稠合四环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用与流程

技术特征：
1.一种通式(i)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中：g为n或c；r
1a
和r
1b
相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、卤代烷基和羟烷基；r2相同或不同，且各自独立地选自氢原子、卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基，其中所述的烷基、烷氧基、卤代烷基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基各自独立地任选被选自卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、氰基、氨基、硝基、羟基、羟烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基中的一个或多个取代基所取代；r3相同或不同，且各自独立地选自氢原子、烷基、卤代烷基和羟烷基；r4为卤素；s为0、1、2、3、4或5；t为0、1、2、3或4。2.根据权利要求1中所述的通式(i)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(ia)或(ib)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：其中g、r
1a
、r
1b
、r
2-r4、s和t如权利要求1中所定义。3.根据权利要求1或2中所述的通式(i)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内
消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其为通式(ia-1)或(ia-2)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐：其中r3相同或不同，且各自独立地选自烷基、卤代烷基和羟烷基；g、r
1a
、r
1b
、r2、r4和s如权利要求1中所定义。4.根据权利要求1至3中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中g为n。5.根据权利要求1至4中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中r
1a
和r
1b
相同或不同，且各自独立地为氢原子或卤素；优选r
1a
为氢原子或卤素，r
1b
为卤素。6.根据权利要求1至5中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中r2相同或不同，且各自独立地为c
1-6
烷基。7.根据权利要求1至6中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中r3相同或不同，且各自独立地为c
1-6
烷基。8.根据权利要求1至7中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中r4为氟或氯。9.根据权利要求1至8中任一项所述的通式(i)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
10.一种化合物或其阻转异构体、互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
11.一种通式(i-a)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，
其中m为无机酸或有机酸；n为0、1、2或3，优选为0或1；g、r
1a
、r
1b
、r
2-r4、s和t如权利要求1中所定义。12.根据权利要求11所述的通式(i-a)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其选自以下任一化合物：
13.一种化合物或其阻转异构体、互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其选自：
14.一种制备根据权利要求1所述的通式(i)所示的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐的方法，该方法包括：通式(i-a)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其盐与通式(i-b)的化合物在碱性条件下发生反应，得到通式(i)的化合物或其阻转异构体、互变异构体、内消旋体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，其中：x为卤素；m为无机酸或有机酸；n为0、1、2或3，优选为0或1；g、r
1a
、r
1b
、r
2-r4、s和t如权利要求1中所定义。15.一种药物组合物，所述药物组合物含有治疗有效量的根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其阻转异构体、互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐，以及一种或多种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。16.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其阻转异构体、互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求15所述的药物组合物在制备用于抑制kras的药物中的用途，优选在制备用于抑制kras g12c的药
物中的用途。17.根据权利要求1-10中任一项所述的化合物或其阻转异构体、互变异构体、外消旋体、对映异构体、非对映异构体、或其混合物形式、或其可药用的盐或根据权利要求15所述的药物组合物在制备用于治疗或预防癌症、炎症、或其它增殖性疾病的药物中的用途，优选为癌症；所述的癌症优选选自黑色素瘤、脑瘤、食管癌、胃癌、肝癌、胰腺癌、鼻咽癌、结肠直肠癌、肺癌、肾癌、乳腺癌、卵巢癌、前列腺癌、皮肤癌、神经母细胞瘤、肉瘤、骨软骨瘤、骨瘤、骨肉瘤、精原细胞瘤、睾丸肿瘤、子宫内膜癌、头颈肿瘤、多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、真性红细胞增多症、白血病、甲状腺肿瘤、输尿管肿瘤、膀胱癌、胆囊癌、胆管癌、绒毛膜上皮癌和儿科肿瘤。

技术总结
本公开涉及稠合四环类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用。具体而言，本公开涉及一种通式(I)所示的稠合四环类衍生物、其制备方法及含有该衍生物的药物组合物以及其作为治疗剂，特别是作为KRAS抑制剂的用途。特别是作为KRAS抑制剂的用途。特别是作为KRAS抑制剂的用途。


技术研发人员：陆标 桂斌 贺峰 陶维康
受保护的技术使用者：上海恒瑞医药有限公司
技术研发日：2021.07.26
技术公布日：2022/1/28