使用贝那利珠单抗治疗增强型患者群体慢性阻塞性肺病的方法与流程

使用贝那利珠单抗治疗增强型患者群体慢性阻塞性肺病的方法
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背景技术：

3.慢性阻塞性肺病(copd)是导致世界上发病率和死亡率的主要原因。与其他慢性疾病相比，copd日益普遍并且到2020年预计为世界上导致死亡和残疾的第三大原因。社会用于治疗copd的成本是较高的，占欧盟总卫生保健预算的约3.4％。在美国，估计copd的直接成本和间接成本为大于300亿美元。
4.如通过痰液诱导或支气管肺泡灌洗所测量，约30％的患有copd的患者在气道中具有升高水平的嗜酸性粒细胞。在copd中，对口服和吸入型皮质类固醇(ics)的反应与气道嗜酸性粒细胞炎症的强度相关，并且已证实大于3％的痰液嗜酸性粒细胞增多计数是copd中对类固醇的反应的良好预测指标。
5.其中使用增加的皮质类固醇疗法控制copd中大于3％的痰液嗜酸性粒细胞增多的策略在患者逐步增加口服皮质类固醇疗法时导致需要入院的严重copd恶化的频率降低。对于copd的急性恶化(aecopd)的标准治疗包括使用全身性皮质类固醇来治疗炎症，这些皮质类固醇与住院时间减少和加速恢复相关联。皮质类固醇造成嗜酸性粒细胞的早期凋亡，并且通常使得嗜酸性粒细胞增多减少。然而，使用皮质类固醇的长期疗法与严重副作用诸如下丘脑-垂体-肾上腺轴的抑制和骨质疏松症相关联，并且皮质类固醇并非在所有嗜酸性粒细胞copd患者中都避免恶化。
6.已显示具有增加的痰液嗜酸性粒细胞计数的copd患者在一秒用力呼气量(fev1)和生活品质评分方面具有显著的改善，这些改善与减少的痰液嗜酸性粒细胞计数和嗜酸性粒细胞阳离子蛋白(ecp)水平相关联。因此，特异性靶向copd中的嗜酸性粒细胞的疗法可能具有有益效果。
7.贝那利珠单抗是特异性结合到在嗜酸性粒细胞上表达的人白介素-5受体α(il-5rα)的α链上的人源化、无岩藻糖基化的单克隆抗体(mab)。它通过抗体依赖性细胞毒性来诱导这些细胞凋亡。
8.因此，鉴于对在没有皮质类固醇诱导的副作用的情况下治疗copd的高度未满足的需要，并且鉴于一些患有copd的患者具有嗜酸性粒细胞组分的事实，对贝那利珠单抗对成人受试者中的copd的效果进行检查。


技术实现要素：

9.在此提供了在人copd患者中治疗慢性阻塞性肺病(copd)的方法。
10.在某些方面，在此描述了在人copd患者中治疗慢性阻塞性肺病(copd)的方法，该
方法包括向copd患者施用100mg剂量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段，其中在施用前，该患者：(a)血液嗜酸性粒细胞计数≥300个嗜酸性粒细胞/μl；(b)在施用前一年中经历≥2次先前恶化；以及(c)正在进行三重背景疗法，该三重背景疗法包括吸入型皮质类固醇(ics)、长效β激动剂(laba)和长效毒蕈碱拮抗剂(lama)。
11.在某些方面，在此描述了降低copd的年恶化率的方法，该方法包括向该人copd患者施用100mg剂量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段，其中在施用前，该患者：(a)血液嗜酸性粒细胞计数≥300个嗜酸性粒细胞/μl；(b)施用前一年中经历≥2次先前恶化；以及(c)正在进行三重背景疗法，该三重背景疗法包括吸入型皮质类固醇(ics)、长效β激动剂(laba)和长效毒蕈碱拮抗剂(lama)。在某些方面，在此描述了降低严重或非常严重copd的年恶化率的方法，该方法包括向人copd患者施用100mg剂量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段，其中在施用前，该患者：(a)血液嗜酸性粒细胞计数≥300个嗜酸性粒细胞/μl；(b)施用前一年中经历≥2次先前恶化；以及(c)正在进行三重背景疗法，该三重背景疗法包括吸入型皮质类固醇(ics)、长效β激动剂(laba)和长效毒蕈碱拮抗剂(lama)。
12.在某些方面，在此描述了在人慢性阻塞性肺病(copd)患者中增加一秒用力呼气量(fev1)的方法，该方法包括100mg剂量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段，其中在施用前，该患者：(a)血液嗜酸性粒细胞计数≥300个嗜酸性粒细胞/μl；(b)在施用前一年中经历≥2次先前恶化；以及(c)正在进行三重背景疗法，该三重背景疗法包括吸入型皮质类固醇(ics)、长效β激动剂(laba)和长效毒蕈碱拮抗剂(lama)。
13.在某些方面，在此描述了在人慢性阻塞性肺病(copd)患者中增加用力肺活量(fvc)的方法，该方法包括向该患者施用100mg剂量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段，其中在施用前，该患者：(a)血液嗜酸性粒细胞计数≥300个嗜酸性粒细胞/μl；(b)在施用前一年中经历≥2次先前恶化；以及(c)正在进行三重背景疗法，该三重背景疗法包括吸入型皮质类固醇(ics)、长效β激动剂(laba)和长效毒蕈碱拮抗剂(lama)。
14.在一些实施例中，在施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前一年中，该患者具有两次或三次或更多次恶化史。
15.在一些实施例中，接受贝那利珠单抗的患者同时用三重背景疗法治疗，其中该三重背景疗法包括吸入型皮质类固醇(ics)、长效β激动剂(laba)和长效毒蕈碱拮抗剂(lama)。
16.在一些实施例中，接受贝那利珠单抗的患者未同时用三重背景疗法治疗，其中该三重背景疗法包括吸入型皮质类固醇(ics)、长效β激动剂(laba)和长效毒蕈碱拮抗剂(lama)。
17.在一些实施例中，患者在施用前具有至少300个嗜酸性粒细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数。在一些实施例中，患者在施用前具有300-450个嗜酸性粒细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数。在某些方面，患者在施用前具有大于400个嗜酸性粒细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数。在某些方面，患者在施用前具有大于450个嗜酸性粒细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数。在一些方面，患者在施用前具有大于500个嗜酸性粒细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数。
18.在一些实施例中，患者患有如慢性阻塞性肺病全球倡议(gold)所定义的中度、严重或非常严重copd。在一些实施例中，患者患有如gold所定义的严重copd。在其他实施例
中，患者患有如gold所定义的非常严重copd。
19.在一些实施例中，施用降低了copd的恶化率。在一些实施例中，恶化率降低了至少20％(例如，至少20％、至少30％、至少40％、至少50％或至少60％)。在一些实施例中，恶化率在从第一次施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段的一年内降低。在一些实施例中，恶化率在从第一次施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段的六个月内降低。
20.在一些实施例中，在施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，患者具有≤预测正常值的80％(例如，≤70％或≤65％)的支气管扩张剂后fev1。
21.在一些实施例中，施用增加了患者的fev1。在某些方面，增加的fev1是支气管扩张剂前fev1。在一些实施例中，支气管扩张剂前fev1增加至少10％。在一些实施例中，支气管扩张剂前fev1增加约12％。在一些实施例中，增加的fev1是支气管扩张剂后fev1。在一些实施例中，支气管扩张剂后fev1增加至少5％。在某些方面，支气管扩张剂后fev1增加约7％。在一些实施例中，支气管扩张剂前fev1和该支气管扩张剂后fev1增加。在一些实施例中，fev1在从第一次施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段的一年内增加。
22.在一些实施例中，施用增加了患者的fvc。在某些方面，增加的fvc是支气管扩张剂前fvc。在一些实施例中，增加的fvc是支气管扩张剂后fvc。在一些实施例中，支气管扩张剂前fvc和该支气管扩张剂后fvc增加。在一些实施例中，fvc增加至少3％。在一些实施例中，fvc在从第一次施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段的一年内增加。
23.在一些实施例中，施用改善了评估copd症状的copd问卷分数。在某些方面，copd问卷是copd特定的圣乔治呼吸问卷(sgrq-c)。在某些方面，患者的sgrq-c(症状)分数降低至少5。在某些方面，患者的sgrq-c(症状)分数降低至少7。
24.在一些实施例中，在施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，患者的fev1/用力肺活量(fvc)《0.70。
25.在一些实施例中，施用至少两个剂量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段。在一些实施例中，在第0天施用第一剂量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段，并且在4周时施用第二剂量。在一些实施例中，在先前剂量之后以8周的间隔施用至少一种剂量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段。在一些实施例中，以至少一个四周给药间隔施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段，然后以至少一个八周给药间隔来施用。在一些实施例中，以三个四周给药间隔施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段，然后以八周给药间隔来施用。
26.在一些实施例中，每四周一次至每十二周一次施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段。在一些实施例中，每四周一次施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段。在一些实施例中，每八周一次施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段。在一些实施例中，每四周一次施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段持续十二周，然后每八周一次施用。
27.在一些实施例中，施用是皮下施用。
28.在某些方面，在此描述了在人copd患者中治疗慢性阻塞性肺病(copd)的方法，该方法包括向该患者施用100mg剂量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段，其中在施用前，该患者：(a)血液嗜酸性粒细胞计数≥300个嗜酸性粒细胞/μl；(b)在施用前一年中经历≥3次先前恶化；以及(c)正在进行三重背景疗法，该三重背景疗法包括吸入型皮质类固醇(ics)、长效β激动剂(laba)和长效毒蕈碱拮抗剂(lama)。
29.在某些方面，在此描述了在人copd患者中降低慢性阻塞性肺病(copd)恶化率的方
法，该方法包括向该患者施用100mg剂量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段，其中在施用前，该患者：(a)血液嗜酸性粒细胞计数≥300个嗜酸性粒细胞/μl；(b)在施用前一年中经历≥3次先前恶化；以及(c)正在进行三重背景疗法，该三重背景疗法包括吸入型皮质类固醇(ics)、长效β激动剂(laba)和长效毒蕈碱拮抗剂(lama)。
30.在某些方面，在此描述了在人慢性阻塞性肺病(copd)患者中增加一秒用力呼气量(fev1)的方法，该方法包括向该患者施用100mg剂量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段，其中在施用前，该患者：(a)血液嗜酸性粒细胞计数≥300个嗜酸性粒细胞/μl；(b)在施用前一年中经历≥3次先前恶化；以及(c)正在进行三重背景疗法，该三重背景疗法包括吸入型皮质类固醇(ics)、长效β激动剂(laba)和长效毒蕈碱拮抗剂(lama)。
31.在某些方面，在此描述了在人慢性阻塞性肺病(copd)患者中增加用力肺活量(fvc)的方法，该方法包括向该患者施用100mg剂量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段，其中在施用前，该患者：(a)血液嗜酸性粒细胞计数≥300个嗜酸性粒细胞/μl；(b)在施用前一年中经历≥3次先前恶化；以及(c)正在进行三重背景疗法，该三重背景疗法包括吸入型皮质类固醇(ics)、长效β激动剂(laba)和长效毒蕈碱拮抗剂(lama)。
附图说明
32.图1示出实例1和2中所描述的研究流程图。
33.图2a-2b是示出在实例1和2中所描述的研究中患者的年恶化率(全部＝图2a以及严重＝图2b)的图。数据显示，100mg贝那利珠单抗在降低copd年恶化率中比10mg和30mg更有效，并且在降低严重copd恶化中，与10mg和30mg剂量相比尤其有效。
34.图3a-3b是示出galathea(图3a)和terranova(图3b)的肺功能(fev1)和sgrq分数相对于基线的变化的图。数据总体上显示，在改善肺功能(fev1)和sgrq分数中，与10mg和30mg剂量相比，100mg的贝那利珠单抗显示更好的治疗效果。
35.图4a-4b是示出在galathea(图4a)和terranova(图4b)中，对于具有基线血液嗜酸性粒细胞计数≥220/μl的患者，用贝那利珠单抗治疗时中值血液嗜酸性粒细胞计数随时间变化的图。
36.图5a-5b是示出在具有基线血液嗜酸性粒细胞计数≥220/μl的患者中，terranova中通过先前恶化(图5a)和通过背景疗法(图5b)分析的接受100mg贝那利珠单抗的患者的年copd恶化率比的图。terranova示出与施用前一年中具有≤2次恶化的患者降低2％相比，在施用前一年中具有≥3次恶化的患者的年恶化率(aer)降低23％。terranova还示出与总群体的aer降低7％相比，接受三重吸入疗法的患者的aer降低了17％。
37.图6a-6b是示出在具有基线血液嗜酸性粒细胞计数≥220/μl的患者中，galathea中通过先前恶化(图6a)和通过背景疗法(图6b)分析的接受100mg的贝那利珠单抗的患者的年copd恶化率比的图。galathea示出，相比于安慰剂，与施用前一年中具有≤2次恶化的患者降低2％和接受三重吸入疗法的患者的aer降低18％相比，施用前一年中具有≥3次恶化的患者的年恶化率(aer)降低39％。
38.图7a-7b示出galathea(图7a)和terranova(图7b)中通过基线血液嗜酸性粒细胞水平分析的年copd恶化率比。仅作为分层标准，增加的基线血液嗜酸性粒细胞计数与治疗效果之间没有明显趋势。
39.图8a-8d示出通过在施用前一年中的先前恶化分析，在具有≥300个嗜酸性粒细胞/μl并且正在进行三重背景疗法(ics/laba/lama)的患者中，galathea和terranova的年度化总恶化率(err)和严重恶化率(严重err)：具有≤2次恶化的患者的err(图8a)；具有≤2次恶化的患者的严重err(图8b)；具有≥3次恶化的患者的err(图8c)；以及具有≥3次恶化的患者的严重err(图8d)。数据显示，具有≥300个嗜酸性粒细胞/μl、正在进行三重背景疗法(ics/laba/lama)并且在施用前一年中具有≤2次恶化的患者经历了来自贝那利珠单抗疗法的益处。具有≥300个嗜酸性粒细胞/μl、正在进行三重背景疗法(ics/laba/lama)并且在施用前一年中具有≥3次恶化的患者经历了最大的贝那利珠单抗的治疗效果，特别是在100mg的剂量下。
40.图9a-9d示出，在具有基线嗜酸性粒细胞计数≥220/μl的患者中，在30mg和100mg剂量下，galathea(图9a、9c)和terranova(图9b、9d)中通过呼吸系统疾病特征分析的年copd恶化率比。数据显示
41.图10a-10b示出在中度/严重和严重患者中，贝那利珠单抗与安慰剂相比对年恶化率(aer)的效果。
42.图11示出实例3中所描述的研究流程图。
具体实施方式
43.本披露内容描述了基于来自galathea和terranova的发现鉴定的新的研究群体，galathea和terranova是先前贝那利珠单抗在患有中度至非常严重copd的患者中的3期研究，如实例1和2中所述。galathea和terranova的亚组分析一致地将具有更频繁恶化史的患者和接受三重背景疗法的那些患者鉴定为最可能对贝那利珠单抗100mg治疗有反应。具体而言，亚组分析得出以下结果：
[0044]-与安慰剂相比，用贝那利珠单抗100mg的年度化严重copd恶化率降低》30％。
[0045]-在两项研究中，使用贝那利珠单抗100mg时，进行三重(ics/laba/lama)背景疗法的患者(在galathea和terranova中分别约70％和60％的患者)对年copd恶化率具有一致的治疗效果。在贝那利珠单抗100mg下，galathea在接受三重背景疗法的患者中示出与安慰剂相比，aer降低18％。在贝那利珠单抗100mg下，terranova示出与总群体的aer降低7％相比，接受三重背景疗法的患者的aer降低17％。
[0046]-使用贝那利珠单抗100mg时，在施用贝那利珠单抗前一年中具有更频繁恶化(≥3次相比于≤2次)的患者对copd的年恶化率和严重copd的年恶化率具有更好的治疗效果。然而，在施用前一年中具有≤2次恶化的患者仍经历来自贝那利珠单抗疗法的益处。
[0047]-在具有基线血液嗜酸性粒细胞《220/μl的患者中，未观察到对copd年恶化率的治疗效果。
[0048]
在这些亚群中的发现在研究之间是一致的，并且得到汇总分析的支持。综上所述，这些特征鉴定最有可能受益于贝那利珠单抗治疗的那些患者。
[0049]
应当注意，术语“一个/一种(a或an)”实体是指一个/一种或多个/多种所述实体；例如，“抗il-5α抗体”应理解为表示一种或多种抗il-5α抗体。因此，术语“一个/一种(a或an)”、“一个/一种或多个/多种”和“至少一个/至少一种”在此可互换地使用。
[0050]
在此提供了用于治疗慢性阻塞性肺病(copd)的方法。所提供的方法包括施用有效
量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段。
[0051]
关于用于在此提供的方法中的贝那利珠单抗(或其片段)的信息可以例如发现于美国专利申请公开号us 2010/0291073 a1，该参考文件的披露内容通过引用以其整体并入本文。用于在此提供的方法中的贝那利珠单抗及其抗原结合片段包括重链和轻链或重链可变区和轻链可变区。在另一个方面中，用于在此提供的方法中的贝那利珠单抗或其抗原结合片段包括seq id no:1-4的氨基酸序列中的任何一个。在一个特定方面，用于在此提供的方法中的贝那利珠单抗或其抗原结合片段包括包含seq id no:1的氨基酸序列的轻链可变区和包含seq id no:3的氨基酸序列的重链可变区。在一个特定方面，用于在此提供的方法中的贝那利珠单抗或其抗原结合片段包括包含seq id no:2的氨基酸序列的轻链和包含seq id no:4的氨基酸序列的重链。在一个特定方面，用于在此提供的方法中的贝那利珠单抗或其抗原结合片段包括重链可变区和轻链可变区，其中该重链可变区包括seq id no:7-9的kabat定义的cdr1、cdr2、和cdr3序列，并且其中该轻链可变区包括seq id no:10-12的kabat定义的cdr1、cdr2、和cdr3序列。本领域普通技术人员将很容易就能鉴别chothia定义的cdr、abm定义的cdr或其他cdr。在一个特定方面，用于在此提供的方法中的贝那利珠单抗或其抗原结合片段包括如在u.s.6,018,032中所披露的km1259抗体的可变重链和可变轻链cdr序列，该参考文件通过引用以其整体并入本文。
[0052]
copd的急性恶化(aecopd)是患者的状况从稳定状态持续加重并且超过正常的每日变化，在发作时是急性的并且使得需要改变患有潜在copd的患者的常规药物治疗。
[0053]
在某些方面，向出现在医师办公室或急诊室(ed)的患有copd的患者施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段。鉴于贝那利珠单抗能够减少或耗竭嗜酸性粒细胞计数持续长达12周或更长时间(参见us 2010/0291073)，可以仅一次或不频繁地施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段，而仍为患者提供益处。在另外的方面中，该患者被施用另外的后续剂量。取决于患者的年龄、重量、配合医师指令的能力、临床评估、嗜酸性粒细胞计数(血液或痰液嗜酸性粒细胞或嗜酸性粒细胞阳离子蛋白质(ecp)测量值)或和其他因素(包括主治医师的判断)，可以按不同时间间隔来施用后续剂量。剂量之间的时间间隔可以是每4周、每5周、每6周、每8周、每10周、每12周或更长的时间间隔。在某些方面，剂量之间的间隔可以是每4周或每8周。在某些方面，剂量之间的间隔可以是每4周和每8周。在某些方面，以三个四周给药间隔(即，在第0天、第4周和第8周)施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段，然后以八周给药间隔(即，在第16周、第24周、第32周等)施用。在某些方面，每4周一次施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段，持续12周。在某些方面，每4周一次施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段，持续12周，然后每8周一次施用。
[0054]
在某些方面，在患者呈现出急性恶化(例如，轻度、中度和严重恶化)后不久，向copd患者施用单个剂量或第一剂量。例如，可以在进行诊所或医院就诊的过程中，或在非常严重恶化的情况下，在急性恶化的1、2、3、4、5、6、7或更多天，例如7天内，施用单个或第一剂量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段，使患者的症状在施用贝那利珠单抗之前稳定。
[0055]
在一些实施例中，向患者施用至少两个剂量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段。在一些实施例中，向患者施用至少三个剂量、至少四个剂量、至少五个剂量、至少六个剂量、或至少七个剂量。在一些实施例中，在四周的过程中、在八周的过程中、在十二周的过程中、在二十四周的过程中、在四十八周的过程中或在一年或更长时间的过程中施用贝那利珠单
抗或其抗原结合片段。
[0056]
待向患者施用的贝那利珠单抗或其抗原结合片段的量可以取决于不同参数，诸如患者的年龄、重量、临床评估、嗜酸性粒细胞计数(血液或痰液嗜酸性粒细胞、嗜酸性粒细胞阳离子蛋白质(ecp)测量值或来源于嗜酸性粒细胞的神经毒素(edn)测量值)、或和其他因素(包括主治医师的判断)。在某些方面，剂量或剂量间隔不取决于嗜酸性粒细胞水平。
[0057]
在某些方面，施用患者一个或多个剂量的贝那利珠单抗或其抗原结合片段，其中该剂量是约100mg。
[0058]
在某些方面，根据在此提供的方法施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段是通过胃肠外施用。例如，贝那利珠单抗或其抗原结合片段可以通过静脉内输注或通过皮下注射施用。在某些实施例中，贝那利珠单抗或其抗原结合片段可以通过皮下注射施用。
[0059]
在某些方面，贝那利珠单抗或其抗原结合片段是根据在此提供的方法与另外的疗法组合或结合施用。此类疗法包括但不限于皮质类固醇疗法(包括吸入型皮质类固醇(ics))、长效β激动剂(laba，包括长效β2激动剂)、长效毒蕈碱拮抗剂(lama，包括噻托溴铵)或其他标准疗法。在某些方面，贝那利珠单抗或其抗原结合片段是根据在此提供的方法与ics和laba、与laba和lama、或与ics、laba和lama组合或结合施用。在某些方面，术语“三重背景疗法”意指ics、laba和lama。
[0060]
在某些例子中，贝那利珠单抗或其抗原结合片段的施用减少了copd恶化，这些copd恶化包括例如通过恶化率、年恶化率、第一次恶化时间、和/或与急诊就诊或住院治疗相关的年copd恶化率所测量的那些。
[0061]
在此提供的方法可以降低copd患者中的恶化率。在某些方面，与根据患者病史所预期的恶化次数相比，与在可比较的患者群体中所预期的平均恶化次数相比，或与在相同时间段中用安慰剂治疗的可比较群体相比，使用在此提供的方法，即，施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段降低了患者所经历的恶化次数。在某些方面，贝那利珠单抗或其抗原结合片段的施用减少了copd患者中的恶化次数，所述copd患者在施用前具有至少300个嗜酸性粒细胞/μl的嗜酸性粒细胞计数。在某些方面，贝那利珠单抗或其抗原结合片段的施用减少了copd患者中的恶化次数，所述copd患者在施用前具有至少400个嗜酸性粒细胞/μl的嗜酸性粒细胞计数。在某些方面，贝那利珠单抗或其抗原结合片段的施用减少了copd患者中的恶化次数，所述copd患者患有如慢性阻塞性肺病全球倡议(gold)所定义的严重copd，gold是用于诊断、管理和预防慢性阻塞性肺病的全球性策略(2018年修订)。在某些方面，贝那利珠单抗或其抗原结合片段的施用减少了copd患者中的恶化次数，所述copd患者患有如gold所定义的非常严重copd。在某些方面，贝那利珠单抗或其抗原结合片段的施用减少了copd患者中的恶化次数，所述copd患者患有如gold所定义的严重或非常严重copd。在某些方面，贝那利珠单抗或其抗原结合片段的施用减少了copd患者中的恶化次数，所述copd患者正在接受皮质类固醇(例如，吸入型皮质类固醇(ics))、长效β激动剂(laba)(例如，长效β2激动剂)以及长效毒蕈碱拮抗剂(lama)(例如，噻托溴铵)。
[0062]
在某些方面，贝那利珠单抗或其抗原结合片段的施用减少了患者的copd恶化次数(例如，降低了年恶化率)，所述患者在施用前一年中经历了≥2次先前恶化。在某些方面，贝那利珠单抗或其抗原结合片段的施用减少了患者的copd恶化次数(例如，降低了年恶化率)，所述患者在施用前一年中经历了≥3次先前恶化。在某些方面，贝那利珠单抗或其抗原
结合片段的施用减少了患者的严重copd恶化的次数(例如，降低了年严重恶化率)，所述患者在施用前一年中经历了≥3次先前恶化。
[0063]
在某些方面，贝那利珠单抗或其抗原结合片段的施用减少了患者的copd的恶化次数(例如，降低了年恶化率)，所述患者在施用前展现以下特征：a)血液嗜酸性粒细胞计数≥300个嗜酸性粒细胞/μl；b)在施用前一年中经历了≥2次先前恶化；以及c)正在进行三重背景疗法，该三重背景疗法包括吸入型皮质类固醇(ics)、长效β激动剂(laba)(例如，长效β2激动剂)和长效毒蕈碱拮抗剂(lama)(例如，噻托溴铵)。在某些方面，贝那利珠单抗或其抗原结合片段的施用减少了患者的copd的恶化次数(例如，降低了年恶化率)，所述患者在施用前展现以下特征：a)血液嗜酸性粒细胞计数≥300个嗜酸性粒细胞/μl；b)在施用前一年中经历了≥3次先前恶化；以及c)正在进行三重背景疗法，该三重背景疗法包括吸入型皮质类固醇(ics)、长效β激动剂(laba)(例如，长效β2激动剂)和长效毒蕈碱拮抗剂(lama)(例如，噻托溴铵)。
[0064]
在某些方面，贝那利珠单抗或其抗原结合片段的施用在患者中治疗慢性阻塞性肺病(copd)，所述患者在施用前展现以下特征：(a)血液嗜酸性粒细胞计数≥300个嗜酸性粒细胞/μl；(b)在施用前一年中经历了≥3次先前恶化；以及(c)正在进行三重背景疗法，该三重背景疗法包括吸入型皮质类固醇(ics)、长效β激动剂(laba)和长效毒蕈碱拮抗剂(lama)；其中在每四周一次施用100mg的贝那利珠单抗，持续十二周，然后每八周一次施用后，患者不再接受三重背景疗法。在某些方面，贝那利珠单抗或其抗原结合片段的施用在患者中治疗慢性阻塞性肺病(copd)，所述患者施用前展现以下特征：(a)血液嗜酸性粒细胞计数≥300个嗜酸性粒细胞/μl；(b)在施用前一年中经历了≥2次先前恶化；以及(c)正在进行三重背景疗法，该三重背景疗法包括吸入型皮质类固醇(ics)、长效β激动剂(laba)和长效毒蕈碱拮抗剂(lama)；其中在每四周一次施用100mg的贝那利珠单抗，持续十二周，然后每八周一次施用后，该患者不再接受三重背景疗法，
[0065]
在某些方面，贝那利珠单抗或其抗原结合片段的施用使恶化减少至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、或至少约55％、或至少约60％。在一些实施例中，恶化减少约17％、或约18％。在一些实施例中，贝那利珠单抗或其抗原结合片段的施用使严重恶化减少至少约15％、至少约20％、至少约25％、至少约30％、至少约35％、至少约40％、至少约45％、至少约50％、或至少约55％、或至少约60％。在一些实施例中，严重恶化减少约32％、或约43％。恶化(中度或严重)可以例如在从第一次施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段的一年内减少。在一方面，恶化(中度或严重)可以在从第一次施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段的6个月内减少。
[0066]
在某些方面，使用在此提供的方法，即，施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段在4周内、在8周内、在12周内、在16周内、在20周内、在24周内、在28周内、在32周内、在36周内、在40周内、在44周内、在48周内、或在52周内降低copd(例如，中度或严重)的恶化率(例如，降低年恶化率)。
[0067]
在此提供的方法还可以降低在施用前具有嗜酸性粒细胞计数≥300个嗜酸性粒细胞/μl的患者中copd(例如中度或严重)的恶化率(例如，降低年恶化率)，例如降低至少20％、至少30％、至少50％或至少60％。
[0068]
在此提供的方法还可以降低患有严重或非常严重copd(如gold所定义)的copd患
者的恶化率(例如，降低年恶化率)，例如降低至少40％、至少50％、至少60％或至少70％。
[0069]
如本文所用，术语“年恶化率(annual exacerbation rates)”、“年度化恶化率(annualized exacerbation rate)”、“恶化率(rate of exacerbation)”或“年恶化率(rate of annual exacerbation)”可互换使用。在此提供的方法可以降低中度至非常严重copd患者中的“年恶化率”。在评估年copd恶化率中，copd恶化被定义为copd的症状加重，其需要：
[0070]
使用全身性皮质类固醇持续至少3天(单次贮存注射剂量的皮质类固醇被认为等同于3天疗程的全身性皮质类固醇)；和/或
[0071]
使用抗生素；和/或
[0072]
由于copd所致的住院病人的住院治疗。
[0073]
与在第一次施用安慰剂之后相比，在此提供的方法可以在第一次施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段之后减少第一次copd恶化的时间。
[0074]
在一些例子中，与在使用安慰剂治疗之后的copd恶化的可能性相比，贝那利珠单抗或其抗原结合片段的施用降低了copd恶化的可能性(例如，在第一次施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段的52周内)。
[0075]
在一些例子中，与安慰剂的施用相比，贝那利珠单抗或其抗原结合片段的施用降低了与急诊室或住院治疗相关联的年copd恶化率。
[0076]
在某些例子中，贝那利珠单抗或其抗原结合片段的施用改善了copd患者中的肺功能，例如通过一秒用力呼气量(fev1)或用力肺活量所测量。
[0077]
在此提供的方法可以增加copd患者中的一秒用力呼气量(fev1)。可以基于预期的fev1来测量增加，所述预期的fev1是基于大型患者群体、基于在对照群体中测量的fev1、或基于施用前单个患者的fev1。在某些方面，与患者的基线fev1相比，使用在此提供的方法，即，施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段可以增加fev1。在一些实施例中，增加的fev1是支气管扩张剂前fev1。在一些实施例中，增加的fev1是支气管扩张剂后fev1。在一些实施例中，增加的fev1是支气管扩张剂前fev1和支气管扩张剂后fev1。fev1(例如，支气管扩张剂前和/或支气管扩张剂后fev1)可以例如在从第一次施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段的一年内增加。
[0078]
在此所使用的“支气管扩张剂”是指使肺的支气管和细支气管或气道变宽或扩张、减小呼吸气道中的阻力和/或通过使支气管平滑肌松弛而使呼吸变得容易的任何药物。例如，支气管扩张剂包括短效和长效β2激动剂诸如沙丁胺醇/柳丁氨醇(salbutamol)和通常用来治疗哮喘的其他药物。
[0079]
在一些实施例中，在施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，患者具有≤预测正常值的80％(例如，≤70％或≤65％)的支气管扩张剂后fev1。
[0080]
在某些方面，在此提供的方法可以使fev1增加至少5％或至少10％。在某些方面，在此提供的方法可以使fev1增加约12％。在某些方面，在此提供的方法可以使支气管扩张剂前fev1增加至少5％或至少10％。在某些方面，在此提供的方法可以使支气管扩张剂前fev1增加约12％。
[0081]
在某些方面，在此提供的方法可以使fev1增加至少5％。在某些方面，在此提供的方法可以使fev1增加约7％。在某些方面，在此提供的方法可以使支气管扩张剂后fev1增加
至少5％。在某些方面，在此提供的方法可以使支气管扩张剂后fev1增加约7％。
[0082]
在某些方面，在此提供的方法可以使支气管扩张剂前fev1和支气管扩张剂后fev1增加至少5％。在某些方面，在此提供的方法可以使支气管扩张剂前fev1增加至少10％并且使支气管扩张剂后fev1增加至少5％。在某些方面，在此提供的方法可以使支气管扩张剂前fev1增加约12％并且使支气管扩张剂后fev1增加约7％。
[0083]
如在此所提供，贝那利珠单抗或其抗原结合片段的施用还可以增加copd患者中的预测的fev1百分比，例如支气管扩张剂前和/或支气管扩张剂后。例如，预测的fev1百分比可以增加约3.0、约3.5、约4.0、或约4.5。
[0084]
在此提供的方法可以在具有至少300个嗜酸性粒细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数的copd患者中，和/或在接受皮质类固醇(例如，吸入型皮质类固醇(ics))、长效β激动剂(laba)(例如，长效β2激动剂)和长效毒蕈碱拮抗剂(例如，噻托溴铵)的患者中，和/或在施用前一年中经历了≥2次或≥3次先前恶化的患者中增加fev1。在某些方面，在此提供的方法可以增加copd患者的fev1，所述copd患者：a)具有至少300个嗜酸性粒细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数，b)接受皮质类固醇(例如，吸入型皮质类固醇(ics))、长效β激动剂(laba)(例如，长效β2激动剂)和长效毒蕈碱拮抗剂(例如噻托溴铵)，以及c)在施用前一年中经历了≥2次先前恶化。在某些方面，在此提供的方法可以增加copd患者的fev1，所述copd患者：a)具有至少300个嗜酸性粒细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数，b)接受皮质类固醇(例如，吸入型皮质类固醇(ics))、长效β激动剂(laba)(例如，长效β2激动剂)和长效毒蕈碱拮抗剂(例如噻托溴铵)，以及c)在施用前一年中经历了≥3次先前恶化。在某些方面，在此提供的方法可以使此类患者中的fev1增加至少10％或至少15％。在某些方面，在此提供的方法可以使此类患者中的支气管扩张剂前fev1增加至少10％或至少15％。在某些方面，在此提供的方法可以使此类患者中的支气管扩张剂后fev1增加约10％。在某些方面，在此提供的方法可以使此类患者中的支气管扩张剂前fev1和支气管扩张剂后fev1增加至少10％。在某些方面，在此提供的方法可以使此类患者中的支气管扩张剂前fev1增加至少15％并且使此类患者中的支气管扩张剂后fev1增加至少10％。
[0085]
在此提供的方法可以在具有至少300个嗜酸性粒细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数的copd患者中或在患有如慢性阻塞性肺病全球倡议(gold)所定义的严重或非常严重copd的copd患者中增加fev1。在某些方面，在此提供的方法可以使此类患者中的fev1增加至少15％或至少20％。在某些方面，在此提供的方法可以使此类患者中的支气管扩张剂前fev1增加至少15％或至少20％。在某些方面，在此提供的方法可以使此类患者中的支气管扩张剂后fev1增加约15％。在某些方面，在此提供的方法可以使此类患者中的支气管扩张剂前fev1和支气管扩张剂后fev1增加至少15％。在某些方面，在此提供的方法可以使此类患者中的支气管扩张剂前fev1增加至少20％并且使此类患者中的支气管扩张剂后fev1增加至少15％。
[0086]
在某些方面，使用在此提供的方法，即，施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段在4周内、在8周内、在12周内、在16周内、在20周内、在24周内、在28周内、在32周内、在36周内、在40周内、在44周内、在48周内、在52周内、或在56周或更长时间内增加fev1。在某些方面，施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段在第一次施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段的52周内改善fev1。使用在此提供的方法可以在56周时间段期间使fev1增加至少0.05l、至少
0.1l、至少0.13l、至少0.15l、至少0.20l、至少0.21l、至少0.22l、至少0.23l、至少0.24l、或至少0.25l、至少0.30l、至少0.35l、至少0.40l、至少0.45l、或至少0.50l。
[0087]
在此提供的方法可以增加copd患者中的用力肺活量(fvc)。可以基于预期的fvc来测量增加，所述预期的fvc是基于大型患者群体、基于在对照群体中测量的fvc、或基于在施用前单个患者的fvc。在某些方面，与患者的基线fvc相比，使用在此提供的方法，即，施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段可以增加fvc。在一些实施例中，增加的fvc是支气管扩张剂前fvc。在一些实施例中，增加的fvc是支气管扩张剂后fvc。在一些实施例中，增加的fvc是支气管扩张剂前fvc和支气管扩张剂后fvc。fvc(例如，支气管扩张剂前fvc和/或支气管扩张剂后fvc)可以例如在从第一次施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段的一年内增加。
[0088]
在某些方面，在此提供的方法可以使fvc增加至少3％。在某些方面，在此提供的方法可以使支气管扩张剂前fvc增加至少2％、至少3％、至少5％或至少10％。在某些方面，在此提供的方法可以使支气管扩张剂后fvc增加至少2％、至少3％、至少5％或至少10％。在某些方面，在此提供的方法可以使支气管扩张剂前fvc和支气管扩张剂后fvc增加至少2％、至少3％、至少5％或至少10％。在某些方面，使用在此提供的方法，即，施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段在4周内、在8周内、在12周内、在16周内、在20周内、在24周内、在28周内、在32周内、在36周内、在40周内、在44周内、在48周内、在52周内、或在56周或更长时间内增加fvc。
[0089]
在某些例子中，贝那利珠单抗或其抗原结合片段的施用改善了copd患者中的呼吸症状，例如通过基础/过渡性呼吸困难指数(bdi/tdi)和/或慢性肺病恶化工具-呼吸症状(e-rs)所测量。
[0090]
还在此提供了用于改善如通过基础/过渡性呼吸困难指数(tdi)所测量的呼吸症状的方法。例如，贝那利珠单抗或其抗原结合片段的施用可以使copd患者的bdi分数改善(增加)至少1、至少2、或至少3和/或产生正tdi分数。bdi/tdi分数可以例如在从第一次施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段的一年内改善。
[0091]
在某些方面，使用在此提供的方法，即，施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段在4周内、在8周内、在12周内、在16周内、在20周内、在24周内、在28周内、在32周内、在36周内、在40周内、在44周内、在48周内、在52周内、或在56周或更长时间内改善bdi/tdi分数。
[0092]
还在此提供了用于改善如通过慢性肺病恶化工具-呼吸症状(e-rs)所测量的呼吸症状的方法。例如，贝那利珠单抗或其抗原结合片段的施用可以使copd患者的e-rs分数改善(降低)至少3、至少4、至少6、至少7、至少8、至少9、或至少10。e-rs分数可以例如在从第一次施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段的一年内改善。
[0093]
在某些方面，使用在此提供的方法，即，施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段在4周内、在8周内、在12周内、在16周内、在20周内、在24周内、在28周内、在32周内、在36周内、在40周内、在44周内、在48周内、在52周内、或在56周或更长时间内改善e-rs分数。
[0094]
在某些例子中，贝那利珠单抗或其抗原结合片段的施用改善了copd患者中的健康状况和/或健康相关的生活品质，例如通过圣乔治呼吸问卷(sgrq)、copd特定的圣乔治呼吸问卷(sgrq-c)、和/或copd评估工具(cat)所测量。
[0095]
在此提供了用于改善例如使用copd问卷诸如圣乔治呼吸问卷(sgrq)所评估的copd症状的方法。例如，贝那利珠单抗或其抗原结合片段的施用可以使患者的sgrq分数改
善至少2、至少3、至少4、至少6、至少7、至少8、至少9、或至少10。sgrq分数可以例如在从第一次施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段的一年内改善。
[0096]
在某些方面，使用在此提供的方法，即，施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段在4周内、在8周内、在12周内、在16周内、在20周内、在24周内、在28周内、在32周内、在36周内、在40周内、在44周内、在48周内、在52周内、或在56周或更长时间内改善sgrq分数。在某些方面，贝那利珠单抗或其抗原结合片段的施用在第一次施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段的52周内改善sgrq分数。
[0097]
还在此提供了用于改善例如使用copd问卷诸如copd特定的圣乔治呼吸问卷(sgrq-c)所评估的copd症状的方法。例如，贝那利珠单抗或其抗原结合片段的施用可以使copd患者的sgrq-c(症状)分数改善至少2、至少3、至少4、至少6、至少7、至少8、至少9、或至少10。sgrq-c(症状)分数可以例如在从第一次施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段的一年内改善。
[0098]
在某些方面，使用在此提供的方法，即，施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段在4周内、在8周内、在12周内、在16周内、在20周内、在24周内、在28周内、在32周内、在36周内、在40周内、在44周内、在48周内、在52周内、或在56周或更长时间内改善sgrq-c(症状)分数。
[0099]
还在此提供了用于改善例如使用copd评估工具(cat)所评估的copd症状的方法。例如，贝那利珠单抗或其抗原结合片段的施用可以使copd患者的cat分数改善(降低)至少2、至少3、至少4、至少6、至少7、至少8、至少9、或至少10。cat分数可以例如在从第一次施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段的一年内改善(降低)。
[0100]
在某些方面，使用在此提供的方法，即，施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段在4周内、在8周内、在12周内、在16周内、在20周内、在24周内、在28周内、在32周内、在36周内、在40周内、在44周内、在48周内、在52周内、或在56周或更长时间内改善(降低)cat分数。
[0101]
在某些方面，使用在此提供的方法，即，施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段减少了夜间唤醒。
[0102]
在某些方面，使用在此提供的方法，即，施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段减少了急救药物的使用。
[0103]
在某些方面，使用在此提供的方法，即，施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段降低了exact-pro定义的事件的严重性、频率和/或持续时间。
[0104]
在某些方面，使用在此提供的方法，即，施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段减少了由于copd的年住院率。
[0105]
在某些方面，使用在此提供的方法，即，施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段减少了由于copd的年住院率和年急诊就诊率。
[0106]
在某些方面，使用在此提供的方法，即，施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段减少了由于copd的年非计划门诊就诊率。
[0107]
在某些方面，使用在此提供的方法，即，施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段减少了由于copd的年非计划医疗保健就诊率。
[0108]
在某些方面，使用在此提供的方法，即，施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段减少了copd特定的资源利用。例如，贝那利珠单抗或其抗原结合片段的施用可以减少非计划医师访视、未预约的打电话给医师、和/或使用其他copd药物。
[0109]
在某些方面，使用在此提供的方法，即，施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段降低了年度化严重copd恶化率，其中严重copd恶化是通过需要住院病人住院治疗的copd的症状加重定义的或导致因copd死亡。
[0110]
在某些方面，使用在此提供的方法，即，向copd患者施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段增加一秒用力呼气量(fev1)、增加用力肺活量(fvc)、降低copd恶化率和/或改善copd问卷分数(例如，copd控制问卷)。
[0111]
在某些方面，使用在此提供的方法，即，向copd患者施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段降低年copd恶化率，改善sgrq分数，并且增加fev1(例如，在具有基线血液嗜酸性粒细胞计数≥300个细胞/μl的copd患者中)。
[0112]
在某些方面，在施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，copd患者被规定或者已经使用皮质类固醇(例如，吸入型皮质类固醇(ics))、长效β激动剂(laba，例如，长效β2激动剂)和长效毒蕈碱拮抗剂(lama)。在某些方面，与贝那利珠单抗或其抗原结合片段同时使用ics、laba和lama来治疗copd患者。在某些方面，不同时使用ics、laba和lama以及贝那利珠单抗或其抗原结合片段来治疗copd患者。
[0113]
在此提供的方法的某些方面中，患者具有copd恶化史。在某些方面，恶化史包括在施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前一年中的至少两次恶化。在某些方面，恶化史包括在施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前一年中的至少三次恶化。在某些方面，患者在施用前具有小于80％预测值的用力呼气量(fev1)。在某些方面，患者在施用前具有小于0.70的fev1/fvc。
[0114]
在某些方面，例如，在施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，copd患者具有特定的血液嗜酸性粒细胞计数。例如，可以使用具有细胞分类的全血计数(cbc)来测量血液嗜酸性粒细胞计数。在某些方面，在施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，copd患者具有≥300个嗜酸性粒细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数。在某些方面，在施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，患者具有300-450个嗜酸性粒细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数。在某些方面，在施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，患者具有大于400个嗜酸性粒细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数。在某些方面，在施用贝那利珠单抗或其抗原结合片段之前，患者具有大于450个嗜酸性粒细胞/μl的血液嗜酸性粒细胞计数。
[0115]
在某些方面，copd患者患有如慢性阻塞性肺病全球倡议(gold)所定义的中度copd，即goldii。在某些方面，copd患者患有如慢性阻塞性肺病全球倡议(gold)所定义的严重copd，即goldiii。在某些方面，copd患者患有如gold所定义的非常严重copd，即goldiv。在某些方面，copd患者患有如gold所定义的严重或非常严重copd，即goldiii或iv。
[0116]
实例
[0117]
实例1：患者与方法
[0118]
galathea和terranova是iii期补充研究，旨在评估贝那利珠单抗对患者的功效(基于年中度至严重恶化率的下降)和安全性，所述患者患有中度至非常严重copd，有恶化风险并且血液嗜酸性粒细胞计数≥220/μl(基于先前的结果，预测选择可能对贝那利珠单抗有反应的患者的阈值)。以下实例报告galathea和terranova的主要结果。
[0119]
试验设计
[0120]
galathea(nct02138916)和terranova(nct02155660)是iii期、随机、双盲、安慰剂
对照、平行组试验。每个试验包括入组访视、3周筛选期、56周随机治疗期和随访访视(图1)。
[0121]
依照国家和血液嗜酸性粒细胞计数(≥300/μl和《300/μl)将合格患者分层。招募主要对于具有基线嗜酸性粒细胞计数《220/μl、220-299/μl和≥300/μl的群组设有上限，以维持预定的群组大小和约2:1的具有嗜酸性粒细胞计数≥220/μl的患者(主要分析群体)与《220/μl的患者的比率。此设计富集具有可能对贝那利珠单抗有反应的患者(血液嗜酸性粒细胞计数≥220/μl)的试验群体，并且允许评估在一定范围的血液嗜酸性粒细胞计数中的copd患者的贝那利珠单抗的益处:风险比。剂量选择基于批准的告知安全裕度的30mg、100mg的哮喘剂量和评估剂量-功效关系的10mg哮喘剂量。
[0122]
随机化时，分别以1:1:1或1:1:1:1的比率分配合格患者，以接受安慰剂或贝那利珠单抗(在galathea中30mg或100mg；在terranova中10mg、30mg或100mg)。试验方案中提供了完整的合格标准(可从nejm.org获得)。对于前三次剂量，每4周通过皮下注射施用研究药物，之后每8周施用。在研究期间，每天经由电子日记(ediary)记录患者的维持和急救药物使用情况。随机化的合格包括在导入期对于规定的吸入式维持疗法具有≥70％的顺应性(基于ediary)。
[0123]
所有分析的主要群体包括具有基线血液嗜酸性粒细胞计数≥220/μl的患者。两项试验的主要终点是第56周的年度化copd恶化率。关键的次要终点包括支气管扩张剂前一秒用力呼气量(fev1)和圣乔治呼吸问卷(sgrq)分数相对于基线的变化。安全性终点包括不良事件(ae)的类型和频率。
[0124]
将copd恶化定义为导致copd的症状加重，其导致使用口服皮质类固醇≥3天和/或使用抗生素和/或与copd相关的住院治疗或死亡(参见补充附录)。每天在ediary中记录呼吸症状，并且在中心访视时进行评估。患者在中心访视期间完成sgrq。利用但未报道的另外的评估包括copd评估测试、基础/过渡性呼吸困难指数，慢性肺病恶化工具-患者报告的结果和euroqol5d5l。在中心访视时收集肺量测定法数据以及安全性数据，但是集中读取结果(参见补充附录)。
[0125]
研究程序
[0126]
在以下时期从所有患者收集数据：
[0127]-入组(第-4周)
[0128]-导入/筛选期(第-3周至第-1周)期间每2周
[0129]-随机化(第0周)以及诱导期(第2周)期间
[0130]-降低和维持期(第4周-第56周)期间每4周
[0131]-随访(第60周)
[0132]
肺量测定法
[0133]
在入组时、在导入/筛选期期间访视2(第3周)时、以及在治疗期期间第-3、0、4、8、16、24、32、40、48和56周时，患者接受支气管扩张剂前肺量测定法。在访视2(第-3周)时，患者接受支气管扩张剂后肺量测定法，并且患者亚组还在入组时、在第-3、0、4、8、16、24、32、40、48和56周时接受支气管扩张剂后肺量测定法。肺量测定法是由研究者或根据美国胸科学会/欧洲呼吸学会准则授权的代表进行的。
[0134]
copd评估测试
[0135]
copd评估测试(cat)是被开发以测量copd对健康状况的影响的八项患者报告结果
(pro)工具。该工具使用语义区别六点回答量表，其是通过对比形容词以捕获copd的影响来定义的。内容包括与咳嗽、粘痰、胸部紧束感、爬山/爬楼梯气促、在家活动受限、离家信心、睡眠、和精力相关的项目。cat总分是项目回答的总和。分数在从0-40的范围内，其中较高的分数指示copd对健康状况的影响更大。患者在以下研究中心访视时完成cat测试：访视4(第0周)、访视6(第4周)、访视7(第8周)、访视9(第16周)、访视11(第24周)、访视13(第32周)、访视15(第40周)、访视17(第48周)和访视19(第56周)。
[0136]
copd恶化的评估
[0137]
将copd恶化定义为患者常见copd症状的变化，所述变化持续2天或更多天，超出正常的每日变化，在发作时是急性的并且可能需要改变常规药物治疗以及导致以下中的任一种：
[0138]-使用全身性皮质类固醇至少3天
[0139]-单次贮存注射剂量的皮质类固醇被认为等同于3天疗程的全身性皮质类固醇
[0140]-使用抗生素
[0141]-由于copd所致的住院患者住院治疗(定义为根据国家和医疗体系，住院患者在医院、观察区、急诊部门或其他等同的卫生保健设施中入院≥24小时)
[0142]
如果copd恶化需要用全身性类固醇和/或抗生素治疗并且未导致住院治疗或死亡，则认为所述copd恶化为中度。如果恶化导致住院治疗或死亡，则认为所述恶化为严重。患者每天早上经由ediary评估症状以用于症状加重警报的目的。此警报的目的是同时向患者和研究中心通知需要患者与研究中心之间联系以进行进一步评估的潜在症状恶化事件。每天早上患者完成关于加重事件主要症状(呼吸困难、痰液量、和痰液颜色)的三个问题。患者报告的这些症状中的一种或多种的加重触发对加重事件的次要症状(咽喉痛、感冒、没有其他原因的发热、咳嗽和喘鸣)的评估。关于症状严重性与其平常状态的问题有三个回答选项(例如，您在过去24小时的气促水平如何？气促水平低于平常、平常的气促水平、比平常更气促)。与是否存在症状相关的问题具有两分式回答(例如，您在过去24小时内有过咽喉痛吗？没有，是的我有过咽喉痛)。
[0143]
如果至少两种主要症状或一种主要症状和一种次要症状连续2天加重，则ediary系统会产生发送给患者和地点的警报。如果事件与如上所述的ediary症状加重警报无关(例如，技术问题，患者自我报告的症状加重/恶化事件，恶化是在访视或电话联系中确定的、恶化是在非研究中心处评价和治疗的，或者发生epro系统未捕获的急性/严重症状恶化)，则研究者与患者会面并评价以下症状的潜在加重和持续时间：呼吸短促、粘液量、粘液化脓、咳嗽、喘鸣、咽喉痛、感冒症状如流鼻涕或鼻塞、发热和胸部紧束感等。
[0144]
将恶化的开始定义为全身性皮质类固醇或抗生素治疗的开始日期或入院，以较早发生为准，将结束日期定义为全身性皮质类固醇或抗生素治疗的最后一天或出院，以较晚发生为准。在全身性类固醇(口服、肌内、静脉内)或抗生素的最后剂量或住院治疗的最后一天的≤7天发生的copd恶化被计为同一恶化事件。
[0145]
血液嗜酸性粒细胞的评估
[0146]
依据中心实验室评估的绝对血液嗜酸性粒细胞计数(在访视1[第-4周]时抽取血液学样品)对患者进行分层。随机化以基线嗜酸性粒细胞群组的研究水平(《220/μl、220-299/μl、≥300/μl)设有上限，以保持预先定义的群组样本量和约2:1的高于与低于220/μl
边界的患者的比率。一旦任何嗜酸性粒细胞群组满员，即将基于访视1嗜酸性粒细胞计数分配到该特定群组的患者筛选为不合格。
[0147]
安全性
[0148]
独立的数据监测委员会评价累积安全性和其他临床试验数据。由独立的审判委员会评估主要的不良心脏事件和恶性肿瘤。
[0149]
研究配方
[0150]
对于前三个剂量，在研究中心通过皮下注射每4周施用有附件的预填充注射器中的20mg/ml、30mg/ml或100mg/ml贝那利珠单抗注射用溶液(对应于10mg、30mg和100mg)，并且之后每8周施用，且在第48周施用最后剂量的贝那利珠单抗。按照与贝那利珠单抗相同的时间表，在研究中心通过皮下注射施用有附件的预填充注射器中的匹配的安慰剂注射用溶液。每个研究患者接受两个注射器，填充量分别为1ml和0.5ml，以双模拟方式实现盲化。
[0151]
临床评估
[0152]
copd评估测试：copd评估测试(cat)是被开发以测量copd对健康状况的影响的八项患者报告结果(pro)工具。该工具使用语义区别六点回答量表，其是通过对比形容词以捕获copd的影响来定义的。内容包括与咳嗽、粘痰、胸部紧束感、爬山/爬楼梯气促、在家活动受限、离家信心、睡眠、和精力相关的项目。cat总分是项目回答的总和。分数在从0-40的范围内，其中较高的分数指示copd对健康状况的影响更大。患者在以下研究中心访视时完成cat测试：访视4(第0周)、访视6(第4周)、访视7(第8周)、访视9(第16周)、访视11(第24周)、访视13(第32周)、访视15(第40周)、访视17(第48周)和访视19(第56周)。
[0153]
圣乔治呼吸问卷：圣乔治呼吸问卷(sgrq)是被开发以测量患有气道阻塞性疾病的患者的健康状况的50项pro工具。问卷分为两个部分：第1部分由关于前4周的呼吸症状的严重性的八个项目组成；第2部分由与个体呼吸病症的日常活跃度和心理社会影响相关的42个项目组成。sgrq产生总分和三个域分数(症状、活跃度和影响)。总分指示疾病对总体健康状况的影响。此总分表示为总损害的百分比，其中100表示最差可能的健康状况并且0指示最好可能的健康状况。同样，域分数在从0-100的范围内，其中较高的分数指示更大的损害。开发人员在用户手册中提供股阿奴评分算法的具体详细信息。2患者在以下研究中心访视时完成sgrq：访视4(第0周)、访视6(第4周)、访视7(第8周)、访视9(第16周)、访视11(第24周)、访视13(第32周)、访视15(第40周)、访视17(第48周)和访视19(第56周)。
[0154]
基础/过渡性呼吸困难指数：基础/过渡性呼吸困难指数(bdi/tdi)是被开发以提供与日常生活活动相关的呼吸困难的多维量度的工具。bdi提供处于单一状态基线的呼吸困难量度，并且tdi评价呼吸困难从基线状态的变化。该工具由以下三个组件组成：按照bdi的5级量表和tdi的7级量表评定的功能损害、任务量级和工作量级。患者在研究中心访视4(第0周)时完成bdi。患者在以下研究中心访视时完成tdi：访视6(第4周)、访视7(第8周)、访视9(第16周)、访视11(第24周)、访视13(第32周)、访视15(第40周)、访视17(第48周)和访视19(第56周)。
[0155]
修改的医学研究委员会呼吸困难量表：mmrc呼吸困难量表使用简单的分级系统来评估患者的呼吸困难水平，该分级系统由关于感知到的气促的五个陈述组成。它是会谈者管理的顺序量表，患者按照该量表根据严重性递增的五个等级来评定他们的呼吸困难。在研究中心访视4(第0周)时，完成mmrc呼吸困难量表。
[0156]
慢性肺病恶化工具-患者报告的结果：exact-pro/e-rs copd是被开发以评估copd恶化的频率、严重性和持续时间的14项pro工具。该工具被开发用于经由手持式电子设备每天在家管理。回答者被指导在每天晚上即将就寝之前完成日记，并且在考虑他们“今天”的经历时回答问题。分数在0-100之间的范围内，其中较高的分数指示严重性。患者每天晚上在家中完成exact-pro/e-rs copd。
[0157]
euroqol 5d 5l：euroqol 5d 5l评估以下5个维度：行动能力、自我护理、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁。每个方面具有五个回答选项(没有问题、轻微问题、中等问题、严重问题和极端问题)，这些选项反映递增的困难水平。患者每周(
±
2天)在家中完成euroqol 5d 5l。
[0158]
安全性评估
[0159]
在访视1时收集完整体格检查的基线数据。任何新发现或加重的现有发现均被报告为不良事件。除体格检查外，每次访视还记录以下内容：吸烟状况、人体测量学量度、生命体征。参与者休息至少5分钟后，还以仰卧位进行12导联心电图检查(ecg)。ecg要在介入之间进行。
[0160]
还进行关于临床化学、血液学和尿分析的实验室安全性评估。临床化学特征包括以下：碱性磷酸酶、alt、ast、血液尿素氮、钙、氯、二氧化碳、肌酸酐、γ-谷氨酰转肽酶、葡萄糖、磷、钠、总胆红素、总胆固醇和尿酸。
[0161]
血液学分析包括血细胞比容、血红蛋白、平均红细胞容积、血小板计数、红细胞计数和白细胞分类计数。
[0162]
尿分析包括以下：外观、血液、颜色、葡萄糖、酮、白细胞和红细胞的显微镜检查、ph和比重。
[0163]
统计学分析
[0164]
在主要分析中，将在56周的双盲治疗期间观察到的患者copd恶化的次数用作反应变量。
[0165]
年恶化率＝恶化数*365.25/(最后随访日期-访视4日期 1)。
[0166]
经由负二项模型，将每个贝那利珠单抗剂量组中的恶化率与安慰剂组中的恶化率进行比较。该模型包括治疗组、嗜酸性粒细胞群组(220-299/μl或≥300/μl)、国家、背景疗法(ics/laba、laba/lama或ics/laba/lama)和在研究前一年中的恶化次数的协变量。随访时间的对数被用作该模型中的位移变量。
[0167]
分析具有基线血液嗜酸性粒细胞计数≥220/μl的患者的所有次要功效终点。通过对全分析集中具有基线剂量前/支气管扩张剂前fev1和至少一种随机化后剂量前/支气管扩张剂前fev1的患者进行重复测量分析，在三个贝那利珠单抗剂量组的每一个与安慰剂之间比较剂量前/支气管扩张剂前fev1在第56周相对于基线的变化。因变量是支气管扩张剂前fev1在基线后方案指定访视(直至治疗结束访视)时相对于基线的变化。将治疗组作为解释变量拟合，并且将嗜酸性粒细胞群组(220-299/μl或≥300/μl)、国家、背景疗法(ics/laba、laba/lama或ics/laba/lama)、访视、访视与治疗之间的相互作用和基线支气管扩张剂前fev1作为协变量拟合。将访视作为分类变量拟合，并且假定方差-协方差矩阵是非结构化的。该模型是：
[0168]
fev1的变化＝治疗组 嗜酸性粒细胞群组(220-299/μl或≥300/μl) 基线fev1 国
家 背景疗法(ics/laba、laba/lama或ics/laba/lama) 访视 治疗*访视
[0169]
通过与上文用于剂量前/支气管扩张剂前fev1相对于基线的变化的模型类似的模型单独分析sgrq总分和三个域分数(症状、活跃度和影响)在第56周相对于基线的变化。
[0170]
将基于不同数据缺失机制假设(包括预期更保守的那些，如非随机缺失)的主要终点和关键次要终点的灵敏度分析用于探索任何治疗效果的稳健性，包括多重填补方法。
[0171]
为了解释测试30mg和100mg剂量组(用于具有基线血液嗜酸性粒细胞计数≥220/μl的患者)中的每一个的主要终点(恶化率)和两个关键次要终点(fev1和sgrq)的多重性，使用以下测试策略将总i型错误率控制在0.05的水平：
[0172]
步骤1：经由hochberg程序以0.04的族系错误率(fwer)进行年copd恶化率的两个测试(每个剂量与安慰剂进行一个测试)。如果两个p值均《0.04，则执行步骤2；如果较小的p值《0.02，则执行步骤2a。否则，不排除零假设。
[0173]
步骤2：经由holm程序以0.05的fwer将两个剂量的两个关键次要终点作为一族进行测试。
[0174]
步骤2a：经由holm程序以0.01的fwer测试较小p值剂量的两个次要终点。
[0175]
次要终点
[0176]
两项研究中均报告了患者的sgrq分数的改善；然而，对于安慰剂组以及所有治疗组的患者均报告了sgrq分数的总体改善(最小二乘相对于基线的平均变化，galathea，安慰剂[-3.86]与10mg[0.00]与30mg[-4.87]与100mg[-5.99]，以及terranova，安慰剂[-6.50]与10mg[-7.51]与30mg[-7.89]与100mg[-7.10](图3)。
[0177]
患者
[0178]
galathea和terranova包括年龄40-85岁的患者，所述患者具有1)中度至非常严重copd(筛选支气管扩张剂后fev1/用力肺活量《0.70和支气管扩张剂后fev1》预测正常值的20％且≤65％)；2)累计或过去的吸烟暴露≥10包-年；3)症状(筛选时，修改的医学研究委员会呼吸困难量表分数≥1)；以及4)尽管在前一年中用双重疗法(ics/laba或laba/lama)或三重疗法(ics/laba/lama)治疗，但是在入组前一年内仍然记录了≥2次需要用口服皮质类固醇和/或抗生素治疗的中度copd恶化史，或≥1次需要住院治疗的copd恶化史。如果患者具有哮喘的初步诊断(允许哮喘的既往史[例如，在童年期或青春期])，则将患者排除。
[0179]
排除标准
[0180]
如果满足以下排除标准中的任一项，那么患者一定没有进入研究：
[0181]-除copd外临床重要的肺病(例如，活动性肺部感染、临床显著的支气管扩张、肺纤维化、囊性纤维化、与肥胖症相关的低通气综合征、肺癌、α1抗胰蛋白酶缺乏症和原发性纤毛运动障碍)，或与升高的外周嗜酸性粒细胞计数相关的另一种已诊断的肺病或全身性疾病(例如，过敏性支气管肺曲霉病/真菌病、变应性肉芽肿血管炎、高嗜酸性粒细胞综合征)，和/或暗示除copd外促进患者呼吸道症状的呼吸系统疾病的放射学发现；
[0182]-研究者认为不稳定的任何障碍，包括但不限于心血管、胃肠、肝、肾、神经、肌肉骨骼、感染性、内分泌、代谢、血液学、精神病或严重身体损伤，和/或所述障碍可以：
[0183]-在整个研究中影响患者的安全性；
[0184]-影响研究发现或其解释；或
[0185]-妨碍患者完成研究持续时间的能力。
[0186]-基于类固醇的最后剂量或住院治疗的最后日期(以较晚发生为准)，在入组(访视1)前2周内或在入组和筛选/导入期期间，因copd恶化而用全身性皮质类固醇和/或抗生素治疗和/或住院治疗。
[0187]-在入组(访视1)前2周内或在入组和筛选/导入期期间的急性上呼吸道感染或下呼吸道感染。
[0188]-基于抗生素治疗或住院治疗日期的最后一天(以较晚发生为准)，在入组(访视1)前8周内或在入组和筛选/导入期期间的肺炎。
[0189]
统计学分析
[0190]
关于样本量计算，在双边4％α水平测试的假设下，主要终点需要每个治疗组估计348名具有基线血液嗜酸性粒细胞计数≥220/μl的患者(总体总患者：galathea，1,044名；terranova，1,392名)，以提供检测贝那利珠单抗30mg或100mg组与安慰剂的年恶化率之间的30％降低的90％能力。
[0191]
对于在具有基线血液嗜酸性粒细胞计数≥220/μl的主要分析群体中的患者，用负二项模型，比较贝那利珠单抗组与安慰剂相比的恶化率。模型反应变量是在56周的治疗期内的恶化次数。该模型包括治疗组、嗜酸性粒细胞计数群组(220-299/μl或≥300/μl)、地区、背景疗法(ics/laba、laba/lama或ics/laba/lama)和前一年中恶化次数的协变量。总i型错误率的多重保护是通过hochberg程序解释的。在terranova中，贝那利珠单抗10mg治疗组不受多重保护。
[0192]
分析具有基线血液嗜酸性粒细胞≥220/μl患者的次要功效终点。次要终点的分析不受多重保护。经由重复测量分析，比较贝那利珠单抗剂量组的每一个与安慰剂之间的支气管扩张剂前fev1在第56周相对于基线的变化。用类似的模型单独分析sgrq总分数在第56周相对于基线的变化。借助研究期间的计数汇总分析安全性参数。
[0193]
针对每个试验的主要功效变量，依据患者人口统计学、呼吸系统疾病特征、先前药物使用和先前恶化(《3或≥3)进行预先指定的亚组分析。该研究并非旨在或能够评估这些亚组内的功效。因此，这些分析被认为是探索性的。
[0194]
实例2-结果
[0195]
研究群体
[0196]
总体而言，galathea和terranova患者特征和人口统计学与具有基线血液嗜酸性粒细胞计数≥220/μl的主要分析群体的那些相似(表1)。大多数患者是白种人，平均年龄为65岁。当前(非初步诊断)和过去的哮喘率较低(在所有研究组中分别为《7％和≤10％)(表1)。在基线时，将大多数患者(93.0％)分类为copd全球倡议(gold)d组。在治疗中或治疗后阶段期间改变背景维持疗法的患者的百分比较低(分别《5％和《1％)。所报告的所有结果都是针对主要分析群体(galathea，n＝1,120；terranova，n＝1,545)。
[0197]
在galathea和terranova中，在所有治疗组中，分别有≥83％和≥79％的患者完成了治疗。治疗停止的主要原因是ae和患者决定(数据未显示)。
[0198]
[0199][0200]
主要终点：在galathea中，与安慰剂相比，用贝那利珠单抗治疗的患者在第56周的年copd恶化率降低。贝那利珠单抗30mg、100mg和安慰剂的年度化恶化率估计值(95％置信区间[ci])分别是1.19(1.04，1.36)、1.03(0.90，1.19)和1.24(1.08，1.42)；贝那利珠单抗30mg和100mg与安慰剂相比的治疗效果分别是0.96(p＝0.6490)和0.83(p＝0.0525)(表2，
图2)。贝那利珠单抗100mg还降低了年严重恶化率(与安慰剂相比的治疗效果，0.57[名义p＝0.0175])(表2，图2)。
[0201]
在terranova中，与安慰剂相比，用贝那利珠单抗10mg或100mg治疗的患者在第56周的年copd恶化率降低。贝那利珠单抗10mg、30mg、100mg和安慰剂的年度化恶化率估计值(95％ci)分别是0.99(0.87，1.13)、1.21(1.08，1.37)、1.09(0.96，1.23)和1.17(1.04，1.32)；贝那利珠单抗10mg、30mg和100mg与安慰剂相比的治疗效果分别是0.85(p＝0.0638)、1.04(p＝0.6575)和0.93(p＝0.3988)(表2)。关于年严重恶化率的降低，还观察到有利于贝那利珠单抗的数值差异(贝那利珠单抗10mg、30mg和100mg与安慰剂相比的治疗效果分别是0.75[名义p＝0.1478]、0.88[名义p＝0.4835]和0.68[名义p＝0.0516])(表2，图2)。
[0202]
关键的次要结果：与安慰剂相比，贝那利珠单抗在第56周的次要结果差异无统计学显著性。在galathea中，贝那利珠单抗30mg和100mg与安慰剂相比的支气管扩张剂前fev1相对于基线的变化分别是7ml和21ml。对于sgrq总分数，贝那利珠单抗30mg和100mg与安慰剂相比的贝那利珠单抗治疗效果分别是-1.011和-2.136(表2和图3)。在terranova中，贝那利珠单抗10mg、30mg和100mg与安慰剂相比的支气管扩张剂前fev1相对于基线的变化分别是15ml、-7ml和20ml。对于sgrq总分数，贝那利珠单抗10mg、30mg和100mg与安慰剂相比的贝那利珠单抗治疗效果分别是-1.011、-1.388和-0.602(表2和图3)。在第56周，galathea和terranova中随机化至安慰剂的患者的sgrq分数也具有很大的改善(相对于基线的平均变化分别是-3.856和-6.863)。
[0203][0204]
在两项试验中，与安慰剂无消耗相比，所有贝那利珠单抗剂量都导致从第4周到研究结束，血液嗜酸性粒细胞完全耗竭(图4)。在galathea子研究中，贝那利珠单抗在第24周
时几乎导致完全耗竭(与安慰剂的5.38％相比，30mg和100mg的平均值分别是0.02％和0.13％)，维持至第56周。
[0205]
预先指定的亚组分析：对于所有的人口统计学亚组，与安慰剂相比，年copd恶化率比(rr)的点估计值有利于贝那利珠单抗100mg，galathea中的当前吸烟者除外，所述吸烟者的贝那利珠单抗和安慰剂具有相似结果(点估计值为1.00)。与《3次先前恶化相比，具有≥3次先前恶化的患者亚组使用贝那利珠单抗100mg时具有更大的治疗效果(与安慰剂相比的降低：galathea，分别为39％和2％；terranova，分别为23％和2％)(图5和图6)。与具有基线嗜酸性粒细胞计数《220/μl的患者(与安慰剂相比的rr[95％ci]：galathea，1.02[0.82，1.27]；terranova，1.02[0.80，1.30])相比，具有基线嗜酸性粒细胞计数≥220/μl的患者使用贝那利珠单抗100mg时显示更大的恶化率降低(与安慰剂相比的rr[95％ci]：galathea，0.83[0.69，1.00]；terranova，0.93[0.78，1.10])。在递增的嗜酸性粒细胞计数与治疗效果之间没有趋势(图7)。
[0206]
与其他治疗方案相比，贝那利珠单抗100mg对已经接受三重疗法的患者产生增加的治疗效果(与安慰剂相比的copd恶化率降低：galathea，18％；terranova，17％)(图5和图6)。在两项试验中，与具有极少先前恶化或中度gold气流严重性的患者相比，具有频繁的先前恶化(≥3次)或非常严重gold气流严重性的患者以更强的贝那利珠单抗治疗效果反应。贝那利珠单抗治疗效果随地区而略有变化(数据未显示)。
[0207]
安全性：在galathea和terranova中，在贝那利珠单抗与安慰剂组之间，ae类型和频率相似，并且死亡率较低(表3)。最常见的ae与copd或呼吸系统病症相关。少于15％的患者具有阳性抗药物抗体(ada)反应(表3)，这似乎对临床结果没有影响。
[0208][0209]
讨论：
[0210]
尽管与安慰剂相比在统计学上不显著，但是贝那利珠单抗作为患者的附加维持治疗显示降低恶化率的证据，所述患者患有中度至非常严重copd，接受ics/laba、laba/lama或ics/laba/lama吸入疗法，具有copd恶化史，并且血液嗜酸性粒细胞计数≥220/μl。两项研究中的亚组分析一致地将具有血液嗜酸性粒细胞计数≥300个嗜酸性粒细胞/μl、具有更
频繁恶化史(例如，施用前一年中≥3次恶化)的患者和接受三重背景疗法(例如，ics/laba/lama)的那些患者鉴定为最有可能对贝那利珠单抗100mg治疗有反应。此外，与安慰剂相比，用贝那利珠单抗100mg将年严重copd恶化率降低》30％。
[0211]
大多数贝那利珠单抗剂量与肺功能相对于基线的少量改善相关。贝那利珠单抗治疗也改善了sgrq分数，安慰剂也是如此。所有患者均接受了研究中的吸入疗法，该疗法可以不同程度地改善安慰剂组的结果。这与较强安慰剂效果组合可能潜在地导致贝那利珠单抗无法达到改善肺功能和其他终点的统计学显著性。
[0212]
在这些试验期间，各治疗组之间的ae/严重ae平衡并且死亡率较低。这些安全性数据与严重、未控制的嗜酸性粒细胞性哮喘的贝那利珠单抗的iii期试验中报道的那些一致(bleecker等人,lancet[柳叶刀],388:2115-2127,2016；fitzgerald等人,lancet[柳叶刀],388:2128-2142,2016)。
[0213]
copd是由多种机制驱动的复杂的病症，其导致宽范围的临床疾病表现(singh等人,brn review[brn综述],4:34-52,2018)。生物制剂(如贝那利珠单抗)靶向离散的潜在的病理学机制(嗜酸性粒细胞炎症)。截至第4周，并且直到第56周，贝那利珠单抗导致完全的血液和痰的嗜酸性粒细胞耗竭。这一发现，与在美泊利单抗试验中观察到的对嗜酸性粒细胞的类似效果以及对copd恶化率的极小影响一起表明，嗜酸性粒细胞耗竭可能不能彻底改善患有copd患者的恶化结果。此外，外周血液嗜酸性粒细胞计数可能无法准确反映气道嗜酸性粒细胞增多。copd的临床特征是另外的关键因素。galathea和terranova均指示，在入组前一年中具有更频繁的copd恶化的患者虽然接受三重吸入疗法，但仍然经历最大的贝那利珠单抗治疗效果。我们相信这是一个重要发现，因为这两个变量都易于鉴定，并且可以与血液嗜酸性粒细胞计数一起帮助将使用贝那利珠单抗治疗copd患者个性化。
[0214]
实例3-另一项3期研究
[0215]
这是一项随机化、双盲、安慰剂对照、平行组、多中心、3期研究，以在患有中度至非常严重copd，具有频繁copd恶化史和升高的外周血液嗜酸性粒细胞(≥300/μl)的患者中，评价通过皮下(sc)注射施用的贝那利珠单抗100mg剂量的功效和安全性，前三个剂量每4周施用，之后每8周施用(下文称为q8w)。合格患者尽管接受三重(ics/laba/lama)背景疗法，必须在前一年中具有≥2次中度和/或严重copd恶化史。合格患者还必须在筛选时具有≥300/μl的升高的血液嗜酸性粒细胞计数，由前一年内至少1次≥150/μl的历史结果支持。
[0216]
在先前的3期研究galathea和terranova中，贝那利珠单抗10、30或100mgq8w至第48周的长期治疗在患有中度至非常严重copd的患者中耐受良好。3个剂量组之间的安全性结果无明显差异。
[0217]
两项研究的结果均提供了一致而明确的证据，表明在具有基线血液嗜酸性粒细胞计数≥220/μl的患者中，在降低年copd恶化率(中度和严重组合)和年严重恶化率，以及所有其他的恶化终点方面，贝那利珠单抗100mg剂量具有比30mg剂量更大的治疗效果。在恶化终点中，贝那利珠单抗10mg剂量(仅terranova)提供与100mg剂量相比不一致的结果。然而，对于严重恶化，在具有基线血液嗜酸性粒细胞计数≥220/μl的患者中，观察到贝那利珠单抗100mg剂量与10mg剂量相比更大的治疗效果(与安慰剂相比，分别降低32％和25％)。在具有更频繁的先前恶化(前一年中≥3次恶化)和基线血液嗜酸性粒细胞计数≥220/μl的患者中，对于copd恶化(中度和严重组合；与安慰剂相比，分别降低23％与9％)以及对于严重恶
化(与安慰剂相比，降低34％与17％)，贝那利珠单抗100mg比10mg剂量显著更大的治疗效果是明显的。一般而言，与30mg组相比，在100mg组中观察到贝那利珠单抗治疗的患者的任何改善更大。在两项研究中，与安慰剂相比，贝那利珠单抗100mg使年严重恶化率降低》30％。然而，在galathea中，与安慰剂相比，接受贝那利珠单抗30mg的患者具有更大的严重恶化率。这些结果表明，与患有哮喘的患者(贝那利珠单抗30mg足以达到哮喘的治疗效果)相比，患有copd患者可能需要更大剂量的贝那利珠单抗以达到治疗反应。考虑到更一致的功效发现，尤其是在具有更频繁恶化和升高的嗜酸性粒细胞(≥220/μl)的亚群体中，此研究选择了贝那利珠单抗100mg剂量。
[0218]
潜在合格患者将进入5周的导入期。将以1:1的比率，将符合合格标准的患者随机化，以接受贝那利珠单抗100mg或安慰剂q8w。治疗期将具有可变的持续时间，并且将持续到最后一名患者有机会完成至少56周的时间，在这一时间点所有患者都将完成研究。将在第56周分析主要终点。
[0219]
在随机化时，将按国家和前一年恶化次数(2次或≥3次)对患者分层。随机化至前一年中2次恶化的层将设有上限，以确保在研究群体中≥70％的患者在前一年中具有≥3次恶化。
[0220]
从入组直到整个导入和治疗期，患者将维持进行三重(ics/laba/lama)背景疗法。
[0221]
患者数：
[0222]
在研究中，预期将总共868名患者以1:1的比率随机化至贝那利珠单抗100mgsc或匹配的安慰剂治疗组。
[0223]
治疗和治疗持续时间：
[0224]
一旦入组，患者将进入导入期，持续时间最短为5周，可延长至长达13周。在导入期后，确定合格患者将以1:1的比率被随机化，以接受贝那利珠单抗100mg或安慰剂sc q8w。治疗期将具有可变的持续时间，并且将持续到最后一名患者有机会完成至少56周的时间。在确定了最后一名患者的治疗结束(eot)访视时，则将安排所有患者的最终访视。当所有患者完成了他们的最终访视时，研究将结束。
[0225]
统计方法
[0226]
将使用全分析集(fas)进行功效分析，其将包括不管其方案依从性如何和是否继续参与研究，根据意向治疗原则接受至少1个ip剂量的所有随机化患者。
[0227]
主要功效终点是在前56周期间年度化中度和严重copd恶化率。将治疗策略估计应用于主要终点的主要分析(以及关键的次要终点的主要分析)，从而包括所有数据，无论患者是否仍保持盲化ip。
[0228]
将在主要群体(在前一年中具有≥3次恶化的患者)中首先评估主要终点，然后在前一年中具有≥2次恶化的患者的总群体中评估。将使用负二项模型对贝那利珠单抗100mg组中恶化率与安慰剂组中的恶化率进行比较。模型中的反应变量将是治疗期前56周期间的copd恶化次数。该模型将包括治疗组、地区和前一年中的恶化次数的协变量。在前56周期间的随访时间的对数将被用作该模型中的位移变量。将在双边5％显著性水平下进行主要分析的假设检验。
[0229]
将使用与针对主要功效变量所概述相似的负二项模型分析导致住院治疗或死亡(即严重恶化)的年度化copd恶化率直到eot。
[0230]
除非另外记录，将使用直至第56周的数据在具有前一年中≥3次恶化史的患者中分析所有次要功效终点，并且在具有前一年中≥2次恶化史的患者中重复进行。在超出第56周也收集连续测量终点(例如sgrq和fev1)的情况下，将使用与对直至第56周的数据拟合的那些模型相似的其他模型来评估这些终点直到eot。
[0231]
研究将招募具有基线嗜酸性粒细胞计数≥300个嗜酸性粒细胞/μl并且在前一年中具有≥2次恶化的进行三重(ics/laba/lama)背景疗法的患者，其中至少70％的患者在前一年中具有≥3次恶化。该研究能够用于在前一年中具有≥3次恶化的主要群体。对于前56周期间年度化恶化率的主要终点，最少304名/组在前一年中具有≥3次恶化的患者(总共608名)将被随机化，以获得检测贝那利珠单抗100mg与安慰剂相比减少30％的至少90％能力。此计算假设双边5％α水平、年安慰剂率为2、负二项离散度参数为0.5。
[0232]
预期总共868名患者将在研究中被随机化，还包括在前一年中具有2次恶化的患者群组(约260名患者)，以表征在前一年中具有≥2次恶化的患者中的功效。
[0233]
总体研究设计概述于图11中。
[0234]
基于来自galathea和terranova的发现鉴定研究群体，所述galathea和terranova是贝那利珠单抗在患有中度至非常严重copd的患者中的3期研究。两项3期研究具有几乎相同的研究设计，并且包括如下患者，所述患者在一定基线血液嗜酸性粒细胞范围内，尽管进行ics/laba、lama/laba或ics/lama/laba的双重或三重背景疗法，但是仍具有恶化史。主要群体是galathea和terranova中具有基线嗜酸性粒细胞计数≥220/μl的患者。在这项新研究中，主要群体是具有基线嗜酸性粒细胞计数≥300个嗜酸性粒细胞/μl的患者，他们正在进行三重背景疗法(ics/laba/lama)，并且在前一年中具有≥3次恶化。总群体是具有基线嗜酸性粒细胞计数≥300个嗜酸性粒细胞/μl的患者，他们正在进行三重背景疗法(ics/laba/lama)，并且在前一年中具有≥2次恶化。
[0235]
在galathea和terranova的主要分析中，贝那利珠单抗100mg剂量在galathea和terranova中分别导致年copd恶化(中度和严重组合)率的主要终点与安慰剂相比分别降低17％和7％。然而，在两项研究中均观察到严重恶化(定义为导致住院治疗或死亡的恶化)的临床相关减少，并且在贝那利珠单抗100mg组中观察到最大效果(galathea和terranova分别为43％和32％)。
[0236]
预先计划的分析评价特定的亚群，并得出以下结果：
[0237]-在两项研究中，使用贝那利珠单抗100mg时，正在进行三重(ics/laba/lama)背景疗法的患者(在galathea和terranova中分别约70％和60％的患者)对年copd恶化率具有一致的治疗效果：与安慰剂相比，分别降低18％和17％。
[0238]-使用贝那利珠单抗100mg时，在前一年中具有更频繁恶化的患者(≥3次相比于≤2次)对年copd恶化率和年严重恶化率具有更大的治疗效果。
[0239]-在具有基线血液嗜酸性粒细胞《220/μl的患者中，未观察到对年copd恶化率的治疗效果。
[0240]
在这些亚群中的发现在研究之间是一致的，并且得到汇总分析的支持。综上所述，这些特征鉴定最有可能受益于贝那利珠单抗治疗的那些患者。
[0241]
将≥300/μl的嗜酸性粒细胞割点用于这项研究。在先前的galathea和terranova研究中，在具有低嗜酸性粒细胞计数(《220/μl)的患者中未见功效。在具有≥220/μl与≥
300/μl的患者之间，治疗反应相似。gold2019提及在对ics的反应方面的300/μl阈值，并且300/μl截止值从临床角度来看更实用，并且与临床实验室血细胞计数数据分解一致。
[0242]
在galathea和terranova中，前一年中的频繁恶化史(≥3次)是治疗反应最强并且最一致的预测指标。因此，此研究将能够用于前一年中具有≥3次恶化的主要患者群体。考虑到在galathea和terranova研究中已有证据表明在具有基线血液嗜酸性粒细胞计数≥220/μl的正在进行三重(ics/laba/lama)背景疗法的此亚组患者中的治疗效果，扩展研究入组以另外包括在前一年中具有2次恶化的患者，以允许在更广泛的群体(在前一年中具有≥2次恶化的患者)中进一步探索。在此群体(血液嗜酸性粒细胞≥220/μl，前一年中≥2次恶化，正在进行三重疗法)中的汇总的事后分析中，贝那利珠单抗100mg导致年恶化率与安慰剂相比降低20％，以及年严重恶化率与安慰剂相比降低55％。
[0243]
研究将包括胸部ct成像以提供与排除标准3相关的所需信息并且评价结构性肺病对功效的潜在影响。
[0244]
入选标准
[0245]-在签署icf时，患者(男性或女性)的年龄必须是40至85岁(包括端值)。
[0246]-当前吸烟者或≥10包-年的吸烟史的戒烟者(1包年＝每天吸20支香烟持续1年)。(注意：合格条件中的包-年计数不含电子烟[e-香烟]的使用。)
[0247]-在筛选中心肺量测定法评估时，中度至非常严重copd史，且支气管扩张剂后fev1/用力肺活量(fvc)《0.70，并且支气管扩张剂后fev1≤正常预测值的65％。
[0248]-在入组前52周内有记录的2次或更多次中度和/或严重copd恶化史，所述copd恶化需要用全身性皮质类固醇治疗(至少3天或单次贮存配制品注射)和/或住院治疗：
[0249]
(a)认为仅用抗生素治疗的恶化不符合
[0250]
标准，除非伴随用全身性皮质类固醇治疗和/或住院治疗。
[0251]
(b)将住院治疗定义为住院病人在医院中、在观察区、急诊部门或其他等同的卫生保健设施(取决于国家和医疗体系)中入院≥24小时。
[0252]
(c)应确认先前恶化是在患者针对copd进行稳定的三重(ics/laba/lama)背景疗法的同时发生，而不是由于疗法的降级(即，从三重疗法变为双重疗法)而发生。
[0253]-在入组前整个一年(52周)中，有记录的针对copd的三重(ics/laba/lama)背景疗法的使用。
[0254]
(a)ics剂量应等同于每天≥500mcg的丙酸氟替卡松。
[0255]
(b)患者可以在前一年期间转换疗法和/或在短时间内降级疗法，但是患者不使用三重(ics/laba/lama)背景疗法的总累积持续时间不得超过2个月。
[0256]
(c)患者在随机化之前最后3个月必须进行稳定的疗法/剂量。(只要患者以等同于每天≥500mcg的丙酸氟替卡松的可接受的ics剂量继续进行ics/laba/lama，个别组分变化或设备之间的转换是被允许的。)
[0257]-在筛选中心实验室测试时，血液嗜酸性粒细胞计数≥300/μl，由在入组52周内至少1次有记录的≥150/μl的历史嗜酸性粒细胞计数支持。在没有历史数据的情况下，可以通过在导入期期间重复测试(至少相隔4周)来获得另外的血液嗜酸性粒细胞计数。
[0258]-在访视1时，cat总分数≥15。
[0259]-如果恶化需要用全身性类固醇治疗并且未导致住院治疗，则认为该恶化为中度
的。如果恶化导致住院治疗，则将认为该恶化为严重的。
[0260]
排除标准
[0261]
1除copd外的临床重要的肺病(例如活动性肺部感染、临床显著的支气管扩张、肺纤维化、囊性纤维化、与肥胖症相关的低通气综合征、肺癌、α1抗胰蛋白酶缺乏症和原发性纤毛运动障碍)。
[0262]
2根据全球哮喘防治倡议(gina)或其他接受的指南对哮喘的当前诊断、既往哮喘史或哮喘-copd重叠。
[0263]
3暗示促进患者的呼吸症状的除copd外的呼吸系统疾病的放射学发现。没有符合护理标准的适当随访和稳定性证明的孤立性肺结节的放射学发现，或暗示急性感染的发现。
[0264]
4被诊断的与升高的外周嗜酸性粒细胞计数相关的另一种肺病或全身性疾病(例如，过敏性支气管肺曲霉病/真菌病、
[0265]
嗜酸性粒细胞性肉芽肿病合并多血管炎、嗜酸性粒细胞增多综合征)。
[0266]
将研究治疗定义为旨在根据研究方案施用患者的任何研究产品(包括市售比较产品和安慰剂)或医疗设备。本研究中的研究治疗是指贝那利珠单抗或安慰剂。
[0267]
合并疗法
[0268]-在入组前的12个月内针对copd恶化给出的所有背景copd药物(例如ics/laba/lama、长期抗生素等)和治疗。
[0269]-在入组前3个月内由于任何原因服用的所有其他药物
[0270]-在研究期间由于治疗原因给出的合并治疗(在每次研究访视时)
[0271]
在ecrf中要捕获在历史恶化时服用的copd药物，包括这些药物相对于恶化的定时的任何近期变化。
[0272]
在整个入组、导入和治疗期的过程中，应继续使用患者通常的三重(ics/laba/lama)背景疗法配方、剂量和方案，以及可能在入组前服用的允许的任何另外的copd药物。
[0273]
背景(维持)药物
[0274]
要求在入组前整个一年中和在研究过程期间，所有患者都用针对copd的三重(ics/laba/lama)背景疗法进行治疗。患者在随机化前的最后3个月必须用等同于每天≥500mcg丙酸氟替卡松的可接受的ics剂量进行稳定的ics/laba/lama疗法/剂量。
[0275]
此研究的目的是确立贝那利珠单抗作为三重疗法的附加的治疗效果。因此，从入组直到研究结束，背景药物应维持相同剂量和时间表。
[0276]
只要患者以可接受的ics剂量继续进行ics/laba/lama，患者的背景吸入药物的配方的细微变化是被允许的，例如，个别组分的变化(例如，氟替卡松变为等同剂量的布地奈德)或设备之间的转换(例如，布地奈德/福莫特罗变为氟替卡松/沙美特罗)。在此类细微变化的情况下，患者应在随机化前至少4周稳定进行新的治疗方案。
[0277]
急救药物
[0278]
在研究期间在copd症状加重的事件中，可以使用短效β2激动剂(saba，例如柳丁氨醇、沙丁胺醇、特布他林、左旋沙丁胺醇)、短效毒蕈碱拮抗剂(sama)、saba/sama组合或符合当地护理标准的替代性急救药物。
[0279]
表4提供了允许的、限制的和禁止的药物列表。
[0280]
表4.
[0281]
[0282][0283]
实例4-研究评估和程序
[0284]
copd恶化的评估：
[0285]
出于方案的目的，将copd恶化定义为患者日常copd症状的加重，所述加重超出正常的每日变化，在发作时是急性的，持续2天或更多天(如果加重迅速且显著，以至于治疗医师判断不能延迟治疗的强化，则持续单一1天)，并且可能需要改变常规药物治疗以及导致以下中的任一种：
[0286]
使用全身性皮质类固醇至少3天；单次贮存注射剂量的皮质类固醇将被认为等同于3天疗程的全身性皮质类固醇；
[0287]-使用抗生素
[0288]-住院病人由于copd住院治疗(定义为住院病人在医院、观察区、急诊部门或其他
等同的卫生保健设施(取决于国家和医疗体系)中入院≥24小时)
[0289]-导致死亡
[0290]
症状的加重/发作必须包括至少1种主要copd症状和以下列出的至少一种其他主要或次要症状：
[0291]-主要copd症状：呼吸困难、痰液量和痰液颜色
[0292]-次要copd症状：咳嗽、喘鸣、咽喉痛、感冒症状(鼻漏或鼻塞)和无其他原因的发热
[0293]
如果恶化需要用全身性类固醇和/或抗生素治疗并且未导致住院治疗或死亡，则认为该恶化为中度。如果恶化导致住院治疗或死亡，则将认为该恶化为严重。
[0294]
肺量测定法
[0295]
应该指示患者在计划的现场访视肺量测定法的12小时(对于每天一次药物，24小时)内，不使用他们的ics/laba/lama药物，因为这将影响支气管扩张剂前/后fev1值；患者可以随后在现场服药。出于相同的原因，患者不应在计划的现场访视肺量测定法的6小时内使用其急救(saba和/或sama)药物。
[0296]
对于每个现场肺量测定法时段，将执行多次用力呼气努力(至少3次，但不超过8次)。肺量测定法分级将符合如肺量测定法手册中详细介绍的ats/ers可接受性和再现性标准。最高fev1和fvc将基于符合可接受性标准的最大努力。记录的最高fev1和fvc不需要来自同一次努力，并且可以衍生自分开的努力。将记录绝对测量值(对于fev1和fvc)和预测的正常值的百分比(quanjer等人2012)。
[0297]
支气管扩张剂后肺量测定法
[0298]
将在最后支气管扩张剂前肺量测定法测量的30
±
15分钟内，在使用或不使用间隔器设备的情况下，使用4次吸入沙丁胺醇(90μg计量的剂量)或柳丁氨醇(100μg计量的剂量)诱导最大的支气管扩张。将在20至30分钟后进行支气管扩张剂后肺量测定法。如果患者不能耐受4次喷入的β激动剂，则可根据研究者的临床判断考虑较低的吸入次数。
[0299]
患者报告的结果
[0300]-每天：exact-pro/e-rs：copd(仅前56周)、背景药物使用、急救药物使用和症状严重性问卷
[0301]-前56周每4周，以及之后每8周：sgrq、cat和eq-5d-5l
[0302]-对于ip施用每次计划的访视后一周：效果开始问卷(oeq)-问题2(仅前56周)
[0303]
圣乔治呼吸问卷(sgrq)
[0304]
sgrq是被开发以测量患有气道阻塞性疾病的患者的健康状况的50项pro工具(jones等人1991)。问卷分为两个部分：第1部分由关于前4周中呼吸症状的严重性的8个项目组成；第2部分由与个体呼吸病症的日常活跃度和心理社会影响相关的42个项目组成。sgrq产生总分和3个域分数(症状、活跃度和影响)。总分指示疾病对总体健康状况的影响。此总分表示为总损害的百分比，其中100表示最差可能的健康状况并且0指示最好可能的健康状况。同样，域分数在从0至100的范围内，其中较高的分数指示更大的损害。评分算法的具体详细信息由开发者提供于用户手册中(jones 2009)。
[0305]
患者将在其他研究程序之前，在访视1(筛选)和访视3(随机化)的现场在ediary中完成sgrq。在导入期期间并且直至治疗期的第56周，sgrq将可用于每28
±
7天完成，优选地在研究访视之前在家完成或在计划的访视期间在现场完成。第56周之后，sgrq将可用于每
56
±
7天完成，优选地在研究访视之前在家完成或在计划的访视期间在现场完成。
[0306]
copd评估测试(cat)
[0307]
cat是被开发以测量copd对健康状况的影响的8项pro(jones等人2009)。该工具使用语义区别6点回答量表,其是通过对比形容词以捕获copd的影响来定义的。内容包括与咳嗽、粘痰、胸部紧束感、爬山/爬楼梯气促、在家活动受限、离家信心、睡眠、和精力相关的项目。cat总分是项目回答的总和。分数在从0至40的范围内，其中较高的分数指示copd对健康状况的影响更大。
[0308]
患者将在其他研究程序之前，在访视1(筛选)和访视3(随机化)的现场完成cat。在导入期期间并且直至治疗期的第56周，cat将可用于每28
±
7天完成，优选地在研究访视之前在家完成或在计划的访视期间在现场完成。第56周之后，cat将可用于每56
±
7天完成，优选地在研究访视之前在家完成或在计划的访视期间在现场完成。
[0309]
欧洲生活品质-5维(eq-5d-5l)
[0310]
eq-5d-5l问卷评估5个维度：行动能力、自我护理、日常活动、疼痛/不适和焦虑/抑郁。每个维度具有5个回答选项(没有问题、轻微问题、中等问题、严重问题和极端问题)，这些选项反映递增的困难水平。
[0311]
将要求患者通过在5个维度中的每个维度中选择最合适的水平来指示他/她当前的健康状况。该问卷还包括视觉模拟量表(vas)，其中患者将被要求在0至100量表上评定当前健康现况，0为可想象最差的健康状况。患者将在其他研究程序之前，在访视1(筛选)和访视3(随机化)的现场在ediary中完成eq-5d-5l。在导入期期间并且直至治疗期的第56周，eq-5d-5l将可用于每28
±
7天完成，优选地在研究访视之前在家完成或在计划的访视期间在现场完成。第56周之后，eq-5d-5l将可用于每56
±
7天完成，优选地在研究访视之前在家完成或在计划的访视期间在现场完成。
[0312]
统计学考量
[0313]
主要功效终点是在前56周期间的年度化中度和严重copd恶化率。将在主要群体(在前一年中具有≥3次恶化的患者)中首先评估主要终点，然后在前一年中具有≥2次恶化的患者的总群体中评估。将治疗策略估计应用于主要终点的主要分析，从而包括所有数据，无论患者是否仍保持盲化ip。
[0314]
零假设是贝那利珠单抗100mg的恶化率等于安慰剂的恶化率。替代性假设是，贝那利珠单抗100mg的恶化率不等于安慰剂的恶化率，即：
[0315]
h0：率比(贝那利珠单抗100mg与安慰剂)＝1
[0316]
h1：率比(贝那利珠单抗100mg与安慰剂)≠1
[0317]
将在双边5％显著性水平下进行主要分析(在前一年中具有≥3次恶化的患者中在56周期间的年度化中度和严重copd恶化率)的假设检验。如果p值小于0.05，并且治疗效果有利于贝那利珠单抗，则拒绝h0并且接受h1。
[0318]
样本量确定
[0319]
研究将招募具有基线嗜酸性粒细胞计数≥300/μl并且在前一年中具有≥2次恶化的进行三重(ics/laba/lama)背景疗法的患者，其中至少70％的患者在前一年中具有≥3次恶化。该研究能够用于在前一年中具有≥3次恶化的主要群体。对于前56周期间年度化恶化率的主要终点，最少304名/组在前一年中具有≥3次恶化的患者(总共608名)将被随机化，
以获得检测贝那利珠单抗100mg与安慰剂相比减少30％的至少90％能力。此计算假设双边5％α水平、年安慰剂率为2、负二项离散度参数为0.5。
[0320]
预期总共868名患者将在研究中被随机化，还包括在前一年中具有2次恶化的患者群组，以表征在前一年中具有≥2次恶化的患者的功效。
[0321]
对于整个治疗期至eot期间的年度化严重恶化率的关键次要终点，预期在前一年中具有≥3次恶化的患者中检测贝那利珠单抗100mg与安慰剂相比减少40％的至少80％能力，以及在前一年中具有≥2次恶化的患者中至少90％能力。此计算假设主要群体和总群体的安慰剂率分别是0.30和0.27，负二项离散度参数为2.7，并且平均随访时间为2年。在多次测试程序后，假设在》3和》2先前恶化组中的双边5％显著性水平。
[0322]
功效终点
[0323]
将在前一年中具有≥3次恶化史的患者(主要群体)中分析所有功效终点(列于表5中)，并且在前一年中具有≥2次恶化史的患者(总群体)中重复进行。在超出第56周也收集连续测量终点(例如sgrq和fev1)的情况下，将使用与对直至第56周的数据拟合的那些模型相似的其他模型来评估较长随访期至eot期间的这些终点。
[0324]
表5.功效终点
[0325]
[0326][0327]
主要分析方法
[0328]
主要功效变量是在前56周期间的年度化中度和严重copd恶化率，并且主要分析是在前一年具有≥3次恶化史的患者中比较贝那利珠单抗100mg与安慰剂的年度化copd恶化率。
[0329]
将使用负二项模型对贝那利珠单抗治疗组中的恶化率与安慰剂组中的恶化率进行比较。模型中的反应变量将是治疗期前56周期间的copd恶化次数。该模型将包括治疗组、地区和前一年中的恶化次数的协变量。前56周期间的随访时间的对数将被用作该模型中的位移变量。
[0330]
将呈现估计的治疗效果(即贝那利珠单抗与安慰剂的率比)、相应的95％置信区间(ci)和率比的双边p值。此外，将呈现每个治疗组的恶化率和相应的95％ci。
[0331]
次要功效变量的分析方法
[0332]
将在前一年中具有≥2次恶化史的患者中重复进行主要分析。将在前一年中具有≥3次恶化史的患者中分析所有次要功效终点，并且在前一年中具有≥2次恶化史的患者中重复进行。在超出第56周也收集连续测量终点(例如sgrq和fev1)的情况下，将使用与对直至第56周的数据拟合的那些模型相似的其他模型来评估较长随访期至eot期间的这些终点。
[0333]
直到eot，将使用如上文所概述的相似的负二项模型分析导致住院治疗或死亡(即严重恶化)的年度化copd恶化率。直到eot，将以类似方式分析与急诊室就诊或住院治疗相关的年度化copd恶化率。
[0334]
将具有≥1次copd恶化的患者的比例作为主要目标的支持变量来论述。将使用逻辑回归模型以地区和前一年中的恶化次数作为协变量，对贝那利珠单抗组中的该比例与安慰剂组中的该比例进行比较。
[0335]
将首次copd恶化的时间作为主要目标的另一个支持功效变量进行分析，以探索与安慰剂相比，贝那利珠单抗治疗延缓首次恶化时间的程度。将用治疗、地区和前一年中恶化次数的协变量将cox比例风险模型拟合至数据。
[0336]
将在fas中使用重复测量分析在贝那利珠单抗和安慰剂之间比较sgrq总分数和三个域分数(症状、活跃度和影响)在第56周相对于基线的变化。因变量将是sgrq分数在基线后方案指定访视(直至第56周访视)时相对于基线的变化。将治疗组作为解释变量拟合，并且将地区、访视，访视与治疗之间的相互作用以及基线sgrq分数作为协变量拟合。将访视作为分类变量拟合，并且将按以下顺序假定方差-协方差矩阵：非结构化、toeplitz、一阶自我回归、复合对称和方差分量。如果程序不收敛，则将使用下一个协方差矩阵。该模型是：
[0337]
sgrq分数的变化＝治疗组 基线sgrq分数 地区 访视 治疗*访视
[0338]
使用针对地区控制的cochran-mantel-haenszel测试对贝那利珠单抗组中sgrq总分数在第56周具有≥4点降低(改善)的患者的比例与安慰剂组中的该比例进行比较。
[0339]
将使用与针对sgrq分数相对于基线的变化的模型相似的重复测量分析模型在具有基线给药前/支气管扩张剂前fev1和至少一个随机化后给药前/支气管扩张剂前fev1的患者中分析给药前/支气管扩张剂前fev1在第56周相对于基线的变化。
[0340]
cat总分数在第56周相对于基线的变化和e-rs：将使用与针对sgrq分数相对于基线的变化的模型相似的模型分开分析第56周的copd总分数和域分数。
[0341]
***
[0342]
本领域技术人员仅使用常规实验即可认识到或能够确定本文描述的披露内容的具体方面的许多等同物。此类等同物意图由以下权利要求涵盖。
[0343]
本文引用了各种出版物，其披露内容通过引用以其整体并入。
[0344]
尽管出于清晰理解的目的已经借助于说明和实例相当详细地描述了前述发明，但显而易见可以在所附权利要求书的范围内实践某些变化和修改。
[0345]
序列表
[0346]
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[0347]
》us20100291073_1来自专利us20100291073的序列1生物：智人
[0348]
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[0349]
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[0350]
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》us20100291073_2来自专利us20100291073的序列2生物：智人
[0352]
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》us20100291073_3来自专利us20100291073的序列3生物：智人
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》us20100291073_4来自专利us20100291073的序列4生物：智人
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》us20100291073_5来自专利us20100291073的序列5生物：智人
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》us20100291073_6来自专利us20100291073的序列6生物：小家鼠
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