一种伐尼克兰中间体、伐尼克兰及其盐的制备方法与流程

1.本发明属于药物合成领域，具体涉及一种伐尼克兰中间体、伐尼克兰及其盐的制备方法。


背景技术：

2.酒石酸伐尼克兰，是一种戒烟药物，可有效缓解对尼古丁的渴求和/或戒断症状，现已在多个国家或地区上市销售，市场需求量大。
3.目前，伐尼克兰以及酒石酸伐尼克兰的市场供应受到工艺路线的影响和制约，其中较受欢迎的一条合成路线是：2,3,4,5-四氢-7,8-二硝基-3-(三氟乙酰基)-1,5-甲桥-1h-3-苯并氮杂卓(cas：230615-59-5)，经氢气还原，生成2,3,4,5-四氢-3-(三氟乙酰基)-1,5-甲桥-1h-3-苯并氮杂卓-7,8-二胺(cas：230615-69-7)，再在碳酸氢盐(碳酸氢钠、碳酸氢钾等)存在的条件下与乙二醛反应，生成中间体：7,8,9,10-四氢-8-(三氟乙酰基)-6,10-甲桥-6h-吡嗪并(2,3-h)(3)苯并氮杂卓(cas：230615-70-0)，之后氨基脱保护，生成伐尼克兰，伐尼克兰再与酒石酸反应，生成酒石酸伐尼克兰。
4.例如，辉瑞产品有限公司在中国的同族专利cn 101128462a，采用的就是上述这种方法，它是：2,3,4,5-四氢-7,8-二硝基-3-(三氟乙酰基)-1,5-甲桥-1h-3-苯并氮杂卓在pd/c催化剂、ipo/水作为溶剂的条件下，经氢气还原生成2,3,4,5-四氢-3-(三氟乙酰基)-1,5-甲桥-1h-3-苯并氮杂卓-7,8-二胺的反应液，之后向该反应液中加入0.05当量的碳酸氢钠，然后在60分钟内缓慢加入1.07当量的乙二醛水溶液(8.9％溶液，ph＝2.85)，在3-6℃下继续搅拌2小时，随后升温至20-22℃反应18小时，待反应完成后，进行分离、纯化等后处理，得到收率82％目标产物：7,8,9,10-四氢-8-(三氟乙酰基)-6,10-甲桥-6h-吡嗪并(2,3-h)(3)苯并氮杂卓(参见：实施例8)。
5.然而，在实验室制备和/或产业化批量生产的研究过程中，我们发现上述该方法所需要的反应时间非常长；特别是，其中2,3,4,5-四氢-3-(三氟乙酰基)-1,5-甲桥-1h-3-苯并氮杂卓-7,8-二胺与乙二醛的反应时间就高达20小时以上，且要分两个阶段分别控制反应温度，不仅严重制约该方法的生产效率，而且还增加了操作的复杂程度，不利于产业化应用，也不利于降低单位产品的生产成本、时间成本等。
6.而如果将2,3,4,5-四氢-3-(三氟乙酰基)-1,5-甲桥-1h-3-苯并氮杂卓-7,8-二胺与乙二醛反应所用到的碳酸氢钠等酸式盐替换为三乙胺等有机胺，虽然能够缩短反应时间和提高生产效率，但由于三乙胺与目标药物产物同属于有机物，从产物中完全除去是较为困难的，从而有可能导致其制备所得的目标药物因三乙胺(有毒并具有强刺激性)的残留而存在较大的安全风险，不利于目标药物的产品质量控制。
7.有鉴于此，特提出本发明，以便进一步推动伐尼克兰和/或酒石酸伐尼克兰的产业化生产应用。


技术实现要素：

8.针对现有技术存在的问题和/或不足，本发明的目的在于提供一种伐尼克兰中间体、伐尼克兰及其盐的制备方法，该方法能够在保证产品收率和产品纯度的情况下大幅度缩短环化反应的反应时间，显著提高环化产物的生产效率，大大降低单位产品的生产成本和时间成本，同时还有利于将伐尼克兰中间体产品中的杂质ⅰ含量控制在较低水平范围内，从而能够更好地保障药物中间体以及原料药的产品质量。
9.本发明提供的技术方案如下：
10.一种式ⅰ所示化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0011][0012]
其中，r为氨基保护基；
[0013]
使用或不使用惰性气体保护，化合物2与乙二醛在溶剂和碱性酸式盐存在的条件下发生环化反应，生成式ⅰ所示的化合物；按每摩尔的乙二醛计，碱性酸式盐的用量为0.068～1mol，优选为0.07～0.7mol，进一步优选为0.09～0.18mol或0.2～0.7mol，例如0.14mol。
[0014]
上述式ⅰ所示化合物制备方法的任一技术方案中，
[0015]
环化反应中，按每摩尔的化合物2计，乙二醛的用量为1～1.8mol，例如1.1mol或1.2mol，优选的，乙二醛的用量为1～1.45mol。
[0016]
上述式ⅰ所示化合物制备方法的任一技术方案中，
[0017]
环化反应中，按每摩尔的化合物2计，溶剂的用量为3～15kg，例如6.6kg或4.2kg；优选的，溶剂的用量为3.4～8.5kg。
[0018]
上述式ⅰ所示化合物制备方法的任一技术方案中，
[0019]
环化反应中，反应温度为本领域该类环化反应中常规的温度，反应温度可为2～50℃，优选的，反应温度为5～35℃，例如20～30℃。
[0020]
上述式ⅰ所示化合物制备方法的任一技术方案中，
[0021]
环化反应中，反应时间为6～15小时，优选的，反应时间为7.5～12小时。
[0022]
上述式ⅰ所示化合物制备方法的任一技术方案中，
[0023]
还可包括如下步骤：
[0024][0025]
其中，r为氨基保护基；
[0026]
化合物1与还原剂在催化剂、或、溶剂和催化剂存在的条件下发生还原反应，生成化合物2；
[0027]
优选的，
[0028]
环化反应中，按每摩尔的化合物1计，乙二醛的用量为1～1.8mol，例如1.1mol或1.2mol，进一步优选的，乙二醛的用量为1～1.45mol；
[0029]
优选的，
[0030]
环化反应中，按每摩尔的化合物1计，溶剂的用量为3～15kg，例如6.6kg或4.2kg，进一步优选的，溶剂的用量为3.4～8.5kg；
[0031]
优选的，还原反应中，按每摩尔的化合物1计，溶剂的用量为3～15kg，例如3.5kg或5.9kg，进一步优选的，溶剂的用量为3.4～6.5kg；
[0032]
优选的，
[0033]
还原反应中，按每摩尔的化合物1计，催化剂的用量为0.01～0.5kg，例如0.02kg、0.04kg或0.32kg，进一步优选的，催化剂的用量为0.01～0.35kg；
[0034]
还原反应中，反应温度可为本领域该类还原反应中常规的温度，优选的，反应温度为2～50℃，进一步优选的，反应温度为25～45℃，例如25～35℃；
[0035]
还原反应中，反应时间可为本领域该类还原反应常规的时间，以化合物1消失(即含量≤0.5％)为反应终点，优选的，反应时间为2～10小时，进一步优选的，反应时间为3.5～6.5小时；
[0036]
优选的，还原反应完成后，还可包括垫硅藻土过滤的步骤。
[0037]
上述式ⅰ所示化合物制备方法的任一技术方案中，
[0038]
所述的氨基保护基为所述的氨基保护基为所述的氨基保护基为优选为
[0039]
上述式ⅰ所示化合物制备方法的任一技术方案中，
[0040]
环化反应的溶剂选自醇类溶剂和/或水，优选为醇类溶剂和水。
[0041]
上述式ⅰ所示化合物制备方法的任一技术方案中，
[0042]
所述的碱性酸式盐为碳酸氢锂、碳酸氢钠、碳酸氢钾和碳酸氢铵中的一种或两种以上，优选为碳酸氢钠。
[0043]
上述式ⅰ所示化合物制备方法的任一技术方案中，
[0044]
所述的还原剂为氢气。
[0045]
上述式ⅰ所示化合物制备方法的任一技术方案中，
[0046]
还原反应的溶剂选自醇类溶剂和/或水，优选为醇类溶剂和水。
[0047]
上述式ⅰ所示化合物制备方法的任一技术方案中，
[0048]
还原反应的催化剂为钯碳催化剂，优选为钯碳催化剂的含pd的质量为3.5％～10％，例如5％。
[0049]
上述式ⅰ所示化合物制备方法的任一技术方案中，
[0050]
醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或两种以上，进一步优选为异丙醇。
[0051]
上述式ⅰ所示化合物制备方法的任一技术方案中，
[0052]
环化反应中，当所述的溶剂为醇类溶剂和水时，醇类溶剂和水的质量比为1.2～5:1，进一步优选为1.2～1.8:1，例如1.4:1或1.7:1。
[0053]
上述式ⅰ所示化合物制备方法的任一技术方案中，
[0054]
还原反应中，当所述的溶剂为醇类溶剂和水时，醇类溶剂和水的质量比为1.2～5:1，进一步优选为2～3:1，例如2.4:1。
[0055]
上述式ⅰ所示化合物制备方法的任一技术方案中，
[0056]
环化反应完成后，还包括如下分离步骤：减压蒸馏至无馏分产生，加水，保温，离心，干燥，得到式ⅰ所示的化合物；
[0057]
优选的，
[0058]
减压蒸馏的真空度≤-0.09mpa；
[0059]
优选的，
[0060]
减压蒸馏的温度为20～80℃，优选为25～75℃(例如35℃、40℃、45℃、50℃、55℃或65℃)；
[0061]
优选的，
[0062]
保温的温度为20～30℃；
[0063]
优选的，
[0064]
保温的时间为1.5～3小时；
[0065]
优选的，
[0066]
干燥的温度为45～50℃。
[0067]
本发明还提供了一种伐尼克兰的制备方法，包括以下步骤：
[0068][0069]
其中，r的定义如前所述；
[0070]
式ⅰ所示化合物脱去氨基保护基，生成伐尼克兰；
[0071]
优选的，
[0072]
包括如下步骤：
[0073][0074]
其中，r的定义如前所述；
[0075]
(1)、按照前述任意一项所述的方法，制备得到式ⅰ所示的化合物；
[0076]
(2)、式ⅰ所示化合物脱去氨基保护基，生成伐尼克兰；
[0077]
进一步优选的，
[0078]
式ⅰ所示的化合物在溶剂和/或碱性物质存在的条件下脱去氨基保护基，生成伐尼克兰。
[0079]
上述伐尼克兰制备方法的任一技术方案中，
[0080]
脱去氨基保护基的反应中，按每摩尔的式ⅰ所示化合物计，溶剂的用量为2～8kg，优选的，溶剂的用量为3～5kg。
[0081]
上述伐尼克兰制备方法的任一技术方案中，
[0082]
脱去氨基保护基的反应中，按每摩尔的式ⅰ所示化合物计，碱性物质的用量为2～5mol，例如2.6mol、3.1mol或3.6mol，优选的，碱性物质的用量为2.5～4mol。
[0083]
上述伐尼克兰制备方法的任一技术方案中，
[0084]
脱去氨基保护基的反应中，反应温度为本领域该类脱去氨基保护基的常规温度，反应温度可为2～50℃，优选的，反应温度为5～35℃，例如20～35℃。
[0085]
上述伐尼克兰制备方法的任一技术方案中，
[0086]
脱去氨基保护基的反应中，反应时间为本领域该类脱去氨基保护基常规的时间，以式i所示的化合物消失(即含量≤0.5％)为反应终点，反应时间可为6～15小时，优选的，反应时间为7.5～12小时。
[0087]
上述伐尼克兰制备方法的任一技术方案中，
[0088]
脱去氨基保护基的反应中，溶剂选自水和/或卤代烃类溶剂，优选为水和卤代烃类溶剂。
[0089]
上述伐尼克兰制备方法的任一技术方案中，
[0090]
脱去氨基保护基的反应中，碱性物质选自氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾和氨水中的一种或两种以上，优选为氢氧化钠。
[0091]
上述伐尼克兰制备方法的任一技术方案中，
[0092]
脱去氨基保护基的反应中，卤代烃类溶剂选自一氯甲烷、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、三氯乙烷、四氯乙烷、1,2-二氯乙烯、三氯乙烯、四氯乙烯、氯丙烷、二氯丙烷、氯丁烷、氯苯、二氯苯、溴甲烷、溴乙烷、溴丙烷、溴苯和二溴苯中的一种或两种以上，优选为二氯甲烷。
[0093]
上述伐尼克兰制备方法的任一技术方案中，
[0094]
脱去氨基保护基的反应中，当所述的溶剂为卤代烃类溶剂和水时，水和卤代烃类溶剂的质量比为1～5:1，进一步优选为2～3:1，例如2.5:1。
[0095]
上述伐尼克兰制备方法的任一技术方案中，
[0096]
脱去氨基保护基的反应完成后，还包括如下纯化步骤：
[0097]
加入脱去氨基保护基的反应中溶剂质量0.5～0.8倍的卤代烃类溶剂，搅拌，静置，分液，取有机相，水相用卤代烃类溶剂萃取1次～3次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，对滤液减压蒸馏至无馏分产生，加入无水醇类溶剂，继续减压蒸馏至无馏分产生，得到伐尼克兰的醇溶液；
[0098]
优选的，伐尼克兰的纯化步骤中，减压蒸馏的真空度≤-0.09mpa；减压蒸馏的温度为40～55℃；醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或两种以上，进一步优选为乙醇。
[0099]
本发明还提供了一种酒石酸伐尼克兰的制备方法，包括以下步骤：
[0100]
[0101]
伐尼克兰与酒石酸反应，生成酒石酸伐尼克兰；
[0102]
优选的，
[0103]
包括如下步骤：
[0104][0105]
a、按照前述任意一项所述的方法，制备得到伐尼克兰或其醇溶液；
[0106]
b、伐尼克兰与酒石酸在溶剂中反应，生成酒石酸伐尼克兰。
[0107]
上述酒石酸伐尼克兰制备方法的任一技术方案中，
[0108]
伐尼克兰与酒石酸的反应中，按每摩尔的伐尼克兰计，酒石酸的用量为1.05～2mol，优选的，酒石酸的用量为1.1～1.4mol。
[0109]
上述酒石酸伐尼克兰制备方法的任一技术方案中，
[0110]
伐尼克兰与酒石酸的反应中，按每摩尔的伐尼克兰计，溶剂的用量为2～10kg；优选的，溶剂的用量为4～8kg。
[0111]
上述酒石酸伐尼克兰制备方法的任一技术方案中，
[0112]
伐尼克兰与酒石酸的反应中，按每摩尔的式i所示化合物计，酒石酸的用量为1.05～2mol，例如1.2mol，优选的，酒石酸的用量为1.1～1.4mol。
[0113]
上述酒石酸伐尼克兰制备方法的任一技术方案中，
[0114]
伐尼克兰与酒石酸的反应中，按每摩尔的式i所示化合物计，溶剂的用量为2～10kg，例如4.6kg；优选的溶剂的用量为4～8kg。
[0115]
同样的，参照前述类似情况的描述和解释，在伐尼克兰与酒石酸的反应中，也可以以伐尼克兰或者式i所示化合物为基础计量酒石酸、溶剂等原料的用量。
[0116]
上述酒石酸伐尼克兰制备方法的任一技术方案中，
[0117]
伐尼克兰与酒石酸的反应中，所述的反应温度可为本领域该类伐尼克兰与酒石酸的反应的常规温度，反应温度可为2～50℃，优选的，反应温度为20～30℃。
[0118]
上述酒石酸伐尼克兰制备方法的任一技术方案中，
[0119]
伐尼克兰与酒石酸的反应中，所述的反应时间可为本领域该类伐尼克兰与酒石酸反应常规的时间，反应时间可为6～20小时；优选的，反应时间为10～16小时。
[0120]
上述酒石酸伐尼克兰制备方法的任一技术方案中，
[0121]
伐尼克兰与酒石酸的反应中，所述的溶剂为醇类溶剂，醇类溶剂选自甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇和叔丁醇中的一种或两种以上，进一步优选为乙醇。
[0122]
上述酒石酸伐尼克兰制备方法的任一技术方案中，
[0123]
伐尼克兰与酒石酸的反应完成后，还包括如下分离步骤：离心，干燥，得到酒石酸伐尼克兰；优选的，干燥的温度为70～75℃。
[0124]
术语“碱性酸式盐”，是指在溶液中呈碱性的酸式盐。
[0125]
与现有技术相比，本发明方法具体如下的有益效果：
[0126]
(1)本发明通过深入细致的研究，意外地发现，将碱性酸式盐(碳酸氢钠)与乙二醛之间的比例控制在特定的范围内，增大碱性酸式盐(显碱性)相对于乙二醛(显酸性)的用量，能够在保证产品收率(85％～90％)和产品纯度(≥98％)的情况下大幅度缩短环化反应
的反应时间，显著提高环化产物的生产效率，大大降低单位产品的生产成本和时间成本，取得了本领域技术人员完全预料不到的技术效果；
[0127]
(2)同时，本发明还发现，增大碱性酸式盐(显碱性)相对于乙二醛(显酸性)的用量，有利于将伐尼克兰中间体产品中的杂质ⅰ含量控制在0.034％～0.079％的低水平范围内，从而能够更好地保障药物中间体以及原料药的产品质量；
[0128]
(3)本发明方法，反应条件温和，便于操作和控制，生产效率高，单位产品的生产成本和时间成本低，能耗小，适合产业化生产和推广应用。
具体实施方式
[0129]
下面通过实施例的方式对本发明作进一步详细说明，但并不表示因此将本发明的保护范围限制在所述的实施例范围之内。
[0130]
本发明中，未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行，所用试剂或仪器未注明生产厂商者，可以通过购买市售商品获得或已知方法制备得到。
[0131]
关于本发明中使用术语的定义，除非另有说明，本文中术语提供的初始定义适用于全文中的该术语；对于本文没有具体定义的术语，应当根据公开内容和/或上下文，给出本领域技术人员能够给予它们的含义。另外，在有些情形下，反应中间产物可以无需分离和/或纯化即可用在随后的步骤中。
[0132]
本发明中，所述的氨基保护基可以是本领域中nh或nh2的常用保护基(参见：1、有机合成中的氨基保护及应用(综述).高旭红，李炳奇.石河子大学学报.第3卷，第1期，1999年3月；2、有机合成中的保护基.原著greene t.w.,wuts p.g.m.华东理工大学有机化学教研组译，荣国斌校.华东理工大学出版社，2004年10月第1版.)。
[0133]
本发明中，所述的溶剂和/或催化剂可以是本领域中该类反应常用的溶剂和/或催化剂，溶剂的分类和/或解释，可以参照程能林编著的《溶剂手册》(4版，北京：化学工业出版社)。
[0134]
术语“和/或”，以“x；和/或，y；和/或，z”进行举例说明，是指至少满足x、y、z中的一项，包括以下7种情况：
①
、满足x；
②
、满足y；
③
、满足z；
④
、同时满足x和y；
⑤
、同时满足x和z；
⑥
、同时满足y和z；
⑦
、同时满足x、y和z。
[0135]
以逗号、分号等连接的描述，例如：“x，y”，除非另有说明，一般解释为“x和y”的含义。
[0136]
对于固体等产品而言，符号“％”表示百分比，除非另有说明，一般系指重量的比例，参见：《中国药典》2010年版二部的凡例。
[0137]
下面有些流程和实施例可以省略常见反应、分离技术和分析过程的一些细节，有些可以省略来自化学反应的次要产物。另外，在有些情形下，反应中间产物可以无需分离和/或纯化即可用在随后的步骤中。
[0138]
一般而言，说明书所述的化学转化可以使用基本上为化学计量的反应试剂进行，不过某些反应可以受益于使用过量的一种或多种反应试剂。本文中，任何对于化学计量、温度、ph等的描述，无论是否明确使用术语“范围”，也都包括所示端点。
[0139]
实施例1
[0140]
1、伐尼克兰中间体的制备
[0141][0142]
①
、将3kg(约8.69mol)化合物a和0.35kg钯碳(pd/c，pd 5％)催化剂，加入到36kg异丙醇和15kg纯化水的反应釜中，控制反应温度在25～35℃，通氢气并搅拌进行反应6h，然后停止反应(hplc检测反应液中化合物a的剩余量≤0.5％)，垫硅藻土过滤除去钯碳催化剂，得到含化合物b的反应液；
[0143][0144]
②
、在惰性气体(本实施例为氮气)保护下，向步骤
①
所得的反应液中，加入75g碳酸氢钠(约0.89mol，显碱性)，然后缓慢加入乙二醛的水溶液(0.556kg(约9.58mol)乙二醛和6.5kg水，显酸性)中，控制反应温度在20～30℃，搅拌反应8h(包含乙二醛水溶液的加入时间)，然后停止反应(hplc检测反应液中化合物b的剩余量≤0.5％)，减压蒸馏(真空度≤-0.09mpa，40～50℃)至基本无馏分产生，加入90kg纯化水，控制釜内温度在20～30℃，保温2h，之后离心，干燥(45～50℃)，得到2.34kg伐尼克兰中间体(化合物c)，为类白色固体，收率为87.8％(以化合物a计)，经hplc检测纯度为99.1％，有关物质检测项目：化合物a≤0.1％，化合物b≤0.1％，其他最大单个未知杂质含量≤0.1％；
[0145]
产品鉴定：
[0146]
红外测试：伐尼克兰中间体(化合物c)的红外吸收光谱与标准品的红外光谱一致；
[0147]
hplc检测：伐尼克兰中间体(化合物c)的主峰保留时间与标准品的主峰保留时间一致。
[0148]
2、酒石酸伐尼克兰的制备
[0149][0150]
a、在惰性气体(本实施例为氮气)保护下，向反应釜中加入20kg纯化水、0.81kg(约20.25mol)氢氧化钠、8kg二氯甲烷和2kg(约6.51mol)化合物c，控制反应温度在20～35℃，搅拌反应8h，然后停止反应(hplc检测反应液中化合物c的剩余量≤0.5％)，之后向反应釜内加入18.5kg二氯甲烷，搅拌，静置，分液，取有机相，水相用二氯甲烷(13kg
×
2)萃取，合并有机相，有机相中加入5kg无水硫酸钠干燥，过滤，对滤液减压蒸馏(真空度≤-0.09mpa，40～50℃)至基本无馏分产生，加入10kg无水乙醇，继续减压蒸馏(真空度≤-0.09mpa，40～50℃)至基本无馏分产生，得到含伐尼克兰的母液(乙醇溶液)；
[0151]
[0152]
b、向步骤a所得含伐尼克兰的母液中，缓慢加入30kg无水乙醇和1.16kg(约7.73mol)l-( )-酒石酸，控制反应温度在20～30℃，搅拌反应16h(包含无水乙醇和l-( )-酒石酸的加入时间)，然后停止反应，之后离心，干燥(70～75℃)，得到2.08kg酒石酸伐尼克兰，为类白色固体，收率为88.5％(以化合物c计)，经hplc检测纯度为99.0％，有关物质检测项目：化合物c≤0.1％，二氯甲烷≤600ppm，乙醇≤5000ppm；
[0153]
产品鉴定：
[0154]
红外测试：酒石酸伐尼克兰的红外吸收光谱与标准品的红外吸收光谱一致；
[0155]
hplc检测：酒石酸伐尼克兰的主峰保留时间与标准品的主峰保留时间一致。
[0156]
实施例2
[0157]
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，伐尼克兰中间体的制备方法，步骤
①
中，将溶剂的用量变更为30kg(21.2kg异丙醇和8.8kg纯化水)，得到伐尼克兰中间体(化合物c)，收率在85％～90％范围内(以化合物a计)，经hplc检测纯度为99.69％。
[0158]
实施例3和4
[0159]
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，伐尼克兰中间体的制备方法，步骤
①
中，分别将钯碳(pd/c，pd 5％)催化剂的用量变更为0.18kg、2.8kg，得到伐尼克兰中间体(化合物c)，收率均在85％～90％范围内(以化合物a计)，经hplc检测纯度分别为99.19％、99.03％。
[0160]
实施例5和6
[0161]
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，伐尼克兰中间体的制备方法，步骤
①
中，分别控制反应温度在15～20℃、40～45℃，得到伐尼克兰中间体(化合物c)，收率均在85％～90％范围内(以化合物a计)，经hplc检测纯度分别为98.14％、98.84％。
[0162]
实施例7
[0163]
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，伐尼克兰中间体的制备方法，步骤
①
中，控制反应温度在30℃，通氢气并搅拌进行反应4h；得到伐尼克兰中间体(化合物c)，收率为88.1％(以化合物a计)，经hplc检测纯度为99.0％。
[0164]
实施例8～13
[0165]
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，伐尼克兰中间体的制备方法，步骤
①
中，将溶剂的用量变更为30kg(21.2kg异丙醇和8.8kg纯化水)，步骤
②
中，分别不加碳酸氢钠(反应时间延长至18小时)、添加碳酸氢钠(57g、75g、110g、550g)、将碳酸氢钠替换为氢氧化钠(75g)，得到伐尼克兰中间体(化合物c)，收率均在85％～90％范围内(以化合物a计)，hplc检测化合物c的纯度及杂质ⅰ含量见表1。
[0166][0167]
表1、hplc检测纯度及杂质含量结果
[0168][0169]
实施例14～16
[0170]
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，伐尼克兰中间体的制备方法，步骤
①
中，将溶剂的用量变更为30kg(21.2kg异丙醇和8.8kg纯化水)，步骤
②
中，化合物a的用量不变，分别按照化合物a与乙二醛的摩尔比1:1、1:1.1、1:1.2，改变乙二醛的用量，得到伐尼克兰中间体(化合物c)，收率均在85％～90％范围内(以化合物a计)，经hplc检测纯度分别为99.64％、99.79％、99.54％。
[0171]
实施例17～19
[0172]
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，伐尼克兰中间体的制备方法，步骤
①
中，将溶剂的用量变更为30kg(21.2kg异丙醇和8.8kg纯化水)，步骤
②
中，分别控制反应温度为5℃
±
2℃、15℃
±
2℃、25℃
±
2℃，得到伐尼克兰中间体(化合物c)，收率均在85％～90％范围内(以化合物a计)，经hplc检测纯度分别为99.77％、99.89％、99.73％。
[0173]
实施例20～21
[0174]
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，伐尼克兰中间体的制备方法，步骤
①
中，将溶剂的用量变更为30kg(21.2kg异丙醇和8.8kg纯化水)，步骤
②
中，与乙二醛的反应时间分别变更为10小时、12小时，得到伐尼克兰中间体(化合物c)，收率均在85％～90％范围内(以化合物a计)，经hplc检测纯度分别为99.80％、99.74％。
[0175]
实施例22～27
[0176]
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，伐尼克兰中间体的制备方法，步骤
①
中，将溶剂的用量变更为30kg(21.2kg异丙醇和8.8kg纯化水)，步骤
②
中，蒸馏的温度分别为25℃
±
2℃、35℃
±
2℃、45℃
±
2℃、55℃
±
2℃、65℃
±
2℃、75℃
±
2℃，得到伐尼克兰中间体(化合物c)，收率均在85％～90％范围内(以化合物a计)，经hplc检测纯度分别为99.87％、99.83％、99.85％、99.89％、99.81％、99.67％。
[0177]
实施例28～30
[0178]
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，伐尼克兰中间体的制备方法，步骤
①
中，将溶剂的用量变更为30kg(21.2kg异丙醇和8.8kg纯化水)，得到伐尼克兰中间体(化合物c)；酒石酸伐尼克兰的制备方法，步骤a中，化合物c的用量不变，分别按照化合物c与氢氧化钠的摩尔比1:2.6、1:3.1、1:3.6，改变氢氧化钠的用量，得到酒石酸伐尼克兰，收率均在85％～90％范围内(以化合物c计)，经hplc检测酒石酸伐尼克兰的纯度分别为99.98％、99.93％、99.97％。
[0179]
实施例31～33
[0180]
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，伐尼克兰中间体的制备方法，步骤
①
中，将溶剂的用量变更为30kg(21.2kg异丙醇和8.8kg纯化水)，得到伐尼克兰中间体(化合物c)；酒石酸伐尼克兰的制备方法，步骤a中，分别控制反应温度在10℃
±
2℃、25℃
±
2℃、30℃
±
2℃，得到酒石酸伐尼克兰，收率均在85％～90％范围内(以化合物c计)，经hplc检测
纯度均在99.9％以上。
[0181]
实施例34
[0182]
与实施例1相同的内容不再重复，不同的是，伐尼克兰中间体的制备方法，步骤
①
中，将溶剂的用量变更为30kg(21.2kg异丙醇和8.8kg纯化水)，得到伐尼克兰中间体(化合物c)；酒石酸伐尼克兰的制备方法，步骤b中，控制反应温度在25℃，搅拌反应10h(包含无水乙醇和l-( )-酒石酸的加入时间)，得到酒石酸伐尼克兰，收率为88.6％(以化合物c计)，经hplc检测纯度为99.4％。