系列氮杂[n.2.1](n=3,4)桥环骨架化合物及其合成方法与应用与流程

技术特征：
1.一种如式(ii)所示的系列氮杂[n.2.1](n=3,4)桥环骨架，其结构如下：式(ii)中r1取代基为烷基；r2取代基为对甲苯磺酰基，对溴苯磺酰基，对硝基苯磺酰基或苯基磺酰基；r3为氢，c1-c5的烷基或卤素，所述卤素是f或cl；其系列氮杂[n.2.1] (n=3,4)桥环骨架指的是：10-对甲苯磺酰基-5,7,8,9-四氢-6h-5,8-氨基苯并[7]环烯-6,6-二甲酸二甲酯；10-(4-溴苯磺酰基)-5,7,8,9-四氢-6h-5,8-氨基苯并[7]环烯-6,6-二甲酸二乙酯；2-氟-10-对甲苯磺酰基-5,7,8,9-四氢-6h-5,8-氨基苯并[7]环烯-6,6-二甲酸二乙酯；11-对甲苯磺酰基-7,8,9,10-四氢-5,8-氨基苯并[8]环烯-6,6(5h)-二甲酸二乙酯；2-氟-11-对甲苯磺酰基-7,8,9,10-四氢-5,8-氨基苯并[8]环烯-6,6(5h)-二甲酸二乙酯；8-(4-硝基苯磺酰基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷-6,6-二甲酸二甲酯。2.一种如式(ii)所示的系列氮杂[n.2.1](n=3,4)桥环骨架的合成方法，其特征在于：在无需惰性气体保护的室温条件下，反应体系中加入含缺电子烯烃氮丙啶(i)，乙酸乙酯，催化剂，室温至60
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c反应3个小时，tlc跟踪监测反应结束后，后处理得到多官能团化氮杂[n.2.1](n=3,4)桥环骨架；式(i) (ii)中r1取代基为烷基；r2取代基为对甲苯磺酰基，对溴苯磺酰基，对硝基苯磺酰基或苯基磺酰基；r3为氢，c1-c5的烷基或卤素，所述卤素是f或cl；反应体系中催化剂的用量以含缺电子烯烃氮丙啶(i)的量计算为20%-250%；反应体系中溶剂的用量以含缺电子烯烃氮丙啶(i)的量计算为1-2ml/mmol;所述催化剂为碘化锂，碘化钠，碘化钾，溴化锂或氯化锂。3.权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述溶剂的用量以含氮丙啶(i)的量计算为1ml/mmol。4.权利要求2所述的合成方法，其特征在于所述催化剂为碘化锂。5.权利要求2所述的合成方法，其特征在于反应体系中催化剂的用量以含氮丙啶(i)的量计算为20%-200%。
6.权利要求2所述的合成方法，其特征在于后处理指的是：反应结束后提纯，冷却至室温，加入适量的水搅拌，用乙酸乙酯多次萃取，合并有机相，有机相用卤水洗，无水硫酸钠干燥，然后水泵减压，旋转蒸发除去溶剂，残余物湿法上样，经硅胶柱分离，淋洗剂选取乙酸乙酯：石油醚=1：5，洗脱液除去溶剂所得即为式(ii)所示的系列氮杂[n.2.1](n=3,4)桥环骨架。7.权利要求1所述系列氮杂[n.2.1](n=3,4)桥环骨架在制备作为缓解疼痛药物中间体方面的应用；所述的缓解疼痛药物中间体指的是homoepiboxidine重要中间体。

技术总结
本发明公开了系列氮杂[n.2.1](n=3,4)桥环骨架化合物及其合成方法与应用。它是在碘化锂的促进下，首先进行碘化锂对氮丙啶的开环反应，继而发生氮丙啶与缺电子烯烃的分子内[3 2]环加成反应，从而有效地构建氮杂[n.2.1](n=3,4)桥环骨架化合物。这一方法涉及氮丙啶的顺序开环、迈克尔加成和亲核取代。该方法的优点包括原子经济性好，成键效率高，条件温和、产率高，对各类取代基具有较好的普适性以及环的通用性好。所开发出的系列氮杂[n.2.1](n=3,4)桥环骨架化合物官能团化程度高，具有良好的应用前景，特别是在用于合成homoepiboxidine的重要中间体方面有很好的应用价值。要中间体方面有很好的应用价值。


技术研发人员：邢思洋 王宇涵 王晨玉 高庭暄 董宏国 靳长坤
受保护的技术使用者：天津师范大学
技术研发日：2021.11.15
技术公布日：2022/2/18