一种制备4-氯-2-三氟甲基-苯乙酮的中间体化合物、其制备方法及应用与流程

1.本发明属于农药中间体合成领域，具体涉及一种制备4-氯-2-三氟甲基-苯乙酮的中间体化合物、其制备方法及应用。


背景技术：

2.化合物4-氯-2-三氟甲基-苯乙酮是合成三唑类杀菌剂氯氟醚菌唑(revysol)的关键中间体，同时也是应用于医药、染料、液晶材料领域的重要原料。
3.世界专利wo2015/091045a1中公开了化合物4-氯-2-三氟甲基-苯乙酮，以其为关键中间体合成三唑类杀菌剂氯氟醚菌唑，4-氯代-2-三氟甲基-苯乙酮和4-氯苯酚反应4-(4-氯苯酚基)-2-三氟甲基苯乙酮，反应式如下：
[0004][0005]
其中公开了一种4-氯-2-三氟甲基-苯乙酮的制备方法，以2-溴-5-氯三氟甲基苯为原料，用异丙基氯化镁做格氏交换后，再与乙酰氯偶联后得到2-三氟甲基-4-氯苯乙酮，反应式如下：
[0006][0007]
此合成方法存在两大问题：一是涉及到危险反应格氏化，二是原料2-溴-5-氯三氟甲基苯不易得，2-溴-5-氯三氟甲基苯常用的合成方法又涉及硝化、还原反应及桑德迈尔反应，反应式如下：
[0008]


技术实现要素：

[0009]
本发明的目的在于提供一种制备4-氯-2-三氟甲基-苯乙酮的中间体化合物、其制备方法及应用，该方法中起始原料易得，避免了硝化、格氏化等危险反应，整体合成路线适合工业化生产，以克服现有技术中原料不易得和涉及危险反应的问题。
[0010]
为了达到上述目的，本发明提供如下技术方案：
[0011]
一种制备4-氯-2-三氟甲基-苯乙酮的中间体化合物，其化学结构式如下：
[0012][0013]
其中，r1、r2基团相同或不同，为选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、芳基、苄基中的任意组合。
[0014]
本发明提供上述化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0015]
1)氯化
[0016]
以3,4-二甲基氯苯为起始原料，常压、无溶剂条件下，打开光源，通入氯气，反应温度50-150℃，处理后得到化合物v；
[0017]
2)氟交换反应
[0018]
加入化合物v和氟化催化剂，以氟化氢为氟源，在无溶剂条件下，反应温度50-200℃，压力0.1mpa-0.5mpa，化合物v发生氟氯交换反应得到化合物iv；
[0019]
3)水解反应
[0020]
在路易斯酸催化剂存在的条件下，滴加1-5当量的水，化合物iv水解得到化合物iii；反应温度为90-200℃；
[0021]
4)氯化
[0022]
在催化剂bpo和/或aibn存在的条件下，化合物iii进一步氯化得到化合物ii；
[0023]
5)偶联反应
[0024]
以芳烃、烷烃或卤代芳烃为溶剂，nah、乙醇镁、叔丁醇钠、三乙胺或吡啶与丙二酸酯coor1ch2coor2作用后，再与化合物ii偶联得到化合物i；其中，丙二酸酯coor1ch2coor2中的r1、r2基团相同或不同，为选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、芳基、苄基中的任意组合；
[0025]
反应式如下：
[0026][0027]
进一步，步骤1)中，所述光源为低压汞灯、高压汞灯或紫外灯。
[0028]
优选地，步骤2)中，所述氟化催化剂为三氯化锑或者五氯化锑，反应温度为100-120℃，压力0.1mpa-0.5mpa。
[0029]
又，步骤3)中，所述路易斯酸催化剂为氯化锌或三氯化铁，反应温度为50-200℃，优选100-120℃。
[0030]
优选地，步骤4)中，反应温度为50-200℃，优选100-120℃。
[0031]
又，步骤5)中，所述芳烃为甲苯或二甲苯；所述烷烃为正庚烷或环己烷；所述卤代芳烃为氯苯或二氯苯；溶剂用量是化合物ii质量的1倍至20倍。
[0032]
本发明提供所述中间体化合物在制备三唑类杀菌剂氯氟醚菌唑中的应用，所述应用为制备4-氯-2-三氟甲基-苯乙酮。
[0033]
一种化合物4-氯-2-三氟甲基-苯乙酮的制备方法，将化合物i在酸性条件下，经过皂化水解、脱羧，得到4-氯-2-三氟甲基-苯乙酮，催化剂为盐酸和/或硫酸，反应式如下：
[0034][0035]
其中，r1、r2基团相同或不同，为选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、芳基、苄基中的任意组合。
[0036]
本发明具有如下有益效果：
[0037]
本发明以3,4-二甲基氯苯为起始原料，经过氯化、氟氯交换反应、水解、继续氯化、与丙二酸酯偶联而得到中间体化合物2-(4-氯-2-(三氟甲基)苯甲酰基)丙二酸酯，原料廉价易得、避免了硝化、格氏化等危险工艺，适合工业化生产。
[0038]
本发明的制备方法反应条件温和、操作简单、环境友好、成本低、反应转化率高、路线总收率高、适合工业化生产。
附图说明
[0039]
图1-2为本发明实施例1中化合物2-(4-氯-2-三氟甲基苯甲酰基)丙二酸二乙酯的lc-ms检测谱图。
[0040]
图3为本发明实施例1中化合物2-(4-氯-2-三氟甲基苯甲酰基)丙二酸二乙酯的
19
fnmr谱图。
[0041]
图4为本发明实施例1中化合物2-(4-氯-2-三氟甲基苯甲酰基)丙二酸二乙酯的1hnmr谱图。
[0042]
图5为本发明实施例1中化合物2-(4-氯-2-三氟甲基苯甲酰基)丙二酸二乙酯的
13
cnmr谱图。
具体实施方式
[0043]
以下结合具体实施方式对本发明作进一步说明。
[0044]
本领域中常用的低压汞灯和高压汞灯均适用于本发明的光源。
[0045]
实施例12-(4-氯-2-三氟甲基苯甲酰基)丙二酸二甲酯的合成
[0046]
1.采用不同方法进行化合物3-三氯甲基-4-二氯甲基氯苯的合成
[0047]
1-1.向带回流装置的塔式反应器中加入500g的3,4-二甲基氯苯，投毕升温，温度升至120-130℃，然后打开高压汞灯照射，通入氯气，温度控制在120-140℃，12小时左右通毕，温度保持在120-140℃。
[0048]
取样检测3，4-二(二氯甲基)氯苯＜1.0％，反应合格，通入氮气1小时吹扫残留的
氯气和氯化氢气体。降温，温度降至70-80℃，转料至结晶釜，加入1000g乙醇，加热至完全溶清，梯度降温至0℃，析出的产品经过滤烘干得到3-三氯甲基-4-二氯甲基氯苯，纯度98％，收率65％。
[0049]
1-2.向带回流装置的塔式反应器中加入500g的3,4-二甲基氯苯，投毕升温，温度升至120-130℃，然后打开低压汞灯照射，通入氯气，温度控制在120-140℃，18小时左右通毕，温度保持在120-140℃。
[0050]
取样检测3，4-二(二氯甲基)氯苯＜1.0％，反应合格，通入氮气1小时吹扫残留的氯气和氯化氢气体。降温，温度降至70-80℃，转料至结晶釜。加入1000g乙醇，加热至完全溶清，梯度降温至0℃，析出的产品经过滤烘干得到3-三氯甲基-4-二氯甲基氯苯，纯度98％，收率63％。
[0051]
2.采用不同方法进行3-三氟甲基-4-二氯甲基氯苯的合成
[0052]
2-1.向高压反应釜中加入300g的3-三氯甲基-4-二氯甲基氯苯和1g的三氯化锑，关闭高压反应釜，氮气置换后，一次性加入56g的hf，加热至110℃，压力0.1mpa-0.5mpa，反应3小时后，取样检查合格后，泄压至常压。
[0053]
尾气经过冷凝回收氟化氢，剩余气体用碱液吸收。经过精馏得到产品3-三氟甲基-4-二氯甲基氯苯，纯度99％，收率90％。
[0054]
2-2.向高压反应釜中加入300g的3-三氯甲基-4-二氯甲基氯苯和1g的五氯化锑，关闭高压反应釜，氮气置换后，一次性加入56g的hf。加热至110℃，压力0.1mpa-0.5mpa，反应3小时后，取样检查合格后，泄压至常压。
[0055]
尾气经过冷凝回收氟化氢，剩余气体用碱液吸收。经过精馏得到产品3-三氟甲基-4-二氯甲基氯苯，纯度99％，收率83％。
[0056]
3.采用不同方法进行4-氯-2-三氟甲基苯甲醛的合成
[0057]
3-1.将500g的3-三氟甲基-4-二氯甲基氯苯和3g的氯化锌一起加入到反应釜中，升温至120℃，滴加50g的水。滴加完毕后，继续搅拌1小时。产品经过蒸馏得到4-氯-2-三氟甲基苯甲醛，含量95％，收率93％。
[0058]
3-2将500g的3-三氟甲基-4-二氯甲基氯苯和3g的三氯化铁一起加入到反应釜中，升温至120℃，滴加50g的水。滴加完毕后，继续搅拌1小时，产品经过蒸馏得到4-氯-2-三氟甲基苯甲醛，含量95％，收率88％。
[0059]
4.采用不同方法进行4-氯-2-三氟甲基苯甲酰氯的合成
[0060]
4-1.将200g的4-氯-2-三氟甲基苯甲醛加入到反应釜中，加入1g的偶氮二异丁腈aibn，加热至90℃至95℃。缓慢通入定量的氯气，检测原料剩余＜0.5％，停止通氯，氮气吹扫半小时，得到粗产品待用，收率92％，副产物4-氯-2-三氟甲基苯甲酸酐2％。
[0061]
4-2.将200g的4-氯-2-三氟甲基苯甲醛加入到反应釜中，加入1g的过氧化苯甲酰bpo，加热至90℃至95℃。缓慢通入定量的氯气，检测原料剩余＜0.5％，停止通氯，氮气吹扫半小时，得到粗产品待用，收率90％，副产物4-氯-2-三氟甲基苯甲酸酐2％。
[0062]
5.采用不同方法进行2-(4-氯-2-三氟甲基苯甲酰基)丙二酸二乙酯的合成
[0063]
5-1.将180g的丙二酸二乙酯溶解在1l的四氢呋喃中，降温至0℃，分批次缓慢加入54.5g的氢化钠，产生的气体经过洗涤吸收之后直排大气。加毕，继续搅拌1小时，升至室温。
[0064]
将4-氯-2-三氟甲基苯甲酰氯缓慢滴加至上述溶液中，加热反应3小时至原料反应
完全。加水和甲苯分层之后，用甲苯加萃一次，水相进入废水处理系统；合并有机相，进行蒸馏回收甲苯和四氢呋喃，浓缩液不经过纯化直接进入下一步水解脱羧，液相含量收率75％。
[0065]
所得的2-(4-氯-2-三氟甲基苯甲酰基)丙二酸二乙酯甲苯/四氢呋喃溶液经过浓缩脱去甲苯后，进行检测，lc-ms检测谱图参见图1-2，
19
fnmr谱图参见图3，1hnmr谱图参见图4，
13
cnmr谱图参见图5。
[0066]
谱图解析数据：
[0067]
19
f nmr(377mhz，cdcl3)δ-59.78(s)。
[0068]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ8.03(d，j＝8.4hz，1h)，7.80-7.55(m，2h)，4.27(q，j＝7.1hz，2h)，4.07(q，j＝7.1hz，2h)，1.25(t，j＝7.1hz，5h)，1.06(t，j＝7.1hz，3h)。
[0069]
13
c nmr(100mhz，cdcl3)δ175.87，162.52，161.76，160.71，155.54，139.29，136.92，133.43，133.03，132.05，131.92，131.44，131.32，130.59，130.29，129.97，128.96，127.67，126.96，126.44，122.65，62.00，60.80，13.92，13.50。
[0070]
lc-ms[m-1]：365。
[0071]
5-2.将180g的丙二酸二甲酯溶解在1l的四氢呋喃中，降温至0℃，分批次缓慢加入130.9g的叔丁醇钠，加毕，继续搅拌1小时，升至室温。
[0072]
将4-氯-2-三氟甲基苯甲酰氯缓慢滴加至上述溶液中，加热反应3小时至原料反应完全。加水和甲苯分层之后，用甲苯加萃一次，水相进入废水处理系统；合并有机相，进行蒸馏回收甲苯和四氢呋喃，浓缩液不经过纯化直接进入下一步水解脱羧。液相含量收率85％。
[0073]
5-3.将180g的丙二酸二甲酯溶解在1l的氯苯中，降温至0℃，分批次缓慢加入69.2g的乙醇镁，加毕，继续搅拌1小时，升至60℃。
[0074]
将4-氯-2-三氟甲基苯甲酰氯在75℃下缓慢滴加至上述溶液中，保温搅拌3小时至原料反应完全。加水淬灭反应，静置分层分夜，水相用氯苯萃取一次，水相进入废水处理系统；合并有机相，直接进入下一步水解脱羧，液相含量收率90％。
[0075]
6.采用不同方法进行2-(4-氯-2-三氟甲基苯甲酰基)丙二酸二甲酯的合成
[0076]
6-1.将170g的丙二酸二甲酯溶解在1l的四氢呋喃中，降温至0℃，分批次缓慢加入54.5g的60％含量的氢化钠，产生的气体经过洗涤吸收之后直排大气。加毕，继续搅拌1小时，升至室温。
[0077]
将4-氯-2-三氟甲基苯甲酰氯缓慢滴加至上述溶液中，加热反应3小时至原料反应完全。加水和甲苯分层之后，用甲苯加萃一次，水相进入废水处理系统；合并有机相，进行蒸馏回收甲苯和四氢呋喃，浓缩液不经过纯化直接进入下一步水解脱羧，液相面积含量75％。
[0078]
6-2.将170g的丙二酸二甲酯溶解在1l的四氢呋喃中，降温至0℃，分批次缓慢加入130.9g的叔丁醇钠，产生的气体经过洗涤吸收之后直排大气。加毕，继续搅拌1小时，升至室温。
[0079]
将4-氯-2-三氟甲基苯甲酰氯缓慢滴加至上述溶液中，加热反应3小时至原料反应完全。加水和甲苯分层之后，用甲苯加萃一次，水相进入废水处理系统；合并有机相，进行蒸馏回收甲苯和四氢呋喃，浓缩液不经过纯化直接进入下一步水解脱羧，液相含量收率85％。
[0080]
6-3.将180g的丙二酸二甲酯溶解在1l的氯苯中，降温至0℃，分批次缓慢加入69.2g的乙醇镁，加毕，继续搅拌1小时，升至60℃。
[0081]
将4-氯-2-三氟甲基苯甲酰氯在75℃下缓慢滴加至上述溶液中，保温搅拌3小时至
原料反应完全。加水淬灭反应，静置分层分夜，水相用氯苯萃取一次，水相进入废水处理系统；合并有机相，直接进入下一步水解脱羧，液相含量收率91％。
[0082]
实施例2采用不同方法进行4-氯-2-三氟甲基-苯乙酮的合成
[0083]
1.4-氯-2-三氟甲基-苯乙酮的合成
[0084]
将实施例1中的2-(4-氯-2-三氟甲基苯甲酰基)丙二酸二乙酯150g转移至反应釜中，加入溶剂氯苯500g，升温至110℃至130℃，缓慢加入50％硫酸50g，反应6小时后，检测反应完全。
[0085]
分层分液，有机相脱溶出来的二甲苯回收套用，向浓缩液加入乙醇500g，加热回流至溶清，经过梯度降温结晶，过滤干燥得到产品4-氯-2-三氟甲基-苯乙酮，纯度99％，收率90％。
[0086]
2.4-氯-2-三氟甲基-苯乙酮的合成
[0087]
将实施例1中的2-(4-氯-2-三氟甲基苯甲酰基)丙二酸二乙酯150g转移至反应釜中，加入溶剂氯苯500g，升温至110℃至130℃，缓慢加入50g混酸，所述混酸中36％盐酸：50％硫酸＝1：1，质量比，反应6小时后，检测反应完全。
[0088]
分层分液，有机相脱溶出来的二甲苯回收套用，向浓缩液加入乙醇500g，加热回流至溶清，经过梯度降温结晶，过滤干燥得到产品4-氯-2-三氟甲基-苯乙酮，纯度99％，收率75％。
[0089]
3.4-氯-2-三氟甲基-苯乙酮的合成
[0090]
将实施例1中的2-(4-氯-2-三氟甲基苯甲酰基)丙二酸二乙酯150g转移至反应釜中，加入溶剂二甲苯500g，升温至110℃至130℃，缓慢加入50g混酸，所述混酸中36％盐酸：50％硫酸＝1：1，质量比，反应6小时后，检测反应完全。
[0091]
分层分液，有机相脱溶出来的二甲苯回收套用，向浓缩液加入乙醇500g，加热回流至溶清，经过梯度降温结晶，过滤干燥得到产品4-氯-2-三氟甲基-苯乙酮，纯度99％，收率79％。
[0092]
4.4-氯-2-三氟甲基-苯乙酮的合成
[0093]
将实施例1中的2-(4-氯-2-三氟甲基苯甲酰基)丙二酸二乙酯150g转移至反应釜中，加入溶剂甲苯500g，升温至110℃至130℃，缓慢加入50％硫酸100g，反应6小时后，检测反应完全。
[0094]
分层分液，有机相脱溶出来的二甲苯回收套用，向浓缩液加入乙醇500g，加热回流至溶清，经过梯度降温结晶，过滤干燥得到产品4-氯-2-三氟甲基-苯乙酮，纯度99％，收率79％。
[0095]
5.4-氯-2-三氟甲基-苯乙酮的合成
[0096]
将实施例1中的2-(4-氯-2-三氟甲基苯甲酰基)丙二酸二甲酯150g转移至反应釜中，加入溶剂氯苯500g，升温至110℃至130℃，缓慢加入50％硫酸50g，反应6小时后，检测反应完全。
[0097]
分层分液，有机相脱溶出来的二甲苯回收套用，向浓缩液加入乙醇500g，加热回流至溶清，经过梯度降温结晶，过滤干燥得到产品4-氯-2-三氟甲基-苯乙酮，纯度99％，收率92％。