技术特征：
1.具有结构式(i)的化合物，或其可药用形式或同位素衍生物，其中l是o或nr4’
；x是n或cr
x
，其中r
x
是r’、卤素、cn或or’；y是n或cr
y
，其中r
y
是r’、卤素、cn或or’；z1和z2中的每一者独立地选自n和cr’，前提是z1和z2中的一者是n并且另一者是cr’；r1是氢、卤素、cn、c
1-c6未取代或取代的烷基或or’；r2是任选地包含一个或多个选自n、o、s和p的杂原子的c
1-c
16
脂族基团，其中所述脂族基团任选地被卤素、or’、nrr’、cn、conrr’、nrcor’和c
1-c6烷基中的一者或多者取代，所述一者或多者进而任选地被f、or’或nrr’取代；r3是r’或卤素；r4和当l是nr4’
时的r4’
中的每一者选自氢和任选地包含一个或多个选自n、o、s和p的杂原子的c
1-c
16
脂族基团，并且r4和r4’
可以一起形成具有0至3个选自o、n和s的杂原子的3-至7-元环，并且其中r4和r4’
中的每一者任选地被cn、cf3或or’取代；前提是如果r4和r4’
中的一者是氢，则另一者不是氢；并且r和r’中的每个独立地是氢或c
1-c
12
未取代或取代的烷基。2.权利要求1所述的化合物，其中l是o，并具有结构式(i-a)：3.权利要求1所述的化合物，其中l是nr4’
，并具有结构式(i-b)：
4.权利要求1-3中的任一项所述的化合物，其中x是cr
x
，其中r
x
是h、卤素、c
1-c6未取代或取代的烷基或烷氧基。5.权利要求1-4中的任一项所述的化合物，其中x是ch。6.权利要求1-3中的任一项所述的化合物，其中x是n。7.权利要求1-6中的任一项所述的化合物，其中y是cr
y
，其中r
y
是h、卤素、c
1-c6未取代或取代的烷基或烷氧基。8.权利要求1-7中的任一项所述的化合物，其中y是ch。9.权利要求1-6中的任一项所述的化合物，其中y是n。10.权利要求1-9中的任一项所述的化合物，其中z1是ch并且z2是n。11.权利要求1-10中的任一项所述的化合物，其中r4包含直链、支链或环状c
1-c
12
未取代或取代的烷基。12.权利要求1-10中的任一项所述的化合物，其中r4包含具有0至3个选自o、n和s的杂原子的3-至7-元环。13.权利要求12所述的化合物，其中所述3-至7-元环具有0个杂原子。14.权利要求12所述的化合物，其中r4包含3-元环。15.权利要求14所述的化合物，其中r4包含环丙基环。16.权利要求12所述的化合物，其中r4包含4-元环。17.权利要求12所述的化合物，其中r4包含5-元环。18.权利要求1-17中的任一项所述的化合物，其中r4包含cn基团。19.权利要求18所述的化合物，其中所述cn基团被键合到l的β位处的碳原子。20.权利要求18所述的化合物，其中所述cn基团被附连到仲碳原子。21.权利要求18所述的化合物，其中所述cn基团被附连到叔碳原子。22.权利要求1-11中的任一项所述的化合物，其中r4是被cn取代的c3烷基。23.权利要求1-11中的任一项所述的化合物，其中r4是被cn取代的c4烷基。24.权利要求1-11中的任一项所述的化合物，其中r4是被cn取代的c5烷基。25.权利要求1和3-24中的任一项所述的化合物，其中r4’
是h。26.权利要求1和3-24中的任一项所述的化合物，其中r4’
是c
1-c3烷基。27.权利要求26所述的化合物，其中r4’
是甲基。28.权利要求1所述的化合物，其中l是o，x是cr
x
，y是ch，z1是ch并且z2是n，所述化合物
具有结构式(ii)：29.权利要求1所述的化合物，其中l是nr4’
，x是cr
x
，y是ch，z1是ch并且z2是n，所述化合物具有结构式(iii)：30.权利要求1-29中的任一项所述的化合物，其中r1是f。31.权利要求1-29中的任一项所述的化合物，其中r1是cl。32.权利要求1-29中的任一项所述的化合物，其中r1是c
1-c3烷基。33.权利要求32所述的化合物，其中r1是甲基。34.权利要求1-33中的任一项所述的化合物，其中r2是其中0至2个碳原子被一个或多个选自n、o、s和p的杂原子代替的c
1-c6脂族基团，其中所述脂族基团任选地被cn或cf3基团取代。35.权利要求1-33中的任一项所述的化合物，其中r2是其中0至3个碳原子被一个或多个选自n、o、s和p的杂原子代替的c
7-c
16
脂族基团，其中所述脂族基团任选地被cn或cf3基团取代。36.权利要求1-33中的任一项所述的化合物，其中r2包含其中0至8个碳原子被一个或多个选自n、o、s和p的杂原子代替并任选地被cn或cf3基团取代的c
3-c
16
环烷基。37.权利要求36所述的化合物，其中r2包含其中0至8个碳原子被一个或多个选自n、o、s和p的杂原子代替并任选地被cn或cf3基团取代的c
3-c6环烷基。38.权利要求37所述的化合物，其中r2包含其中0至8个碳原子被一个或多个选自n、o、s
和p的杂原子代替并任选地被cn或cf3基团取代的c3环烷基。39.权利要求36-38中的任一项所述的化合物，其中所述环烷基中的0个碳原子被一个或多个选自n、o、s和p的杂原子代替。40.权利要求1-39中的任一项所述的化合物，其中r2是包含cn的基团。41.权利要求40所述的化合物，其中r2包含ch
2-cn。42.权利要求1-39中的任一项所述的化合物，其中r2不包含cn。43.权利要求1-42中的任一项所述的化合物，其中r2是：其中z3是n、ch或o，其中当z3是o时，r5不存在；m和n中的每一者独立地是0、1、2、3或4；前提是m和n不同时都是0，并且r5是c
1-c6烷基、cn、卤素或c(o)r6，其中r6是c
1-c6烷基；前提是当z3是n时，r5不是cn或卤素。44.权利要求43所述的化合物，其中m和n中的每一者是2。45.权利要求43或44所述的化合物，其中z3是n。46.权利要求43-45中的任一项所述的化合物，其中r2是取代的哌啶。47.权利要求43-46中的任一项所述的化合物，其中r5是c
1-c6烷基。48.权利要求47所述的化合物，其中r5是甲基。49.权利要求43-46中的任一项所述的化合物，其中r5是c(o)r6并且r6是c
1-c6烷基，前提是m和n中的至少一者不是0。50.权利要求43或44所述的化合物，其中z3是o。51.权利要求1-50中的任一项所述的化合物，其中r3是h。52.一种化合物，其选自表1中列出的化合物：
53.一种化合物，其选自：
54.一种化合物，其选自：
55.权利要求1-54中的任一项所述的化合物，其具有代替氢的一个或多个氘原子。56.权利要求1-54中的任一项所述的化合物，其具有代替氢原子的一个氘原子。57.一种药物组合物，其包含在包括人类的哺乳动物中有效治疗或减轻一种或多种疾病或障碍的根据权利要求1-56中的任一项所述的化合物和可药用赋形剂、载体或稀释剂。58.一种药物组合物，其包含在包括人类的哺乳动物中有效治疗或减轻一种或多种疾病或障碍的量的具有结构式(i)的化合物或所述化合物的可药用形式或同位素衍生物，以及可药用赋形剂、载体或稀释剂：其中l是o或nr4’
；x是n或cr
x
，其中r
x
是r’、卤素、cn或or’；y是n或cr
y
，其中r
y
是r’,卤素,cn或or’；z1和z2中的每一者独立地选自n和cr’，前提是z1和z2中的一者是n并且另一者是cr’；r1是氢、卤素、cn、c
1-c6未取代或取代的烷基或or’；r2是任选地包含一个或多个选自n、o、s和p的杂原子的c
1-c
16
脂族基团，其中所述脂族基团任选地被卤素、or’、nrr’、cn、conrr’、nrcor’和c
1-c6烷基中的一者或多者取代，所述一者
或多者进而任选地被f、or’或nrr’取代；r3是r’或卤素；r4和当l是nr4’
时的r4’
中的每一者选自氢和任选地包含一个或多个选自n、o、s和p的杂原子的c
1-c
16
脂族基团，并且r4和r4’
可以一起形成具有0至3个选自o、n和s的杂原子的3-至7-元环，并且其中r4和r4’
中的每一者任选地被cn、cf3或or’取代；前提是如果r4和r4’
中的一者是氢，则另一者不是氢；并且r和r’中的每个独立地是氢或c
1-c
12
未取代或取代的烷基。59.权利要求58所述的药物组合物，其中l是o，x是cr
x
，y是ch，z1是ch并且z2是n，所述化合物具有结构式(ii)：60.权利要求58所述的药物组合物，其中l是nr4’
，x是cr
x
，y是ch，z1是ch并且z2是n，所述化合物具有结构式(iii)：61.权利要求58-60中的任一项所述的药物组合物，其中r4包含直链、支链或环状c
1-c
12
未取代或取代的烷基。62.权利要求58-60中的任一项所述的药物组合物，其中r4包含具有0至3个选自o、n和s的杂原子的3-至7-元环。63.权利要求57-62中的任一项所述的药物组合物，其适合于口服给药。64.权利要求57-62中的任一项所述的药物组合物，其适合于局部给药。65.权利要求57-62中的任一项所述的药物组合物，其适合于gi限制性给药。66.权利要求57-65中的任一项所述的药物组合物，其可用于治疗或减轻一种或多种炎
性疾病、免疫介导的疾病和癌症或相关疾病或障碍。67.权利要求66所述的药物组合物，其中所述疾病或障碍是炎性疾病。68.权利要求66所述的药物组合物，其中所述疾病或障碍是免疫介导的疾病。69.权利要求66所述的药物组合物，其中所述疾病或障碍是癌症。70.权利要求57-69中的任一项所述的药物组合物，其中所述疾病或障碍选自炎症性肠病、银屑病、白癜风、脱发、特应性皮炎、系统性红斑狼疮、哮喘、糖尿病性肾病、慢性髓系白血病(cml)、原发性血小板增多症(et)、真性红细胞增多症(pv)、骨髓纤维化(mf)、乳腺癌和卵巢癌。71.一种单位剂型，其包含根据权利要求57-70中的任一项所述的药物组合物。72.权利要求71所述的单位剂型，其是片剂或胶囊。73.一种治疗或减轻疾病或障碍的方法，所述方法包括向需要的对象给药药物组合物，所述药物组合物包含在包括人类的哺乳动物中有效治疗、预防或减轻一种或多种炎性疾病、免疫介导的疾病、癌症或其相关疾病或障碍的具有结构式(i)的化合物或所述化合物的可药用形式或同位素衍生物，以及可药用赋形剂、载体或稀释剂：其中l是o或nr4’
；x是n或cr
x
，其中r
x
是r’、卤素、cn或or’；y是n或cr
y
，其中r
y
是r’、卤素、cn或or’；z1和z2中的每一者独立地选自n和cr’，前提是z1和z2中的一者是n并且另一者是cr’；r1是氢、卤素、cn、c
1-c6未取代或取代的烷基或or’；r2是任选地包含一个或多个选自n、o、s和p的杂原子的c
1-c
16
脂族基团，其中所述脂族基团任选地被卤素、or’、nrr’、cn、conrr’、nrcor’和c
1-c6烷基中的一者或多者取代，所述一者或多者进而任选地被f、or’或nrr’取代；r3是r’或卤素；r4和当l是nr4’
时的r4’
中的每一者选自氢和任选地包含一个或多个选自n、o、s和p的杂原子的c
1-c
16
脂族基团，并且r4和r4’
可以一起形成具有0至3个选自o、n和s的杂原子的3-至7-元环，并且其中r4和r4’
中的每一者任选地被cn、cf3或or’取代；前提是如果r4和r4’
中的一者是氢，则另一者不是氢；并且r和r’中的每个独立地是氢或c
1-c
12
未取代或取代的烷基。74.权利要求73所述的方法，其中l是o，x是cr
x
，y是ch，z1是ch并且z2是n，并且所述化合
物具有结构式(ii)：75.权利要求73所述的方法，其中l是nr4’
，x是cr
x
，y是ch，z1是ch并且z2是n，并且所述化合物具有结构式(iii)：76.权利要求73-75中的任一项所述的方法，其中r4包含直链、支链或环状c
1-c
12
未取代或取代的烷基。77.权利要求73-75中的任一项所述的方法，其中r4包含具有0至3个选自o、n和s的杂原子的3-至7-元环。78.一种治疗或减轻疾病或障碍的方法，所述方法包括向需要的对象给药包含权利要求1-57中的任一项所述的化合物的药物组合物，其中所述疾病或障碍是一种或多种炎性疾病、免疫介导的疾病和癌症或相关疾病或障碍。79.权利要求73-78中的任一项所述的方法，其中所述疾病或障碍是炎性疾病。80.权利要求73-78中的任一项所述的方法，其中所述疾病或障碍是免疫介导的疾病。81.权利要求73-78中的任一项所述的方法，其中所述疾病或障碍是癌症。82.权利要求73-78中的任一项所述的方法，其中所述疾病或障碍选自炎症性肠病、银屑病、白癜风、脱发、特应性皮炎、系统性红斑狼疮、哮喘、糖尿病性肾病、慢性髓系白血病(cml)、原发性血小板增多症(et)、真性红细胞增多症(pv)、骨髓纤维化(mf)、乳腺癌和卵巢癌。83.权利要求73-82中的任一项所述的方法，其中给药是通过口服给药。84.权利要求73-82中的任一项所述的方法，其中给药是通过局部给药。
85.权利要求73-82中的任一项所述的方法，其中给药是通过gi限制性给药。86.权利要求1-56中的任一项所述的化合物和可药用赋形剂、载体或稀释剂的用途，其用于制备治疗疾病或障碍的药物。87.权利要求86所述的用途，其中所述疾病或障碍是一种或多种炎性疾病、免疫介导的疾病和癌症。88.权利要求86所述的用途，其中所述疾病或障碍是炎性疾病。89.权利要求86所述的用途，其中所述疾病或障碍是免疫介导的疾病。90.权利要求86所述的用途，其中所述疾病或障碍是癌症。91.权利要求86-90中的任一项所述的用途，其中所述药物用于口服给药。92.权利要求86-90中的任一项所述的用途，其中所述药物用于局部给药。93.权利要求86-90中的任一项所述的用途，其中所述药物用于gi限制性给药。
技术总结
本发明提供了一类新的可口服和/或局部使用的选择性强效JAK抑制剂作为针对各种不同疾病和障碍的安全有效的治疗剂。本发明还提供了这些化合物的药物组合物、它们的制备方法及其用途。用途。
技术研发人员：李晓东 迈克尔
受保护的技术使用者：凌科药业（杭州）有限公司
技术研发日：2020.04.08
技术公布日：2022/1/28
再多了解一些
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