7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型B及其制备方法、应用与流程

7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型b及其制备方法、应用
技术领域
1.本发明涉及一种7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型b及其制备方法、应用。


背景技术：

2.脑源性神经营养因子(bdnf)通过激活同源的trkb受体发挥神经营养作用。而7,8-二羟基黄酮(7,8-dihydroxyflavon，简称7,8-dhf)可模拟bdnf 的作用，是酪氨酸激酶b(trkb)受体的特异性激动剂，能够激活trkb受体。体内外的试验证明，7,8-dhf对神经退行性疾病帕金森症、阿尔茨海默病、抑郁症、精神病学障碍、创伤后应激障碍、自闭症谱系障碍、中风、瑞特综合征等有疗效，起到重要的生物学作用。但是，7,8-dhf体内半衰期比较短，生物利用度较低，成药性较差。中国专利申请cn 201380062367.x公开了将7，8-二羟基黄酮进行修饰得到7,8-二羟基黄酮衍生物，结构式为(简称式i化合物或化合物brad-r13)。式i化合物在体内非临床试验表明，其半衰期以及生物利用度较7,8-dhf均得到显著提高，具有较强的成药性。
3.药物多晶型现象的研究是制药领域的前沿课题。药物的不同晶型存在内在结构的差异，可能具有不同的理化性质，如溶解度、溶出速率等，影响药物的生物利用度。此外，药物新晶型的发现可以延长药物专利的生命周期并设置技术壁垒，对于固态药物开发具有重要的意义。与改变药物结构相比，改变化合物的晶型明显更加实用、安全、经济。
4.目前，现有技术中，如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物仅公开了一种晶型a，例如中国专利申请cn 201910032859.3公开了一种7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型a，其x射线衍射图谱如附图2所示。
5.鉴于此，开发具有优势性能的如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的其它晶型具有十分重要的意义。


技术实现要素：

6.本发明提供一种与现有技术不同的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型b、制备方法及应用。该晶型在高湿条件下具有较好的稳定性以及具有极低的吸湿性，且制备方法简单。7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型b对药物的优化和开发具有重要的价值。
7.本发明通过以下技术方案解决上述技术问题。
8.本发明提供了一种如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型b，其在使用辐射源为cu-kα的粉末x射线衍射光谱中，在衍射角2θ＝7.294
°
、9.622
°
、 11.061
°
、17.079
°
、22.167
°
、22.404
°
、23.805
°
、26.642
°
、29.188
°
、32.759
°
处有特征衍射峰，2θ误差范围为
±
0.2；
[0009][0010]
优选，所述如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型b以2θ角度表示的x-射线粉末衍射，在7.294
°
、9.622
°
、11.061
°
、17.079
°
、20.035
°
、21.889
°
、 22.167
°
、22.404
°
、23.805
°
、24.177
°
、24.733
°
、26.642
°
、29.188
°
、32.759
°
和 33.091
°
处有特征峰，2θ误差范围为
±
0.2。
[0011]
进一步优选，所述如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型b以2θ角度表示的x-射线粉末衍射，在7.294
°
、9.622
°
、11.061
°
、15.44
°
、17.079
°
、 18.104
°
、19.266
°
、20.035
°
、20.686
°
、21.597
°
、21.889
°
、22.167
°
、22.404
°
、 23.805
°
、24.177
°
、24.733
°
、25.364
°
、26.642
°
、26.998
°
、27.392
°
、29.188
°
、31.098
°
、32.759
°
、33.091
°
、34.454
°
和36.585
°
处有特征峰，2θ误差范围为
±
0.2。
[0012]
更进一步优选，所述如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型b以2θ角度表示的x-射线粉末衍射，在7.294
°
、9.622
°
、11.061
°
、11.932
°
、15.44
°
、 17.079
°
、18.104
°
、19.266
°
、20.035
°
、20.686
°
、21.201
°
、21.597
°
、21.889
°
、 22.167
°
、22.404
°
、23.805
°
、24.177
°
、24.733
°
、25.364
°
、26.642
°
、26.998
°
、 27.392
°
、28.559
°
、27.888
°
、29.188
°
、30.419
°
、31.098
°
、32.759
°
、33.091
°
、 33.764
°
、34.454
°
、35.085
°
、36.585
°
和36.82
°
处有特征峰，2θ误差范围为
±
0.2。
[0013]
再更进一步优选，所述如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型b的 x-射线粉末衍射图还基本如图3所示。
[0014]
作为优选，所述如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型b的热重分析图谱(tga)中，在100
±
2℃℃处失重的质量占失重前的质量的1.978％，所述“％”为质量百分比。
[0015]
作为优选，所述如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型b为无溶剂化物。
[0016]
作为优选，所述如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型b的热重分析图还基本上如图5所示。
[0017]
作为优选，所述如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型b的差示扫描热图谱(dsc)中，在210.9
±
10℃处有吸收峰，其熔化热为317.7j/g，和，在241.87
±
10℃处有吸收峰，其熔化热为17.04j/g。
[0018]
作为优选，所述如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型b的动态水分吸附图谱(dvs)中，在10％～90％相对湿度范围内增重小于2.5％，例如 2.3％，所述“％”为所述如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型b增加的质量占初始质量的质量百分比。
[0019]
作为优选，所述如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型b的动态水分吸附图谱还基本如图6所示。
[0020]
本发明还提供了一种如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型b的制备方法，其包括以下步骤：将如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型a 溶解在混合溶剂中振摇，即
可；
[0021]
所述混合溶剂包括有机溶剂和水；所述有机溶剂和所述水的体积比为1： (0.05～4)；所述有机溶剂包括c
3～6
酮类溶剂、腈类溶剂、c
1～4
醇类溶剂和醚类溶剂中的一种或多种。
[0022]
本发明中，所述如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型a可通过本领域常规方法制得。例如可通过中国专利申请cn 109574975 a公开的实施例进行制备。
[0023]
本发明中，所述振摇的操作之前，一般进行混合均匀，使得所述晶型b 能够充分溶解于所述混合溶剂中，例如可通过涡旋2min实现完全溶解。
[0024]
本发明中，所述振摇操作和条件可为本领域常规。
[0025]
本发明中，所述振摇的温度需在30～70℃范围内。若温度高于70℃，如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物可能会分解或降解，若温度低于30℃，振摇过程中化学反应不充分。
[0026]
本发明中，所述振摇的时间优选为20～30h，例如24h。若振摇时间低于20h，则振摇过程中化学反应不充分。
[0027]
本发明中，所述有机溶剂和所述水的体积比优选为1：(0.1～3.8)，更优选为1:0.12～3.76，例如1:0.19、1:0.45、1:0.72、1:1、1:1.5、1:2或者1:3。
[0028]
本发明中，所述式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型a在所述混合溶液中的浓度优选为40～60mg/ml，更优选为45～55mg/ml，例如50mg/ml。若浓度低于40mg/ml则体系过于澄清，无法实现晶型a的转晶。若浓度高于60mg/ml则体系为浆状，也无法实现晶型a的转晶。
[0029]
本发明中，所述c
3～6
酮类溶剂可为c
3～4
酮类溶剂，例如丙酮。
[0030]
本发明中，所述腈类溶剂可为本领域常规腈类溶剂，优选乙腈。
[0031]
本发明中，所述c
1～4
醇类可为甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或多种，优选甲醇和/或乙醇。
[0032]
本发明中，所述醚类溶剂可为本领域常规醚类溶剂，优选四氢呋喃、1,4
-ꢀ
二氧六环、乙醚和甲基叔丁基醚(mtbe)中的一种或多种，优选四氢呋喃和/或1,4-二氧六环。
[0033]
本发明还提供了一种所述如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型b 在制备用于防治和/或治疗与酪氨酸激酶b(trkb)受体有关的疾病的药物中的应用。
[0034]
本发明还提供了一种药物组合物，其包括所述如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型b以及一种或多种药学上可用的辅料。
[0035]
所述的辅料的选择因施用途径和作用特点而异，通常是填充剂、稀释剂、表面活性剂、粘合剂、润湿剂、崩解剂、防腐剂、缓冲剂和等渗剂、润滑剂、乳化剂或助悬剂。
[0036]
在本领域技术人员均知，x-射线粉末衍射的峰强度和/或峰情况可能会因为实验条件不同而不同。同时由于仪器不同的精确度，测得的2θ值会有约
±
0.2度的误差。而峰的相对强度值比峰的位置更依赖于所测定样品的某些性质，如晶体的尺寸大小，纯度高低，因此测得的峰强度可能出现约
±
20％的偏差。尽管存在试验误差、仪器误差和取向优先等，本领域技术人员还是可以从本专利提供的x射线粉末衍射数据获得足够的鉴别各个晶型的信息。
[0037]
在符合本领域常识的基础上，上述各优选条件，可任意组合，即得本发明各较佳实例。
[0038]
本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0039]
本发明的积极进步效果在于：
[0040]
本发明的如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型b高湿条件下具有较好的稳定性、极低的吸湿性以及较高的生物利用度，且制备方法简单，对药物的优化和开发具有重要的价值。
附图说明
[0041]
图1为实施例1得到如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型d的 xrpd图谱。
[0042]
图2为实施例1得到如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型a的 xrpd图谱。
[0043]
图3为实施例2得到如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型b的 xrpd图谱。
[0044]
图4为实施例2-6所制得的晶型b和原料晶型a的xrpd图谱。
[0045]
图5为实施例7得到如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型b的热重分析图。
[0046]
图6为实施例7得到如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型b的动态水分吸附图。
[0047]
图7为dvs测试中，质量与湿度随时间变化曲线。
[0048]
图8为实施例8中不同溶剂配比下所得湿产品的xrpd谱图。
[0049]
图9为实施例8中不同溶剂配比下所得产品干燥后的xrpd谱图。
[0050]
图10为效果实施例1中如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型b 在不同高湿条件下放置七天后的xrpd谱图。
具体实施方式
[0051]
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实施例范围之中。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0052]
1、下述实施例中各原料来源如下：
[0053]
表1
[0054]
[0055][0056]
2、使用仪器及方法
[0057]
x-射线粉末衍射仪(xrpd)：厂家bruker，型号d8 advance。
[0058]
测试方法：光管：cu：k-alpha光管电压电流：voltage： 40kv；current：40ma；扫描范围：4
°
～40
°
样品盘转速15rpm，扫描速度为 10deg/min。
[0059]
差示扫描量热仪(dsc)：厂家ta，型号q2000。测试方法：以10℃/min 的升温速率从25℃加热至300℃。
[0060]
热重分析仪(tga)：厂家ta，型号：q5000ir。测试方法：以10℃/min 的升温速率从25℃加热至300℃。
[0061]
动态水分吸附分析(dvs)：仪器：sms，dvs advantage-1。
[0062]
测试条件：将10～15mg样品用于dvs检测；平衡dm/dt：0.01％/min： (时间：10min最大180min)；干燥：0％rh，120minrh(％)；测量梯度： 10％rh(％)；测量梯度范围：90％～10％～90％。判断标准如表2所示：
[0063]
表2
[0064][0065][0066]
实施例1晶型b的原料晶型a的制备
[0067]
如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型d的制备
[0068]
参照专利cn201380062367.x中4-氧代-2苯基-4h-色烯-7,8-二基双(二甲基氨基甲酸酯)化合物r7的制备，将原料中二甲基氨基甲酰氯替换为甲基氨基甲酰氯，得到如式i
所示的7,8-二羟基黄酮衍生物。
[0069][0070]
经xrpd检测，其以2θ角表示的x-射线粉末衍射图，在6.745
±
0.2
°
、 7.896
±
0.2
°
、8.212
±
0.2
°
、8.839
±
0.2
°
、9.433
±
0.2
°
、10.201
±
0.2
°
、 10.890
±
0.2
°
、13.300
±
0.2
°
、13.500
±
0.2
°
、14.432
±
0.2
°
、15.961
±
0.2
°
、 16.814
±
0.2
°
、17.742
±
0.2
°
、18.472
±
0.2
°
、19.224
±
0.2
°
、19.692
±
0.2
°
、 20.484
±
0.2
°
、21.078
±
0.2
°
、22.319
±
0.2
°
、22.873
±
0.2
°
、23.542
±
0.2
°
、 24.545
±
0.2
°
、25.613
±
0.2
°
、26.146
±
0.2
°
、26.760
±
0.2
°
、28.653
±
0.2
°
、 30.654
±
0.2
°
和31.061
±
0.2
°
处有特征衍射峰；其xrpd图谱如图1所示。
[0071]
如式i所示7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型a的制备：
[0072]
称量200mg如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型d至8ml玻璃瓶中，加4ml甲醇，振摇2分钟至混合均匀。在50℃条件下搅拌1天，溶液呈混悬状态，离心，干燥，得到固体182mg。
[0073]
经xrpd检测，其以2θ角表示的x-射线粉末衍射图，在6.710
±
0.2
°
、 8.821
±
0.2
°
、10.203
±
0.2
°
、13.537
±
0.2
°
、16.814
±
0.2
°
、18.511
±
0.2
°
、 20.424
±
0.2
°
、22.910
±
0.2
°
、25.631
±
0.2
°
、26.857
±
0.2
°
、31.064
±
0.2
°
、 33.229
±
0.2
°
、35.260
±
0.2
°
、36.131
±
0.2
°
、37.594
±
0.2
°
、38.678
±
0.2
°
和39.470
±
0.2
°
处有特征衍射峰，其xrpd图谱如图2所示。
[0074]
实施例2如式i所示7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型b的制备：
[0075]
将50mg的实施例1制得的如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型 a，置于2ml玻璃瓶中，加入1ml混合溶剂(四氢呋喃：水体积比为1：1) 中，涡旋2min，混合均匀。在50℃下振摇24h，溶液呈悬浊状态，离心干燥后，得晶型b。
[0076]
经xrpd检测，其以2θ角表示的x-射线粉末衍射图，在7.294
±
0.2
°
、 9.622
±
0.2
°
、11.061
±
0.2
°
、11.932
±
0.2
°
、15.44
±
0.2
°
、17.079
±
0.2
°
、 18.104
±
0.2
°
、19.266
±
0.2
°
、20.035
±
0.2
°
、20.686
±
0.2
°
、21.201
±
0.2
°
、 21.597
±
0.2
°
、21.889
±
0.2
°
、22.167
±
0.2
°
、22.404
±
0.2
°
、23.805
±
0.2
°
、 24.177
±
0.2
°
、24.733
±
0.2
°
、25.364
±
0.2
°
、26.642
±
0.2
°
、26.998
±
0.2
°
、 27.392
±
0.2
°
、27.888
±
0.2
°
、28.559
±
0.2
°
、29.188
±
0.2
°
、30.419
±
0.2
°
、31.098
±
0.2
°
、32.759
±
0.2
°
、33.091
±
0.2
°
、33.764
±
0.2
°
、34.454
±
0.2
°
、 35.085
±
0.2
°
、36.585
±
0.2
°
、36.82
±
0.2
°
处有特征衍射峰(其中，
±
0.2
°
为 2θ误差范围)，晶型b的具体峰值见表3，其xrpd图谱如图3所示。
[0077]
表3 7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型b的pxrd特征峰
[0078]
[0079][0080]
图4为实施例2-6所制得的晶型b和原料晶型a的xrpd图谱。图4 中，起始化合物是指的原料晶型a。
[0081]
经tga检测，其为100
±
2℃处失重的重量占失重前的重量的1.978％，其tga图谱如图5所示。
[0082]
经dsc检测，其在210.9
±
10℃处有吸收峰，熔化热为317.7j/g，和， 241.87
±
10℃处有吸收峰，熔化热为17.04j/g。
[0083]
所述如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型b的动态水分吸附图 (dvs)中，在10％～90％相对湿度范围内增重2.3％，其dvs图谱如图6所示。
[0084]
图7为dvs测试中，质量与湿度随时间变化曲线。
[0085]
实施例3如式i所示7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型b的制备：
[0086]
本实施例中，除了将实施例2的溶剂置换为1ml混合溶剂(乙腈：水体积比为1：1)以外，其它操作和条件均同实施例1，得晶型b。鉴定数据同实施例2。
[0087]
实施例4如式i所示7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型b的制备：
[0088]
本实施例中，除了将实施例2的溶剂置换为1ml混合溶剂(丙酮：水体积比为1：1)以外，其它操作和条件均同实施例1，得晶型b。鉴定数据同实施例2。
[0089]
实施例5如式i所示7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型b的制备：
[0090]
本实施例中，除了将实施例2的溶剂置换为1ml混合溶剂(乙醇：水体积比为1：1)以外，其它操作和条件均同实施例1，得晶型b。鉴定数据同实施例2。
[0091]
实施例6如式i所示7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型b的制备：
[0092]
本实施例中，除了将实施例2的溶剂置换为1ml混合溶剂(甲醇：水体积比为1：1)以外，其它操作和条件均同实施例1，得晶型b。鉴定数据同实施例2。
[0093]
实施例7 50℃下悬浊液方法放大试验
[0094]
在混合溶剂为(乙醇：水＝1:1)中对50℃下悬浊液方法进行了放大试验。称量500mg实施例1制得的如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型a 至40ml玻璃瓶中，加10ml混合溶剂振摇2分钟至混合均匀。在50℃条件下搅拌1天，呈混悬状态，离心，干燥，得晶型b。鉴定数据同实施例2
[0095]
实施例8 55℃下悬浊液方法
[0096]
称量50mg的实施例1制得的如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型a至2ml玻璃瓶，加1ml溶剂(如表4所示)，然后涡旋约2分钟，混合均匀。接着在55℃条件下振摇1天。振摇后观察均呈混悬状态，30℃真空干燥过夜，得干燥晶型b。表征结果如表4及图8-9所示，在混合溶剂丙酮/11、16、31、42、79％水产生晶型b。
[0097]
表4
[0098][0099]
其中：
①
表中混合物是指晶型a与晶型b的混合物。
②“
丙酮/3％水”是指的以丙酮和水的份数为100份计，丙酮的份数为97份，水的份数为3份。
[0100]
图8为实施例8中不同溶剂配比下所得湿产品的xrpd谱图。其中，起始化合物是指晶型a。
[0101]
图9为实施例8中不同溶剂配比下所得产品干燥后的xrpd谱图。其中，起始化合物是指晶型a。
[0102]
效果实施例1如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型b在高湿条件下的稳定性
[0103]
将适量的实施例5制得的如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型b 样品置于
培养皿上，分别于高湿25℃/60％rh和40℃/75％rh的条件下敞开放置。于7天取样试验进行x-射线粉末衍射表征，具体结果图10、表5。
[0104]
由图10的x-射线粉末衍射图谱可知，将如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型b分别在25℃/60％rh和40℃/75％rh放置7天，该晶型无转晶现象产生，几乎没有发生任何变化，其在高湿条件下较稳定。
[0105]
表5
[0106][0107]
效果实施例2如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型b的吸湿性
[0108]
取实施例2制得的如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型b样品约 10～15mg，湿度0％rh条件下干燥120分钟后，测试湿度从90％rh～10％rh 变化时样品的吸湿特征，以及湿度从10％rh～90％rh变化时样品的去湿特征，湿度变化步长10％rh，平衡标为5min内重量变化率小于0.01％/min，最长平衡时间为180分钟。
[0109]
结果显示：所述如式i所示的7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型b增加的质量相比于初始的质量，从10％rh～90％rh样品增重2.3％，有引湿性，具体如图6所示。
[0110]
对比例1
[0111]
平行进行11组实验，分别均制得7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型a，制备方法包括如下步骤：
[0112]
将50mg的实施例1制得的如式i所示7,8-二羟基黄酮衍生物晶型a，置于2ml玻璃瓶中，加入1ml溶剂中(其中，溶剂分别为：异丙醇、乙腈、丙酮、甲基乙基酮、甲基异丁基酮、甲基叔丁基醚、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、甲苯或者1,4-二氧六环)，涡旋2min，混合均匀。在50℃下振摇24h，振摇后观察均呈悬浊状态，离心干燥后，得到固体。
[0113]
其鉴定数据同实施例1中晶型a的xrpd图谱，由此可见，采用上述溶剂通过悬浊液方法仍然制得的是7,8-二羟基黄酮衍生物的晶型a。
[0114]
其中，当溶剂为异丁醇时，所得晶型a的结晶度增强。当采用溶剂为丙酮时，所得晶型a结晶度下降。
[0115]
对比例2反溶剂实验
[0116]
选用n,n-二甲基甲酰胺和二甲基亚砜为溶剂，称量20mg的实施例1 制得的如式i所示7,8-二羟基黄酮衍生物晶型a至40ml玻璃瓶，加入1ml 溶剂涡旋，完全溶解，然后逐量加入1-10ml反溶剂，至化合物完全析出，反溶剂种类及用量如表6所示。离心后进行xrpd表征确定晶型状态如表 6所示。本对比例说明，反溶剂法无法制得晶型b。
[0117]
表6
[0118][0119]
其中，“n/a”表示为无任何晶型状态。
[0120]
对比例3 60℃加热冷却方法
[0121]
在不同的溶剂中进行了加热冷却实验。选取表7中溶剂，称量10mg的实施例1制得的如式i所示7,8-二羟基黄酮衍生物晶型a至2ml玻璃瓶，加入1.8ml溶剂，涡旋2分钟，以形成过饱和溶液，在60℃下振摇一天，观察到乙腈，丙酮，甲基乙基酮，1,4-二氧六环中呈澄清溶液，冷却至室温后，乙腈，1,4-二氧六环中出现沉淀。xrpd结果表明沉淀为初始晶型a。
[0122]
表7
[0123][0124][0125]
其中，“n/a”表示为无任何晶型状态。
[0126]
对比例4研磨法
[0127]
取少量实施例1制得的如式i所示7,8-二羟基黄酮衍生物晶型a置于研钵中研磨20分钟，对样品进行xrpd表征。由xrpd表征结果可知，研磨后，化合物的晶型保持不变，仍为晶型a，结晶度下降。