三取代氧膦化合物的合成方法与流程

1.本发明涉及化合物合成技术领域，特别是涉及一种三取代氧膦化合物的合成方法。


背景技术：

2.芳族有机膦化合物在各种领域中有着广泛的应用，其中，三取代氧膦化合物是非常重要的一类化学品，其在有机合成、聚合材料、光电材料以及催化偶联反应等方面具有重要的应用价值。目前，三取代氧膦化合物的合成已有很多报道，大部分都是使用二取代氧膦氢类化合物与各种偶联试剂来合成，但是该反应存在诸多不足，因此迫切需要对此进行改进，提供更为简洁有效的c-p构建方法。
3.传统的采用二取代氧膦氢类化合物和各种偶联试剂合成三取代氧膦化合物的方法中，主要区别在于反应条件的不同。具体地：（1）1980年terry m. balthazor利用碘苯和亚磷酸三乙酯进行c-p反应，并首次对机理进行研究，其主要采用碘苯参与反应，但是由于与c-br和c-cl键相比，c-i键的强度更低，芳基溴化物和芳基氯化物难以达到芳基碘化物的耦合效果，因此该方法对除芳基碘化物外其他的芳基卤代烃不具有普适性；（2）2012年韩福社课题组利用镍催化剂制备出三芳基氧膦化合物，其利用镍催化剂制备了一系列三芳基氧膦化合物，但是该方法在用于空间位阻大和富电子基团的苯基底物时，产率很低；（3）2017年n
ó
ra zs. kiss是微波条件下，采用钯作为催化剂对化合物进行制备，大大提高反应的普适性，但是由于贵金属钯价格较高，工业生产成本较高；（4）2018年李朝军课题组利用光诱导交叉偶联反应，其不利用金属催化剂，将反应条件改为紫外光催化，这种光反应条件对生产条件非常严苛，不利于工业化生产。
4.因此，虽然目前制备三取代氧膦化合物的工艺在不断优化，但依然存在收率低，成本高，难以适应工业化放大生产的。


技术实现要素：

5.基于此，本发明提供一种收率高、且成本低，适用于工业化方法生产的三取代氧膦化合物的合成方法。
6.具体技术方案如下：一种三取代氧膦化合物的合成方法，包括如下步骤：在催化剂和碱存在的条件下，将二取代氧膦氢化合物与芳基卤代烃进行偶联反应；所述催化剂为(1,10-菲咯啉)(三苯基膦)溴化铜(i)和(1,10-菲啰啉)双(三苯基磷)硝酸铜二氯甲烷络合物中的至少一种。
7.在其中一个实施例中，所述碱为碳酸铯（cs2co3）、碳酸钾和磷酸钾中的一种或多
种。
8.在其中一个实施例中，所述偶联反应的温度为10℃~30℃。
9.在其中一个实施例中，所述二取代氧膦氢化合物与所述芳基卤代烃的摩尔比为(1~2):1。
10.在其中一个实施例中，所述催化剂与所述芳基卤代烃的摩尔百分比为5%~12%；及/或所述碱与所述芳基卤代烃的摩尔比为(1.5~2.5):1。
11.在其中一个实施例中，所述芳基卤代烃具有如下式（i-1）或（i-2）所示结构特征：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
（i-1）
ꢀꢀꢀ
（i-2）其中，ar1、ar2、ar3各自独立地选自c6~c15芳环，所述c6~c15芳环为未取代或被1、2或3个选自如下组的取代基取代：c1~c5烷基和c1~c5烷氧基；x1、x2、x3各自独立地选自卤素。
12.在其中一个实施例中，x1、x2、x3各自独立地选自-br或-i。
13.在其中一个实施例中，ar1、ar2、ar3各自独立地选自苯环或苯并二氧戊环。
14.在其中一个实施例中，所述芳基卤代烃为二氯[2,2]-对环芳烷、4,16-二溴[2.2]对环芳烷、二碘[2,2]-对环芳烷、间氯苯甲醚、间溴苯甲醚、间碘苯甲醚、5-氯-1,3-苯并二恶唑、4-溴-1,2-亚甲二氧基苯、1-碘-3,4-亚甲基二氧苯、5-氯-2,2-二甲基-1,3-苯并二氧戊环、5-溴-2,2-二甲基-1,3-苯并二氧戊环或5-碘-2,2-二甲基-1,3-苯并二氧戊环。
[0015]
在其中一个实施例中，所述二取代氧膦氢化合物具有如下式（ii）所示结构特征：
ꢀꢀꢀ
（ii）其中，r1、r2各自独立地选自c6~c15芳基或c1~c5烷氧基，所述c6~c15芳基为未取代或被1、2或3个选自如下组的取代基取代：c1~c5烷基和c1~c5烷氧基。
[0016]
在其中一个实施例中，r1、r2各自独立地选自苯基或c1~c3烷氧基，所述苯基为未取代或被1或2个选自如下组的取代基取代：c1~c3烷基和c1~c3烷氧基。
[0017]
在其中一个实施例中，所述二取代氧膦氢化合物为二苯基氧膦、双(4-甲氧基苯基)氧化磷、双(3,5-二甲基苯基)氧化膦或亚磷酸二乙酯。
[0018]
上述三取代氧膦化合物的合成方法，通过采用(1,10-菲咯啉)(三苯基膦)溴化铜(i)和/或(1,10-菲啰啉)双(三苯基磷)硝酸铜二氯甲烷络合物作为催化剂，同时在碱存在下，能够有效催化二取代氧膦氢化合物与芳基卤代烃进行偶联反应，制备得到三取代氧膦化合物，且收率高。另外，还具有如下优点：（1）规避了成本高的钯、钌等贵金属催化剂，大大降低合成成本；（2）适用于空间位阻和富电子基团大的底物的转化，且转化率高，底物的可适用范
围更广；（3）反应条件温和，对环境友好，工艺简单易行，便于大规模工业化应用。
附图说明
[0019]
图1为本发明化合物2的核磁1h nmr；图2为本发明化合物5的核磁1h nmr；图3为本发明化合物6的核磁1h nmr；图4为本发明化合物7的核磁1h nmr；图5为本发明化合物8的核磁1h nmr；图6为本发明化合物9的核磁1h nmr；图7为本发明化合物10的核磁1h nmr。
具体实施方式
[0020]
以下结合具体实施例对本发明的三取代氧膦化合物的合成方法作进一步详细的说明。本发明可以以许多不同的形式来实现，并不限于本文所描述的实施方式。相反地，提供这些实施方式的目的是使对本发明公开内容理解更加透彻全面。
[0021]
除非另有定义，本文所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本文中在本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不是旨在于限制本发明。
[0022]
本文所使用的术语“和/或”、“或/和”、“及/或”的可选范围包括两个或两个以上相关所列项目中任一个项目，也包括相关所列项目的任意的和所有的组合，所述任意的和所有的组合包括任意的两个相关所列项目、任意的更多个相关所列项目、或者全部相关所列项目的组合。
[0023]
本文中，“一种或多种”指所列项目的任一种、任两种或任两种以上。
[0024]
本发明中，以开放式描述的技术特征中，包括所列举特征组成的封闭式技术方案，也包括包含所列举特征的开放式技术方案。
[0025]
本发明中，涉及到数值区间，如无特别说明，上述数值区间内视为连续，且包括该范围的最小值及最大值，以及这种最小值与最大值之间的每一个值。进一步地，当范围是指整数时，包括该范围的最小值与最大值之间的每一个整数。此外，当提供多个范围描述特征或特性时，可以合并该范围。换言之，除非另有指明，否则本文中所公开之所有范围应理解为包括其中所归入的任何及所有的子范围。
[0026]
本发明中涉及的百分比含量，如无特别说明，对于固液混合和固相-固相混合均指质量百分比，对于液相-液相混合指体积百分比。
[0027]
本发明中涉及的百分比浓度，如无特别说明，均指终浓度。所述终浓度，指添加成分在添加该成分后的体系中的占比。
[0028]
本发明中的温度参数，如无特别限定，既允许为恒温处理，也允许在一定温度区间内进行处理。所述的恒温处理允许温度在仪器控制的精度范围内进行波动。
[0029]
本发明中的室温一般指10℃~30℃。
[0030]
本发明中，“芳基”和“芳环”可以互换，是指在芳香环化合物的基础上除去一个氢
原子衍生的芳族烃基，可以为单环芳基、或稠环芳基、或多环芳基，对于多环的环种，至少一个是芳族环系。包含该术语的短语，例如，“c6~c15芳基”是指包含6~16个碳原子的芳基，每次出现时，可以互相独立地为c6芳基、c7芳基、c8芳基、c9芳基、c10芳基、c11芳基、c12芳基、c13芳基、c14芳基、c15芳基。合适的实例包括但不限于：苯、联苯、萘、蒽、菲、二萘嵌苯、三亚苯及其衍生物、苯并二氧戊环。可以理解地，多个芳基也可以被短的非芳族单元间断(例如《10%的非h原子，比如c、n或o原子)，具体如苊、芴，或者9,9-二芳基芴、三芳胺、二芳基醚体系也应该包含在芳基的定义中。
[0031]
本发明中，“烷基”是指包含伯（正）碳原子、或仲碳原子、或叔碳原子、或季碳原子、或其组合的饱和烃基。包含该术语的短语，例如，“c1~c5烷基”是指包含1~5个碳原子的烷基，每次出现时，可以互相独立地为c1烷基、c2烷基、c3烷基、c4烷基、c5烷基。合适的实例包括但不限于：甲基(me、-ch3)、乙基(et、-ch2ch3)、1-丙基(正丙基、n-pr、n-丙基、-ch2ch2ch3)、2-丙基(i-pr、i-丙基、-ch(ch3)2)、1-丁基(正丁基、n-bu、n-丁基、-ch2ch2ch2ch3)、2-甲基-1-丙基(i-bu、i-丁基、-ch2ch(ch3)2)、2-丁基(s-bu、s-丁基、-ch(ch3)ch2ch3)、叔丁基(1,1-二甲基乙基、t-bu、t-丁基、-c(ch3)3)、1-戊基(正戊基、n-戊基、-ch2ch2ch2ch2ch3)、2-戊基(-ch(ch3)ch2ch2ch3)、3-戊基(-ch(ch2ch3)2)、2-甲基-2-丁基(-c(ch3)2ch2ch3)、3-甲基-2-丁基(-ch(ch3)ch(ch3)2)、3-甲基-1-丁基(-ch2ch2ch(ch3)2)、2-甲基-1-丁基(-ch2ch(ch3)ch2ch3)。
[0032]
本发明中，“烷氧基”是指具有-o-烷基的基团，即如上所定义的烷基经由氧原子连接至母核结构。包含该术语的短语，例如，“c1~c5烷氧基”是指烷基部分包含1~5个碳原子，每次出现时，可以互相独立地为c1烷氧基、c2烷氧基、c3烷氧基、c4烷氧基、c5烷氧基。合适的实例包括但不限于：甲氧基(-o-ch3或-ome)、乙氧基(-o-ch2ch3或-oet)和叔丁氧基(-o-c(ch3)3或-otbu)。
[0033]
本发明中，“卤素”是指f、cl、br或i。
[0034]
本发明中的室温一般指10℃~30℃，较佳地指20
±
5℃。
[0035]
本发明提供一种三取代氧膦化合物的合成方法，包括如下步骤：在催化剂和碱存在的条件下，将二取代氧膦氢化合物与芳基卤代烃进行偶联反应；其中，催化剂为(1,10-菲咯啉)(三苯基膦)溴化铜(i)和(1,10-菲啰啉)双(三苯基磷)硝酸铜二氯甲烷络合物中的至少一种。
[0036]
在其中一个具体的示例中，碱为碳酸铯（cs2co3）、碳酸钾和磷酸钾中的一种或多种。
[0037]
在其中一个具体的示例中，偶联反应的温度为室温。
[0038]
在其中一个具体的示例中，二取代氧膦氢化合物与芳基卤代烃的摩尔比为(1~2):1。具体地，二取代氧膦氢化合物与芳基卤代烃的摩尔比包括但不限于：1:1、1.1:1、1.2:1、1.3:1、1.4:1、1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2:1。
[0039]
在其中一个具体的示例中，催化剂与占芳基卤代烃的摩尔百分比为5%~12%。具体地，催化剂与芳基卤代烃的摩尔百分比包括但不限于：5%、6%、7%、8%、9%、10%、11%、12%。
[0040]
在其中一个具体的示例中，碱与芳基卤代烃的摩尔比为(1.5~2.5):1。具体地，碱与芳基卤代烃的摩尔比包括但不限于：1.5:1、1.6:1、1.7:1、1.8:1、1.9:1、2:1、2.1:1、2.2:1、2.3:1、2.4:1、2.5:1。
[0041]
在其中一个具体的示例中，芳基卤代烃为芳基溴代烃或芳基碘代烃。
[0042]
在其中一个具体的示例中，芳基卤代烃具有如下式（i-1）或（i-2）所示结构特征：
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
（i-1）
ꢀꢀꢀ
（i-2）其中，ar1、ar2、ar3各自独立地选自c6~c15芳环，其中，c6~c15芳环为未取代或被1、2或3个选自如下组的取代基取代：c1~c3烷基和c1~c3烷氧基；x1、x2、x3各自独立地选自卤素。
[0043]
在其中一个具体的示例中，x1、x2、x3各自独立地选自-br或-i。
[0044]
在其中一个具体的示例中，ar1、ar2、ar3各自独立地选自苯环或苯并二氧戊环。
[0045]
在其中一个具体的示例中，芳基卤代烃为二氯[2,2]-对环芳烷、4,16-二溴[2.2]对环芳烷、二碘[2,2]-对环芳烷、间氯苯甲醚、间溴苯甲醚、间碘苯甲醚、5-氯-1,3-苯并二恶唑、4-溴-1,2-亚甲二氧基苯、1-碘-3,4-亚甲基二氧苯、5-氯-2,2-二甲基-1,3-苯并二氧戊环、5-溴-2,2-二甲基-1,3-苯并二氧戊环或5-碘-2,2-二甲基-1,3-苯并二氧戊环。
[0046]
在其中一个具体的示例中，二取代氧膦氢化合物具有如下式（ii）所示结构特征：
ꢀꢀꢀ
（ii）其中，r1、r2各自独立地选自c6~c15芳基或c1~c5烷氧基，其中，c6~c15芳基为未取代或被1、2或3个选自如下组的取代基取代：c1~c3烷基和c1~c3烷氧基。
[0047]
在其中一个具体的示例中，r1、r2各自独立地选自苯基或c1~c3烷氧基，苯基为未取代或被1或2个选自如下组的取代基取代：c1~c3烷基和c1~c3烷氧基。
[0048]
在其中一个具体的示例中，二取代氧膦氢化合物为二苯基氧膦、双(4-甲氧基苯基)氧化磷、双(3,5-二甲基苯基)氧化膦或亚磷酸二乙酯。
[0049]
以下为具体的实施例。
[0050]
实施例中采用的原料信息如下：4,16-二溴[2.2]对环芳烷，cas：96392-77-7；(1,10-菲咯啉)(三苯基膦)溴化铜(i)，cas：25753-84-8；(1,10-菲啰啉)双(三苯基磷)硝酸铜二氯甲烷络合物，cas：33989-10-5；二氯(1,10-菲咯啉)铜(ii)，cas：14783-09-6；(1,5-环辛二烯)氯化铜(i)二聚体，cas：32717-95-6；以上产品均通过商业渠道获得，二碘[2.2]对环芳烷，cas：1508227-97-1，可通过文献（10.1002/ejoc.201300412）制备而成。
[0051]
实施例1本实施例为一种三取代氧膦化合物的合成方法，步骤如下：
于n2氛围下，于干燥的反应瓶加入二苯基氧膦（0.15g，0.75mmol）、二氯[2.2]对环芳烷（0.138g，0.5mmol）、cs2co3（0.325g，1mmol）、(1,10-菲咯啉)(三苯基膦)溴化铜(i)（0.029g，5mmol%），加入溶剂ch3cn（5ml）室温搅拌，直至tlc监测4,16-二氯[2.2]对环芳烷反应完全，停止搅拌。将反应液倒入水中，用二氯甲烷进行萃取（20ml
×
3），合并有机相，有机相用饱和nacl溶液（40ml
×
3）洗涤，无水na2so4干燥，过滤，浓缩。粗产品于通过正己烷冷却析晶，得化合物1，白色粉末（0.17g，56%）。
[0052]
实施例2本实施例为一种三取代氧膦化合物的合成方法，步骤如下：于n2氛围下，于干燥的反应瓶加入二苯基氧膦（0.15g，0.75mmol）、4,16-二溴[2.2]对环芳烷（0.183g，0.5mmol）、cs2co3（0.325g，1mmol）、(1,10-菲咯啉)(三苯基膦)溴化铜(i)（0.029g，5mmol%），加入溶剂ch3cn（5ml）室温搅拌，直至tlc监测4,16-二溴[2.2]对环芳烷反应完全，停止搅拌。将反应液倒入水中，用二氯甲烷进行萃取（20ml
×
3），合并有机相，有机相用饱和nacl溶液（40ml
×
3）洗涤，无水na2so4干燥，过滤，浓缩。粗产品于通过正己烷冷却析晶，得化合物2，白色粉末（0.283g，93%）。
[0053]
实施例3本实施例为一种三取代氧膦化合物的合成方法，步骤如下：于n2氛围下，于干燥的反应瓶加入二苯基氧膦（0.15g，0.75mmol）、4,16-二碘[2.2]对环芳烷（0.23g，0.5mmol）、cs2co3（0.325g，1mmol）、(1,10-菲咯啉)(三苯基膦)溴化铜(i)（0.029g,5mmol%），加入溶剂ch3cn（5ml）室温搅拌，直至tlc监测4,16-二碘[2.2]对环芳烷反应完全，停止搅拌。将反应液倒入水中，用二氯甲烷进行萃取（20ml
×
3），合并有机相，有机相用饱和nacl溶液（40ml
×
3）洗涤，无水na2so4干燥，过滤，浓缩。粗产品于通过正己烷冷却析晶，得化合物3，白色粉末（0.286g，94%）。
[0054]
从上述实施例1~3中可知，卤代芳烃为二碘[2.2]对环芳烷时反应效果较好，芳基碘化物比芳基溴和芳基氯耦合更成功，但由于二碘[2.2]对环芳烷需要通过市售二溴[2.2]对环芳烷进一步与i2反应获得，所以相对而言成本更高，优选卤代芳烃为溴卤代，该实施例优选4,16-二溴[2.2]对环芳烷。
[0055]
实施例4本实施例为一种三取代氧膦化合物的合成方法，步骤如下：于n2氛围下，于干燥的反应瓶加入二苯基氧膦（0.15g，0.75mmol）、4,16-二溴[2.2]对环芳烷（0.183g，0.5mmol）、cs2co3（0.325g，1mmol）、(1,10-菲啰啉)双(三苯基磷)硝酸铜二氯甲烷络合物（0.0416g，5mmol%），加入溶剂ch3cn（5ml）室温搅拌，直至tlc监测4,16-二溴[2.2]对环芳烷反应完全，停止搅拌。将反应液倒入水中，用二氯甲烷进行萃取（20ml
×
3），合并有机相，有机相用饱和nacl溶液（40ml
×
3）洗涤，无水na2so4干燥，过滤，浓缩。粗产品于通过正己烷冷却析晶，得化合物4，白色粉末（0.273g，90%）。
[0056]
对比例1~5本对比例为4,16-二苯基膦氧[2.2]对环芳烷的合成步骤，除催化剂种类不同外，其他的原料、当量和步骤均与实施例2保持一致。采用的催化剂和产率如下表1所示：表1从上述实施例1~4和对比例1~5可知，催化剂为(1,10-菲咯啉)(三苯基膦)溴化铜（i）或(1,10-菲啰啉)双(三苯基磷)硝酸铜 二氯甲烷络合物时反应收率明显较高。
[0057]
实施例5~6本实施例为一种三取代氧膦化合物的合成方法，步骤如下：实施例5于n2氛围下，于干燥的反应瓶加入双(4-甲氧基苯基)氧化磷（0.196g，0.75mmol）、4,16-二溴[2.2]对环芳烷（0.183g，0.5mmol）、cs2co3（0.325g，1mmol）、(1,10-菲咯啉)(三苯基膦)溴化铜(i)（0.029g，5mmol%），加入溶剂ch3cn（5ml）室温搅拌，直至tlc监测4,16-二溴[2.2]对环芳烷反应完全，停止搅拌。将反应液倒入水中，用二氯甲烷进行萃取（20ml
×
3），合并有机相，有机相用饱和nacl溶液（40ml
×
3）洗涤，无水na2so4干燥，过滤，浓缩。粗产品于
通过正己烷冷却析晶，得化合物5，白色粉末（0.31g，90%）。
[0058]
实施例6于n2氛围下，于干燥的反应瓶加入双(3,5-二甲基苯基)氧化膦（0.193g，0.75mmol）、4,16-二溴[2.2]对环芳烷（0.183g，0.5mmol）、cs2co3（0.325g，1mmol）、(1,10-菲咯啉)(三苯基膦)溴化铜(i)（0.029g，5mmol%），加入溶剂ch3cn（5ml）室温搅拌，直至tlc监测4,16-二溴[2.2]对环芳烷反应完全，停止搅拌。将反应液倒入水中，用二氯甲烷进行萃取（20ml
×
3），合并有机相，有机相用饱和nacl溶液（40ml
×
3）洗涤，无水na2so4干燥，过滤，浓缩。粗产品于通过正己烷冷却析晶，得化合物6，白色粉末（0.346g，96%）。
[0059]
从实施例5~6可知，对于二芳基氧膦氢为双(4-甲氧基苯基)氧化磷、双(3,5-二甲基苯基)氧化膦该反应体系同样适用，产率较高。
[0060]
实施例7本实施例为一种三取代氧膦化合物的合成方法，步骤如下：于n2氛围下，于干燥的反应瓶加入亚磷酸二乙酯（0.1g，0.75mmol）、间溴苯甲醚（0.094g，0.5mmol）、cs2co3（0.325g，1mmol）、(1,10-菲咯啉)(三苯基膦)溴化铜(i)（0.029g,5mmol%），加入溶剂ch3cn（5ml）室温搅拌，直至tlc监测间溴苯甲醚反应完全，停止搅拌。将反应液倒入水中，用二氯甲烷进行萃取（20ml
×
3），合并有机相，有机相用饱和nacl溶液（40ml
×
3）洗涤，无水na2so4干燥，过滤，浓缩。粗产品于通过正己烷冷却析晶，得化合物7，白色粉末（0.12g，98%）。
[0061]
实施例8~10本实施例为三取代膦氧化合物的合成步骤，改变二芳基氧膦氢和卤代芳基种类但两者的当量保持不变，其他的原料、当量和步骤均与实施例2保持一致。采用的催化剂和产率如下表2所示：表2从实施例7~10可知，对于改变膦氧和卤代芳基的种类，该反应体系同样适用，产率较高。
[0062]
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
[0063]
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，便于具体和详细地理解本发明的技术方案，但并不能因此而理解为对发明专利保护范围的限制。应当指出的是，对于本领
域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。应当理解，本领域技术人员在本发明提供的技术方案的基础上，通过合乎逻辑的分析、推理或者有限的试验得到的技术方案，均在本发明所附权利要求的保护范围内。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求的内容为准，说明书可以用于解释权利要求的内容。