用于治疗病毒感染和另外的疾病的喹唑啉前药的制作方法

技术特征：

1.一种具有式I的化合物：

或其药学上可接受的盐；

其中

R¹选自下组，该组由以下组成：氢、C1-C3烷基、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基和-P(O)(OC1-C3烷基)2；

R²选自下组，该组由以下组成：C1-C3烷基、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基、-P(O)(OC1-C3烷基)2、-(CH2)1-3C(O)C1-C3烷基、-(CH2)1-3C(O)OC1-C3烷基、-(CH2)1-3P(O)(OC1-C3烷基)2以及包含一个或多个杂原子的C3-6杂环，该一个或多个杂原子选自氧、氮和硫，更特别是氧；

R³是C1-C8烷基，其中C1-C8烷基任选地由一种或多种取代基取代，该一种或多种取代基选自卤素、-OH、-NH2、氨基、腈、酯、酰胺、C1-3烷基和C1-3烷氧基；

与喹唑啉的4位上的胺键合的R³的碳呈(R)-构型，

R⁴选自下组，该组由以下组成：氢、C1-C8烷基、-C(O)C1-C3烷基和-C(O)OC1-C3烷基；

R⁵在每次出现时独立地选自下组，该组由以下组成：氢、C1-C3烷基、-OC1-C3烷基和卤素；

其条件是R⁵的4次出现不全是氢；并且

m是4。

2.如权利要求1所述的化合物，其中R²选自下组，该组由以下组成：C1-C3烷基、-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基和-P(O)(OC1-C3烷基)2。

3.如权利要求1或2所述的化合物，其中

R¹是氢；

R²选自下组，该组由以下组成：-C(O)C1-C3烷基、-C(O)OC1-C3烷基和-P(O)(OC1-C3烷基)2；

R³是C1-C8烷基，其中C1-C8烷基任选地被-OH、-NH2或卤基取代；

R⁴是氢；

R⁵在每次出现时独立地是C1-C3烷基或-OC1-C3烷基；并且

m是2。

4.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中R⁵在每次出现时独立地选自氢和卤素，更特别是F，其条件是R⁵的4次出现不全是氢。

5.如权利要求1-3中任一项所述的化合物，其中该具有式(I)的化合物是具有式III的化合物：

或其药学上可接受的盐；

其中R⁵是C1-3烷基。

6.如权利要求1-5中任一项所述的化合物，其中R¹是氢。

7.如权利要求1-6中任一项所述的化合物，其中R²是-C(O)C1-C3烷基或是-C(O)OC1-C3烷基。

8.如权利要求1-7中任一项所述的化合物，其中R³是C1-C6烷基或是被-OH或酯取代的C1-C6烷基。

9.如权利要求1-8中任一项所述的化合物，其中R⁴是氢。

10.如权利要求1所述的化合物，该化合物是

11.如权利要求1-10中任一项所述的化合物，该化合物是Toll样受体(TLR)激动剂。

12.如权利要求11所述的化合物，其中该Toll样受体是Toll样受体8(TLR8)。

13.一种药物组合物，其包含如权利要求1-12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及多种药学上可接受的载体或赋形剂中的一种。

14.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或如权利要求13所述的药物组合物用于在治疗或预防有需要的受试者的病毒感染中使用。

15.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或如权利要求13所述的药物组合物用于如权利要求14所述的用途，其中该病毒感染是乙型肝炎(HBV)感染。

16.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或如权利要求13所述的药物组合物用于如权利要求14或15所述的用途，其中所述化合物或组合物作为疫苗佐剂施用。

17.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或如权利要求13所述的药物组合物用于在治疗有需要的受试者的免疫障碍中使用。

18.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或如权利要求13所述的药物组合物用于在治疗癌症中使用。

19.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或如权利要求13所述的药物组合物用于如权利要求14-18中任一项所述的用途，其中所述化合物或组合物在该受试者中诱导T辅助细胞1(Th1)应答。

20.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或如权利要求13所述的药物组合物用于如权利要求19所述的用途，其中该受试者中的Th1应答使该受试者分泌IL-12p70。

21.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或如权利要求13所述的药物组合物用于如权利要求19或20所述的用途，其中该Th1应答使该受试者的CD40或OX40L上调。

22.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或如权利要求13所述的药物组合物用于如权利要求19-21中任一项所述的用途，其中该Th1应答使该受试者的IFNγ上调。

23.如权利要求1-12中任一项所述的化合物或如权利要求15所述的药物组合物用于如权利要求14-22中任一项所述的用途，其中所述化合物或药物组合物口服施用。

技术总结
本文提供了具有式(I)的化合物、包含此类化合物的药物组合物以及使用此类化合物通过诱导T辅助细胞1(Th1)免疫应答以治疗感染、疾病和障碍的方法。本文披露的化合物还可以被认为是前药和疫苗佐剂。

技术研发人员：D·C·麦克高文;
受保护的技术使用者：爱尔兰詹森科学公司;
技术研发日：2020.06.18
技术公布日：2022.02.01