用于生产酰基封端的3-羟基羧酸的多元醇基酯的方法与流程

1.本发明涉及酮体和相关代谢以及相关疾病的治疗领域。
2.特别地，本发明涉及一种生产酰基封端(＝酰基封闭)的3-羟基丁酸(同义地也被称为“3-羟丁酸”、“β-羟基丁酸”、“β-羟丁酸”等)的多元醇酯，特别是酰基封端(酰基封闭)的3-羟基丁酸的聚甘油酯的方法，以及由此获得或由此制备的反应产物(即酰基封端或酰基封闭的3-羟基丁酸的多元醇酯，尤其是酰基封端或酰基封闭的3-羟基丁酸的聚甘油酯)、其官能化(即酯化)衍生物及其用途，尤其是在药物组合物(例如药物或药剂)中，或在食物和/或食物产品中，以及它们的进一步应用或用途。
3.此外，本发明涉及尤其是药物或药剂的药物组合物，包括：根据本发明方法获得或生产的反应产物(即酰基封端或酰基封闭的3-羟基丁酸的多元醇酯，尤其是酰基封端或酰基封闭的3-羟基丁酸的聚甘油酯)或其官能化(即酯化)衍生物，以及它们的应用或用途。
4.最后，本发明涉及食物和/或食物产品，特别是食品补充剂、功能性食品、新型食品、食品添加剂、食品补充剂、减肥食品、能量零食、食欲抑制剂和力量和/或耐力运动补充剂，它们包含可根据本发明方法获得或生产的反应产物(即，酰基封端或酰基封闭的3-羟基丁酸的多元醇酯，尤其是酰基封端或酰基封闭的3-羟基丁酸的聚甘油酯)或其官能化(即酯化)衍生物，以及它们的应用或用途。


背景技术：

5.在人类能量代谢中，葡萄糖是短期可用的能量载体，通过释放水和二氧化碳在线粒体中代谢成能量。肝脏的糖原贮积在夜间睡眠期间已经被耗尽。然而，尤其是人类中枢神经系统(cns)和心脏需要永久的能量供应。
6.主要用于中枢神经系统的葡萄糖的生理替代物是所谓的酮体(keto bodies)(同义地还称为酮体(ketone bodies))。
7.术语酮体是三种化合物的总称，其主要在分解代谢状态(如饥饿、减量饮食或低碳水化合物饮食)下形成并且可能导致酮症。术语酮体尤其包括三种化合物乙酰乙酸(同义地还称为乙酰乙酸酯或3-氧代丁酸酯)、丙酮以及3-羟基丁酸(以下同义地还称为β-羟基丁酸或bhb或3-bhb)或其盐(即3-羟基丁酸或β-羟基丁酸)，最后的是上述三种化合物中最重要的。3-羟基丁酸或其盐在生理上以(r)-对映体的形式出现，即作为(r)-3-羟基丁酸(同义地还称为(3r)-3-羟基丁酸，以强调3-位的手性中心)或其盐。
8.这些酮体也通过在禁食或饥饿期间的脂解作用由体内储存的脂质大量生理上提供的，并几乎完全取代能源葡萄糖。
9.酮体在肝脏中由乙酰辅酶a(＝乙酰-coa)形成，其来源于β-氧化；它们代表了乙酰辅酶a在人体内的一种可运输形式。然而，为了利用酮体，大脑和肌肉必须首先通过表达将酮体转换回乙酰辅酶a所需的酶进行适应。特别是在饥饿时，酮体对能量产生贡献很大。例如，一段时间后，大脑仅靠每日葡萄糖量的三分之一就能维持运转。
10.生理学上，酮体由乙酰辅酶a的形式的两个活化的乙酸分子合成，乙酰辅酶a是脂
肪酸降解的正常中间产物，通过进一步的乙酰辅酶a单元和hmg-coa-合酶延伸至中间产物3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶a(hmg-coa)，其中hmg-coa-裂解酶最终裂解乙酰乙酸。这三个步骤仅在肝脏线粒体中发生(雷宁(lynen)循环)，其中3-羟基丁酸最终通过d-β-羟基丁酸脱氢酶在细胞质中形成。hmg-coa也是氨基酸亮氨酸降解的最终产物，而乙酰乙酸在氨基酸苯丙氨酸和酪氨酸降解过程中形成。
11.自发脱羧可将乙酰乙酸转化为丙酮；糖尿病患者和节食者在呼吸中偶尔会察觉到它。它不能被身体进一步利用。但是，丙酮在酮体中的比例很小。
12.因此，乙酰乙酸可还原地转化为3-羟基丁酸或3-羟基丁酸酯的生理相关形式，但也可分解为生理上无法使用的丙酮，并释放二氧化碳，其在严重酮症、酮症酸中毒(例如，在没有胰岛素替代的糖尿病1型患者中)、在尿液和呼出的空气中可检测到并可嗅觉感知到。
13.3-羟基丁酸目前作为钠、镁或钙盐在负重训练部门被使用和销售。
14.然而，3-羟基丁酸在进化过程中并不为人类所知，或者知之甚少，因为植物不产生3-羟基丁酸，而动物机体中的3-羟基丁酸仅出现在酮症的死亡的瘦弱动物身上，因此3-羟基丁酸经口服给药时会引起恶心。游离酸形式的3-羟基丁酸及其盐也很苦，会引起严重的呕吐和恶心。
15.此外，患者，尤其是新生儿，以及成人也不能永久耐受大量3-羟基丁酸盐，因为这些化合物可能具有肾脏损害作用。
16.此外，3-羟基丁酸及其盐类的血浆半衰期很短，即使服用几克，酮症也只能持续约3到4个小时，即患者不能持续受益于3-羟基丁酸或其盐类的治疗，尤其是在夜间。在代谢性疾病的情况下，这可能导致危及生命的情况。
17.因此，在此类代谢性疾病的治疗中，所谓的中链甘油三酯，所谓的mct，目前用于生酮治疗，即试图从相应的甘油三酯中代谢转化(即饱和线性c
6-、c
8-和c
10-脂肪酸的)己酸、辛酸和癸酸。
18.然而，基本上，从药物和临床的角度来看，3-羟基丁酸以及作为3-羟基丁酸生理前体的乙酰乙酸是一种更有效的药物药理靶分子，根据现有技术，其原则上可用于治疗大量的疾病，但因其缺乏生理适应性(例如，与能量代谢障碍相关的疾病，尤其是酮体代谢，或神经退行性疾病(如痴呆症、阿尔茨海默病、帕金森病等)，脂肪代谢疾病等)而不能被使用。
19.下表仅示例性地示出了活性成分3-羟基丁酸和乙酰乙酸(由此的3-羟基丁酸或其盐，其可通过还原乙酰乙酸生理获得)的潜在治疗选项或可能性适应症，但并不限制于此。
[0020][0021]
因此，从药学和临床的角度来看，希望能够找到有效的前体或代谢物，这些前体或代谢物在生理上允许直接或间接获得3-羟基丁酸或其盐以及乙酰乙酸(从而在生理上获得3-羟基丁酸及其盐)，尤其是在人体或动物身体的生理代谢中。
[0022]
因此，现有技术并不缺乏寻找3-羟基丁酸或其盐生理上合适的前体或代谢物的尝试。然而，迄今为止，在现有技术中未发现有效化合物。此外，根据现有技术不可能或不容易获得此类化合物。


技术实现要素：

[0023]
技术问题
[0024]
本发明的问题在于提供一种用于生产3-羟基丁酸或其盐的生理上合适或生理上相容的前体和/或代谢物的有效方法。
[0025]
这种方法尤其使相应的bhb前体和/或bhb代谢物能够以有效的方式获得，尤其具有更大数量且不具有大量有毒副产品。
[0026]
以一种完全令人惊讶的方式，申请人现在发现，酰基封端(＝酰基封闭)3-羟基丁酸的特别是聚甘油酯的多元醇酯及其官能化衍生物代表对酮体3-羟基丁酸和乙酰乙酸、或者在生理条件下由它们还原产生的3-羟基丁酸或其盐有效和生理有效或生理相容的前体和/或代谢物，并且在这种情况下，已经能够找到或开发一种生产这些化合物的有效方法，
这种方法可以直接有效地、特别是经济上和工业上可行地获得这些化合物。
[0027]
技术方案
[0028]
为了解决上述问题，根据本发明的第一方面，本发明提出了一种根据权利要求1所述的用于生产酰基封端(＝酰基封闭)3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，3-羟基丁酸)的多元醇酯，特别是聚甘油酯的方法；此外，本发明方法的特别特殊和/或有利实施方式是相关从属权利要求的主题。
[0029]
此外，根据本发明的第二方面，本发明涉及根据权利要求41所述的一种用于生产酰基封端(＝酰基封闭)3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，3-羟基丁酸)的官能化，特别是脂肪酸官能化的多元醇酯，特别是聚甘油酯的方法；此外，本发明方法的特别特殊和/或有利实施方式是相关从属权利要求的主题。
[0030]
此外，根据本发明的第三方面，本发明涉及可按照根据各独立权利要求(权利要求53、54、60、61、67、68、78、84和90)所述的方法获得的反应产物，或根据独立权利要求(权利要求58、59、65、66、76、77、82、83、88、89、98和90)所述的酰基封端(酰基封闭)3-羟基丁酸(β-羟基丁酸、3-羟基丁酸)的多元醇酯，尤其是聚甘油酯，或其各自的混合物；此外，本发明这方面的特别和/或有利实施方式是相关从属权利要求的主题。
[0031]
类似地，根据本发明的第四方面，本发明涉及根据各独立权利要求(权利要求100)的药物组合物，尤其是药物或药剂；此外，本发明这方面的特别特殊和/或有利实施方式是相关从属权利要求的主题。
[0032]
此外，根据本发明的第五方面，本发明涉及根据各独立权利要求(权利要求102)的酰基封端(酰基封闭)3-羟基丁酸(β-羟基丁酸、3-羟基丁酸)的本发明反应产物或本发明多元醇酯，尤其是聚甘油酯，或其各自的混合物，用于预防性治疗和/或治疗处理，或在人体或动物身体疾病的预防性治疗和/或治疗处理中的使用。
[0033]
此外，根据本发明的第六方面，本发明涉及根据相关独立权利要求(权利要求103)所述的酰基封端(酰基封闭)3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，3-羟基丁酸)的本发明反应产物或本发明多元醇酯，尤其是聚甘油酯，或其各自的混合物的用途，或用于生产用于人类或动物身体疾病的预防性治疗和/或治疗处理的药剂。
[0034]
此外，根据本发明的第七方面，本发明涉及根据相关独立权利要求(权利要求104)的酰基封端(酰基封闭)3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，3-羟基丁酸)的本发明反应产物或本发明多元醇酯，尤其是聚甘油酯，或其各自混合物的用途。
[0035]
此外，根据本发明的第八方面，本发明涉及根据相关独立权利要求(权利要求105)的食品和/或食品产品；此外，根据本发明的食品和/或食品产品的特别特殊和/或有利实施方式是相关从属权利要求的主题。
[0036]
最后，根据本发明的第九方面，本发明涉及根据相关独立权利要求(权利要求107)的酰基封端(酰基封闭)3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，3-羟基丁酸)的本发明反应产物或本发明多元醇酯，尤其是聚甘油酯，或其各自混合物在食品和/或食品产品中的用途；此外，根据本发明的用途的特别特殊和/或有利实施方式是用途的相关从属权利要求的主题。
[0037]
不言而喻，为了避免重复，下文仅针对本发明的一个方面而列出的以下特征、实施方式、优点等自然也相应地适用于本发明的其他方面，而无需单独提及。
[0038]
此外，不言而喻，本发明的各个方面和实施方式也被认为是在与本发明的其他方
面和实施方式的任何组合中公开的，尤其是，由于其是从所有专利权利要求的反向引用中得到的，所以特征和实施方式的任何组合也被认为是广泛披露了所有由此产生的组合可能性。
[0039]
关于下文提供的所有相对或基于重量百分比的数据，尤其是相对数量或重量数据，还应注意，在本发明的范围内，这些数据将由本领域技术人员选择，以便它们总是分别加至100％或重量100％，包括所有组件或成分，尤其如下文所限定；然而，对于本领域技术人员来说，这是不言而喻的。
[0040]
此外，如有必要，技术人员可以在不超出本发明范围的情况下偏离以下范围规范。
[0041]
另外，适用以下规定的所有值或参数等原则上，可以用标准化或明确规定的确定方法或另外用本领域技术人员熟悉的确定或测量方法确定或识别。
[0042]
在说明了这一点之后，下文将更详细地描述本发明：
[0043]
因此，根据本发明的第一方面，本发明的目的在于提供一种用于生产酰基封端(酰基封闭)3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，3-羟基丁酸)的多元醇酯，特别是聚甘油酯的方法，
[0044]
其中，具有通式(i)的至少一种化合物与包含至少两个，尤其是至少三个羟基(oh基团)，尤其是聚甘油的至少一种多元醇(ii)进行反应，
[0045]
ch3–
ch(or2)
–
ch2–
c(o)or
1 (i)
[0046]
其中，在通式(i)中，基团(radical)r1表示氢或c
1-c
4-烷基，特别是c
1-c
4-烷基，优选地甲基或乙基，优选乙基，基团(radical)r2表示基团ch3–
c(o)
–
ch2–
c(o)
–
，
[0047]
因此，作为反应产物，获得了至少一种酰基封端(酰基封闭)3-羟基丁酸多元醇酯(iii)，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯。
[0048]
因此，本发明方法产生在3-位(＝羟基位置)上封端或封闭有酰基的3-羟基丁酸的多元醇酯，特别是聚甘油酯。
[0049]
酰基是有机化学中具有一般结构a
–
(c＝o)
–
的官能团，其中基团(radical)a表示有机基基团(radical)(例如烷基、芳香基或杂芳基等)或氢原子。酰基形式上衍生自羧酸、醛和羧酸氯化物，其中oh基团、氢原子或氯化物分别被基团(radical)a取代。酰化指引入此类酰基。
[0050]
在(如本发明的情况)酰化发生在羟基(oh基团)(即位于3-羟基丁酸的3-位的oh基团处)的情况下，总体而言，形成具有通用结构a
–
(c＝o)
–o–
(“a”如上文所限定)的酰氧基。
[0051]
根据本发明，酰基封端(＝酰基封闭)3-羟基丁酸是在3-位酰化的丁酸(即在羟基位置)或在3-位酰氧基化的丁酸。
[0052]
如上所述，申请人非常意外地发现，由此产生的酰基封端的(＝酰基封闭的)3-羟基丁酸的多元醇酯，特别是聚甘油酯(也可任选地被官能化，这将在下文详细描述)是有效的，因为游离3-羟基丁酸或其盐或酯的生理相容前体和/或代谢物，其也可大量用于医药或临床应用，因为它们是生理相容的。
[0053]
上述酰基封端的(＝酰基封闭的)3-羟基丁酸的任选官能化的多元醇酯，尤其是聚甘油酯，可通过根据本发明的生产方法首次以有效的方式获得，代表游离3-羟基丁酸或其盐或酯(以及进一步的酮体“乙酰乙酸”)的生理学和药理学相关替代品。
[0054]
通过常规的有机合成生产此类化合物是复杂和昂贵的，因为3-羟基丁酸具有增加的聚合倾向和发生其他不希望的副反应(例如脱水、分解等)的倾向。在本发明的范围内，首
次能够提供一种有效的工艺生产方法，利用该方法特别是在一个单独步骤中可以生产酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸的任选官能化多元醇酯，尤其是聚甘油酯，而不会产生不希望发生的副反应。
[0055]
因此，本发明方法使得首次能够从已知的、市售的且首先是生理无害的组分或析出物(起始化合物)中提供酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸的无毒任选官能化多元醇酯，尤其是聚甘油酯。由此产生的酰基封端的3-羟基丁酸的任选官能化多元醇酯，尤其是聚甘油酯，可在生理上分解，尤其是在胃和/或肠中，并释放或生成作为活性成分或活性组分的目标分子“3-羟基丁酸”或其盐(以及酰化反应生成的酮体乙酰乙酸，可进一步在生理学上转化或还原为3-羟基丁酸)。
[0056]
此外，上述酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸的任选官能化多元醇酯，尤其是聚甘油酯，也具有可接受的味道，从而即使在较长时间段内以较大量口服给药时(例如，以50克或更多的每日剂量给药)也能确保相容性。
[0057]
类似地，根据本发明的生产方法能够提供不含有毒杂质的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸的多元醇酯，尤其是聚甘油酯。
[0058]
在胃和/或肠中的生理裂解过程中，酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸的任选官能化多元醇酯，尤其是聚甘油酯，被裂解成酮化合物3-羟基丁酸和3-氧代丁酸酯(乙酰乙酸酯或乙酰乙酸酯)，其可被身体进一步还原为3-羟基丁酸。由于同时存在3-氧代丁酸基团(radicals)和3-羟基丁酸酯基团(radicals)或3-羟基丁酸，活性成分3-羟基丁酸的利用率或释放速率不同。因此，本发明反应产物表现出延迟效果。总的来说，根据本发明的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸的任选官能化多元醇酯，尤其是聚甘油酯，因此呈现出具有不同降解速率的两种酮体。
[0059]
还存在附加的或进一步的延迟，因为酮体是多元醇酯的形式并因此释放游离形式的活性成分3-羟基丁酸，并且从多元醇裂解乙酰乙酸酯也必须发生。总的来说，通过具有延迟效果的多阶段降解将活性成分3-羟基丁酸和乙酰乙酸酯从酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸的任选官能化多元醇酯，尤其是从聚甘油酯中释放出来。
[0060]
此外，通过适当选择起始材料，该方法也可以对映选择性地进行。例如，根据本发明，该生产方法允许富集或获得生物相关形式，即(r)-对映异构体，从而在口服给药时不会对患者的肾系统造成负担(即通过肾脏消除)。但是，原则上，也可以富集或获得(s)-对映异构体，并且在某些情况下可能是有用的。
[0061]
根据本发明的生产方法通常产生酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸的不同多元醇酯，尤其是聚甘油酯的混合物，即，产生酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸的至少两种，尤其是至少三种不同多元醇酯，尤其是聚甘油酯的混合物。可通过已知方法，尤其是通过去除任何剩余的起始化合物和/或存在的任何副产物，可以纯化产生的未经处理的反应产物或未经处理的混合物，此外，如果需要，可通过已知方法，尤其是通过蒸馏和/或层析法(例如，分馏成单个多元醇酯，即酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸的单、二、三等多元醇酯，或分馏成具有各个的富集部分和贫化部分的馏分等)。
[0062]
此外，根据本发明的生产方法，包括可选的进一步处理或纯化步骤，可以经济地操作并且也可以大规模地实施。
[0063]
特别地，本发明的生产方法使用容易获得的起始化合物，并且即使在大规模实施
的情况下也允许相对简单的过程管理。
[0064]
尽管如此，根据本发明实现了优异的产率，其中副产物的形成被最小化(无大量副产物)或被避免。此外，所使用的反应物本身在生理上是相容的，甚至在药学上是活性的，因此仍然存在的任何反应物都可以保留在反应产物中，并且不需要或几乎不需要任何纯化工艺步骤。然而，原则上，从反应产物中去除反应物在某些条件下是可能的，并且可能是有利的，特别是关于感官特性。
[0065]
与传统的现有技术生产方法相比，根据本发明的生产方法不使用复杂反应物且仅使用单个步骤。然而，根据本发明实现了优异的产率，其中副产物的形成被最小化或避免。
[0066]
此外，本发明方法简单且经济。尤其是，根据本发明的方法通常在没有溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行(即作为质量反应或作为物质反应或作为所谓的本体反应)；因此，所获得的反应产物不受溶剂污染，并且在进行该方法或反应后，无需以成本高且能耗高的方式去除和处置或回收溶剂。此外，不会形成有毒副产物。
[0067]
在本发明的上下文中，优选地通式(i)化合物以外消旋形式或(r)-对映异构体形式使用。(r)-构型指通式(i)化合物的3位的手性碳原子。
[0068]
根据本发明，优选地，通式(i)中的基团r1表示乙基。
[0069]
换句话说，根据本发明优选地，作为通式(i)的化合物，使用式ch3–
ch(or2)
–
ch2–
c(o)oc2h5的3-乙酰基乙酰丁酸乙酯(乙基3-乙酰基乙酰丁酸酯)，其中基团(radicals)r2具有上文限定的含义。这可实现特别有效的方法控制和高产率，同时最小化或抑制副产物的形成。
[0070]
特别是，在本发明方法中，反应在没有溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行。这意味着反应以质量反应或物质反应或所谓的本体反应的形式进行。其优点是，所获得的反应产物不受溶剂的污染，并且在进行该方法或反应后，无需以成本高且能耗高的方式来去除和处置或回收溶剂。令人惊讶的是，该方法或反应仍然具有高转化率和产率，并且至少基本上没有显著的副产物形成。
[0071]
根据本发明的特定实施方式，反应可在催化剂的存在下进行，尤其是酶和/或含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂存在下进行。在该特定实施方式中，优选地，在反应后再循环催化剂。
[0072]
如前所述，根据本发明生产方法的特定实施方式，反应可在作为催化剂的酶的存在下进行。
[0073]
在此上下文中，特别地，酶可以选自合成酶(连接酶)、过氧化氢酶、酯酶、脂肪酶及其组合。根据本发明，合成酶(同义地，连接酶)特别是来自连接酶类的酶；连接酶是催化两个或多个分子通过共价键连接的酶。本发明意义上的过氧化氢酶特别是能够将过氧化氢转化为氧气和水的酶。术语酯酶特别是指能够将酯水解分解成醇和酸(皂化)的酶；这些因此特别是水解酶，其中脂肪分解酯酶还称为脂肪酶。在本发明的意义上，脂肪酶特别是能够从脂质如甘油酯中分离游离脂肪酸(酯解)的酶。
[0074]
在本发明的范围内，特别地，用作催化剂的酶可以来源于南极假丝酵母、米黑毛霉菌(米黑根毛霉菌)、疏棉状嗜热丝孢菌、皱落假丝酵母、米曲霉、洋葱假单胞菌、荧光假单胞菌、代氏根霉和假单胞菌属及其组合，优选来源于南极假丝酵母、米黑毛霉菌(米黑根毛霉菌)和疏棉状嗜热丝孢菌。
[0075]
根据具体实施方式，酶可以以固定化的形式使用，固定在载体上，优选地固定在聚合物载体上，优选地固定在聚合物有机载体上，更优选地具有疏水性，甚至更优选地固定在聚(甲基)丙烯酸树脂基载体上。
[0076]
如上文中关于催化剂的一般使用所述，当酶用作催化剂时，优选在反应后再循环酶。
[0077]
如果在本发明生产方法的框架内，在作为催化剂的酶的存在下进行反应，则优选反应进行时的温度在10℃至80℃的范围内，特别是在20℃至80℃范围内，优选在25℃至75℃的范围内，更优选在45℃至75℃的范围内，甚至更优选在50℃至70℃的范围内。
[0078]
在使用酶作为催化剂的情况下，酶的用量可以在很宽范围内变化。特别是，基于起始化合物(i)和(ii)的总量，酶使用的量在0.001wt％至20wt％的范围内，特别是在0.01wt％至15wt％的范围内，优选在0.1wt％至15wt％的范围内，优选在0.5wt％至10wt％的范围内。然而，在不脱离本发明的范围的情况下，在个别情况下或对于特定应用可能需要偏离上述量。
[0079]
根据本发明的特定实施方式，如果反应在作为催化剂的酶的存在下进行，则施加的压力的范围也可在宽范围内变化。特别是，如果反应在作为催化剂的酶的存在下进行，则反应进行时的压力可在0.0001巴到10巴的压力范围内，特别是在0.001巴到5巴的范围内，优选在0.01巴到2巴的范围内，更优选在0.05巴到1巴的范围内，甚至更优选大约在1巴。
[0080]
根据本发明的替代实施方式，反应可在含有金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂存在下进行。
[0081]
根据本发明的该替代实施方式，根据该实施方式，反应在含有金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的存在下进行，特别地，该催化剂可选自(i)碱性催化剂，特别是碱或碱土氢氧化物和碱或碱土醇化物，如naoh、koh、lioh、ca(oh)2、naome、kome和叔丁醇钠(na(obu-tert.))，(ii)酸性催化剂，特别是矿物酸和有机酸，如硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和羧酸，(iii)路易斯酸，特别是基于钛、锡、锌和铝化合物的路易斯酸，如四丁酸钛、锡酸、醋酸锌、三氯化铝和三异丙基铝，以及(iv)多相催化剂，特别是基于矿物硅酸盐、锗酸盐、碳酸盐和氧化铝的多相催化剂，如沸石、蒙脱石、发光沸石、水滑石和氧化铝、及其组合。
[0082]
根据本实施方式，特别地，碱或碱土醇化物可用作催化剂。
[0083]
特别地，也根据本实施方式，优选地，基于含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的催化剂在反应后再循环。
[0084]
根据本发明的特定实施方式，如果反应在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的存在下进行，则温度可在宽范围内变化。特别地，反应可在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的存在下进行，进行时的温度在20℃至150℃的范围内，特别是在50℃至140℃范围内，优选在70℃至130℃范围内，更优选地在80℃至125℃范围内，甚至更优选在100℃至120℃范围内。
[0085]
此外，也根据本实施方式，催化剂(即含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂)也可以在宽的数量范围内变化：例如，根据起始化合物(i)和(ii)的总量，基于含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的催化剂的用量可以在0.01wt％至30wt％范围内，特别是在0.05wt％至15wt％的范围内，优选在0.1wt％至15wt％范围内，优选在0.2wt％至10wt％范
围内。然而，在不脱离本发明的范围的情况下，可以针对特定应用或个别情况偏离上述量。
[0086]
根据本发明的特定实施方式，如果反应在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的存在下进行，则压力范围可在宽范围内均匀变化：特别是，反应可在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的存在下进行，进行时的压力范围在0.0001巴至10巴范围内，特别是在0.001巴至5巴范围内，优选在0.01巴至2巴范围内，更优选在0.05巴至1巴范围内，甚至更优选大约在1巴。
[0087]
就起始材料或起始化合物的数量而言，这也可以在宽范围内变化。
[0088]
考虑到工艺经济性和方法过程的优化，特别是关于副产物的最小化，有利的是，基于多元醇(ii)的羟基，通式(i)化合物，特别是聚甘油，使用时的摩尔量在等摩尔量至高达摩尔过量200mol-％的范围内，特别是在等摩尔量至高达摩尔过量150mol-％的范围内，优选在等摩尔量至高达摩尔过量100mol-％的范围内。
[0089]
类似地，考虑到工艺经济性和方法过程的优化，特别是关于最小化副产物，有利的是，使用通式(i)化合物和多元醇(ii)，特别是聚甘油，使用时的通式(i)化合物/多元醇(ii)的摩尔比在1:1到10:1的范围内，特别是在2:1到8:1的范围内，优选在3:1到6:1的范围内。
[0090]
关于可在根据本发明的方法中使用的通式(i)的化合物，特别优选地，用作起始化合物的通式(i)的化合物为酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸或其盐或酯。
[0091]
根据本发明的特定实施方式，可特别提供用作起始化合物的通式(i)的化合物，特别是酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸，其通过通式(iv)的化合物与至少一种通式(v)的化合物的反应获得和/或可通过通式(iv)的化合物与至少一种通式(v)的化合物的反应获得，
[0092]
ch3–
ch(oh)
–
ch2–
c(o)or1ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(iv)
[0093]
其中，在通式(iv)中，基团r1表示氢或c
1-c
4-烷基，特别是c
1-c
4-烷基，优选甲基或乙基，优选乙基，
[0094]
通式(v)为
[0095]
ch3–
c(o)
–
ch2–
c(o)or3ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(v)
[0096]
其中，在通式(v)中，基团r3表示c
1-c
4-烷基，特别是甲基或乙基，优选是乙基。
[0097]
特别地，如上所述通式(iv)的化合物与通式(v)的化合物的反应可在不存在溶剂和/或无任何溶剂的情况下进行。这意味着反应以质量反应或物质反应或所谓的本体反应进行。这具有以下优点，即所获得的反应产物不会被溶剂污染，并且在进行该方法或反应之后，无需以昂贵且耗能的方式去除和处置或再循环溶剂。令人惊讶的是，该方法或反应仍然以高转化率和产率进行并且至少基本上没有显著的副产物形成。
[0098]
根据本发明的特定实施方式，上文限定的通式(iv)的化合物与上文限定的通式(v)的化合物的反应可在催化剂的存在下进行，特别是酶和/或含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的存在下进行，优选在酶的存在下进行。这具有特别是抑制或减少副产物的形成并且进一步提高转化率的优点。根据该实施方式，优选地，在反应后再循环催化剂。
[0099]
考虑到工艺经济性和方法过程的优化，特别是关于副产物的最小化，有利的是，使用通式(v)的化合物和通式(iv)的化合物，通式(v)的化合物/通式(iv)的化合物的摩尔比在1.1:1到10:1的范围内，优选在1.5:1到9:1的范围内，特别是在2:1到8:1的范围内，优选
在3:1到6:1的范围内。这样，有效地抵消了副产物，特别是二聚3-羟基丁酸及其酰基封端的衍生物的形成。
[0100]
关于可在根据本发明的方法中使用的多元醇(ii)，特别地，可预期多元醇(ii)对应于通式(iia)，
[0101]
(ho)m–
(x)
–
(oh)nꢀꢀꢀꢀꢀ
(iia)
[0102]
其中，在通式(iia)中，
[0103]
·
x表示有机基团(radical)，优选地，特别是包含3至21个碳原子，优选4至21个碳原子，并且任选地包含1至9个氧原子的饱和的有机基团，优选选自烷基基团或(聚)烷基醚基团，特别是(聚)亚烷基二醇基团，更优选选自c
3-c
21-烷基基团，优选c
4-c
21-烷基基团，或c
3-c
21-(聚)烷基醚基团，优选c
4-c
21-(聚)烷基醚基团，特别是c
3-c
21-(聚)亚烷基二醇基团，优选c
4-c
21-(聚)亚烷基二醇基团，
[0104]
·
变量m和n彼此独立，表示1到10之间的整数。
[0105]
特别地，根据本发明的上下文，优选地，多元醇(ii)的羟基位于基团x的任意位，优选其中至少一个羟基为末端(即初级羟基)。特别地，这意味着羟基可以位于或提供在有机基团x的任意位(然而，优选地，前提是至少一个羟基是末端和/或初级羟基)。
[0106]
根据本发明方法的特定实施方式，多元醇(ii)可以是通式(iib)的聚甘油，
[0107]
ho
–
ch2–
ch(oh)
–
ch2–
[o
–
ch2–
ch(oh)
–
ch2]
p
–
oh
ꢀꢀꢀꢀ
(iib)
[0108]
其中，在通式(iib)中，变量p表示从0到6的整数，特别是从1到4，优选1或2，更优选为1的整数。
[0109]
根据本发明方法的另一特定实施方式，多元醇(ii)可以是式(iic)的双甘油，
[0110]
ho
–
ch2–
ch(oh)
–
ch2–o–
ch2–
ch(oh)
–
ch2–
oh
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(iic)
[0111]
根据本发明方法的优选实施方式，多元醇(ii)不是丙烷-1,2,3-三醇；即多元醇(ii)不是甘油。
[0112]
根据本发明方法的替代优选实施方式，多元醇(ii)为丙烷-1,2,3-三醇；即多元醇(ii)是甘油。
[0113]
根据本发明方法的另一特定实施方式，多元醇(ii)可选自链烷二醇，特别是c
3-c
21-链烷二醇，优选c
4-c
21-链烷二醇，优选线性或支链链烷二醇，更优选线性或支链c
3-c
21-链烷二醇，优选c
4-c
21-链烷二醇，甚至更优选线性c
3-c
21-链烷二醇，优选c
4-c
21-链烷二醇，进一步优选线性c
3-c
21-链烷二醇，优选c
4-c
21-链烷二醇，具有至少一个端羟基和/或伯羟基，但更优选戊二醇，特别是1,2-戊二醇。
[0114]
根据本发明的优选实施方式，根据本发明的这一方面的本发明涉及生产特别是如上文所限定的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，3-羟基丁酸)的多元醇酯，特别是聚甘油酯的方法，
[0115]
其中至少一种通式(i)的化合物与至少一种多元醇(ii)进行反应，通式(i)为
[0116]
ch3–
ch(or2)
–
ch2–
c(o)or1ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ(i)[0117]
其中，在通式(i)中，基团r1表示乙基，基团r2表示基团ch3–
c(o)
–
ch2–
c(o)
–
，
[0118]
至少一种多元醇(ii)包含至少两个，特别是至少三个羟基(oh基团)，特别是聚甘油，其中多元醇(ii)选自通式(iib)的聚甘油，
[0119]
ho
–
ch2–
ch(oh)
–
ch2–
[o
–
ch2–
ch(oh)
–
ch2]
p
–
oh
ꢀꢀꢀꢀ
(iib)
[0120]
其中，在通式(iib)中，变量p表示从0到6的整数，特别是从1到4，优选1或2，更优选为1的整数，
[0121]
因此，获得了作为反应产物的一种或多种酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸多元醇酯(iii)，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯。
[0122]
根据本发明的特别优选方法通过以下反应或合成方案(其中“etoh”＝乙醇)说明(其中，根据反应控制，获得单独酯或其两种或两种以上的混合物)：
[0123][0124]
在根据本发明的方法中，在反应期间，同时形成根据通式(vi)的化合物，
[0125]
r1–
oh
ꢀꢀꢀꢀꢀ
(vi)
[0126]
其中，在通式(vi)中，基团r1表示氢或c
1-c
4-烷基，特别是c
1-c
4-烷基，优选甲基或乙基，优选乙基。
[0127]
在这种情况下特别优选地，根据通式(vi)的化合物是从反应中提取，特别是连续提取，特别是通过蒸馏优选连续去除的方式提取。这样，反应平衡被有效地转移到反应产物一侧。此外，通过这种方式，最小化或防止了副产物的形成。
[0128]
在根据本发明的生产方法的框架内，反应产物，特别是反应产物的组合物，特别是各种和/或不同酰基封端的3-羟基丁酸多元醇酯(iii)，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯的存在、以及它们在混合物的情况下的比例可通过反应条件来进行控制和/或调节，特别是可通过选择反应温度(转化温度)和/或选择反应压力(转化压力)和/或通过提供催化剂并根据类型和/或数量选择该催化剂和/或通过选择起始化合物(反应物)的数量和/或根据上文限定的通式(vi)提供化合物的去除来进行控制和/或调节。
[0129]
反应后，可对获得的反应产物进行进一步的常规或本身已知的纯化或加工步骤。
[0130]
在这种情况下，所获得的反应产物可在反应发生后分馏，尤其是通过蒸馏被分馏。
[0131]
此外，未反应的起始化合物(i)和/或(ii)可从反应产物中被分离并随后再循环。这使得一种特别经济的方法控制成为可能。
[0132]
根据本发明的特别优选实施方式，根据本发明的这一方面的本发明涉及用于生产酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸的多元醇酯，特别是聚甘油酯的方法，特别是上文限
定的方法，
[0133]
(a)其中，在第一工艺步骤(a)中，至少一种通式(iv)的化合物与至少一种通式(v)的化合物进行反应，通式(iv)为
[0134]
ch3–
ch(oh)
–
ch2–
c(o)or1ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(iv)
[0135]
其中，在通式(iv)中，基团r1表示氢或c
1-c
4-烷基，特别是c
1-c
4-烷基，优选甲基或乙基，优选乙基，
[0136]
通式(v)为
[0137]
ch3–
c(o)
–
ch2–
c(o)or3ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(v)
[0138]
其中，在通式(v)中，基团r3表示c
1-c
4-烷基，特别是甲基或乙基，优选乙基，因此通式(i)的化合物为
[0139]
ch3–
ch(or2)
–
ch2–
c(o)or1ꢀꢀꢀꢀꢀ(i)[0140]
其中，在通式(i)中，基团r1具有上文限定的含义，基团r2表示基团ch3–
c(o)
–
ch2–
c(o)
–
形成；然后
[0141]
(b)在第二工艺步骤(b)中，如上文所限定，以这种方式获得的通式(i)的化合物与如上文所限定的至少一种多元醇(ii)进行反应，所述多元醇(ii)包含至少两个，特别是至少三个羟基(oh-基团)，特别是聚甘油，
[0142]
因此，作为反应产物，获得了至少一种酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸多元醇酯(iii)，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯。
[0143]
通过以下反应或合成方案说明了根据本发明的特别优选程序，该程序包括酰基封端的(酰基封闭的)乙基3-羟基丁酸酯的合成以及随后与二甘油的反应(其中，根据反应控制，获得单个酯或其两种或两种以上的混合物)：
[0144][0145]
根据本发明的生产方法的特定实施方式，尤其可以进行使得在反应发生后仍然存在于反应产物中的羟基至少部分地、优选地完全地官能化，特别是酯化。
[0146]
换言之，根据根据本发明的特定实施方式，反应后可进行仍然存在的羟基的部分、特别完全的官能化，特别是酯化。
[0147]
在根据本发明的方法的该特定实施方式中，特别是在反应发生后仍然存在于反应
产物中的羟基的官能化，特别是酯化，可使用通式(vii)的至少一种羧酸酐来进行，
[0148]
r4–o–
r4ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(vii)
[0149]
其中，在通式(vii)中，彼此独立、相同或不同的基团r4表示以下类型的基团：线性(直链)或支链、饱和或单不饱和或多不饱和(c
1-c
33-烷基)
–
c(o)
–
，特别是(c
4-c
33-烷基)
–
c(o)
–
，优选是(c
7-c
33-烷基)
–
c(o)
–
。
[0150]
在根据本发明的方法的该特定实施方式中，优选地，在通式(vii)中，彼此独立、相同或不同的基团r4为脂肪酸根，特别是c
5-c
34-脂肪酸根，优选是c
8-c
34-脂肪酸根。
[0151]
此外，在根据本发明的方法的该特定实施方式中，优选地，通式(vii)的羧酸酐为脂肪酸酐，特别是c
5-c
34-脂肪酸酐，优选是c
8-c
34-脂肪酸酐。
[0152]
特别优选地，使用其中基团r4相同的作为通式(vii)的羧酸酐的化合物。换句话说，作为通式(vii)的羧酸酐，使用对称的羧酸酐。
[0153]
根据替代实施方式，优选地，化合物被用作通式(vii)的羧酸酐，其中基团r4彼此不同。换句话说，作为通式(vii)的羧酸酐，使用不对称羧酸酐。
[0154]
根据本发明，利用通式(vii)的至少一种羧酸酐对反应发生后仍存在于反应产物中的羟基的进行官能化，进行温度可在60至150℃的范围内，特别是在70至120℃的范围内，优选在80至100℃的范围内。
[0155]
利用通式(vii)的至少一种羧酸酐对在反应发生后仍然存在于反应产物中的羟基进行本发明的官能化，进行压力特别可在0.0001巴至10巴范围内，特别是在0.001巴至5巴范围内，优选在0.01巴至2巴范围内，更优选在0.05巴至1巴范围内，甚至更优选大约在1巴。
[0156]
特别优选地，在没有溶剂和/或没有任何溶剂的情况下，利用通式(vii)的至少一种羧酸酐对在反应发生后仍然存在于反应产物中的羟基进行官能化。也就是说，反应以质量反应或物质反应或所谓的本体反应的形式进行。这样做的优点是所获得的反应产物不受溶剂污染，且在该方法或反应进行后，无需以昂贵且耗能的方式移除、处置或再循环溶剂。令人惊讶的是，该方法或反应仍然以高转化率和产率进行，并且至少基本上没有显著的副产物形成。
[0157]
利用通式(vii)的至少一种羧酸酐对在反应发生后仍然存在于反应产物中的羟基进行本发明的官能化的过程中，同时形成了根据通式(viii)的化合物，
[0158]
r4–
oh
ꢀꢀꢀꢀꢀ
(viii)
[0159]
其中基团r4具有上文限定的含义。
[0160]
特别优选地，在这种情况下，在反应期间或之后取出根据通式(viii)的化合物，特别是在反应发生之后，优选通过蒸馏取出。
[0161]
利用通式(vii)的至少一种羧酸酐对在反应发生后仍然存在于反应产物中的羟基进行本发明的官能化之后，所得产物可进行进一步的常规或本身已知的纯化或加工步骤。
[0162]
关于这点，官能化之后是蒸馏和/或色谱法，优选是蒸馏。特别地，蒸馏出仍然存在的任何反应物和反应副产物，特别是根据通式(viii)的化合物。
[0163]
在根据本发明的官能化的上下文中，提供的是，在通式(vii)中的基团r4彼此不同的情况下，和/或在通式(vii)中的基团r4的每个代表具有两个以上碳原子的烷基的情况下，通式(vii)的羧酸酐可通过乙酸酐与通式(viii)的至少一种羧酸(特别是脂肪酸)进行反应获得和/或获得，
[0164]
r4–
oh
ꢀꢀꢀꢀꢀ
(viii)
[0165]
其中，基团r4具有上文限定的含义。
[0166]
在这种情况下，乙酸酐和通式(viii)的至少一种羧酸，特别是脂肪酸的反应根据反应方程式进行，
[0167][0168]
其中，基团r4具有上文限定的含义，但前提是基团r4彼此不同，和/或基团r4各自独立，代表具有两个以上碳原子的烷基。
[0169]
根据本发明所述方法的特定实施方式，制备通式(vii)的对称羧酸酐。换句话说，在通式(vii)中，r4基团相同且代表具有两个以上碳原子的烷基。
[0170]
根据本发明方法的替代具体实施方式，生成通式(vii)的不对称羧酸酐。因此，在通式(vii)中，r4基团彼此不同，优选在通式(vii)中，r4基团各自代表具有两个以上碳原子的烷基。
[0171]
通过以下反应或合成方案说明根据本发明的特别优选程序，其提供反应后仍然存在(全部或部分)的羟基的官能化，特别是酯化(其中，根据反应过程中的反应程序，可获得单个酯或两种或两种以上酯的混合物，其中，在以下反应或合成方案中，基团r表示氢或式ch3–
(ch2)
x＝0-28
–
c(o)
–
)的基团：
[0172][0173]
根据反应发生后仍存在于反应产物中的羟基的官能化特别是酯化的替代实施方式，可通过与通式(ix)的至少一种羧酸和/或羧酸酯反应来进行官能化,
[0174]
r4–o–
r8ꢀꢀꢀꢀꢀ
(ix)
[0175]
其中，在通式(ix)中，
[0176]
·
基团r4代表类型为线性(直链)或支链、饱和或单-或多不饱和(c
1-c
33-烷基)-c(o)-，特别是(c
4-c
33-烷基)-c(o)-，优选(c
7-c
33-烷基)-c(o)-的基团，
[0177]
·
基团r8表示氢或c
1-c
4-烷基，特别是甲基或乙基，优选为氢。
[0178]
在这种情况下，特别优选地，通式(ix)的羧酸和/或羧酸酯表示脂肪酸和/或脂肪酸酯，特别是c
5-c
34-脂肪酸和/或c
5-c
34-脂肪酸酯，优选c
8-c
34-脂肪酸和/或c
8-c
34-脂肪酸酯。
[0179]
特别是，根据本发明的本实施方式，在没有溶剂和/或没有任何溶剂的情况下，利用通式(ix)的至少一种羧酸和/或羧酸酯对反应发生后仍然存在于反应产物中的羟基进行官能化。也就是说，反应以质量反应和/或物质反应和/或所谓的本体反应的形式进行。这具有以下优点，即所获得的反应产物不会被溶剂污染，并且在进行该方法或反应之后，无需以昂贵且耗能的方式去除和处置或再循环溶剂。令人惊讶的是，该方法或反应仍然以高转化率和产率进行并且至少基本上没有显著的副产物形成。
[0180]
根据优选实施方式，在催化剂的存在下，利用通式(ix)的至少一种羧酸和/或羧酸酯对在反应发生后仍存在于反应产物中的羟基进行官能化，特别是在酶和/或含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的存在下进行。
[0181]
在这种情况下，特别优选地，催化剂在反应后再循环。
[0182]
如前所述，根据优选实施方式，在作为催化剂的酶的存在下，利用通式(ix)的至少一种羧酸和/或羧酸酯对反应发生后仍存在于反应产物中的羟基进行官能化。
[0183]
特别地，该酶可选自合成酶(连接酶)、过氧化氢酶、酯酶、脂肪酶及其组合。根据本发明，合成酶(同义地，连接酶)特别是连接酶类中的酶；连接酶是催化两个或多个分子通过共价键连接的酶。本发明意义上的过氧化氢酶特别是能够将过氧化氢转化为氧气和水的酶。术语酯酶特别是指能够将酯水解分解为醇和酸(皂化)的酶；因此，这些酶特别是水解酶，其中脂肪分解酯酶还称为脂肪酶。本发明意义上的脂肪酶特别是能够从诸如甘油酯的脂质中分离游离脂肪酸(脂解)的酶。
[0184]
在该特定实施方式中，用作催化剂的酶可来自南极假丝酵母、米黑毛霉菌(米黑根毛霉菌)、疏棉状嗜热丝孢菌、皱落假丝酵母、米曲霉、洋葱假单胞菌、荧光假单胞菌、代氏根霉和假单胞菌属及其组合，优选南极假丝酵母，米黑毛霉菌(米黑根毛霉菌)和疏棉状嗜热丝孢菌。
[0185]
在这种情况下，特别优选酶以固定形式使用，特别是固定在载体上，优选在聚合物载体上，优选在聚合物有机载体上，更优选具有疏水性，甚至更优选在聚(甲基)丙烯酸树脂基载体上。
[0186]
如已就催化剂一般所述，优选地是，在反应后循环使用酶。
[0187]
就本发明而言，在作为催化剂的酶的存在下，利用通式(ix)的至少一种羧酸和/或羧酸酯对反应发生后仍存在于反应产物中的羟基进行官能化，优选地，反应进行时的温度在10℃至80℃范围内，特别是在20℃至80℃范围内，优选在25℃至75℃范围内，更优选在45℃至75℃范围内，甚至更优选在50℃至70℃范围内。
[0188]
在使用作为催化剂的酶的情况下，酶的用量可能在宽范围内变化。特别地，基于起始化合物的总量，酶的用量可在0.001wt％到20wt％的范围内，特别是在0.01wt％到15wt％的范围内，优选在0.1wt％到15wt％的范围内，优选在0.5wt％到10wt％的范围内。然而，在
不脱离本发明的范围的情况下，可能有必要在单独或应用相关的基础上偏离上述量。在此情况下，起始化合物为酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸多元醇酯(iii)和通式(ix)的羧酸和/或羧酸酯。
[0189]
根据本发明的特定实施方式，如果在反应发生后仍然存在于反应产物中的羟基的官能化是在作为催化剂的酶的存在下，使用通式(ix)的至少一种羧酸和/或羧酸酯进行的，使用的压力范围也可能在宽范围内变化。特别地，当反应在作为催化剂的酶的存在下进行时，进行反应的压力范围可在0.0001巴到10巴的范围内，特别是在0.001巴到5巴的范围内，优选在0.01巴到2巴的范围内，更优选在0.05巴到1巴的范围内，甚至更优选大约在1巴。
[0190]
根据本发明的替代实施方式，反应发生后仍然存在于反应产物中的羟基与通式(ix)的至少一种羧酸和/或羧酸酯进行官能化，官能化可在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的存在下进行。
[0191]
根据本发明官能化的该替代实施方式，根据该替代实施方式，官能化在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的存在下进行，该催化剂特别可选自(i)碱性催化剂，特别是碱或碱土氢氧化物和碱或碱土醇化物，如naoh、koh、lioh、ca(oh)2、naome、kome和叔丁醇钠，(ii)酸性催化剂，特别是矿物酸和有机酸，如硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和羧酸，(iii)路易斯酸，特别是基于钛、锡、锌和铝化合物的路易斯酸，如四丁酸钛、锡酸、醋酸锌、三氯化铝和三异丙基铝，以及(iv)多相催化剂，特别是基于矿物硅酸盐、锗酸盐，碳酸盐和氧化铝，如沸石、蒙脱石、发光沸石、水滑石和氧化铝、及其组合。
[0192]
在该实施方式中，特别地，催化剂可以是碱或碱土金属醇化物。
[0193]
在该官能化的实施方式中特别优选地，基于含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的催化剂在反应后再循环。
[0194]
根据本发明的该特定实施方式，如果在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的存在下，利用通式(ix)的至少一种羧酸和/或羧酸酯对反应发生后仍存在于反应产物中的羟基进行官能化，温度可在宽范围内变化。特别地，在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂存在下进行反应，反应温度在20℃至150℃范围内，特别是在50℃至140℃范围内，优选在70℃至130℃范围内，更优选在80℃至125℃范围内，甚至更优选在100℃到120℃的范围内。
[0195]
此外，同样在本实施方式中，催化剂(即含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂)可在宽的数量范围内变化：因此，基于起始化合物的总量，基于含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的催化剂的用量可在0.01wt％至30wt％的范围内，特别在0.05wt％至15wt％的范围内，优选在0.1wt％至15wt％的范围内，优选在0.2wt％至10wt％的范围内。然而，根据应用或个别情况，在不脱离本发明的范围的情况下偏离上述量是可能的。在此情况下，起始化合物为酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸多元醇酯(iii)和通式(ix)的羧酸和/或羧酸酯。
[0196]
根据本发明的该特定实施方式，当在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的存在下，利用通式(ix)的至少一种羧酸和/或羧酸酯对在反应发生后仍存在于反应产物中的羟基进行官能化时，压力范围可在宽范围内均匀变化：特别地，反应可在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的存在下进行，进行时的压力在0.0001巴至10巴的范围内，特别是在0.001巴至5巴的范围内，优选在0.01巴至2巴的范围内，更优选在0.05巴至1巴的范围
内，甚至更优选大约在1巴。
[0197]
在利用通式(ix)的至少一种羧酸和/或羧酸酯对反应后仍存在于反应产物中的羟基进行官能化的该特定实施方式中，同时形成通式(xi)的化合物，
[0198]
r8–
oh
ꢀꢀ
(xi)
[0199]
其中基团r8具有上文限定的含义。
[0200]
在这种情况下特别优选地，在反应发生期间或之后取出通式(xi)的化合物，特别是在反应期间，优选通过蒸馏取出。这样，反应平衡被有效地转移到反应产物的一侧。此外，通过这种方式，最小化或防止了副产物的形成。
[0201]
根据本发明方法的特定实施方式，通过上文所述方法引入反应产物(iii)中的酯基可通过上文所限定的通式(ix)的化合物进行部分酯交换。换言之，通过上述方法引入反应产物(iii)中的酯基可通过具有上文限定的含义的基团r4通过酯交换部分交换。
[0202]
在这方面，根据本发明的此特定实施方式的酯交换可在上文的反应条件下进行，该反应条件是关于利用至少一种羧酸和/或羧酸酯对反应发生后仍存在于反应产物中的羟基进行根据本发明的官能化。
[0203]
此外，根据本发明的第二方面，本发明涉及一种用于生产酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，3-羟基丁酸)的官能化、特别是脂肪酸官能化、优选c
5-c
34-脂肪酸官能化、优选c
8-c
34-脂肪酸官能化的多元醇酯、特别是聚甘油酯的方法，
[0204]
(a)其中，根据(第一)合成路线(a)，首先在第一工艺步骤中，通式(i)的至少一种化合物与至少一种多元醇(ii)进行反应，通式(i)为
[0205]
ch3–
ch(or2)
–
ch2–
c(o)or1ꢀꢀꢀ(i)[0206]
其中，在通式(i)中，基团r1表示氢或c
1-c
4-烷基，特别是c
1-c
4-烷基，优选甲基或乙基，优选乙基，基团r2表示基团ch3–
c(o)
–
ch2–
c(o)
–
，至少一种多元醇(ii)包含至少两个，特别是至少三个羟基(oh基团)，特别是聚甘油，特别如前述权利要求中任一项所限定，
[0207]
接着是第二工艺步骤，其中第二工艺步骤包括：
[0208]
(i)通过至少一种脂肪酸和/或其酯或酸酐，特别是通过至少一种c
5-c
34-脂肪酸和/或其酯或酸酐，优选通过至少一种c
8-c
34-脂肪酸和/或其酯或酸酐对仍然存在的羟基进行至少部分官能化，特别是至少部分酯化，和/或
[0209]
(ii)通过至少一种脂肪酸和/或其酯，特别是通过至少一种c
5-c
34-脂肪酸和/或其酯，优选通过至少一种c
8-c
34-脂肪酸和/或其酯对在第一工艺步骤中引入的酯基进行部分酯交换；
[0210]
或者
[0211]
(b)其中，根据(第二，替代(a)的)合成路线(b)，在第一工艺步骤中，首先，特别地，如前述权利要求中任一项中所限定的包含至少两个、特别是至少三个羟基(oh基团)、特别是聚甘油的至少一种多元醇(ii)至少一种脂肪酸和/或其酯或酸酐进行反应，尤其是与至少一种c
5-c
34-脂肪酸和/或其酯或酸酐进行反应，优选与至少一种c
8-c
34-脂肪酸和/或其酯或酸酐进行反应，
[0212]
接着是第二工艺步骤，其中第二工艺步骤包括：
[0213]
(i)通过上文限定的通式(i)的化合物对仍然存在的羟基的至少部分酯化，和/或
[0214]
(ii)通过上文限定的通式(i)的化合物对在第一工艺步骤中引入的酯基的部分酯
交换；
[0215]
因此，在每种情况下，得到了作为反应产物的一种或多种官能化的，特别是脂肪酸官能化的，优选c
5-c
34-脂肪酸官能化的，优选c
8-c
34-脂肪酸官能化的，酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸多元醇酯(iii')，优选地是一种或多种官能化的，特别是脂肪酸官能化的，优选c
5-c
34-脂肪酸官能化的，优选c
8-c
34-脂肪酸官能化的，酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸聚甘油酯。
[0216]
特别地，根据合成路线(a)的根据本发明的生产方法可以根据上文所述的本发明方法来实施。
[0217]
关于根据合成路线(b)可在根据本发明的方法中使用的脂肪酸和/或脂肪酸酯，特别优选地，脂肪酸和/或脂肪酸酯是上文限定的通式(ix)的羧酸和/或羧酸酯。
[0218]
此外，关于可在根据本发明的方法中使用的脂肪酸酐，根据合成路线(b)，特别优选地，脂肪酸酐是上文限定的通式(vii)的羧酸酐。
[0219]
特别地，在本发明方法中，根据合成路线(b)，在第一个工艺步骤中，反应在没有溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行。如前所述，这意味着反应以质量反应或物质反应或所谓的本体反应的形式进行。这样做的优点是所获得的反应产物不会被溶剂污染，并且在方法或反应完成后，无需以昂贵且耗能的方式移除和处置或再循环溶剂。令人惊讶的是，该方法或反应仍然以高转化率和产率进行，并且至少基本上没有显著的副产物形成。
[0220]
根据本发明方法的特定实施方式，根据合成路线(b)，在第一工艺步骤中，在使用脂肪酸和/或其酯作为起始材料的情况下，反应可在催化剂的存在下进行，特别是在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的存在下进行。
[0221]
在这方面特别优选地，在反应后再循环催化剂。
[0222]
作为该特定实施方式的替代，根据合成路线(b)，在使用脂肪酸酐作为起始材料的情况下，在没有催化剂和/或没有任何催化剂的情况下进行反应。
[0223]
如前所述，根据本发明生产方法的特定实施方式，根据合成路线(b)，在第一工艺步骤中，在使用脂肪酸和/或其酯作为起始材料的情况下，反应可在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的存在下进行。
[0224]
该催化剂可选自(i)碱性催化剂，特别是碱或碱土氢氧化物以及碱或碱土醇化物，例如naoh、koh、lioh、ca(oh)2、naome、kome和叔丁醇钠，(ii)酸性催化剂，特别是矿物酸和有机酸，如硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、磺酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和羧酸，(iii)路易斯酸，特别是基于钛、锡、锌和铝化合物的路易斯酸，如四丁酸钛、锡酸、醋酸锌、三氯化铝和三异丙基铝，以及(iv)多相催化剂，特别是基于矿物硅酸盐、锗酸盐、碳酸盐和氧化铝的多相催化剂，如沸石、蒙脱石、发光沸石、水滑石和氧化铝、及其组合。
[0225]
在该实施方式中，特别地，催化剂可以是碱或碱土金属醇化物。
[0226]
如前所述，在该方面特别优选地，在反应后再循环催化剂。
[0227]
根据特定实施方式，如果反应在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的存在下进行，则优选地，反应进行温度在20℃至150℃的范围内，特别是在50℃至140℃范围内，优选在70℃至130℃范围内，更优选在80℃至125℃范围内，甚至更优选在100℃至120℃范围内。
[0228]
根据该实施方式，特别优选地，基于起始化合物的总量，催化剂的用量在0.01wt％
至30wt％的范围内，特别是在0.05wt％至15wt％的范围内，优选在0.1wt％至15wt％的范围内，优选在0.2wt％至10wt％的范围内。
[0229]
此外，根据本实施方式，优选地，在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的存在下进行反应，进行反应时的压力在0.0001巴至10巴范围内，特别是在0.001巴至5巴范围内，优选在0.01巴至2巴范围内，更优选在0.05巴到1巴的范围内，甚至更优选大约在1巴。
[0230]
在本发明生产方法的范围内，根据合成路线(b)，在反应中使用脂肪酸和/或其酯作为起始材料的情况下，同时形成了上文限定的通式(xi)的化合物。
[0231]
在这方面特别优选地，通式(xi)的化合物在反应发生期间或之后被取出，特别是在反应期间被取出，优选通过蒸馏取出。
[0232]
在本发明的生产方法中，根据合成路线(b)，在反应中使用脂肪酸酐作为起始材料的情况下，同时形成了上文限定的通式(viii)的化合物。
[0233]
特别优选地，通式(viii)的化合物在反应发生期间或之后取出，优选通过蒸馏取出。
[0234]
特别地，在根据本发明的方法中，根据合成路线(b)，第二工艺步骤也在没有溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行。
[0235]
此外，在根据本发明的方法中，根据合成路线(b)，第二工艺步骤也在催化剂的存在下进行，特别是在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的存在下进行，特别地，如上文所限定的。
[0236]
同样在这方面优选地，在反应后再循环催化剂。
[0237]
在本发明方法的该特定实施方式中，根据合成路线(b)，在第二工艺步骤中，同时形成了通式(x)的化合物，
[0238]
r1–o–
r5ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(x)
[0239]
其中，在通式(x)中，
[0240]
·
基团r1表示氢或c
1-c
4-烷基，特别是c
1-c
4-烷基，优选甲基或乙基，优选乙基，
[0241]
·
基团r5彼此独立，相同或不同，代表氢或上文限定的基团r4。
[0242]
在这种情况下，特别有意的是，通式(x)的化合物在反应发生期间或之后取出，优选通过蒸馏取出。
[0243]
根据本发明，特别有意的是，特别是以自由形式或其酯或酸酐形式的脂肪酸，优选c
5-c
34-脂肪酸，优选c
8-c
34
脂肪酸，选自辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸，肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、花生酸、二十一烷酸、二十二烷酸、木蜡酸、蜡酸、褐煤酸、蜂花酸、虫漆蜡酸、格地酸、正十一酸、肉豆蔻脑酸、棕榈烯酸、顺-9-十七碳烯酸(margaroleic acid)、岩芹酸、油酸、反油酸、十八碳烯酸、鳕油酸、鲸蜡烯酸、芥酸、神经酸、亚油酸、亚麻酸、金盏花酸(calendulic acid)、石榴酸、桐酸、亚麻油酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳二烯酸、二十二碳四烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸和二十四碳六烯酸以及其混合物。
[0244]
根据本发明的特定实施方式，优选地脂肪酸，优选c
5-c
34
脂肪酸，优选c
8-c
34
脂肪酸(特别是自由形式或其酯或酸酐形式)选自肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈烯酸、鲸蜡烯酸、油酸、鳕油酸鲸蜡烯酸、芥酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳二烯酸、二十二碳四烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十四碳六烯酸及其混合物，优选二十碳五烯酸和二十二
碳六烯酸及其混合物。
[0245]
根据另一特定实施方式，特别是以自由形式或其酯或酸酐形式的脂肪酸，优选c
5-c
34
脂肪酸，优选c
8-c
34
脂肪酸，选自基于鱼油和/或存在于鱼油中的脂肪酸，特别是二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸，二十二碳四烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸和二十四碳六烯酸及其混合物的组，优选是二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸及其混合物。
[0246]
在根据本发明的方法中，可以得到作为反应产物的一种或多种任选官能化的，优选任选脂肪酸官能化的、优选任选c
5-c
34-脂肪酸官能化的，特别任选地c
8-c
34-脂肪酸官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸多元醇酯(iii”)，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯。
[0247]
此外，在本发明方法中，可获得作为反应产物的一种或多种酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸多元醇酯(iii)，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯。
[0248]
此外，在本发明方法中，可以获得作为反应产物的一种或多种官能化的，特别是脂肪酸官能化的，优选c
5-c
34-脂肪酸官能化的，优选c
8-c
34-脂肪酸官能化的，酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸多元醇酯(iii')，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯。
[0249]
根据本发明的第三方面，另一主题是可通过本发明的一种或多种方法获得的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸(β-羟基丁酸，3-羟基丁酸)的反应产物或多元醇酯，特别是聚甘油酯，或其混合物。
[0250]
特别地，反应产物，特别是通过本发明的一种或多种方法获得的(化学)产物或产物混合物，可包括一种或多种任选官能化的，优选任选脂肪酸官能化的、优选任选c
5-c
34-脂肪酸官能化的，特别是任选的c
8-c
34-脂肪酸官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸多元醇酯(iii”)，特别是通式(iiia”)的3-羟基丁酸聚甘油酯,
[0251]
(r6o)m–
(x)
–
(or6)nꢀꢀꢀꢀ
(iiia”)
[0252]
其中，在通式(iiia”)中，
[0253]
·
x表示有机基团，优选地，特别包含3到21个碳原子，优选4到21个碳原子，并任选包含1到9个氧原子的饱和的有机基团，优选地，选自烷基或(聚)烷基醚基团，特别是(聚)亚烷基二醇基团，更优选地选自c
3-c
21-烷基基团，优选c
4-c
21-烷基基团，或c
3-c
21-(聚)烷基醚基团，优选c
4-c
21-(聚)烷基醚基团，特别是c
3-c
21-(聚)亚烷基二醇基团，优选c
4-c
21-(聚)亚烷基二醇基团，
[0254]
·
变量m和n彼此独立，表示1到10之间的整数，
[0255]
·
基团r6彼此独立，相同或不同，表示：氢或基团r2，其中基团r2表示基团ch3–
c(o)
–
ch2–
c(o)
–
或基团r4，其中基团r4表示线性(直链)或分支、饱和或单不饱和或多不饱和类型的基团(c
1-c
33-烷基)-c(o)-，特别是(c
4-c
33-烷基)-c(o)-，优选(c
7-c
33-烷基)-c(o)-，但是，附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6，不代表氢，并且附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6，代表如上文限定的基团r2；
[0256]
特别是其中基团r6o
–
位于基团x的任何位，优选地，其中至少一个基团r6o
–
为末端。
[0257]
根据本发明的特定实施方式，反应产物可包含通式(iiib”)的一种或多种任选官能化的，优选任选脂肪酸官能化的，优选任选c
5-c
34-脂肪酸官能化的，特别任选c
8-c
34-脂肪酸官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸聚甘油酯，
[0258]
r6o
–
ch2–
ch(or6)
–
ch2–
[o
–
ch2–
ch(or6)
–
ch2]
p
–
or6ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(iiib”)
[0259]
其中，在通式(iiib”)中，
[0260]
·
变量p表示从0到6、特别是从1到4、优选1或2、更优选1的整数，
[0261]
·
基团r6彼此独立，相同或不同，表示：氢或基团r2，其中基团r2表示基团ch3–
c(o)
–
ch2–
c(o)
–
或基团r4，其中基团r4表示线性(直链)或分支、饱和或单不饱和或多不饱和类型的基团(c
1-c
33-烷基)-c(o)-，特别是(c
4-c
33-烷基)-c(o)-，优选(c
7-c
33-烷基)-c(o)-，但是，附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6，不代表氢，并且附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6，代表如上文限定的基团r2。
[0262]
根据本发明的另一特定实施方式，反应产物可包含通式(iiic”)的一个或多个任选官能化的，优选任选脂肪酸官能化的，优选任选c
5-c
34-脂肪酸官能化的，特别任选c
8-c
34-脂肪酸官能化的，酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸聚甘油酯，
[0263]
r6o
–
ch2–
ch(or6)
–
ch2–o–
ch2–
ch(or6)
–
ch2–
or6ꢀꢀꢀꢀꢀ
(iiic”)
[0264]
其中，在通式(iiic”)中，基团r6彼此独立，相同或不同，表示：氢或基团r2，其中基团r2表示基团ch3–
c(o)
–
ch2–
c(o)
–
或基团r4，其中基团r4表示线性(直链)或支链、饱和或单不饱和或多不饱和类型的基团(c
1-c
33-烷基)
–
c(o)
–
，特别是(c
4-c
33-烷基)
–
c(o)
–
，优选(c
7-c
33-烷基)
–
c(o)
–
，但是，附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6不代表氢，并且附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6，代表如上文限定的基团r2。
[0265]
根据本发明的替代特定实施方式，反应产物可包含通式(iiid”)的一个或多个任选官能化的，优选任选脂肪酸官能化的，优选任选c
5-c
34-脂肪酸官能化的，特别任选c
8-c
34-脂肪酸官能化的，酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸聚甘油酯，
[0266]
r6o
–
ch2–
ch(or6)
–
ch2–
or6ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(iiid”)
[0267]
其中，在通式(iiid”)中，基团r6彼此独立，相同或不同，表示：氢或基团r2，其中基团r2表示基团ch3–
c(o)
–
ch2–
c(o)
–
或基团r4，其中基团r4表示线性(直链)或支链、饱和或单不饱和或多不饱和类型的基团(c
1-c
33-烷基)
–
c(o)
–
，特别是(c
4-c
33-烷基)
–
c(o)
–
，优选(c
7-c
33-烷基)
–
c(o)
–
，但是，附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6，不代表氢，并且附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6，代表如上文限定的基团r2。
[0268]
根据本发明的特定实施方式，反应产物可特别包含特别如上文所限定的至少两种不同的任选官能化的，优选任选脂肪酸官能化的，优选任选c
5-c
34-脂肪酸官能化的，特别任选c
8-c
34-脂肪酸官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸多元醇酯(iii”)，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯的混合物。
[0269]
根据本发明的另一特定实施方式，反应产物可特别包括特别如上文所限定的至少三种不同的任选官能化的，优选任选脂肪酸官能化的，优选任选c
5-c
34-脂肪酸官能化的，特别任选c
8-c
34-脂肪酸官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸多元醇酯(iii”)，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯的混合物。
[0270]
特别地，根据本发明方法可获得的反应产物(即(化学)产物或产物混合物)或本发明反应产物可包含通式(iiia)的一种或多种酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸多元醇酯(iii)，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯，
[0271]
(r7o)m–
(x)
–
(or7)nꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(iiia)
[0272]
其中，在通式(iiia)中，
[0273]
·
x表示有机基团，优选地，特别是包含3到21个碳原子，优选4到21个碳原子，并任选包含1到9个氧原子的饱和有机基团，优选选自烷基或(聚)烷基醚基团，特别是(聚)亚烷
基二醇基团，更优选地选自c
3-c
21-烷基基团，优选c
4-c
21-烷基基团，或c
3-c
21-(聚)烷基醚基团，优选c
4-c
21-(聚)烷基醚基团，特别是c
3-c
21-(聚)亚烷基二醇基团，优选c
4-c
21-(聚)亚烷基二醇基团，
[0274]
·
变量m和n彼此独立，表示1到10之间的整数，
[0275]
·
基团r7彼此独立，相同或不同，表示：氢或基团r2，其中基团r2表示基团ch3–
c(o)
–
ch2–
c(o)
–
，但附加条件是至少一个基团r7，特别是至少两个基团r7，不表示氢；
[0276]
特别是其中基团r7o
–
位于基团x的任何位，优选地，其中至少一个基团r7o
–
为末端。
[0277]
特别地，反应产物可包含通式(iiib)的一个或多个酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸聚甘油酯，
[0278]
r7o
–
ch2–
ch(or7)
–
ch2–
[o
–
ch2–
ch(or7)
–
ch2]
p
–
or7ꢀꢀꢀꢀ
(iiib)
[0279]
其中，在通式(iiib)中，
[0280]
·
变量p表示整数，整数从0到6，特别是从1到4，优选1或2，更优选1，
[0281]
·
基团r7彼此独立，相同或不同，表示：氢或基团r2，其中基团r2表示基团ch3–
c(o)
–
ch2–
c(o)
–
，但前提条件是至少一个基团r7，特别是至少两个基团r7，不表示氢。
[0282]
根据本发明的特定实施方式，反应产物可包含通式(iiic)的一个或多个酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸聚甘油酯，
[0283]
r7o
–
ch2–
ch(or7)
–
ch2–o–
ch2–
ch(or7)
–
ch2–
or7ꢀꢀꢀꢀꢀ
(iiic)
[0284]
其中，在通式(iiic)中，基团r7彼此独立，相同或不同，表示：氢或基团r2，其中基团r2表示基团ch3–
c(o)
–
ch2–
c(o)-，但是，附带条件是至少一个基团r7，特别是至少两个基团r7，不代表氢。
[0285]
可替代地，根据本发明方法可获得的反应产物(即(化学)产物或产物混合物)或本发明反应产物可包含通式(iiid)的一种或多种酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸聚甘油酯，
[0286]
r7o
–
ch2–
ch(or7)
–
ch2–
or7ꢀꢀꢀ
(iiid)
[0287]
其中，在通式(iiid)中，基团r7彼此独立，相同或不同，表示：氢或基团r2，其中基团r2表示基团ch3–
c(o)
–
ch2–
c(o)-，但是，附带条件是至少一个基团r7，特别是至少两个基团r7，不代表氢。
[0288]
根据特定实施方式，反应产物可特别包含特别如上文所限定的至少两种不同的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸多元醇酯(iii)，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯的混合物。
[0289]
根据另一特定实施方式，反应产物可特别包括特别如上文所限定的至少三种不同的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸多元醇酯(iii)，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯的混合物。
[0290]
特别地，根据本发明方法可获得的反应产物(即化学产物或产物混合物)或本发明反应产物可包含通式(iiia')的一种或多种官能化的，特别是脂肪酸官能化的，优选c
5-c
34-脂肪酸官能化的，优选c
8-c
34-脂肪酸官能化的，酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸多元醇酯(iii')，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯，
[0291]
(r6o)m–
(x)
–
(or6)nꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(iiia')
[0292]
其中，在通式(iiia')中，
[0293]
·
x表示有机基团，优选地，特别是包含3到21个碳原子，优选4到21个碳原子，并任
选包含1到9个氧原子的饱和有机基团，优选选自烷基或(聚)烷基醚基团，特别是(聚)亚烷基二醇基团，更优选地选自c
3-c
21-烷基基团，优选c
4-c
21-烷基基团，或c
3-c
21-(聚)烷基醚基团，优选c
4-c
21-(聚)烷基醚基团，特别是c
3-c
21-(聚)亚烷基二醇基团，优选c
4-c
21-(聚)亚烷基二醇基团，
[0294]
·
变量m和n彼此独立，表示1到10之间的整数，
[0295]
·
基团r6彼此独立，相同或不同，表示：氢或基团r2，其中基团r2表示基团ch3–
c(o)
–
ch2–
c(o)
–
或基团r4，其中基团r4表示线性(直链)或分支、饱和或单不饱和或多不饱和类型的基团(c
1-c
33-烷基)-c(o)-，特别是(c
4-c
33-烷基)-c(o)-，优选(c
7-c
33-烷基)-c(o)-，但是，附带条件是至少两个基团r6不代表氢，并且附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6，代表如上文限定的基团r2，并且附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6，代表如上文限定的基团r4；
[0296]
特别是其中基团r6o
–
位于基团x的任何位，优选地，其中至少一个基团r6o
–
为末端。
[0297]
特别地，在通式(iiia')中，基团r6彼此独立，相同或不同，可表示：如上文限定的基团r2或如上文限定的基团r4，但附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6，表示如上文限定的基团r2，并且附带条件是至少一个基团r6代表如上文限定的基团r4。
[0298]
特别优选地，在通式(iiia')中，基团r6彼此独立，相同或不同，不代表氢。
[0299]
特别地，反应产物可包含通式(iiib')的一种或多种官能化的，特别是脂肪酸官能化的，优选c
5-c
34-脂肪酸官能化的，优选c
8-c
34-脂肪酸官能化的，酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸聚甘油酯，
[0300]
r6o
–
ch2–
ch(or6)
–
ch2–
[o
–
ch2–
ch(or6)
–
ch2]
p
–
or6ꢀꢀꢀꢀ
(iiib')
[0301]
其中，在通式(iiib')中，
[0302]
·
变量p表示整数，整数从0到6，特别是从1到4，优选1或2，更优选为1，
[0303]
·
基团r6彼此独立，相同或不同，表示：氢或基团r2，其中基团r2表示基团ch3–
c(o)
–
ch2–
c(o)
–
，或基团r4，其中基团r4表示线性(直链)或分支、饱和或单或多不饱和类型的基团(c
1-c
33-烷基)-c(o)-，特别是(c
4-c
33-烷基)-c(o)-，优选(c
7-c
33-烷基)-c(o)-，但是，附带条件是至少两个基团r6不代表氢，并且附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6，代表如上文限定的基团r2，并且附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6，代表如上文限定的基团r4。
[0304]
特别地，在通式(iiib')中，基团r6彼此独立，相同或不同，可表示：如上文限定的基团r2或如上文限定的基团r4，但附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6，表示如上文限定的基团r2，并且附带条件是至少一个基团r6表示如上文限定的基团r4。
[0305]
特别优选地，在通式(iiib')中，基团r6彼此独立，相同或不同，不代表氢。
[0306]
根据本发明的特定实施方式，反应产物可包含通式(iiic')的一个或多个官能化的，特别是脂肪酸官能化的，优选c
5-c
34-脂肪酸官能化的，优选c
8-c
34-脂肪酸官能化的，酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸聚甘油酯，r6o
–
ch2–
ch(or6)
–
ch2–o–
ch2–
ch(or6)
–
ch2–
or6(iiic')
[0307]
其中，在通式(iiic')中，基团r6彼此独立，相同或不同，表示：氢或基团r2，其中基团r2表示基团ch3–
c(o)
–
ch2–
c(o)
–
，或基团r4，其中基团r4表示线性(直链)或分支、饱和或单或多不饱和类型的基团(c
1-c
33-烷基)-c(o)
–
，特别是(c
4-c
33
烷基)-c(o)
–
，优选(c
7-c
33-烷
基)-c(o)
–
，但是，附带条件是至少两个基团r6不代表氢，并且附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6，表示如上文限定的基团r2，并且附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6，表示如上文限定的基团r4。
[0308]
特别地，在通式(iiic')中，基团r6彼此独立，相同或不同，可表示：如上文限定的基团r2或如上文限定的基团r4，但是，附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6，表示如上文限定的基团r2，并且附带条件是至少一个基团r6代表如上文限定的基团r4。
[0309]
特别优选的，在通式(iiic')中，基团r6彼此独立，相同或不同，不代表氢。
[0310]
根据本发明的替代特定实施方式，反应产物可包含通式(iiid')的一个或多个官能化的，特别是脂肪酸官能化的，优选c
5-c
34-脂肪酸官能化的，优选c
8-c
34-脂肪酸官能化的，酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸聚甘油酯，
[0311]
r6o
–
ch2–
ch(or6)
–
ch2–
or6ꢀꢀꢀꢀ
(iiid')
[0312]
其中，在通式(iiid')中，基团r6彼此独立，相同或不同，表示：氢或基团r2，其中基团r2表示基团ch3–
c(o)
–
ch2–
c(o)
–
或基团r4，其中基团r4表示线性(直链)或分支、饱和或单或多不饱和类型的基团(c
1-c
33-烷基)
–
c(o)
–
，特别是(c
4-c
33-烷基)
–
c(o)
–
，优选(c
7-c
33-烷基)
–
c(o)
–
，但是，附带条件是至少两个基团r6不代表氢，并且附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6，表示如上文限定的基团r2，并且附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6，表示如上文限定的基团r4。
[0313]
特别地，在通式(iiid')中，基团r6彼此独立，相同或不同，可表示：如上文限定的基团r2或如上文限定的基团r4，但附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6，表示如上文限定的基团r2，并且附带条件是至少一个基团r6代表如上文限定的基团r4。
[0314]
特别优选地，在通式(iiid')中，基团r6彼此独立，相同或不同，不代表氢。
[0315]
根据特定实施方式，反应产物可特别包含特别如上文所限定的至少两种不同官能化的，特别是脂肪酸官能化的，优选c
5-c
34-脂肪酸官能化的，优选c
8-c
34-脂肪酸官能化的，酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸多元醇酯(iii')，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯的混合物。
[0316]
根据另一特定实施方式，反应产物可特别包含特别如上文所限定的至少三种不同官能化的，特别是脂肪酸官能化的，优选c
5-c
34-脂肪酸官能化的，优选c
8-c
34-脂肪酸官能化的，酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸多元醇酯(iii')，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯的混合物。
[0317]
本发明的主题还涉及通式(iiia”)的任选官能化的，优选任选脂肪酸官能化的，优选任选c
5-c
34-脂肪酸官能化的，特别任选c
8-c
34-脂肪酸官能化的，酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸多元醇酯(iii”)，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯，
[0318]
(r6o)m–
(x)
–
(or6)nꢀꢀꢀꢀꢀ
(iiia”)
[0319]
其中，在通式(iiia”)中，
[0320]
·
x表示有机基团，优选地，特别包含3到21个碳原子，优选4到21个碳原子，并任选包含1到9个氧原子的饱和有机基团，优选选自烷基或(聚)烷基醚基团，特别是(聚)亚烷基二醇基团，更优选地选自c
3-c
21-烷基基团，优选c
4-c
21-烷基基团，或c
3-c
21-(聚)烷基醚基团，优选c
4-c
21-(聚)烷基醚基团，特别是c
3-c
21-(聚)亚烷基二醇基团，优选c
4-c
21-(聚)亚烷基二醇基团，
[0321]
·
变量m和n彼此独立，表示1到10之间的整数，
[0322]
·
基团r6彼此独立，相同或不同，表示：氢或基团r2，其中基团r2表示基团ch3–
c(o)
–
ch2–
c(o)
–
或基团r4，其中基团r4表示线性(直链)或分支、饱和或单或多不饱和类型的基团(c
1-c
33-烷基)-c(o)-，特别是(c
4-c
33-烷基)-c(o)-，优选(c
7-c
33-烷基)-c(o)-，但是，附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6，不代表氢，并且附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6，代表如上文限定的基团r2；
[0323]
特别是其中基团r6o
–
位于基团x的任何位，优选地，其中至少一个基团r6o
–
为末端。
[0324]
本发明的另一主题也是特别如上文所述的任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸多元醇酯(iii”)，
[0325]
其中，任选官能化的，任选脂肪酸官能化的，优选任选c
5-c
34-脂肪酸官能化的，特别任选地c
8-c
34-脂肪酸官能化的，酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸聚甘油酯对应于通式(iiib”)，
[0326]
r6o
–
ch2–
ch(or6)
–
ch2–
[o
–
ch2–
ch(or6)
–
ch2]
p
–
or6ꢀꢀꢀꢀꢀ
(iiib”)
[0327]
其中，在通式(iiib”)中，
[0328]
·
变量p表示整数，整数从0到6，特别是从1到4，优选1或2，更优选为1，
[0329]
·
基团r6彼此独立，相同或不同，表示：氢或基团r2，其中基团r2表示基团ch3–
c(o)
–
ch2–
c(o)
–
或基团r4，其中基团r4表示线性(直链)或分支、饱和或单或多不饱和类型的基团(c
1-c
33-烷基)-c(o)
–
，特别是(c
4-c
33-烷基)-c(o)
–
，优选(c
7-c
33-烷基)-c(o)
–
，但是，前提条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6，不代表氢，并且前提条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6，表示如上文限定的基团r2。
[0330]
同样，本发明的另一主题也是特别如上文所述任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸多元醇酯(iii”)，
[0331]
其中，任选官能化的，任选脂肪酸官能化的，优选任选c
5-c
34-脂肪酸官能化的，特别任选地c
8-c
34-脂肪酸官能化的，酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸聚甘油酯对应于通式(iiic”)，
[0332]
r6o
–
ch2–
ch(or6)
–
ch2–o–
ch2–
ch(or6)
–
ch2–
or6ꢀꢀꢀꢀ
(iiic”)
[0333]
其中，在通式(iiic”)中，基团r6彼此独立，相同或不同，表示：氢或基团r2，其中基团r2表示基团ch3–
c(o)
–
ch2–
c(o)
–
或基团r4，其中基团r4表示线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和类型的基团(c
1-c
33-烷基)
–
c(o)
–
，特别是(c
4-c
33-烷基)
–
c(o)
–
，优选(c
7-c
33-烷基)
–
c(o)
–
，但是，附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6，不代表氢，并且附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6，代表如上文限定的基团r2。
[0334]
本发明的另一主题也是特别如上文所述的任选官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸多元醇酯(iii”)，
[0335]
其中，任选官能化的，优选任选脂肪酸官能化的，优选任选c
5-c
34-脂肪酸官能化的，特别任选地c
8-c
34-脂肪酸官能化的，酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸聚甘油酯对应于通式(iiid”)，
[0336]
r6o
–
ch2–
ch(or6)
–
ch2–
or6ꢀꢀꢀꢀꢀ
(iiid”)
[0337]
其中，在通式(iiid”)中，基团r6彼此独立，相同或不同，表示：氢或基团r2，其中基团r2表示基团ch3–
c(o)
–
ch2–
c(o)
–
或基团r4，其中基团r4表示线性(直链)或支链、饱和或单
或多不饱和类型的基团(c
1-c
33-烷基)
–
c(o)
–
，特别是(c
4-c
33-烷基)
–
c(o)
–
，优选(c
7-c
33-烷基)
–
c(o)
–
，但是，附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6，不代表氢，并且附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6，代表如上文限定的基团r2。
[0338]
根据特定实施方式，根据本发明这方面的本发明的另一主题是包含特别如上文所限定的至少两种不同的任选官能化的，优选任选脂肪酸官能化的，优选任选c
5-c
34-脂肪酸官能化的，特别任选c
8-c
34-脂肪酸官能化的，酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸多元醇酯(iii”)，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯的混合物。
[0339]
同样，根据特定实施方式，根据本发明这一方面的本发明的另一个主题是包含特别如上文所限定的至少三种不同的任选官能化的，优选任选脂肪酸官能化的，优选任选c
5-c
34-脂肪酸官能化的，特别任选c
8-c
34-脂肪酸官能化的，酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸多元醇酯(iii”)，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯的混合物。
[0340]
根据另一实施方式，本发明的主题还是通式(iiia)的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸多元醇酯(iii)，特别是3-羟基丁酸聚甘油酯，
[0341]
(r7o)m–
(x)
–
(or7)nꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
(iiia)
[0342]
其中，在通式(iiia)中，
[0343]
·
x表示有机基团，优选地，特别是包含3到21个碳原子，优选4到21个碳原子，并任选包含1到9个氧原子的饱和有机基团，优选选自烷基或(聚)烷基醚基团，特别是(聚)亚烷基二醇基团，更优选地选自c
3-c
21-烷基基团，优选c
4-c
21-烷基基团，或c
3-c
21-(聚)烷基醚基团，优选c
4-c
21-(聚)烷基醚基团，特别是c
3-c
21-(聚)亚烷基二醇基团，优选c
4-c
21-(聚)亚烷基二醇基团，
[0344]
·
变量m和n彼此独立，表示1到10之间的整数，
[0345]
·
基团r7彼此独立，相同或不同，表示：氢或基团r2，其中基团r2表示基团ch3–
c(o)
–
ch2–
c(o)
–
，但附带条件是至少一个基团r7，特别是至少两个基团r7，不表示氢；
[0346]
特别是其中基团r7o
–
位于基团x的任何位，优选地，其中至少一个基团r7o
–
为末端。
[0347]
根据本实施方式，本发明的另一主题是特别如上文所述的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸多元醇酯(iii)，
[0348]
其中酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸聚甘油酯对应于通式(iiib)，
[0349]
r7o
–
ch2–
ch(or7)
–
ch2–
[o
–
ch2–
ch(or7)
–
ch2]
p
–
or7ꢀꢀꢀꢀ
(iiib)
[0350]
其中，在通式(iiib)中，
[0351]
·
变量p表示整数，该整数从0到6，特别是从1到4，优选1或2，更优选为1，
[0352]
·
基团r7彼此独立，相同或不同，表示：氢或基团r2，其中基团r2表示基团ch3–
c(o)
–
ch2–
c(o)
–
，但附带条件是至少一个基团r7，特别是至少两个基团r7，不表示氢。
[0353]
根据本实施方式，本发明的另一主题是特别如上文所述的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸多元醇酯(iii)，
[0354]
其中酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸聚甘油酯对应于通式(iiic)，
[0355]
r7o
–
ch2–
ch(or7)
–
ch2–o–
ch2–
ch(or7)
–
ch2–
or7ꢀꢀꢀꢀ
(iiic)
[0356]
其中，在通式(iiic)中，基团r7彼此独立，相同或不同，表示：氢或基团r2，其中基团r2表示基团ch3–
c(o)
–
ch2–
c(o)
–
，但是，附带条件是至少一个基团r7，特别是至少两个基团r7，不代表氢。c34-脂肪酸官能化的，酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸聚甘油酯对应于通式(iiib')，
[0374]
r6o
–
ch2–
ch(or6)
–
ch2–
[o
–
ch2–
ch(or6)
–
ch2]
p
–
or6ꢀꢀꢀꢀꢀ
(iiib')
[0375]
其中，在通式(iiib')中，
[0376]
·
变量p表示整数，该整数从0到6，特别是从1到4，优选1或2，更优选为1，
[0377]
·
基团r6彼此独立，相同或不同，表示：氢或基团r2，其中基团r2表示基团ch3–
c(o)
–
ch2–
c(o)
–
或基团r4，其中基团r4表示线性(直链)或分支、饱和或单或多不饱和类型的基团(c
1-c
33-烷基)-c(o)-，特别是(c
4-c
33-烷基)-c(o)-，优选(c
7-c
33-烷基)-c(o)-，然而，附带条件是至少两个基团r6不代表氢，并且附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6，代表上文限定的基团r2，并且附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6，表示上文限定的基团r4。
[0378]
特别地，在通式(iiib')中，基团r6彼此独立，相同或不同，可表示：上文限定的基团r2或上文限定的基团r4，但是，附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6，表示上文限定的基团r2，并且附带条件是至少一个基团r6表示上文限定的基团r4。
[0379]
在该特定实施方式中，优选地，在通式(iiib')中，基团r6彼此独立，相同或不同，不代表氢。
[0380]
根据该特定实施方式，本发明的另一主题是特别如上文所述的官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸多元醇酯(iii')，
[0381]
其中，官能化的，特别是脂肪酸官能化的，优选c
5-c
34-脂肪酸官能化的，优选c
8-c
34-脂肪酸官能化的，酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸聚甘油酯对应于通式(iiic')，
[0382]
r6o
–
ch2–
ch(or6)
–
ch2–o–
ch2–
ch(or6)
–
ch2–
or6ꢀꢀꢀꢀꢀ
(iiic')
[0383]
其中，在通式(iiic')中，基团r6彼此独立，相同或不同，表示：氢或基团r2，其中基团r2表示基团ch3–
c(o)
–
ch2–
c(o)
–
或基团r4，其中基团r4表示线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和类型的基团(c
1-c
33-烷基)
–
c(o)
–
，特别是(c
4-c
33-烷基)
–
c(o)
–
，优选(c
7-c
33-烷基)
–
c(o)
–
，然而，附带条件是至少两个基团r6不代表氢，并且附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6，代表上文限定的基团r2，并且附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6，表示上文限定的基团r4。
[0384]
特别地，在通式(iiic')中，基团r6彼此独立，相同或不同，可表示：上文限定的基团r2或上文限定的基团r4，但是，附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6，表示上文限定的基团r2，并且附带条件是至少一个基团r6表示上文限定的基团r4。
[0385]
在该特定实施方式中，优选地，在通式(iiic')中，基团r6彼此独立，相同或不同，不代表氢。
[0386]
根据该特定实施方式，本发明的另一主题是特别如上文所述的官能化的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸多元醇酯(iii')，
[0387]
其中，官能化的，特别是脂肪酸官能化的，优选c
5-c
34
脂肪酸官能化的，优选c
8-c
34
脂肪酸官能化的，酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸聚甘油酯对应于通式(iiid')，
[0388]
r6o
–
ch2–
ch(or6)
–
ch2–
or6ꢀꢀꢀꢀꢀ
(iiid')
[0389]
其中，在通式(iiid')中，基团r6彼此独立，相同或不同，表示：氢或基团r2，其中基团r2表示基团ch3–
c(o)
–
ch2–
c(o)
–
，或基团r4，其中基团r4表示线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和类型的基团(c
1-c
33-烷基)
–
c(o)
–
，特别是(c
4-c
33-烷基)
–
c(o)
–
，优选(c
7-c
33-烷
羟基丁酸。
[0397]
由于同时存在3-氧代丁酸酯基团和3-羟基丁酸酯基团或3-羟基丁酸，活性成分3-羟基丁酸的利用率或释放速率不同。因此，本发明反应产物具有固有的、进一步差异化的延迟效果。总的来说，本发明的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸或其盐或酯的任选官能化的多元醇酯，特别是聚甘油酯，因此表现出具有不同降解速率的两个酮体。由于酮体以多元醇酯的形式存在，因此还存在额外或进一步的延迟，因此活性成分3-羟基丁酸(游离形式)和乙酰乙酸盐也必须从多元醇中分离出来。总的来说，活性成分3-羟基丁酸和乙酰乙酸盐通过具有延迟效果的多级降解从本发明的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸的任选官能化的多元醇酯，特别是聚甘油酯释放。
[0398]
因此，本发明方法使得第一次能够从本身已知的、可商购的且首先在生理上无害的组分或反应物(起始化合物)中生成无毒的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸的任选官能化的多元醇酯，特别是聚甘油酯。得到的酰基封端的3-羟基丁酸的任选官能化的多元醇酯，特别是聚甘油酯，可在生理上裂解，特别是在胃和/或肠中，并释放或生成作为活性成分或活性组分的目标分子“3-羟基丁酸”或其盐。同时，进一步的酮体乙酰乙酸盐也从3-羟基丁酸的酰基封端生理释放(其随后进一步还原为3-羟基丁酸)。
[0399]
此外，根据本发明方法可获得的反应产物或如上文所限定的本发明反应产物，和/或可根据本发明的生产方法可获得的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸的任选官能化的多元醇酯，特别是聚甘油酯，或如上文所限定的本发明的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸的任选官能化的多元醇酯，特别是聚甘油酯，和/或根据本发明的生产方法可获得的混合物或如上文所限定的本发明的混合物，在合成基础上，即使在商业规模上，可大规模地或容易地获得，并且具有所需的药学或药理学质量。
[0400]
此外，根据本发明方法可获得的反应产物或如上文所限定的本发明反应产物，和/或如上文所限定的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸的任选官能化的多元醇酯，特别是聚甘油酯，和/或根据本发明的生产方法可获得的混合物或如上文所限定的本发明的混合物在必要的情况下可以以对映纯或对映富集形式提供。
[0401]
根据本发明方法获得的反应产物或如上文所限定的本发明的反应产物，和/或根据本发明的生产方法获得的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸的任选官能化的多元醇酯，特别是聚甘油酯或如本发明上文所限定的本发明的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸的任选官能化的多元醇酯，特别是聚甘油酯，和/或根据本发明的生产方法获得的混合物或如上文所限定的本发明的混合物，因此分别代表在人体或动物体的酮体疗法的背景下有效的药理学药物靶标。
[0402]
下面将进一步解释和详细描述本发明的其余方面。
[0403]
根据本发明的第四方面，本发明的另一主题是药物组合物，特别是药物或药剂，其包括根据本发明的生产方法获得的反应产物或如上文所限定的本发明的反应产物，和/或根据本发明的生产方法获得的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸的任选官能化的多元醇酯，特别是聚甘油酯或如上文所限定的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸的本发明的任选官能化的多元醇酯，特别是聚甘油酯，和/或根据本发明的生产方法获得的混合物或如上文限定的本发明的混合物。
[0404]
特别地，根据本发明的这一方面，本发明涉及用于预防性和/或治疗性治疗或用于
预防性和/或治疗性治疗人类或动物体的疾病的药物组合物。这可能特别涉及与能量代谢特别是酮体代谢紊乱相关的疾病，例如特别是颅脑创伤，中风，缺氧，诸如心肌梗死之类的心血管疾病，再喂养综合征，厌食症，癫痫，诸如痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症的神经退行性疾病，如葡萄糖转运蛋白缺陷(glut1缺陷)的脂肪代谢疾病，vl-faod和诸如线粒体硫解酶缺陷之类的线粒体疾病，亨廷顿病，诸如t细胞淋巴瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤之类的癌症，hiv，诸如类风湿性关节炎和尿酸性关节炎的风湿性疾病，胃肠道疾病，如慢性炎症性肠病，特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病，溶酶体储存疾病，如神经鞘脂病，特别是尼曼-匹克病，糖尿病和化疗的影响或副作用。
[0405]
同样，根据本发明的第五方面，本发明的另一主题是根据本发明生产方法获得的反应产物或如上文所限定的本发明的反应产物，和/或根据本发明的生产方法获得的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸的任选官能化的多元醇酯，特别是聚甘油酯或如上文所限定的本发明的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸的任选官能化的多元醇酯，特别是聚甘油酯，和/或根据本发明的生产方法获得的混合物或如上文所限定的本发明的混合物，用于预防性和/或治疗性治疗或用于预防性和/或治疗性治疗人体或动物体疾病，特别是与能量代谢特别是酮体代谢的紊乱相关的疾病，例如特别是颅脑损伤，中风，缺氧，诸如心肌梗死之类的心血管疾病，再喂养综合征，厌食症，癫痫，诸如痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病，多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症的神经退行性疾病，诸如葡萄糖转运蛋白缺陷(glut1缺陷)之类的脂肪代谢疾病，vl-faod和诸如线粒体硫解酶缺陷的线粒体疾病，亨廷顿病，诸如t细胞淋巴瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤的癌症，hiv，诸如类风湿性关节炎和尿酸性关节炎的风湿性疾病，胃肠道疾病，如慢性炎症性肠病，特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病，溶酶体储存疾病，如神经鞘脂病，特别是尼曼-匹克病，糖尿病及化疗的影响或副作用。
[0406]
类似地，根据本发明的第六方面，本发明的另一主题是如上文所限定的反应产物的用途，和/或如上文所限定的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸的任选官能化的多元醇酯，特别是聚甘油酯的用途，和/或如上文所限定的混合物的用途，用于预防性和/或治疗性治疗，或用于生产用于预防性和/或治疗性治疗人体或动物体疾病的药物，特别是与能量代谢特别是酮体代谢的紊乱相关的疾病，例如特别是颅脑损伤，中风，缺氧，诸如心肌梗死的心血管疾病，再喂养综合征，厌食症，癫痫，诸如痴呆、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症的神经退行性疾病，诸如葡萄糖转运蛋白缺陷(glut1缺陷)的脂肪代谢疾病，vl-faod和诸如线粒体硫解酶缺陷的线粒体疾病，亨廷顿病，诸如t细胞淋巴瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤的癌症，hiv，诸如类风湿性关节炎和尿酸性关节炎的风湿性疾病，胃肠道疾病，如慢性炎症性肠病，特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病；溶酶体储存疾病，如神经鞘脂病，特别是尼曼-匹克病，糖尿病以及化疗的影响或副作用。
[0407]
类似地，根据本发明的第七方面，本发明的另一主题是根据本发明的生产方法获得的反应产物或如上文所限定的本发明的反应产物的用途，和/或根据本发明的生产方法获得的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸的任选官能化的多元醇酯，特别是聚甘油酯或如上文所限定的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸的任选官能化的多元醇酯，特别是聚甘油酯的用途，和/或根据本发明的生产方法获得的混合物或如上文所限定的本发明的混合物的用途，用于预防性和/或治疗性治疗，或用于生产用于预防性和/或治疗性治疗或用于分解代谢状态(例如饥饿、饮食或低碳水化合物营养)的应用的药物。
[0408]
类似地，根据本发明的第八方面，本发明的另一主题是食物和/或食品，其包含根据本发明的生产方法获得的反应产物或如上文所限定的本发明的反应产物，和/或根据本发明的生产方法获得的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸的任选官能化的多元醇酯，特别是聚甘油酯或如上文所限定的本发明的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸的任选官能化的多元醇酯，特别是聚甘油酯，和/或根据本发明的生产方法获得的混合物或如上文所限定的本发明的混合物。
[0409]
根据特定实施方式，食物和/或食品基本上可以是膳食补充剂、功能性食品、新型食品、食品添加剂、食品补充剂、膳食食品、能量零食、食欲抑制剂或力量和/或耐力运动补充剂。
[0410]
最后，根据本发明的第九方面，本发明的另一主题是根据本发明的生产方法获得的反应产物或如上文所限定的本发明的反应产物，和/或根据本发明的生产方法获得的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸任选官能化的多元醇酯，特别是聚甘油酯或如上文所限定的本发明的酰基封端的(酰基封闭的)3-羟基丁酸的任选官能化的多元醇酯，特别是聚甘油酯，和/或根据本发明的生产方法获得的混合物或如上文所限定的本发明的混合物在食物和/或食品中的用途。
[0411]
根据本发明的这一方面，食物和/或食品特别可以是膳食补充剂、功能性食品、新型食品、食品添加剂、食品补充剂、膳食食品、能量零食、食欲抑制剂或力量和/或耐力运动补充剂。
[0412]
本领域技术人员在阅读说明书时，在不脱离本发明范围的情况下，可以容易地意识到或实现本发明的进一步实施方式、修改和变型。
[0413]
通过以下示例来说明本发明，这些示例无意以任何方式限制本发明，而仅解释本发明的示例性和非限制性的实施和配置。
实施例：
[0414]
使用的缩写
[0415]
·
3-bhb＝3-羟基丁酸或3-羟基丁酸基团(3-羟基丁酸酯基团)
[0416]
·
3-bhb-fs＝3-羟基丁酸(游离酸)
[0417]
·
pg(2)＝二甘油：ho
–
ch2–
ch(oh)
–
ch2–o–
ch2–
ch(oh)
–
ch2–
oh
[0418]
·
pg(3)＝聚甘油：ho
–
ch2–
ch(oh)
–
ch2–
[o
–
ch2–
ch(oh)
–
ch2]2–
oh
[0419]
·
3-bhb二聚乙酯＝3-bhb乙酯的二聚体
[0420]
·
3-乙酰基乙酰-bhb2乙酯＝用乙酰乙酸乙酯封端的3-bhb乙酯的二聚体
[0421]
生产实例
[0422]
通过以下示例说明本发明的生产方法。相关的通用反应方案在一般说明部分中示出和解释。
[0423]
3-乙酰基乙酰丁酸二甘油酯混合物的生产
[0424]
在带有分馏器(部分冷凝器)和蒸馏桥的100ml多口烧瓶中，提供了89g 3-乙酰基乙酰丁酸乙酯(3-乙酰基乙酰-bhb-乙酯)、3.5g二甘油和0.9g固定化酶(聚合物载体上的calb脂肪酶，源自南极假丝酵母，例如435)。
[0425]
反应混合物在50℃至70℃的真空条件下反应，并搅拌6小时。生产的乙醇被连续蒸
馏出来。然后过滤掉酶，并在真空下蒸馏掉多余的3-乙酰基乙酰丁酸乙酯。获得3-乙酰基乙酰丁酸的单、二、三和四-二甘油酯的混合物。通过气相色谱(gc)、凝胶渗透色谱(gpc)和gc-ms分析(具有质谱联用的气相色谱)进行表征。
[0426]
在纯化过程中，去除仍然存在的任何反应物和存在的任何反应副产物，从而获得纯混合物。部分混合物通过色谱法进行分离，从而获得各种二甘油酯作为纯物质(即纯3-乙酰基乙酰丁酸单-二甘油酯、纯3-乙酰基乙酰丁酸二-二甘油酯、纯3-乙酰基乙酰丁酸三-二甘油酯和纯3-乙酰基乙酰丁酸四-二甘油酯)。混合物的另一部分进行分馏分离。
[0427]
3-乙酰基乙酰丁酸二甘油酯的进一步生产
[0428]
在一个带有分馏器(部分冷凝器)和蒸馏桥的100ml多口烧瓶中，提供178g 3-乙酰基乙酰丁酸乙酯(3-乙酰基乙酰-bhb-乙酯)和29g二甘油。
[0429]
在100℃的温度下，在搅拌下添加1.4g 30％的甲醇naome溶液。产生的乙醇不断被蒸馏掉。反应时间5h后，冷却反应混合物并用nacl溶液洗涤。然后干燥粗酯混合物，并真空条件下蒸馏出过量的3-乙酰基乙酰丁酸乙酯。
[0430]
反应产物为3-乙酰基乙酰丁酸二甘油酯混合物，其组成如下：3-乙酰基乙酰丁酸单-二甘油酯、3-乙酰基乙酰丁酸二-二甘油酯、3-乙酰基乙酰丁酸三-二甘油酯和3-乙酰基乙酰丁酸四-二甘油酯。采用气相色谱、凝胶渗透色谱和gc-ms进行表征。
[0431]
在纯化过程中，去除反应物和反应副产物，从而获得纯混合物。部分混合物通过色谱法分离，从而获得各种二甘油酯作为纯物质(即纯3-乙酰基乙酰丁酸单-二甘油酯、纯3-乙酰基乙酰丁酸二-二甘油酯、纯3-乙酰基乙酰丁酸三-二甘油酯等)。通过分馏分离混合物的另一部分。
[0432]
酰基封端的3-bhb多元醇酯的进一步生产
[0433]
(使用酶和naome作为催化剂)重复上述实验，但是使用了不同的多元醇(即使用甘油、聚甘油pg(3)和1,2-戊二醇)。获得了可比较的结果。纯化和分馏以相同的方式进行。
[0434]
再次提供更多生产示例
[0435]
基于多元醇(多元醇)的各种多元醇组分与3-乙酰基乙酰丁酸乙酯发生酶促反应。
[0436]
选择1,2-戊二醇和二甘油pg(2)作为多元醇。多元醇分别在70℃下与固定化酶反应24小时(聚合物载体上的calb脂肪酶，源自南极假丝酵母，例如来自sigma-aldrich或merck的435或来自strem chemicals，inc.的435)(在每种情况下，1wt％的酶，在每种情况下，40mol-％的过量3-乙酰基乙酰丁酸乙酯)。
[0437]
上述多元醇1,2-戊二醇和二甘油pg(2)与上述酶有效反应，得到所需产物。获得了与先前实验可比较的结果。纯化和分离或分馏以相同的方式进行。
[0438]
使用甲醇钠(naome)代替酶作为催化剂，在100至120℃的温度下重复实验。获得了可比较的结果。纯化和分离或分馏以相同的方式进行。
[0439]
由于特别是3-乙酰基乙酰丁酸pg(2)酯只有轻微的苦味，因此这些酯是用于治疗应用的特别有效的产品组。因此，利用酶和作为多元醇的二甘油pg(2)的先前实验以更大规模(2至4kg)进行。
[0440]
首先，将先前实验的化学计量反应条件应用于2kg(40mol-％过量3-乙酰基乙酰丁酸乙酯，1wt％酶)的规模中。15h后，移走反应混合物的一部分(约200g)进行进一步分析。这是单/双pg(2)酯混合物。然后再添加约1kg的3-乙酰基乙酰丁酸乙酯。目的在于生产全酯。
可以看出，大约20至30h后，获得恒定含量的二-pg(2)-酯；单-pg(2)-酯含量降低，三-pg(2)-酯含量增加。进一步分析(gpc)表明还形成了四-pg(2)-酯。
[0441]
蒸馏掉多余的3-乙酰基乙酰丁酸乙酯后，最初获得的(低沸点的)单/双-pg(2)酯混合物仅呈现轻微的苦味，而较高的(高沸点的)二/三/四-pg(2)酯混合物有点更苦的味道。然而，这两种混合物在感官上都是可以接受的，并且是相容的。
[0442]
在去除残余反应物和反应副产物的进一步纯化后，获得感官性能显著改善的纯混合物。
[0443]
官能化尝试
[0444]
1.酸酐的生产
[0445]
在具有分馏器(部分冷凝器)和蒸馏桥的2000ml多口烧瓶中，提供860g的庚酸，并在90℃下搅拌添加445g乙酸酐。在130℃下回流搅拌反应混合物6h。然后在真空下蒸馏所得乙酸和多余的乙酸酐。获得具有以下组成的庚酸/庚酸酐混合物：15％庚酸，85％庚酸酐。通过gc和gc-ms进行表征。
[0446]
2.官能化
[0447]
在配有分馏器(部分冷凝器)和蒸馏桥的100ml多口烧瓶中，提供25g庚酸酐和5g根据本发明制备的3-乙酰基乙酰-bhb单-二甘油、二-二甘油、三-二甘油和四-二甘油混合物。反应混合物在70℃下搅拌24h。此后，通过短程蒸馏将过量庚酸酐和所得庚酸蒸馏掉。获得3-乙酰基乙酰-bhb/庚酸二甘油酯混合物(即，换言之，在自由oh基团上庚酸官能化或酯化的3-乙酰基乙酰-bhb-二甘油酯混合物)。
[0448]
还利用脂肪酸和脂肪酸酐以及脂肪酸酯(一方面是二十碳五烯酸/二十二碳六烯酸混合物及其酸酐和酯，另一方面是油酸及其酸酐和酯)进行了类似的官能化实验，每一种都会导致类似的结果(即自由oh基团的酯化反应)，正如相应的分析所证实的。
[0449]
实验表明，通过与羧酸和替代的羧酸酸酐以及再次可替代的羧酸酯反应，预期的官能化(酯化)产生所需的产物(即自由oh基团的酯化)，如相应的分析所证实。
[0450]
官能化的3-乙酰基乙酰-bhb多元醇酯的进一步合成
[0451]
所使用的多元醇为1,2-戊二醇和二甘油pg(2)。首先利用作为催化剂的甲醇钠(naome)在100至120℃之间的温度下将各自的多元醇与脂肪酸和可替代的脂肪酸酐以及再次可替代的脂肪酸酯反应(均含二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸和油酸及其酸酐和酯)；得到相应的脂肪酸酯化多元醇，并在随后的第二个方法步骤中与3-乙酰基乙基-bhb乙酯进一步反应。得到相应的3-乙酰基乙酰-bhb/脂肪酸多元醇酯混合物。通过反向程序获得可比较的结果(即，多元醇与3-氧代丁酸乙酯的第一次反应，然后与上述脂肪酸或其酸酐和酯进一步反应)。
[0452]
3-乙酰基乙酰-bhb乙酯(＝反应物)的生产
[0453]
52克3-氧代丁酸乙酯(乙酰乙酸乙酯或乙酰乙酸乙酯)和26克3-羟基丁酸乙酯装在一个100毫升多口烧瓶中，该烧瓶带有分馏器(部分冷凝器)和蒸馏桥。
[0454]
在50℃温度和真空条件下，添加0.8g固定化酶(聚合物载体上的calb脂肪酶，源自南极假丝酵母，例如435)。在搅拌下使反应混合物反应6h。反应过程中产生的乙醇不断被蒸馏出。随后，过滤出酶，并在真空下蒸馏出多余的3-氧代丁酸乙酯和多余的3-羟基丁酸乙酯，并循环使用。
[0455]
获得的反应产物为3-乙酰基乙酰丁酸乙酯(3-乙酰基乙酰-bhb乙酯)，经分析检查，由以下成分组成：》90％的3-乙酰基乙酰-bhb乙酯(反应副产物：3-bhb二聚乙酯《5％，乙酰基乙酰-bhb二聚乙酯《5％)。蒸馏纯化得到纯3-乙酰基乙酰丁酸乙酯(纯度》99.9％)。通过gc和gc-ms进行表征。
[0456]
3-乙酰基乙酰-bhb-乙酯(＝反应物)的进一步生产
[0457]
30g乙基3-氧代丁酸酯(乙酰乙酸乙酯或乙酰乙酸乙酯)和15.25g乙基3-羟基丁酸酯(3-bhb乙酯)装在100-ml多口烧瓶中，该烧瓶配有分馏器(部分冷凝器)和蒸馏桥。
[0458]
在50℃温度和真空条件下，添加0.46g固定化酶(聚合物载体上的calb脂肪酶，源自南极假丝酵母，例如435)。在搅拌下使反应混合物反应6h。反应过程中产生的乙醇不断被蒸馏出。然后过滤掉酶，并在真空下蒸馏掉多余的3-氧代丁酸乙酯和多余的3-羟基丁酸乙酯，然后循环使用。
[0459]
通过gc和gc-ms进行表征。
[0460]
同样，3-乙酰基乙酰-bhb-乙酯(＝反应物)的生产的进一步示例
[0461]
在进一步的一系列实验中，研究了起始化合物摩尔比对副产物形成的影响(使用两种副产物“3-bhb二聚乙酯”和“乙酰基乙酰-bhb2乙酯”进行分析检查)。
[0462]
结果表明，相对于其他反应物3-羟基丁酸乙酯(3-bhb乙酯)，摩尔过量的3-氧代丁酸乙酯(乙酰乙酸乙酯或乙酰乙酸乙酯)抵消了副产物的形成。
[0463]
在第一系列研究中，在1.5:1到9:1范围内的乙酰乙酸酯/3-bhb乙酯摩尔比被证明在副产物形成方面特别有效，并且仍然是工艺经济的。在第二系列研究中，在乙酰乙酸酯/3-bhb乙酯摩尔比在2:1到8:1范围内观察到了特别好的结果。
[0464]
生理应用测试：体外消化测试
[0465]
本发明的酰基封端的3-羟基丁酸pg(2)酯混合物的消化实验(分裂或裂解实验)
[0466]
通过裂解实验，表明根据本发明制备的酰基封端的3-羟基丁酸pg(2)酯或其混合物，以及包括反应副产物的其官能化衍生物(即在三个oh基团上酯化)，可在人体胃肠道中裂解。
[0467]
所使用的起始混合物一方面是通过根据本发明的方法获得的3-乙酰基乙酰-bhb单-二甘油酯、3-乙酰基乙酰-bhb二-二甘油酯、3-乙酰基乙酰-bhb三-二甘油酯和3-乙酰基乙酰-bhb四-二甘油酯的纯化混合物，另一方面是通过根据本发明的方法获得的纯化的官能化的3-乙酰基乙酰-bhb单-二甘油酯和官能化的3-乙酰基乙酰-bhb双-二甘油酯和功能化的3-乙酰基乙酰-bhb三-二甘油酯的混合物(用庚酸或油酸或二十碳五烯酸/二十二碳六烯酸混合物官能化)。
[0468]
对于近体条件下的裂解实验，研究了两种培养基：
[0469]
·
fassgf，模拟胃；
[0470]
·
fassif，模拟肠道。
[0471]
这两种培养基均来自英国ltd.公司。此外，在一些实验中添加了猪胰腺(40,000，fa.allergan)。
[0472]
在含有和不含的fassgf或fassif培养基(均为35℃，24小时)中的裂解实验结果表明，样品在含有和不含的fassgf条件下水
解；这主要是由于培养基的ph值较低(ph＝1.6)。在fassif条件下，使用的转化率较低。
[0473]
实验证明，3-乙酰基乙酰-bhb二甘油酯及其官能化的衍生物均代表用于相应酮体疗法的酮体3-羟基丁酸以及乙酰乙酸酯(最终再次为3-羟基丁酸)的合适生理前体。
[0474]
本发明的酰基封端的3-羟基丁酸pg(2)酯混合物的进一步消化实验(裂解实验)
[0475]
胰酶裂解实验
[0476]
将一方面如上文所述制备的3-乙酰基乙酰-bhb单-二甘油酯、3-乙酰基乙酰-bhb二-二甘油酯、3-乙酰基乙酰-bhb三-二甘油酯和3-乙酰基乙酰-bhb四-二甘油酯各3.5g和另一方面通过根据本发明的方法获得的官能化的3-乙酰基乙酰-bhb单-二甘油酯、官能化的3-乙酰基乙酰-bhb二-二甘油酯和官能化的3-乙酰基乙酰-bhb三-二甘油酯的纯化混合物溶解于50g水中并与0.5g(1wt％)胰酶混合。胰酶以来自allergan公司的市售产品40,000的形式使用。整个混合物在50℃的热板上搅拌；通过随时间连续记录酸值来确定和监测反应过程。酸值在观察期内增加(3-乙酰基乙酰-bhb-二甘油酯混合物裂解为游离的3-羟基丁酸和乙酰乙酸酯，其在生理上可分别还原为3-bhb或3-羟基丁酸)。根据本发明的酯通过胰酶的水裂解的转化/时间过程，包括酸值随时间的增加，证明反应物或反应物混合物预期分解为游离酸。相应的分析证实了这一点。实验证明，根据本发明的3-乙酰基乙酰-bhb二甘油酯和官能化衍生物都是用于相应酮体疗法的3-羟基丁酸的合适的生理前体。使用每种纯酯重复和验证实验。得到了可比较的结果，即3-乙酰基乙酰-bhb二甘油酯和官能化衍生物均被胰酶裂解。
[0477]
先前描述的裂解实验证明，酰基封端的3-羟基丁酸的多元醇酯，特别是聚甘油酯，是游离的3-羟基丁酸或其盐的有效前体或代谢物，特别是就其预期效果而言，它们以生理上可耐受或生理上相容的形式存在。
[0478]
进一步发明的3-乙酰基乙酰-bhb多元醇酯混合物的进一步消化实验(裂解实验)
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此外，如上文所述，根据本发明制备的3-乙酰基乙酰丁酸的其他多元醇酯混合物也以适当方式进行消化实验，并提供类似结果。
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裂解实验还表明，3-乙酰基乙酰丁酸的其余多元醇酯是用于相应的酮体疗法中的酮体3-羟基丁酸和乙酰乙酸酯的有效前体或代谢物，特别是就其预期效果而言，它们也以生理上可耐受或生理上相容的形式存在。