作为KRASG12C抑制剂的杂环化合物的制作方法

技术特征：
1.一种通式vii中的化合物或其药学上可接受的盐，式中，q表示能够与亲核试剂形成共价键的部分，q的优选结构如下所示：r
a
、r
b
和r
c
各自独立地选自以下基团：h、卤素、取代或未取代的c
1-4
烷基、取代或未取代的c
3-4
环烷基或氰基；是r1和r2各自独立地选自以下基团：氢、卤素、氰基、c
1-6
烷氧基、羟基、c(o)nh2、c(o)nhc
1-6
烷基、c(o)n(c
1-6
烷基)2、c
1-6
烷基磺酰基、s(o)2nh2、s(o)2nh
1-6
烷基、nhc(o)nh2、nhc(o)nhc
1-6
烷基、c
1-6
烷基、nhc(o)oc
1-6
烷基、c(o)-c
1-6
烷基、-c(o)c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、杂环基以及杂环基烷基；或者r1和r2与它们所连接的碳原子可以形成一个三到六元的碳环；r3和r6各自独立地选自以下基团：h、oh、c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基、c
3-10
杂环烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、nh-c
1-6
烷基、n(c
1-6
烷基)2、cn以及卤素；r4选自以下基团：氢、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、c
3-8
环烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、芳基以及杂芳基；z和y各自独立地表示n或者cr3；w表示n或者cr6；n和m各自独立地表示0、1、2、3、4或者5；r
17
和r
18
各自独立地选自以下基团：卤素、支链或者直链c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、c
3-6
杂环基、-sc
1-6
烷基、-oc
1-6
烷基、-oc
3-6
杂环基、-oc
3-6
环基、-sc
3-6
杂环基、-sc
3-6
环基、-s(o)c
1-6
烷基、-s(o)2c
1-6
烷基、-s(o)2nhc
1-6
烷基、-s(o)2n(c
1-6
烷基)2以及-p(o)(c
1-6
烷基)2；l3选自以下基团：-(ch2)
q
c(o)-、-o(ch2)
q
c(o)-、-nr
19
(ch2)
q
nr
20-、-(ch2)
q
nr
20-、-o(ch2)
q
o-、-(ch2)
q
c(o)nr
19-、-o(ch2)
q
c(o)nr
19-、-s(ch2)
q
c(o)-、-s(ch2)
q
c(o)-；-o(ch2)
q
c
(o)nr
19-、-o(ch2)
q
cnr
19-、-s(ch2)
q
o-、-o(ch2)
q
s-、-s(ch2)
q
s-、-nr
19
(ch2)
q
c(o)n
20-、-nr
19
(ch2)
q
c-、
–
nr
19
(ch2)
q
o-、-o(o)(ch2)
q-、-o(o)(ch2)
q-、-o(ch2)
q
s-、-(ch2)
t
ch＝ch(ch2)
r-、-o(ch2)
q
ch＝ch(ch2)
r-、-o(ch2)
q
ch＝ch(ch2)
r
o-、-o(ch2)
q
ch＝ch(ch2)
r
o-、-s(ch2)
q
ch＝ch(ch2)
r-、-(ch2)
q
ch＝ch(ch2)
r
s-、-o(ch2)
q
ch＝ch(ch2)
r
s-、-s(ch2)
q
ch＝ch(ch2)
r
o-、-c(ch2)
q
s(ch2)
r-以及-c(ch2)
q
o(ch2)
r-；q和r各自独立地为1至6的整数；r
19
和r
20
各自独立地选自以下基团：氢、c
1-6
烷基以及c
3-6
环烷基。2.一种通式viia中的化合物或其药学上可接受的盐：式中，表示r1和r2独立地选自以下基团：氢、卤素、c
0-6
亚烷基-cn、c
0-6
亚烷基-r
19
r
20
、c
1-6
烷氧基、羟基、c
0-6
亚烷基-c(o)nh2、c
0-6
亚烷基-c(o)nhc
1-6
烷基、c
0-6
亚烷基-c(o)n(c
1-6
烷基)2、c
0-6
亚烷基-s(o)
2-c
1-6
烷基、c
0-6
亚烷基-s(o)2nh2、c
0-6
亚烷基-s(o)2nhc
1-6
烷基、c
0-6
亚烷基-s(o)2n(c
1-6
烷基)2、c
0-6
亚烷基-nhc(o)nh2、c
0-6
亚烷基-nhc(o)nhc
1-6
烷基、c
0-6
亚烷基-nr
19
c(o)n(c
1-6
烷基)2、c
1-6
烷基、c
0-6
亚烷基-nhc(o)oc
1-6
烷基、c
0-6
亚烷基-c(o)-c
1-6
烷基、c
1-6
杂烷基、c
0-6
亚烷基-杂环基以及c
0-6
亚烷基-杂环基烷基；或者r1和r2与它们所连接的碳原子可以形成一个三到六元的碳环；z和y各自独立地表示n或者cr3；w表示n或者cr6；w1表示n或者cr3；w2表示n或者cr4；z1、z2、z3、z4和z5各自独立地表示n或cr
18
；r3、r4和r6各自独立地选自以下基团：h、oh、cn或卤素、c
1-6
烷基、c
3-10
环烷基、c
3-10
杂烷基、c
3-10
杂环烷基、c
1-6
卤代烷基、c
1-6
烷氧基、nh-c
1-6
烷基、n(c
1-6
烷基)2、c
3-8
环烷基、c
2-4
烯基、c
2-4
炔基、c
2-6
杂环基、芳基和杂芳基；r
17
和r
18
各自独立地选自以下基团：卤素、cn、支链或者直链c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、c
3-6
杂
环基、-sc
1-6
烷基、-oc
1-6
烷基、-oc
3-6
杂环基、-oc
3-6
环基、nh-c
1-6
烷基、n(c
1-6
烷基)2、-sc
3-6
杂环基、-sc
3-6
环基、-s(o)c
1-6
烷基、-s(o)2c
1-6
烷基、-s(o)2nh2、-s(o)2nhc
1-6
烷基、-s(o)2n(c
1-6
烷基)2、-p(o)(c
1-6
烷基)2、c
2-6
杂环基、c
6-10
芳基和c
1-5
杂芳基；l3选自以下基团：-(ch2)
q
、-(ch2)
q
c(o)-、-o(ch2)
q
c(o)-、-nr
19
(ch2)
q
nr
20-、-(ch2)
q
nr
20-、-o(ch2)
q
o-、-(ch2)
q
c(o)nr
19-、-(ch2)
q
c(s)nr
19-、-(ch2)
q
chcf3nr
19-、-(ch2)
q
nr
19
c(o)-、(ch2)
q
nr
19
chcf
3-、-c(o)nr
19
(ch2)
q-、-chcf3nr
19
(ch2)
q-、-c(s)nr
19
(ch2)
q-、-o(ch2)
q
c(o)nr
19-、-o(ch2)
q
c(s)nr
19-、-s(o)
v
(ch2)
q
c(o)-、-o(ch2)
q
c(o)nr
19-、-nr
19
c(o)(ch2)
q
c(o)nr
20-、-c(o)nr
19
(ch2)
q
c(o)nr
20-、-c(o)nr
19
(ch2)
q
nr
20
c(o)-、-nr
19
c(o)(ch2)
q
nr
20
c(o)-、o(ch2)
q
cnr
19-、-s(o)
v
(ch2)
q
o-、-o(ch2)
q
s(o)
v-、-s(o)
v
(ch2)
q-、-(ch2)
q
s(o)
v-、-s(o)
v
(ch2)
q
s(o)
v-、-nr
19
(ch2)
q
c(o)nr
20-、-nr
19
(ch2)
q-、-nr
19
c(o)(ch2)
q-、
–
nr
19
chcf3(ch2)
q-、
–
nr
19
(ch2)
q
o-、-(ch2)
r
oc(o)(ch2)
q-、-oc(o)(ch2)
q-、-oc(o)(ch2)
q
s(o)
v-、-(ch2)
q
ch＝ch(ch2)
r
、-nr
19
(ch2)
q
ch＝ch(ch2)
r-、nr
19
c(o)(ch2)
q
ch＝ch(ch2)
r-、-(ch2)
q
ch＝ch(ch2)
r
c(o)nr
20-、-(ch2)
q
nr
19
c(o)nr
20
(ch2)
r-、-(ch2)
q
nr
19
c(s)nr
20
(ch2)
r-、-(ch2)
q
nr
19
s(o)2nr
20
(ch2)
r-、-(ch2)
q
s(o)
v
(ch2)
r-、-(ch2)
q
s(o)2nr
20
(ch2)
r-、-(ch2)
q
nr
19
s(o)
v
(ch2)
r-、-(ch2)
q
ss(ch2)
r-、-(ch2)
q
s(ch2)
r-、-(ch2)
q
o(ch2)
r-、-(ch2)
q
nr
19
(ch2)
r-、-(ch2)
q
c≡c(ch2)
r-、-o(ch2)
q
ch＝ch(ch2)
r-、-o(ch2)
q
ch≡ch(ch2)
r-、-(ch2)
q
ch≡ch(ch2)
r
o-、-o(ch2)
q
ch＝ch(ch2)
r
o-、-o(ch2)
q
ch≡ch(ch2)
r
o-、-s(o)
v
(ch2)
q
ch＝ch(ch2)
r-、s(o)
v
(ch2)
q
ch≡ch(ch2)
r-、-(ch2)
q
ch＝ch(ch2)
r
s(o)
v-、(ch2)
q
ch≡ch(ch2)
r
s(o)
v-、-o(ch2)
q
ch＝ch(ch2)
r
s(o)
v-、-o(ch2)
q
ch≡ch(ch2)
r
s(o)
v-、-s(o)
v
(ch2)
q
ch＝ch(ch2)
r
o-、s(o)
v
(ch2)
q
ch≡ch(ch2)
r
o-、-c(ch2)
q
s(ch2)
r-、-c(ch2)
q
o(ch2)
r-、-c(o)nr
19
s(o)2(ch2)
q-和-(ch2)
q
s(o)2nr
19
c(o)-；或者l3表示l
4-l
5-l6；l4和l6各自独立地选自以下基团：-(ch2)
q-、-o(ch2)
q-、-s(ch2)
q-、-nr
19
(ch2)
q-、-(ch2)
q
nr
20-、-(ch2)
q
o-、-(ch2)
q
s-、-(ch2)
q
c(o)-、-c(o)(ch2)
q-、-(ch2)
q
c(o)nr
19-、-nr
19
c(o)(ch2)
q-、-(ch2)
q
ch＝ch(ch2)
r-、-o(ch2)
q
ch＝ch(ch2)
r-、-(ch2)
q
ch＝ch(ch2)
r
o-、-s(ch2)
q
ch＝ch(ch2)
r-、-(ch2)
q
ch＝ch(ch2)
r
s-、-o(ch2)
q
ch＝ch(ch2)
r
s-以及-s(ch2)
q
ch＝ch(ch2)
r
o-；l5表示c
2-6
杂环基、c
6-10
芳基或c
1-9
杂芳基；l3、l4、l5和l6中的每个氧代基团可独立地被硫羰基、-c(s)-、氧杂环丁烷基或亚胺基、-c(＝nr
19
)-选择性取代；q和r各自独立地为0至10的整数；v是0、1或者2；r
19
和r
20
各自独立地选自以下基团：氢、c
1-6
烷基、c
3-10
杂烷基、c
3-6
环烷基、c
6-10
芳基或c
1-5
杂芳基和c
2-6
杂环基；或者r
19
和r
20
可以连接成一个环；q表示能够与亲核试剂形成共价键的部分，q的优选结构如下所示：r
a
、r
b
和r
c
各自独立地表示h、卤素、取代或未取代的c
1-4
烷基、取代或未取代的c
1-4
环烷
基、c
3-10
杂烷基或氰基；r
b
和r
c
可以连接成一个环；也可选自以下部分：r
e
和r
d
各自独立地选自以下基团：氢、卤素、c
1-6
烷基、卤化c
1-6
烷基、cn。3.一种通式viib中的化合物或其药学上可接受的盐，式中，和q的定义如权利要求1所示；r
17
、z、z5、w、w1、w2和y的定义如上所示；l6选自由以下组分组成的基团：-(ch2)
q-、-(ch2)
q
c(o)-、-o(ch2)
q
c(o)-、-nr
19
(ch2)
q
nr
20-、-(ch2)
q
nr
20-、-o(ch2)
q
o-、-(ch2)
q
c(o)nr
19-、-(ch2)
q
nr
19
c(o)-、-c(o)nr
19
(ch2)
q-、-o(ch2)
q
c(o)nr
19-、-s(o)
v
(ch2)
q
c(o)-、-o(ch2)
q
c(o)nr
19-、-nr
19
c(o)(ch2)
q
c(o)nr
20-、-c(o)nr
19
(ch2)
q
c(o)nr
20-、-c(o)nr
19
(ch2)
q
nr
20
c(o)-、-nr
19
c(o)(ch2)
q
nr
20
c(o)-、o(ch2)
q
cnr
19-、-s(o)
v
(ch2)
q
o-、-o(ch2)
q
s(o)
v-、-s(o)
v
(ch2)
q
s(o)
v-、-nr
19
(ch2)
q
c(o)nr
20-、-nr
19
(ch2)
q-、-nr
19
c(o)(ch2)
q-、-nr
19
(ch2)
q
o-、-o(o)(ch2)
q-、-o(o)(ch2)
q-、-o(o)(ch2)
q
s(o)
v-、-nr
19
(ch2)
q
ch＝ch(ch2)
r-、nr
19
c(o)(ch2)
q
ch＝ch(ch2)
r-、-(ch2)
q
ch＝ch(ch2)
r
c(o)nr
20-、-(ch2)
q
c≡c(ch2)
r-、-o(ch2)
q
ch＝ch(ch2)
r-、-o(ch2)
q
ch≡ch(ch2)
r-、-(ch2)
q
ch≡ch(ch2)
r
o-、-o(ch2)
q
ch＝ch(ch2)
r
o-、-o(ch2)
q
ch≡ch(ch2)
r
o-、-s(o)
v
(ch2)
q
ch＝ch(ch2)
r-、s(o)
v
(ch2)
q
ch≡ch(ch2)
r-、-(ch2)
q
ch＝ch(ch2)
r
s(o)
v-、(ch2)
q
ch≡ch(ch2)
r
s(o)
v-、-o(ch2)
q
ch＝ch(ch2)
r
s(o)
v-、-o(ch2)
q
ch≡ch(ch2)
r
s(o)
v-、-s(o)
v
(ch2)
q
ch＝ch(ch2)
r
o-、s(o)
v
(ch2)
q
ch≡ch(ch2)
r
o-、-c(ch2)
q
s(ch2)
r-以及c(ch2)
q
o(ch2)
r-；或l6也可以不存在；q和r在0到10之间独立选定的整数；v是0、1或者2；l3的定义如上所示，或l3也可以不存在；以及表示c
6-10
芳基、c
1-9
杂环基或者c
1-9
杂芳基。4.一种通式viic中的化合物或其药学上可接受的盐：4.一种通式viic中的化合物或其药学上可接受的盐：r
17
、z、z5、w、w1、w2、l3和l6的定义如权利要求1或权利要求2所示。5.一种化合物或其药学上可接受的盐，其中所述化合物选自以下结构
6.根据权利要求1至5所述的以药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂形式出现的任何化合物。7.一种抑制细胞中kras g12c且治疗kras g12c诱发疾病的方法。8.一种包括按治疗有效用量向受试者施用权利要求1至5所述的任何化合物治疗受试者癌症的方法。9.根据权利要求8所述的方法，其中癌症指肺癌、胰腺癌和结肠直肠癌。10.一种按治疗有效用量向受试者施用权利要求1至6所述的任何化合物与其它任何治疗有效量的抗癌药物联用治疗受试者癌症的方法。

技术总结
本发明提供了作为KRAS G12C抑制剂的杂环化合物，具体包括通式I至XI所描述的化合物以及其所有立体异构体、旋光异构体、构形异构体和药学上可以接受的盐。通式中所有官能团有详细的定义。细的定义。


技术研发人员：王召印 李南欣
受保护的技术使用者：广东新契生物医药科技有限公司
技术研发日：2020.06.23
技术公布日：2022/2/7