一种杠柳苷元的应用和制剂的制作方法

1.本发明涉及杠柳苷元的应用的技术领域，涉及一种杠柳苷元的应用和制剂。


背景技术：

2.心力衰竭(heart failure)简称心衰，是指由于心脏的收缩功能和(或)舒张功能发生障碍，不能将静脉回心血量充分排出心脏，导致静脉系统血液淤积，动脉系统血液灌注不足，从而引起心脏循环障碍症候群，此种障碍症候群集中表现为肺淤血、腔静脉淤血。心力衰竭并不是一个独立的疾病，而是心脏疾病发展的终末阶段。其中绝大多数的心力衰竭都是以左心衰竭开始的，即首先表现为肺循环淤血。
3.目前，心衰是许多国家和地区唯一明显上升的主要心血管病症，其主要原因是人口老龄化和对其他主要心血管病治疗效果的改善，使冠心病、高血压以及其他患者生存时间延长，发生心衰的机会增加。
4.发表日期为2016年12月的国际药学研究杂志第43卷第6期关于香加皮化学成分及主要毒性研究进展中指出杠柳毒苷、杠柳次苷为香加皮强心作用的主要有效成分，其结构均为甲型强心苷，因此杠柳毒苷、杠柳次苷具有治疗心力衰竭的作用，但是杠柳毒苷、杠柳次苷在治疗心力衰竭的同时由于杠柳毒苷、杠柳次苷本身会导致胃肠道毒性和心脏毒性，由于毒性较高，所以在使用的时候给病人带来的安全风险较大。杠柳苷元为杠柳毒苷、杠柳次苷的苷元。我们发现杠柳苷元也具有强心作用，且毒性更小。因此，本发明提供了一种杠柳苷元的应用和制剂。


技术实现要素：

5.本发明的目的在于提供一种杠柳苷元的应用和制剂，通过实验发现杠柳苷元不仅具有治疗和预防心衰的功效，而且在治疗过程中所产生的毒性要比杠柳毒苷、杠柳次苷的小，因此给病人所带来的副作用较小，由此可见在使用杠柳苷元进行治疗心衰时更加安全。
6.为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种杠柳苷元应用，其特征在于：所述杠柳苷元用于预防和治疗心力衰竭，且所述杠柳苷元治疗心衰所产生的毒性小于杠柳毒苷和杠柳次苷，下述为杠柳苷元的分子式。
[0007][0008]
优选的：所述制剂包括杠柳苷元、表面活性剂、增溶剂、抗氧化剂、络合剂和注射用
水余量。
[0009]
优选的：所述杠柳苷元0.1-10％，所述表面活性剂0.1-30％，所述增溶剂1-50％，所述抗氧化剂0.1-1％，所述络合剂0.01-0.03％。
[0010]
优选的：所述表面活性剂选自tween80，所述tween80由失水山梨醇单油酸酯与环氧乙烷聚合而成。
[0011]
优选的：所述增溶剂选自乙醇。
[0012]
优选的：所述抗氧化剂选自维生素c或亚硫酸钠。
[0013]
优选的：所述络合剂选自edta盐。
[0014]
发明人通过试验发现，杠柳苷元不仅具有治疗和预防心衰的功效，而且在治疗过程中所产生的毒性要比杠柳毒苷、杠柳次苷的少，因此给病人所带来的副作用较小，由此可见在使用杠柳苷元进行治疗心衰时更加安全。
具体实施方式
[0015]
下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0016]
实施例1，杠柳苷元具有治疗急性心衰的实验方法：
[0017]
实验方法：体重260g的大鼠10只随机分为10组，10％的水合氯醛麻醉大鼠，将大鼠仰卧固定，分离气管及右侧颈总动脉，自主呼吸，使用bd(20g/1.10mm
×
45mm)动脉留置针进行颈总动脉插管，连接压力传感器，将信号输入blc-420生物机能实验系统，分离左侧股静脉，将bd(24g/0.7mm
×
19mm)静脉留置针插入，留置针接自主输液系统持续注射2.5mg/ml的维拉帕米注射液造急性心衰模型，分离右侧股静脉以备注射杠柳苷元，造模：将称量好的盐酸维拉帕米使用生理盐水溶解，使用byz-810t注射泵以300μg/(kg
·
min)的速度注射维拉帕米，至主动脉收缩压下降20％后调整滴速至60μg/(kg
·
min)，至血压、心率稳定在这个水平，然后由右侧股静脉注射杠柳苷元，得出以下数据表格；
[0018][0019][0020]
上表为左心室内压力上升最大速度实验数据表，单位为： dp/dtmax；
[0021][0022][0023]
上表为左心室内压力下降最大速度实验数据表，单位为：-dp/dtmax；
[0024][0025][0026]
上表为心率实验数据表，单位为：hr；
[0027][0028][0029]
上表为左心室收缩压实验数据表，单位为：lvsp
[0030]
由上述表格可知杠柳苷元具有强心的作用，图标中分别标明造模前；造模后；给药后5min、10min、30min、1h、2h、3h、4h的各项指标。
[0031]
上述实验结果以及上述表格表明注射杠柳苷元可显著提高急性心衰左心室内压力上升最大速度、左心室内压力下降最大速度、心率、左心室收缩压；因此，杠柳苷元对急性心衰治疗效果显著。
[0032]
实施例2，杠柳苷元毒性与杠柳毒苷、杠柳次苷毒性比较的实验方法：
[0033]
1.实验材料：
[0034]
(1)实验动物icr小鼠210只，体重18-22g，雌雄各半。
[0035]
(2)受试药杠柳毒苷、杠柳次苷、杠柳苷元，纯度98％。
[0036]
2.实验方法
[0037]
(1)探索剂量范围：取小鼠20只，以4只为一组，选择1mg/kg，10mg/kg，20mg/kg，30mg/kg，40mg/kg的一系列剂量，分别给各组尾静脉注射杠柳毒苷溶液，观察出现的症状并记录死亡数，找出引起0％及100％死亡率剂量的所在范围。对杠柳次苷、杠柳苷元剂量范围探索同上述杠柳毒苷的方法一样。
[0038]
(2)正式试验：取90只小鼠，在预实验所获得的0％和100％致死量范围内，选用3个剂量，按等比级数增减，相邻剂量比例为1:0.8(根据实验结果进行调整)，各剂量组动物数为10只，雌雄各半，用苦味酸标记，动物体重性别要分层随机分配，完成动物分组和剂量计算后按组尾静脉注射给药，最好从中剂量组开始，以便能从最初几组动物接受药物后的反应来判断两端剂量是否合适，否则进行随机调整，死亡率为0％或100％，不能用于计算。给药后自由饮食饮水，每天记录各组动物给药后的症状、体征以及死亡数和时间，持续观察至给药14天。
[0039]
(3)统计学方法：运用bliss法计算小鼠腹腔注射ld50。
[0040]
3.实验结果
[0041]
下表为小鼠静脉注射三种单体溶液后的ld50
[0042][0043]
由上表可知，杠柳苷元静脉注射给药时，雄性和雌性小鼠体内的ld50均高于小鼠静脉注射杠柳次苷和杠柳毒苷时的ld50，由此可知杠柳苷元毒性小于杠柳次苷和杠柳毒苷。
[0044]
实施例3：杠柳苷元制剂的制备1：取杠柳苷元0.1％，tween8010％，乙醇50％，亚硫酸钠0.2％,edta盐0.01％和余量水。
[0045]
制备方法：精密称取药物加入tween80和乙醇，搅拌至药物完全溶解，加入亚硫酸钠和edta盐水溶液，搅拌均匀，加入注射用水至规定量，搅拌至均匀至澄明，用稀盐酸或者氢氧化钠调节ph值到中性。滤过，灌封，灭菌。
[0046]
杠柳苷元制剂的制备2：取杠柳苷元10％，tween8010％，乙醇50％，亚硫酸钠0.2％,edta盐0.01％和余量水。
[0047]
制备方法同实施例1。
[0048]
杠柳苷元制剂的制备3：取杠柳苷元20％，tween8010％，乙醇50％，亚硫酸钠
0.2％,edta盐0.01％和余量水。
[0049]
制备方法同实施例1。
[0050]
杠柳苷元制剂的制备4：取杠柳苷元30％，tween8010％，乙醇50％，亚硫酸钠0.2％,edta盐0.01％和余量水。
[0051]
制备方法同实施例1。
[0052]
杠柳苷元制剂的制备5：取杠柳苷元40％，tween8010％，乙醇40％，亚硫酸钠0.2％,edta盐0.01％和余量水。
[0053]
制备方法同实施例1。
[0054]
杠柳苷元制剂的制备6：取杠柳苷元50％，tween8010％，乙醇30％，亚硫酸钠0.2％,edta盐0.01％和余量水。
[0055]
制备方法同实施例1。
[0056]
以上提供了制备不同杠柳苷元含量的制剂的实施方式。
[0057]
以上所述，仅为本发明较佳的具体实施方式，但本发明的保护范围并不局限于此，任何熟悉本技术领域的技术人员在本发明揭露的技术范围内，根据本发明的技术方案及其发明构思加以等同替换或改变，都应涵盖在本发明的保护范围之内。