴搅拌1小时。将化合物n-苄基-2-氯-n-(2-氯乙基)乙烷-1-胺.盐酸盐(395mg，1.48mmol)溶于dmf(3ml)中并加入到反应体系中，加毕后缓慢升温至室温下，搅拌2小时。tlc点板检测，原料反应完毕。将反应液滴加到水(100ml)中进行淬灭，采用ea萃取两次。合并有机相并用饱和nacl水溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，得到目标化合物(粗品)，呈黄色油状物。
[0555]
em(计算值)：294.2；ms(esi)m/z(m h)

：295.2
[0556]
步骤2：1-苄基-4-(4-氟苯基)哌啶-4-甲酰胺的制备
[0557]
将化合物1-苄基-4-(4-氟苯基)哌啶-4-腈(粗品)溶于dmso(5ml)中，加入naoh(178mg，4.44mmol)。升温至60℃后，向反应中缓慢滴加h2o2(30％，2ml)，加毕后继续搅拌3小时。tlc点板检测，原料反应完毕，冷却后加入水(50ml)，采用ea萃取两次。合并有机相并用饱和nacl水溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，得到目标化合物(粗品)，呈淡黄色油状物。
[0558]
em(计算值)：312.2；ms(esi)m/z(m h)

：313.2
[0559]
步骤3：1-苄基-4-(4-氟苯基)哌啶-4-胺的制备
[0560]
将化合物1-苄基-4-(4-氟苯基)哌啶-4-甲酰胺(粗品)溶于乙腈/h2o(10ml,2/1)中，加入1,3-二溴-5,5-二甲基咪唑啉-2,4-二酮(210mg，0.74mmol)和koh(166mg，
2.96mmol)。加毕后于室温下搅拌3小时。tlc点板检测，原料反应完毕，将反应液用浓盐酸调ph至4～5，加入h2o(2ml)，ea萃取2次。保留水相并用碳酸氢钠调ph至～10，ea萃取3次。合并有机相，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，得到目标化合物(137mg，三步反应总收率为32.5％)，为无色油状物。
[0561]
em(计算值)：284.2；ms(esi)m/z(m h)

：285.2
[0562]
步骤4：4-(4-氟苯基)哌啶-4-胺的制备
[0563]
将化合物1-苄基-4-(4-氟苯基)哌啶-4-胺(137mg，0.48mmol)溶于甲醇(10ml)中，加入pd/c(30mg，10％w/w)，氢气置换后搅拌5小时。tlc点板检测，原料已经反应完毕，将反应液过滤，滤饼用甲醇反复洗涤。浓缩滤液至干，得到目标化合物(80mg，收率为85.9％)，呈黄色油状物。
[0564]
em(计算值)：194.1；ms(esi)m/z(m h)

：195.1
[0565]
步骤5：2-(4-氨基-4-(4-氟苯基)哌啶-1-基)-6-氯-n-(5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺的制备
[0566]
将化合物2,6-二氯-n-(5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)喹唑啉-4-胺(30mg，0.09mmol)溶解于dma(1ml)中，室温下向其中依次加入4-(4-氟苯基)哌啶-4-胺(17mg,0.09mmol)，ki(30mg,0.18mmol)和diea(46mg,0.36mmol)。升温至125℃搅拌2小时。tlc点板检测，原料已经反应完毕，将反应液冷却至室温。将反应液缓慢加入水(10ml)中，ea萃取2次。合并有机相并用饱和nacl水溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，剩余物采用tlc纯化(dcm/meoh＝20/1)，得到目标化合物(16mg，收率为35.9％)，呈黄色固体。
[0567]
em(计算值)：495.2；ms(esi)m/z(m h)

：496.2
[0568]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ0.76-0.80(2h,m),0.92-0.99(2h,m),1.55-1.61(2h,m),1.84-1.91(3h,m),3.41-3.52(2h,m),4.20-4.42(2h,m),7.09-7.13(2h,m),7.34(1h,d,j＝8.0hz),7.54-7.57(3h,m),8.35(1h,s),9.84(1h,s),12.33(1h,s).
[0569]
以下表9所示实施例化合物参照实施例60所述方法合成：
[0570]
表9
[0571]
[0572]
[0573]
[0574]
[0575]
[0576][0577]
实施例72 2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-n-(5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)-6-碘喹唑啉-4-胺.二盐酸盐的制备
[0578][0579]
步骤1：2-氯-n-(5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)-6-碘喹唑啉-4-胺的制备
[0580]
将化合物2,4-二氯-6-碘喹唑啉(5.0g，15.44mmol)溶解于dmf(30ml)中，室温下向其中依次加入5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-胺(2.2g,15.44mmol)，ki(5.1g,30.88mmol)和diea(8.0g,61.76mmol)。升温至65℃搅拌2小时。tlc点板检测，原料已经反应完毕，将反应液冷却至室温。将反应液缓慢加入水(300ml)中，ea萃取2次。合并有机相并用饱和nacl水溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，剩余物采用柱层析纯化(dcm/meoh＝50/1)，得到目
标化合物(6.0g，收率为90.3％)，呈黄色固体。
[0581]
em(计算值)：429.0；ms(esi)m/z(m h)

：430.0
[0582]
步骤2：叔丁基(1-(4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
[0583]
将化合物2-氯-n-(5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)-6-碘喹唑啉-4-胺(6.0g，14.0mmol)溶解于dma(100ml)中，室温下向其中依次加入叔丁基(4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(3.0g,14.0mmol)，ki(4.6g,28.0mmol)和diea(7.2g,56.0mmol)。升温至125℃搅拌3小时。tlc点板检测，原料已经反应完毕，将反应液冷却至室温。将反应液缓慢加入水(1000ml)中，ea萃取2次。合并有机相并用饱和nacl水溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，剩余物采用柱层析纯化(dcm/meoh＝30/1)，得到目标化合物(7.3g，收率为85.3％)，呈黄色固体。
[0584]
em(计算值)：607.2；ms(esi)m/z(m h)

：608.2
[0585]
步骤3：2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-n-(5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)-6-碘喹唑啉-4-胺.二盐酸盐的制备
[0586]
将化合物叔丁基(1-(4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(30mg，0.05mmol)加入到单口瓶中，采用冰水浴冷却后，向其中加入4m hcl/1,4-dioxane(4ml)，保持该温度搅拌1小时。tlc点板检测，原料已经反应完毕，将反应液低温下浓缩至干。将得到的粗品依次采用乙酸乙酯、石油醚洗涤，干燥后得到目标化合物(16mg，收率为55.2％)，呈淡黄色固体。
[0587]
em(计算值)：507.1；ms(esi)m/z(m h)

：508.1
[0588]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ0.80-0.84(2h,m),0.97-1.02(2h,m),1.39(3h,s),1.81-1.96(5h,m),3.65-3.88(2h,m),4.04-4.48(2h,m),7.89-7.97(1h,m),8.16(1h,d,j＝8.0hz),8.29(3h,brs),8.94(1h,s),11.34(1h,brs),12.75(1h,brs),13.14(1h,brs).
[0589]
实施例73 1-((2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-6-基)乙炔基)-4,4-二甲基环己烷-1-醇.二盐酸盐的制备
[0590][0591]
步骤1：叔丁基(1-(4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-((1-羟基-4,4-二甲基环己基)乙炔基)喹唑啉-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
[0592]
将化合物叔丁基(1-(4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(50mg，0.08mmol)和1-乙炔基-4,4-二甲基环己烷-1-醇(37mg，0.24mmol)加入到dmf(2ml)中，向其中加入et3n(24mg，0.24mmol)和pd(pph3)2cl2(15mg，0.02mmol)，氮气保护下于室温搅拌过夜。反应完毕后，向反应液中加入水(20ml)，用ea萃取3次。合并有机相并用饱和nacl水溶液洗涤1次。无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，将得到的粗品采用tlc纯化(dcm/meoh＝30/1),得到目标化合物(22mg，收率为43.6％)，呈类白色固体。
[0593]
em(计算值)：631.4；ms(esi)m/z(m h)

：632.4
[0594]
步骤2：1-((2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-6-基)乙炔基)-4,4-二甲基环己烷-1-醇.二盐酸盐的制备
[0595]
将化合物叔丁基(1-(4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-((1-羟基-4,4-二甲基环己基)乙炔基)喹唑啉-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(22mg，0.03mmol)加入到单口瓶中，采用冰水浴冷却后，向其中加入4m hcl/1,4-dioxane(3ml)，保持该温度搅拌1小时。tlc点板检测，原料已经反应完毕，将反应液低温下浓缩至干。将得到的粗品依次采用乙酸乙酯、石油醚洗涤，干燥后得到目标化合物(13mg，收率为71.8％)，呈类白色固体。
[0596]
em(计算值)：531.3；ms(esi)m/z(m h)

：532.3
[0597]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ0.78-0.83(2h,m),0.92(6h,d,j＝5.6hz),0.96-1.00(2h,m),1.38-1.43(7h,m),1.67-1.95(9h,m),3.60-3.75(2h,m),4.18-4.32(2h,m),7.84(1h,s),8.05(1h,s),8.31(3h,s),8.60(1h,s),11.35(1h,s),12.73(1h,s),13.01(1h,s).
[0598]
以下表10所示实施例化合物参照实施例73所述方法合成：
[0599]
表10
[0600]
[0601]
[0602][0603]
实施例77 2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-6-腈.盐酸盐的制备
[0604][0605]
步骤1：叔丁基(1-(6-氰基-4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
[0606]
将化合物叔丁基(1-(4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(50mg，0.08mmol),zn(cn)2(28mg，0.24mmol),pd2(dba)3(9mg，0.01mmol)，dppf(5mg，0.01mmol)和zn粉(2mg，0.02mmol)加入到dmf(3ml)中，氮气保护后加热到120℃搅拌6小时。反应完毕后，向反应液中加入水(30ml)，用ea萃取2次。合并有机相并用饱和nacl水溶液洗涤1次。无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，将得到的粗品采用tlc纯化(dcm/meoh＝30/1),得到目标化合物(28mg，收率为69.1％)，呈类白色固体。
[0607]
em(计算值)：506.3；ms(esi)m/z(m h)

：507.3
[0608]
步骤2：2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-6-腈.盐酸盐的制备
[0609]
将化合物叔丁基(1-(6-氰基-4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(28mg，0.06mmol)加入到单口瓶中，采用冰水浴冷却
后，向其中加入4m hcl/1,4-dioxane(5ml)，保持该温度搅拌1小时。tlc点板检测，原料已经反应完毕，将反应液低温下浓缩至干。将得到的粗品依次采用乙酸乙酯、石油醚洗涤，干燥后得到目标化合物(22mg，收率为83.0％)，呈白色固体。
[0610]
em(计算值)：406.2；ms(esi)m/z(m h)

：407.2
[0611]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ0.81-0.86(2h,m),0.98-1.00(2h,m),1.29(3h,s),1.69-1.98(5h,m),4.10-4.50(4h,m),8.07-8.16(2h,m),8.29(3h,brs),8.98(1h,s),11.03-11.38(1h,m),12.55-12.86(1h,m).
[0612]
实施例78 2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-n-(5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)-6-乙炔基喹唑啉-4-胺.二盐酸盐的制备
[0613][0614]
步骤1：叔丁基(1-(4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-((三甲基硅烷基)乙炔基)喹唑啉-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
[0615]
将化合物叔丁基(1-(4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(50mg，0.08mmol)和三甲基硅乙炔(31mg，0.32mmol)加入到thf(4ml)中，向其中加入et3n(24mg，0.24mmol)和pd(pph3)2cl2(7mg，0.01mmol)，氮气保护下于室温下搅拌过夜。反应完毕后，将反应液浓缩至干，将得到的粗品采用tlc纯化(dcm/meoh＝50/1),得到目标化合物(29mg，收率为63.8％)，呈类白色固体。
[0616]
em(计算值)：577.3；ms(esi)m/z(m h)

：578.3
[0617]
步骤2：叔丁基(1-(4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-乙炔基喹唑啉-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
[0618]
将化合物叔丁基(1-(4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-((三甲基硅烷基)乙炔基)喹唑啉-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(29mg，0.05mmol)溶于甲醇(5ml)中，向其中加入碳酸钾(14mg，0.10mmol)，于室温下搅拌2小时。反应完毕后，将反应液过滤，滤液浓缩至干，得到目标化合物(23mg，收率为91.6％)，呈类白色固体。
[0619]
em(计算值)：505.3；ms(esi)m/z(m h)

：506.3
[0620]
步骤3：2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-n-(5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)-6-乙炔基喹唑啉-4-胺.二盐酸盐的制备
[0621]
将化合物叔丁基(1-(4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-乙炔基喹唑啉-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(23mg，0.04mmol)加入到单口瓶中，采用冰水浴冷却后，向其中加入4m hcl/1,4-dioxane(4ml)，保持该温度搅拌1小时。tlc点板检测，原料已经反应完毕，将反应液低温下浓缩至干。将得到的粗品依次采用乙酸乙酯、石油醚洗涤，干
燥后得到目标化合物(17mg，收率为80.9％)，呈白色固体。
[0622]
em(计算值)：405.2；ms(esi)m/z(m h)

：406.2
[0623]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ0.80-0.84(2h,m),0.97-1.02(2h,m),1.39(3h,s),1.80-1.86(4h,m),1.90-1.97(1h,m),3.83-3.89(2h,m),4.14-4.20(1h,m),4.36-4.46(2h,m),7.94(1h,d,j＝8.4hz),8.15(1h,s),8.43(3h,s),8.73(1h,s),11.36(1h,s),12.79(1h,brs),13.20(1h,brs).
[0624]
实施例79 2-(4-氨基-4-苯基哌啶-1-基)-n-(5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)-6-乙炔基喹唑啉-4-胺.二盐酸盐的制备
[0625][0626]
步骤1：叔丁基(1-(4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-基)-4-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
[0627]
将化合物2-氯-n-(5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)-6-碘喹唑啉-4-胺(295mg，0.69mmol)溶解于dma(10ml)中，室温下向其中依次加入叔丁基(4-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(190mg,0.69mmol)，ki(229mg,1.38mmol)和diea(267mg,2.07mmol)。升温至125℃搅拌3小时。tlc点板检测，原料已经反应完毕，将反应液冷却至室温。将反应液缓慢加入水(100ml)中，ea萃取2次。合并有机相并用饱和nacl水溶液洗涤1次，无水硫酸钠干燥。浓缩至干，剩余物采用柱层析纯化(dcm/meoh＝40/1)，得到目标化合物(285mg，收率为61.7％)，呈黄色固体。
[0628]
em(计算值)：669.2；ms(esi)m/z(m h)

：670.2
[0629]
步骤2：叔丁基(1-(4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-((三甲基硅烷基)乙炔基)喹唑啉-2-基)-4-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
[0630]
将化合物叔丁基(1-(4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-基)-4-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(130mg，0.19mmol)和三甲基硅乙炔(75mg，0.76mmol)加入到dmf(4ml)中，向其中加入et3n(77mg，0.76mmol)和pd(pph3)2cl2(14mg，0.02mmol)，氮气保护下升温至50℃搅拌2小时。反应完毕后，将反应液缓慢加入水(40ml)中，ea萃取2次。合并有机相并用饱和nacl水溶液洗涤1次。无水硫酸钠干燥后，浓缩至干，得到棕色油状物，直接用于下一步反应中。
[0631]
em(计算值)：639.3；ms(esi)m/z(m h)

：640.3
[0632]
步骤3：叔丁基(1-(4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-乙炔基喹唑啉-2-基)-4-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
[0633]
将化合物叔丁基(1-(4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-((三甲基硅烷
基)乙炔基)喹唑啉-2-基)-4-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(粗品)溶于甲醇(10ml)中，向其中加入碳酸钾(131mg，0.95mmol)，于室温下搅拌2小时。反应完毕后，将反应液过滤，滤液浓缩至干，剩余物采用柱层析纯化(dcm/meoh＝40/1)，得到目标化合物(60mg，两步反应总收率为55.7％)，呈黄色固体。
[0634]
em(计算值)：567.3；ms(esi)m/z(m h)

：568.3
[0635]
步骤4：2-(4-氨基-4-苯基哌啶-1-基)-n-(5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)-6-乙炔基喹唑啉-4-胺.二盐酸盐的制备
[0636]
将化合物叔丁基(1-(4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-乙炔基喹唑啉-2-基)-4-苯基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(60mg，0.11mmol)加入到单口瓶中，采用冰水浴冷却后，向其中加入4m hcl/1,4-dioxane(6ml)，保持该温度搅拌1小时。tlc点板检测，原料已经反应完毕，将反应液低温下浓缩至干。将得到的粗品依次采用乙酸乙酯、石油醚洗涤，干燥后得到目标化合物(51mg，收率为85.9％)，呈淡黄色固体。
[0637]
em(计算值)：467.2；ms(esi)m/z(m h)

：468.2
[0638]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ0.83-0.85(2h,m),0.99-1.01(2h,m),1.91-1.98(1h,m),2.13-2.24(2h,m),2.39-2.47(1h,m),2.55-2.61(1h,m),3.64-3.80(2h,m),4.08-4.45(3h,m),7.43(1h,d,j＝8.0hz),7.45-7.52(2h,m),7.70(2h,d,j＝8.0hz),7.85-8.14(2h,m),8.68-8.93(4h,m),11.18-11.48(1h,m),12.74(1h,brs),13.03(1h,brs).
[0639]
实施例80 2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-n-(5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-4-胺.三盐酸盐的制备
[0640][0641]
步骤1：叔丁基(1-(4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
[0642]
将化合物叔丁基(1-(4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(50mg，0.08mmol),1-甲基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊烷-2-基)苯基)哌嗪(48mg，0.16mmol),pd(dppf)cl2.dcm(8mg，0.01mmol)，碳酸钠(25mg，0.24mmol)加入到1,4-dioxane/h2o(3ml，5/1)中，氮气保护后加热到80℃搅拌2小时。反应完毕后，向反应液浓缩至干，将得到的粗品采用tlc纯化(dcm/meoh/nh
3 in meoh＝10/1/0.2),得到目标化合物(25mg，收率为47.7％)，呈白色固体。
[0643]
em(计算值)：655.4；ms(esi)m/z(m h)

：656.4
[0644]
步骤2：2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-n-(5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-4-胺.三盐酸盐的制备
[0645]
将化合物叔丁基(1-(4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-(4-(4-甲基哌嗪-1-基)苯基)喹唑啉-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(25mg，0.04mmol)加入到单口瓶中，采用冰水浴冷却后，向其中加入4m hcl/1,4-dioxane(5ml)，保持该温度搅拌1小时。tlc点板检测，原料已经反应完毕，将反应液低温下浓缩至干。将得到的粗品依次采用乙酸
乙酯、石油醚洗涤，干燥后得到目标化合物(22mg，收率为83.0％)，呈白色固体。
[0646]
em(计算值)：555.3；ms(esi)m/z(m h)

：556.3
[0647]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ0.81-0.85(2h,m),0.98-1.03(2h,m),1.40(3h,s),1.82-1.86(4h,m),1.92-1.96(1h,m),2.84(3h,d,j＝4.4hz),3.11-3.18(4h,m),3.47-3.53(2h,m),3.65-3.73(2h,m),3.96-3.98(2h,m),4.25-4.29(2h,m),7.17(2h,d,j＝8.8hz),7.82(2h,d,j＝8.8hz),8.11(1h,s),8.26(1h,d,j＝8.4hz),8.33(3h,s),8.85(1h,s),10.74(1h,s),11.49(1h,brs),12.78(1h,brs),12.88(1h,brs).
[0648]
以下表11所示实施例化合物参照实施例80所述方法合成：
[0649]
表11
[0650]
[0651]
[0652]
[0653]
[0654][0655]
实施例91 2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)-n，n-二甲基喹唑啉-6-甲酰胺.二盐酸盐的制备
[0656][0657]
步骤1：2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-6-羧酸甲酯的制备
[0658]
将化合物叔丁基(1-(4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(120mg，0.20mmol),pd(dppf)cl2.dcm(16mg，0.02mmol)和碳酸铯(196mg，0.60mmol)加入到meoh(10ml)中，一氧化碳气体置换后，加热到70℃搅拌过夜。反应完毕，将反应液浓缩至干，将得到的粗品采用tlc纯化(dcm/meoh＝40/1),得到目标化合物(100mg，收率为92.6％)，呈棕色固体。
[0659]
em(计算值)：539.3；ms(esi)m/z(m h)

：540.3
基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(30mg，0.05mmol),甲基亚磺酸钠(20mg，0.20mmol)和cui(17mg，0.10mmol)加入到dmso(2ml)中，加热到120℃搅拌过夜。反应完毕，将反应液加入到水(20ml)中，ea萃取2次。合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。将剩余物采用tlc纯化(dcm/meoh＝20/1),得到目标化合物(12mg，收率为42.9％)，呈白色固体。
[0674]
em(计算值)：559.2；ms(esi)m/z(m h)

：560.2
[0675]
步骤2：2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-n-(5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)-6-(甲基磺酰基)喹唑啉-4-胺.盐酸盐的制备
[0676]
将化合物叔丁基(1-(4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-(甲基磺酰基)喹唑啉-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(12mg，0.02mmol)加入到单口瓶中，采用冰水浴冷却后，向其中加入4m hcl/1,4-dioxane(3ml)，保持该温度搅拌1小时。tlc点板检测，原料已经反应完毕，将反应液低温下浓缩至干。将得到的粗品依次采用乙酸乙酯、石油醚洗涤，干燥后得到目标化合物(8mg，收率为80.8％)，呈黄色固体。
[0677]
em(计算值)：459.2；ms(esi)m/z(m h)

：460.2
[0678]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ0.78-0.82(2h,m),0.95-0.99(2h,m),1.37(3h,s),1.66-1.70(4h,m),1.87-1.93(1h,m),3.25(3h,s),3.38-3.42(2h,m),4.19-4.34(2h,m),7.49(1h,s),8.00(1h,s),8.16(3h,s),8.94(1h,s),10.36(1h,s),12.44(1h,s).
[0679]
实施例93 2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-n-(5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)喹唑啉-4-胺.三盐酸盐的制备
[0680][0681]
步骤1：4-(2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁基的制备
[0682]
将化合物叔丁基(1-(4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(80mg，0.13mmol),4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂戊烷-2-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁酯(80mg，0.26mmol),pd(dppf)cl2.dcm(8mg，0.01mmol)，碳酸钠(41mg，0.39mmol)加入到1,4-dioxane/h2o(6ml，5/1)中，氮气保护后加热到80℃搅拌2小时。反应完毕后，向反应液浓缩至干，将得到的粗品采用tlc纯化(dcm/meoh＝20/1),得到目标化合物(65mg，收率为75.6％)，呈白色固体。
[0683]
em(计算值)：662.4；ms(esi)m/z(m h)

：663.4
[0684]
步骤2：2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-n-(5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)-6-(1,2,3,6-四氢吡啶-4-基)喹唑啉-4-胺.三盐酸盐的制备
[0685]
将化合物4-(2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁基(20mg，0.03mmol)加入到单口瓶中，采用冰水浴冷却后，向其中加入4m hcl/1,4-dioxane(3ml)，保持该温度搅拌1小时。tlc点板检测，原料已经反应完毕，将反应液低温下浓缩至干。将得到的粗品依次采用乙酸乙酯、石油醚洗涤，干燥后得到目标化合物(11mg，收率为64.0％)，呈黄色固体。
[0686]
em(计算值)：462.3；ms(esi)m/z(m h)

：463.3
[0687]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ0.80-0.84(2h,m),0.98-1.02(2h,m),1.40(3h,s),1.80-1.84(4h,m),1.90-1.97(1h,m),2.80-2.83(2h,m),3.35-3.38(2h,m),3.79-3.82(3h,m),4.25-4.30(3h,m),6.45(1h,s),8.10(1h,d,j＝8.8hz),8.18(1h,d,j＝8.8hz),8.43(3h,m),8.63(1h,s),9.47(2h,s),11.53(1h,s),12.80(1h,s),13.17(1h,s).
[0688]
实施例94 2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-n-(5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)-6-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺.三盐酸盐的制备
[0689][0690]
步骤1：4-(2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯的制备
[0691]
将化合物4-(2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-6-基)-3,6-二氢吡啶-1(2h)-羧酸叔丁基(45mg，0.07mmol)加入到meoh(10ml)中，向其中加入pd(oh)2/c(10mg)，氢气置换后于室温下搅拌4小时。反应完毕后，将固体过滤，滤饼用少量甲醇淋洗，将滤液浓缩至干，将得到的粗品采用tlc纯化(dcm/meoh＝10/1),得到目标化合物(22mg，收率为47.3％)，呈白色固体。
[0692]
em(计算值)：664.4；ms(esi)m/z(m h)

：665.4
[0693]
步骤2：2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-n-(5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)-6-(哌啶-4-基)喹唑啉-4-胺.三盐酸盐的制备
[0694]
将化合物4-(2-(4-((叔丁氧羰基)氨基)-4-甲基哌啶-1-基)-4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)喹唑啉-6-基)哌啶-1-羧酸叔丁酯(22mg，0.03mmol)加入到单口瓶中，采用冰水浴冷却后，向其中加入4m hcl/1,4-dioxane(3ml)，保持该温度搅拌1小时。tlc点板检测，原料已经反应完毕，将反应液低温下浓缩至干。将得到的粗品依次采用乙酸乙酯、石油醚洗涤，干燥后得到目标化合物(9mg，收率为52.3％)，呈黄色固体。
[0695]
em(计算值)：464.3；ms(esi)m/z(m h)

：465.3
[0696]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ0.79-0.83(2h,m),0.97-1.02(2h,m),1.38(3h,s),1.78-1.82(4h,m),1.90-1.94(1h,m),2.05-2.08(2h,m),2.95-3.06(3h,m),3.37-3.39(2h,m),3.63-3.69(3h,m),4.20-4.25(3h,m),7.81(1h,d,j＝5.6hz),8.04(1h,d,j＝5.2hz),8.32-8.38(4h,m),8.94(1h,s),8.99(1h,s),11.46(1h,s),12.75(1h,s),12.83(1h,s).
[0697]
实施例95 2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-n-(5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-胺.盐酸盐的制备
[0698][0699]
步骤1：叔丁基(1-(4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-(三氟甲基)喹唑
啉-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯的制备
[0700]
将化合物叔丁基(1-(4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-碘喹唑啉-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(100mg，0.16mmol),2,2-二氟-2-(氟磺酰基)乙酸甲酯(61mg，0.32mmol)和cui(53mg，0.32mmol)加入到dmf(5ml)中，氮气保护后加热到100℃搅拌3小时。反应完毕，将反应液加入到水(20ml)中，ea萃取2次。合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩至干。将剩余物采用tlc纯化(dcm/meoh＝20/1),得到目标化合物(8mg，收率为9.1％)，呈白色固体。
[0701]
em(计算值)：549.2；ms(esi)m/z(m h)

：550.2
[0702]
步骤2：2-(4-氨基-4-甲基哌啶-1-基)-n-(5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-4-胺.盐酸盐的制备
[0703]
将化合物叔丁基(1-(4-((5-环丙基-4-氟-1h-吡唑-3-基)氨基)-6-(三氟甲基)喹唑啉-2-基)-4-甲基哌啶-4-基)氨基甲酸酯(8mg，0.01mmol)加入到单口瓶中，采用冰水浴冷却后，向其中加入4m hcl/1,4-dioxane(2ml)，保持该温度搅拌1小时。tlc点板检测，原料已经反应完毕，将反应液低温下浓缩至干。将得到的粗品依次采用乙酸乙酯、石油醚洗涤，干燥后得到目标化合物(5mg，收率为76.9％)，呈白色固体。
[0704]
em(计算值)：449.2；ms(esi)m/z(m h)

：450.2
[0705]
1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ0.78-0.81(2h,m),0.94-0.98(2h,m),1.37(3h,s),1.64-1.68(4h,m),1.87-1.93(1h,m),3.36-3.38(2h,m),4.21-4.24(2h,m),7.46(1h,d,j＝8.8hz),7.80(1h,d,j＝8.8hz),8.19(3h,s),8.75(1h,s),10.23(1h,s),12.43(1h,s).
[0706]
试验例1化合物对激酶的活性抑制效应
[0707]
1：试验材料：
[0708]
pak4(carna,no.13cbs-0885g),kinase substrate31(gl,no.p200227-cl1358781),dmso(sigma,no.shbg3288v),384-well plate(corning,no.12619003),pf-3758309(selleckchem,no.s709403)
[0709]
2：实验方法:
[0710]
2.1化合物配制
[0711]
化合物由管理员接收，并将粉末溶解在100％dmso中，配制成10mm储存液于氮气柜避光储存。
[0712]
2.2激酶反应过程
[0713]
(1)配制1
×
kinase buffer。
[0714]
(2)化合物浓度梯度的配制：受试化合物测试浓度为1000nm，在384source板中稀释成100倍终浓度的100％dmso溶液，用precision 3倍稀释化合物，10个浓度。使用分液器echo 550向目的板384-well plate转移250nl 100倍终浓度的化合物。
[0715]
(3)用1
×
kinase buffer配制2.5倍终浓度的激酶溶液。
[0716]
(4)在化合物孔和阳性对照孔分别加10μl的2.5倍终浓度的激酶溶液；在阴性对照孔中加10μl的1
×
kinase buffer。
[0717]
(5)1000rpm离心30秒，反应板振荡混匀后室温孵育10分钟。
[0718]
(6)用1
×
kinase buffer配制5/3倍终浓度的atp和kinase substrate22的混合溶液。
[0719]
(7)加入15μl的5/3倍终浓度的atp和底物的混合溶液，起始反应。
[0720]
(8)将384孔板1000rpm离心30秒，振荡混匀后室温孵育60min。
[0721]
(9)加入30μl终止检测液停止激酶反应，1000rpm离心30秒，振荡混匀。
[0722]
(10)用caliper ez reader读取转化率。
[0723]
2.3数据分析
[0724]
计算公式
[0725]
其中：conversion％_sample是样品的转化率读数；conversion％_min：阴性对照孔均值，代表没有酶活孔的转化率读数；conversion％_max：阳性对照孔比值均值，代表没有化合物抑制孔的转化率读数。
[0726]
拟合量效曲线：
[0727]
以浓度的log值作为x轴，百分比抑制率为y轴，采用分析软件graphpad prism 5的log(inhibitor)vs.response
–
variable slope拟合量效曲线，从而得出各个化合物对酶活性的ic50值。计算公式是：
[0728]
y＝bottom (top-bottom)/(1 10^((logic50-x)*hillslope))
[0729]
测试结果见表12：
[0730]
表12化合物对pak4和pak1激酶的抑制活性(ic
50
)
[0731]
[0732][0733]
nd：表示未测；
[0734]
试验例2检测化合物肝微粒体稳定性测试
[0735]
1：材料和方法
[0736]
缓冲液：
[0737]
(1)100mm的磷酸钾缓冲液,ph 7.4；(2)10mm mgcl2。
[0738]
化合物溶液的配制:
[0739]
(1)100μm工作溶液的配制：取5μl测试组或对照组的储备液(10mm)，用495μl甲醇稀释，所得化合物浓度为100μm(99％meoh)。
[0740]
(2)10μm工作溶液的配制：取50μl100μm工作溶液，用450μl 100mm的磷酸钾缓冲液稀释，所得化合物浓度为10μm(9.9％meoh)。
[0741]
nadph(原型辅酶ⅱ)再生体系的组成成分(异柠檬酸脱氢酶在培养液中的终浓度为1.0unit/ml)：
[0742]
β-烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸，供应商：chem-impex international货号：n00616
[0743]
肝微粒体溶液的制备(最终浓度为0.5mg蛋白/ml)，肝微粒体种类见表13：
[0744]
表13
[0745][0746]
终止液:
[0747]
含有100ng/ml甲苯磺丁脲和100ng/ml拉贝洛尔为内标物的乙腈冰冷溶液。
[0748]
操作步骤：
[0749]
(1)除空白基质板位孔外，其他各板孔(t0、t5、t10、t20、t30、t60以及ncf60)中均加入10μl测试或对照药物的工作液。
[0750]
(2)用apricot将80μl/孔微粒体溶液分配到每个平板上，在37℃下孵育微粒体溶液和化合物的混合物约10分钟。
[0751]
(3)向ncf60中加入10μl100mm磷酸钾缓冲液/孔，37℃孵育，启动定时器1，时间见表14。
[0752]
表14
[0753][0754]
(4)预热后，用apricot将10μl/孔的nadph再生系统分配到每个平板上以开始反应。
[0755]
表15孵育培养基中每种成分的最终浓度
[0756][0757]
(5)37℃孵育，启动计时器2，数据见表16。
[0758]
表16
[0759][0760]
(6)每孔加入4℃预冷的终止液(含内标物甲苯磺丁脲100ng/ml和柳胺苄心定100ng/ml)终止反应。
[0761]
(7)然后样品板在摇扳机上摇动约10分钟。
[0762]
(8)将样品在4℃以4000rpm的速度离心20min。
[0763]
(9)另取96孔板，每孔均加入300μl hplc级别的水，取100μl离心所得的上清液加入相应孔位，两者混匀后用于lc/ms/ms检测。
[0764]
数据分析：
[0765]
根据一级消除动力学计算t 1/2和clint(mic)值
[0766]
一级消除动力学方程式为：
[0767][0768][0769][0770][0771][0772]
部分化合物肝微粒体稳定性试验结果见表17：
[0773]
表17
[0774][0775][0776]
试验例3检测化合物大鼠体内pk测试
[0777]
sd大鼠，雄性(购于成都达硕实验动物有限公司)。各受试化合物分别以口服(10mg/kg，每组3只)给药方式单次给予sd大鼠进行药代动力学研究。受试化合物给药当天配制，采用5％dmso 10％solutol 85％saline对受试化合物进行溶解，并经涡旋2min，超声5min之后配制成给药溶液。口服给药前动物需禁食10-14小时，并于给药4小时后恢复给食。sd大鼠经灌胃口服与静脉给药后，经颈静脉采集药代动力学样本，采集时间点为：给药前、给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h和24h，每个时间点采集3个全血样本，采集量约0.2ml，并经肝素钠抗凝。血液样本采集后立即置于冰上，于1小时之内离心分离血浆(离心条件：6800转/分钟，6分钟，2-8℃)。收集的血浆分析前存放于
–
80℃冰箱内。
[0778]
本发明部分化合物的药代动力学测试结果如下表18所示：
[0779]
表18本发明部分化合物的药代动力学测试结果
[0780][0781][0782]
*:czh-226的大鼠pk数据来自于文献报道；
[0783]
从以上成药性研究数据可以看出，本发明部分化合物对pak4蛋白质激酶抑制剂活性更优于已报道的czh-226和pf-3758309，同时化合物仍维持较高的pak1/pak4的选择性；另外，更重要的是，根据部分化合物的大鼠pk药代测试结果显示，与化合物czh-226相比，其药代方面具有非常明显的优势。综上所述，这些化合物用作pak4蛋白质激酶抑制剂，具有广阔的抗恶性肿瘤、神经退行性疾病或免疫系统疾病的应用前景。
[0784]
以上实施例的说明只是用于帮助理解本发明的方法及其核心思想。应当指出，对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明原理的前提下，还可以对本发明进行若干改进和修饰，这些改进和修饰也落入本发明权利要求的保护范围内。