一种硫代二氮杂螺类化合物的合成方法、其中间体及其合成方法与流程

1.本发明属于药物合成领域，具体涉及一种制备硫代二氮杂螺类化合物的方法、其中间体及其制备方法。


背景技术：

2.化合物1，化学名为4-[7-(6-氰基-5-三氟甲基吡啶-3-基)-8-氧代-6-硫代-5,7-二氮杂螺[3.4]辛-5-基]-2-氟-n-甲基苯甲酰胺(又名阿帕他胺(apalutamide))，是强生开发的第二代雄激素受体拮抗剂，属于硫代二氮杂螺类化合物，用于非转移性去势抵抗性前列腺癌。
[0003][0004]
阿帕他胺是二芳基硫代乙内酰脲的衍生物，由吡啶环，苯环，环丁烷和硫代乙内酰脲环系连接组成，其合成主要围绕芳基胺的连接及硫代乙内酰脲环系的构建来展开，如下所示。
[0005][0006]
目前，阿帕他胺的合成通常有“[3 2]型”和“[4 1]型”两种，具体如下表所示。
[0007][0008]
其中，“[3 2]型”合成路线主要有两种途径：一种由α-氨基腈与硫代异氰酸酯发生[3 2]环化制得化合物1，例如cn201180009819.9、cn200780019654.7、cn200780020099.x和中国医药工业杂志，2018，49(4)中的合成方法)，具体如下：
[0009][0010]
该合成途径使用了剧毒品氰化钠，也采用了微波法，增加了工厂放大生产的难度，不适合工业化生产。
[0011]
第二种[3 2]制备途径是由α-氨基甲酸酯与硫代异氰酸酯发生[3 2]环化制得化合物1，例如cn201610985993.1、cn201711271655.2、cn201711474542.2中公开的合成方法，具体如下：
[0012][0013]
该合成途径中各步骤收率偏低，成本较高、反应工艺及后处理工艺较为繁琐，未细致考虑各步中间体纯化的优化，不适用工业化生产等；因此需要更进一步的优化设计上述[3 2]途径各步反应工艺及后处理条件，达到提高效率及收率、降低成本的目的，以满足工业化生产该原料药的需求。
[0014]
阿帕他胺的[4 1]型制备途径是由α-氨基酰胺与硫代羰基化合物发生[4 1]环化制得化合物1，例如cn201580069602.5中的合成方法，具体为：
[0015][0016]
该合成路线中需使用化学计量的铜盐；且最后一步的[4 1]环化需使用较为昂贵的硫代羰基化合物，成本较高。
[0017]
因此，提供一种阿帕他胺的合成方法，工艺简单，工序少，操作简便，生产成本低，成为了本领域技术人员亟待解决的问题。


技术实现要素：

[0018]
针对现有技术的上述问题，本技术的主要目的在于提供一种新的阿帕他胺的合成方法，工艺简单，操作简便，各步骤反应条件温和且无其他特殊设备要求，适用于工业化生产。
[0019]
本技术第一方面提供一种制备下式所示化合物1或其药学上可接受的盐的方法，其特征在于，使化合物4与化合物2在催化量的铜盐、缚酸剂、配体及非质子性极性溶剂作用
下，发生偶联反应生成化合物1，
[0020][0021]
其中，x选自氯、溴和碘。
[0022]
在部分实施方案中，本技术提供的上述化合物1的制备方法中，所述缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯和叔丁醇钾。
[0023]
在部分实施方案中，本技术提供的上述化合物1的制备方法中，所述配体选自2-乙酰基环己酮和四甲基乙二胺。
[0024]
在部分实施方案中，本技术提供的上述化合物1的制备方法中，所述非质子性极性溶剂选自dmf和dmac。
[0025]
在部分实施方案中，本技术提供的上述化合物1的制备方法中，所述偶联反应为乌尔曼偶联反应。
[0026]
在部分实施方案中，本技术提供的上述化合物1的制备方法中，所述偶联反应在105-130℃温度下进行；更优选地，所述偶联反应在105-115℃温度下进行。
[0027]
在部分实施方案中，本技术提供的上述化合物1的制备方法中，所述化合物4与化合物2的摩尔当量比为1.0：1.1～2.0；优选为1.0:1.5。在部分实施方案中，本技术提供的上述化合物1的制备方法，包括对化合物1粗产品进行纯化的步骤，具体为对化合物1粗产品进行洗涤，收集有机相并加入无水硫酸钠，经过滤浓缩后，升温至80
±
5℃，滴加异丙醇，搅拌2-3小时，缓慢降温至5
±
5℃，搅拌12-15小时后过滤，滤饼使用10ml异丙醇洗涤。
[0028]
在部分实施方案中，所述化合物4由以下步骤制备得到：使化合物7与化合物5在溶剂和缚酸剂存在下，经环化反应，生成化合物4；
[0029][0030]
其中，r选自c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、苯基和六元杂芳基，所述c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、苯基和六元杂芳基任选被独立地选自卤素、硝基、c
2-c4烯基、c
2-c4炔基和苯基的取代基取代；优选地，r为甲基或苯甲基。
[0031]
在部分实施方案中，本技术提供的上述化合物4的制备方法中，所述环化反应的溶剂选自n’n-二甲基甲酰胺、n’n-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、n-甲基吡咯烷酮和甲苯；优选为二甲基亚砜。
[0032]
在部分实施方案中，所述缚酸剂选自三乙胺、n’n-二异丙基乙胺、三乙烯二胺、4-二甲氨基吡啶、吡啶、n-甲基吗啉、1,8-二氮杂二环十一碳-7-烯和四甲基乙二胺；优选为三乙胺。
[0033]
在部分实施方案中，所述环化反应在70℃～110℃温度下进行；优选地所述环化反应在85～95℃温度下进行。
[0034]
在部分实施方案中，所述化合物7由以下步骤制备得到：
[0035][0036]
其中，r选自c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、苯基和六元杂芳基，所述c
1-c6烷基、c
3-c6环烷基、苯基和六元杂芳基任选被独立地选自卤素、硝基、c
2-c4烯基、c
2-c4炔基和苯基的取代基取代；使化合物8在醇类介质中与酸或能够水解成酸的试剂反应转化为酯类化合物7；
[0037]
或者，使化合物8在缚酸剂存在下，与苄基卤发生羧酸烷基化反应转化为化合物7。
[0038]
在部分实施方案中，本技术提供的上述化合物7的制备方法中，所述酸或能够水解成酸的试剂选自浓硫酸、pocl3和氯化亚砜；优选为氯化亚砜；
[0039]
所述醇类介质选自甲醇、乙醇、异丙醇和苯甲醇；优选为甲醇；
[0040]
或者，
[0041]
所述苄基卤选自苄基氯和苄基溴；
[0042]
所述缚酸剂选自碳酸钠、碳酸钾和碳酸铯，优选为碳酸钾。所述羧酸烷基化反应在适当的溶剂中进行，所述溶剂选自：乙腈、甲苯、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺和二甲基亚砜，优选为n,n-二甲基甲酰胺和乙腈。
[0043]
在部分实施方案中，所述化合物5由以下步骤制备得到：
[0044][0045]
使化合物6在硫光气存在下反应生成化合物5。
[0046]
在部分实施方案中，所述化合物2由以下步骤制备得到：
[0047][0048]
使化合物3在醇类介质中与酸或能够水解成酸的试剂反应转化为酯，再经“一锅法”甲胺解反应生成化合物2。
[0049]
在部分实施方案中，本技术提供的上述化合物2的制备方法中，所述酸或能够水解成酸的试剂为有机酸、无机酸或其混合；优选地，选自浓硫酸、三氯氧磷和氯化亚砜；
[0050]
在部分实施方案中，本技术提供的上述化合物2的制备方法中，所述醇类介质选自甲醇、乙醇、异丙醇和苯甲醇。
[0051]
本技术第二方面，提供一种如下所示结构的化合物，
[0052][0053]
在部分实施方案中，所述化合物4由上述制备方法制备得到。
[0054]
本技术第三方面提供上述化合物4在制备化合物1中的用途。
[0055]
本技术提供的化合物1的制备方法，具有以下优势：
[0056]
(1)本技术提供的制备方法为汇聚式合成路线，相比于直线式合成，更有利于提高反应收率和降低副反应。
[0057]
(2)现有技术公开的阿帕他胺的合成方法均将硫代乙内酰脲环系的构建置于合成后期，但由于底物体系复杂，往往[3 2]环化效果欠佳；本技术通过优先合成得到中间体化合物4，创造性地将硫代乙内酰脲环系构建这一难题置于合成前期，顺利地解决了现有技术存在的问题。本技术中硫代乙内酰脲环系构建的实施例收率为92％，较现有技术显著提高；有利于获得高收率的终产物。
具体实施方式
[0058]
下面将结合实施方式，对本技术的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施方式仅仅是本技术的一部分实施方式，而不是全部的实施方式。基于本技术中的实施方式，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施方式，都属于本技术保护的范围。
[0059]
本技术实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
[0060]
定义
[0061]“c
1-c6烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至6个碳原子的直链和支链基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基等。
[0062]“c
3-c6环烷基”指包含指定数目的碳原子的饱和的单环、并环、螺环或桥环。例如：环烷基是3至6元单环基团。包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
[0063]“杂芳基”指含有至少一个n、o或s杂原子的5或6元芳族环，例如吡啶基、嘧啶基、吡唑基、哒嗪基、咪唑基、三唑基、噻吩基或吡嗪基。
[0064]“卤素”(或“卤代”)是指氟、氯、溴和碘(或者称为氟代、氯代、溴代、和碘代)。
[0065]“任选被取代”表示取代基可(1)未被取代或(2)被取代。如果取代基的碳被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则碳上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可单独和/或一起被独立地选择的任选的取代基替代。如果取代基的氮被描述为任选地被取代基列表中的一个或多个取代，则氮上的一个或多个氢(至存在的任何氢的程度)可各自被独立地选择的任选的取代基替代。
[0066]
仪器
[0067]
化合物的结构是通过核磁共振(1h)或质谱(ms)来确定的。
[0068]1h波谱法采用bruker超导核磁共振波谱仪(仪器型号：brukeravance400型核磁共
振仪)；溶剂dmso-d6，温度22℃；
[0069]
lc-ms检测采用：agilent 6120b ms液相色谱-单四级杆，正离子模式、esi电离源、扫描范围50m/z～3000m/z
[0070]
实施例中所涉及试剂缩写具有以下中文含义：
[0071]
缩写中文名称缩写中文名称socl2氯化亚砜meoh甲醇tea三乙胺dmso二甲亚砜cui碘化亚铜k2co3碳酸钾tmeda四甲基乙二胺dmfn,n-二甲基甲酰胺equiv摩尔当量比dmacn,n-二甲基乙酰胺
[0072]
实施例1a：由化合物8制备化合物7a(1-氨基环丁烷羧酸甲酯)
[0073][0074]
将1-氨基环丁烷羧酸(化合物8)(86.86mmol)溶于甲醇(50ml)中，氮气保护，降温到15
±
5℃，缓慢滴加氯化亚砜(130.28mmol),并控温15
±
5℃，滴加完成后升温至25
±
5℃，待原料反应完全后，加入100ml纯化水，滴加饱和碳酸氢钠溶液调ph至8～9，使用100ml乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，加入无水硫酸钠干燥，将乙酸乙酯浓缩至干，得到白色固体，鼓风干燥后，得10.56g化合物7a，收率94％。
[0075]
lc-ms：[m h]

＝130
[0076]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ3.76(s,3h),2.58-2.53(m,2h),2.04-1.91(m,4h).
[0077]
实施例1b：由化合物8制备化合物7b(1-氨基环丁烷-1-羧酸苄酯)
[0078][0079]
将1-氨基环丁烷羧酸(化合物8)(86.86mmol)溶于乙腈(50ml)中，并加入碳酸钾(173.72mmol)氮气保护，升温至60
±
5℃，缓慢滴加苄基氯(95.55mmol)，并控温60
±
5℃，待原料反应完全后，滴加150ml纯化水，过滤，得到白色固体，鼓风干燥后，得15.15g化合物7b，收率85％。
[0080]
lc-ms：[m h]

＝206.
[0081]1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.40-7.20(m,5h),δ5.20(s,2h)2.56-2.46(m,2h),2.11-2.01(m,2h),2.00-1.90(m,2h).
[0082]
实施例2：由化合物6制备化合物5(5-异硫氰酰基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶)
[0083][0084]
将5-氨基-3-三氟甲基-2-氰基吡啶(化合物6)(0.53mol)溶于0.5l丙酮中，滴加硫光气(0.64mol)，室温反应1～3h后，减压蒸馏除去大部分溶剂，残留物加入1.0l正己烷和50g中性氧化铝，加热至40
±
5℃搅拌1小时，过滤浓缩后即得105g化合物5，类白色固体，收率86％。
[0085]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.04(d,j＝2.2hz,1h),8.57(d,j＝2.3hz,1h).
[0086]
实施例3：由化合物3a制备化合物2a(n-甲基-4-溴-2-氟苯甲酰胺)
[0087][0088]
将4-溴-2-氟苯甲酸(化合物3a)(45.66mmol)溶于甲醇(30ml)中，氮气保护，缓慢滴加氯化亚砜27.40mmol并控温15
±
5℃，滴加完成后升温至45
±
5℃，待原料反应完全后，缓慢降温至25
±
5℃，缓慢滴加甲胺水溶液(0.32mol)(25～30％)，滴加结束之后，保温25
±
5℃，继续反应2小时后，控制温度25
±
5℃，缓慢滴加纯化水150ml，滴加结束继续搅拌两小时；过滤，收集滤饼，滤饼50
±
5℃鼓风干燥后收料，得10.38g化合物2a，收率98％。
[0089]
lc-ms：m/z＝231.9[m 1]

、233.9[m 3]

[0090]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.25(s,1h),7.64-7.52(m,2h),7.46(d,j＝8.3hz,1h),2.80(d,j＝4.8hz,3h).
[0091]
实施例4a：由化合物7a与化合物5制备化合物4
[0092][0093]
在氮气保护下，将化合物7a(38.71mmol)，dmso(15ml)与三乙胺(77.42mmol)加入反应瓶中，升温至90
±
5℃，加入化合物5(77.42mmol)，搅拌16小时。将反应液浓缩至干，升温至80℃
±
5，缓慢滴加正庚烷(50ml)，搅拌2小时，缓慢降至室温，搅拌12小时，过滤，滤饼使用10ml正庚烷淋洗两次，45
±
5℃真空烘料16小时，得11.68g化合物4，收率92％。
[0094]
实施例4b：由化合物7b与化合物5制备化合物4
[0095][0096]
在氮气保护下，将化合物7b(38.71mmol)，dmso(20ml)与三乙胺(77.42mmol)加入反应瓶中，升温至90
±
5℃，加入化合物5(77.42mmol)，搅拌16小时。将反应液浓缩至干，升温至80℃
±
5，缓慢滴加正庚烷(50ml)，搅拌2小时，缓慢降至室温，搅拌12小时，过滤，滤饼使用10ml正庚烷淋洗两次，45
±
5℃真空烘料16小时，得10.92g化合物4，收率86％。
[0097]
[m h

]＝327.05。
[0098]1h-nmr(400hz,cdcl3)：δ11.26(s,1h),δ9.10(s,1h),δ8.65(s,1h),δ2.61
–
2.54(m,2h),δ2.49
–
2.41(m,2h),δ1.99
–
1.81(m,2h).
[0099]
实施例5：由化合物4与化合物2a制备化合物1
[0100][0101]
将化合物4(15.32mmol)、化合物2a(22.98mmol)、k2co3(45.96mmol)、cui(0.77mmol)、四甲基乙二胺(7.66mmol)加入到30ml dmf中，氮气保护，110
±
5℃反应6h后，降温至室温，加入7.5ml浓氨水搅拌半小时，再加入50ml纯化水，加入50ml乙酸乙酯，萃取三次，合并有机相。加入10ml纯化水洗涤有机相两次，收集有机相，有机相中加入无水硫酸钠，过滤，滤液浓缩至干，升温至80
±
5℃，缓慢滴加异丙醇(50ml)，搅拌2小时，缓慢降温至5
±
5℃，搅拌12小时，过滤，滤饼使用10ml异丙醇淋洗两次，45
±
5℃真空烘料16小时，得6.42g化合物1，收率87％。
[0102]
lc-ms：m/z＝478.1[m h]

[0103]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ9.23(d,j＝2.0hz,1h),8.77(d,j＝2.0hz,1h),8.54
–
8.39(m,1h),7.92(t,j＝8.0hz,1h),7.50(dd,j＝10.5,1.8hz,1h),7.43(dd,j＝8.1,1.8hz,1h),2.89(d,j＝4.6hz,3h),2.78
–
2.66(m,2h),2.64
–
2.49(m,2h),2.11
–
1.98(m,1h),1.72
–
1.55(m,1h).
[0104]
以上所述仅为本发明的优选实施方式，并非因此限制本发明的专利范围，凡是在本发明的发明构思下，利用本发明说明书所作的等效结构变换，或直接/间接运用在其他相关的技术领域均包括在本发明的专利保护范围内。