一类木豆素衍生物及其在制备抗菌药物中的应用的制作方法

技术特征：
1.一类木豆素结构衍生物，其特征在于具有如式ⅰ所示的化学结构：其中，r1为取代苯环；r2为乙基、环丙甲基、含异丙基结构单元的支链烷烃、末端以1-3个氟原子取代的含2-4个碳原子的直链烷基、含有4-7个碳原子的环状烷烃、苄基或者四氢吡喃环。2.根据权利要求1所述的木豆素结构衍生物，其特征在于：所述的r1为4-氟苯基、4-三氟甲基苯基中的一种。3.根据权利要求1所述的木豆素结构衍生物，其特征在于其结构为以下所示结构中的一种：
4.一种根据权利要求1～3任一项所述的木豆素结构衍生物的制备方法，其特征在于包括以下步骤：(1.1)将2，4，6-三羟基苯甲酸、4-二甲氨基吡啶、无水丙酮和氯化亚砜在乙二醇二甲醚中进行反应，反应结束后得到的反应液经纯化即得化合物1；(12)将化合物1、三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯及苯甲醇置于无水四氢呋喃中反应，得到的反应液经纯化所得到化合物2；(1.3)将所得的化合物2与三氟甲磺酸酐在吡啶中反应，反应结束后得到的反应液经纯化所得到化合物3；(1.4)化合物3与取代苯乙烯ch2＝ch-r1、双三苯基膦合二氯化钯在无水dmf/tea混合溶剂中加热封管反应，得到的反应液经纯化得到化合物4；(1.5)化合物4与碳酸钾在甲醇中加热反应，得到的反应液经纯化所得的化合物为化合物5；(1.6)化合物5与三氯化硼在无水二氯甲烷中进行反应，所得的反应液经纯化后得到化合物6；(1.7)化合物6与卤代脂肪烃r2x、碳酸钾在无水dmf中加热反应，得到的反应液经纯化即为化合物7；或者将化合物6与脂肪醇r2oh、diad及三苯基膦在无水四氢呋喃反应，得到的反应液经纯化即为化合物7；
(1.8)冰浴条件下，化合物7与氢化钠在干燥甲苯搅拌反应，然后加入1-溴-3-甲基-2-丁烯，加热继续反应，所得的反应液经纯化即为化合物8；(1.9)将化合物8溶解于乙醇中，加入氢氧化钠水溶液，加热搅拌，反应液经纯化即得式ⅰ所示木豆素结构衍生物；此时的合成路线为：5.根据权利要求4所述的木豆素结构衍生物的制备方法，其特征为：步骤(1.1)中所述的2,4,6-三羟基苯甲酸、丙酮、二氯亚砜、4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1:1～2:2～3:0.05～0.1；步骤(1.1)中所述的反应是指在0～30℃反应4～8h；步骤(1.2)中所述的化合物1与苯甲醇、三苯基膦、偶氮二甲酸二异丙酯的摩尔比为1:1～1.5:1～1.5:1～1.5；步骤(1.2)中所述的反应时间为2～12h，反应温度指0～30℃；步骤(1.3)中所述的化合物2、三氟甲磺酸酐的摩尔比为1:1～2；步骤(1.3)所述的反应是指在0～30℃反应1～8h；步骤(1.4)中所述的取代苯乙烯为4-氟苯乙烯或4-三氟甲基苯乙烯；步骤(1.4)中所述的化合物3、双三苯基膦合二氯化钯、取代苯乙烯的摩尔比为1:0.05～0.5:1～2；步骤(1.4)所述的dmf和tea体积之比为5:1；步骤(1.4)所述的反应是置于封管中进行，反应温度为100～150℃，反应时间为8h；步骤(1.5)所述的化合物4、碳酸钾的摩尔比为1:1.1～1.5；步骤(1.5)所述的加热反应温度为25～50℃；步骤(1.5)所述的加热反应的时间为1～12h；步骤(1.6)所述的化合物5、三氯化硼的摩尔比为1:1.1～2.5；步骤(1.6)所述的反应是在0～30℃反应1～4h；步骤(1.7)所述的卤代脂肪烃r2x为2-碘-1,1,1-三氟乙烷或1-溴-4-氟丁烷；步骤(1.7)所述的化合物6、卤代脂肪烃r2x、碳酸钾的摩尔比为1:2～3:2～3；步骤(1.7)所述的加热反应是指在80～100℃条件下反应3～24h；步骤(1.7)所述的脂肪醇r2oh为乙醇、异丙醇、仲丁醇、3-戊醇、3-己醇、环丙甲醇、环丁醇、环戊醇、环己醇、环庚醇、苯甲醇、四氢吡喃-4-醇、2-氟乙醇、2,2-二氟乙醇、3-氟丙醇、3,3,3-三氟丙-1-醇或4,4,4-三氟丁醇；步骤(1.7)所述的化合物7、脂肪醇r2oh、三苯基膦、
diad的摩尔比为1:1～15:1～15:1～15；步骤(17)所述的在四氢呋喃中反应是在0～30℃反应2～12h；步骤(1.8)所述的化合物7、氢化钠、1-溴-3-甲基-2-丁烯的摩尔比为1:1.3～2:1.3～2；步骤(1.8)所述的搅拌反应是在冰水浴条件下搅拌20～30min；步骤(1.8)所述的加热继续反应是指加热至65℃反应2～4h；步骤(1.9)所述的化合物8、氢氧化钠摩尔比为1:5～10；步骤(1.9)所述的加热搅拌是指在80～100℃搅拌2-12h。6.根据权利要求1～3任一项所述的木豆素结构衍生物在制备抗菌药物中的应用。7.根据权利要求6所述的木豆素结构衍生物在制备抗菌药物中的应用，其特征在于：所述的抗菌药物为抗耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌药物或者抗耐甲氧西林的金黄色葡萄球菌持留菌药物。8.根据权利要求6或7所述的木豆素结构衍生物在制备抗菌药物中的应用，其特征在于：所述的药物指包含木豆素结构衍生物、木豆素结构衍生物药用盐和木豆素结构衍生物溶剂化物中的至少一种。9.根据权利要求6或7所述的木豆素结构衍生物在制备抗菌药物中的应用，其特征在于：所述的药物还包含一种或多种药学上可接受的载体或赋形剂。

技术总结
本发明属于医药领域，公开了一类木豆素结构衍生物及其在制备抗菌药物中的应用。所述的木豆素结构衍生物如式I所示，其中R1为取代苯环；R2为乙基、环丙甲基、含异丙基结构单元的支链烷烃、末端以1-3个氟原子取代的含2-4个碳原子的直链烷基、含有4-7个碳原子的环状烷烃、苄基或四氢吡喃环。本发明以B环含氟或三氟甲基取代的木豆素衍生物为先导化合物，在A环C-4位引入大位阻疏水烷烃、含氟侧链烷烃，设计合成了一系列木豆素结构衍生物，所得化合物较木豆素而言，抗菌活性提升。筛选出具有清除MRSA持留菌活性的先导化合物Y8，该化合物能够清除生物膜，其钠盐在小鼠感染模型里表现出良好的抗MRSA持留菌的活性，与阳性药万古霉素相当。与阳性药万古霉素相当。与阳性药万古霉素相当。与阳性药万古霉素相当。


技术研发人员：陈卫民 林静 余嘉辉 徐小芳
受保护的技术使用者：暨南大学
技术研发日：2020.08.17
技术公布日：2022/2/23