一种用于生产酮羧酸多元醇基酯的方法与流程

β-羟基丁酸脱氢酶由乙酰乙酸盐形成。hmg-coa也是氨基酸亮氨酸降解的最终产品，而乙酰乙酸盐则是在氨基酸苯丙氨酸和酪氨酸的降解过程中形成的。
11.因此，乙酰乙酸盐在生理条件下被还原成与生理有关的3-羟基丁酸或3-羟基丁酸盐的形式。
12.3-羟基丁酸本身目前是以钠盐、镁盐或钙盐的形式在重量训练领域使用和销售的。
13.然而，3-羟基丁酸本身在进化过程中并不为人类所知，或者说接触量极少，因为植物不产生3-羟基丁酸，动物机体中的3-羟基丁酸只出现在因酮症而死亡的憔悴动物身上，所以3-羟基丁酸口服会引起恶心。游离酸形式的3-羟基丁酸及其盐类的味道也非常苦，可引起严重的呕吐和恶心。
14.此外，病人，特别是新生儿，但也包括成年人，不能长久地忍受大量的3-羟基丁酸盐，因为这些化合物会对肾脏产生损害。
15.此外，3-羟基丁酸及其盐的血浆半衰期很短，即使服用数克，对酮症的效果也只能持续约三至四小时，即病人不能从3-羟基丁酸或其盐的治疗中持续受益，特别是在夜间。如果是代谢性疾病，这可能导致危及生命的情况。
16.因此，在治疗此类代谢性疾病的情况下，所谓的中链甘油三酯(也称为mct)，目前用于生酮疗法，即从相应的甘油三酯中代谢转化出己酸、辛酸和癸酸(即饱和线性c6-、c8-和c10-脂肪酸)。
17.然而，基本上，从制药和临床的角度来看，作为3-羟基丁酸的生理前体的乙酰乙酸盐是一种更有效的药学-药理学目标分子，根据现有技术，其原则上可用于治疗大量的疾病(例如，与能量代谢、特别是酮体代谢失调有关的疾病，或神经退行性疾病，如痴呆症、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病等，脂肪代谢性疾病等)，但由于其缺乏生理相容性而不能使用。
18.下表纯属示例性的且绝非限制性的说明了活性成分乙酰乙酸盐或可通过乙酰乙酸盐的生理性还原获得的3-羟基丁酸或其盐(即3-羟基丁酸盐)的潜在治疗选项或可能的适应症。
19.[0020][0021]
因此，从制药和临床的角度来看，最好能够找到有效的前体或代谢物，这些前体或代谢物在生理上可以直接或间接地获得乙酰乙酸盐(因此在生理上也可以获得3-羟基丁酸或其盐)，特别是在人体或动物体的生理代谢中。
[0022]
因此，现有技术中不乏为3-羟基丁酸或其盐寻找生理上合适的前体或代谢物的尝试。然而，到目前为止，在现有技术中还没有发现有效的化合物。而且，根据现有技术，获得这种化合物是不可能或不容易的。


技术实现要素：

[0023]
因此，本发明所涉及的问题是提供了一种有效的方法，用于生产生理上合适或生理上相容的乙酰乙酸盐或最终的3-羟基丁酸(即β-羟基丁酸或bhb或3-bhb)或其盐的前体和/或代谢物。
[0024]
这种方法应特别地能以有效的方式获得乙酰乙酸盐或相应的bhb前体和/或bhb代谢物，特别是能大量获得，并且不产生数量显著的有毒副产品。
[0025]
以一种完全令人惊讶的方式，申请人现在已经发现3-氧代丁酸的多元醇酯、特别是多元甘油酯，表现为酮体乙酰乙酸盐或在生理条件下由其还原产生的3-羟基丁酸及其盐的高效的且在生理上有效或生理上相容的前体和/或代谢物。在这种情况下，已经能够找到或开发出生产这些化合物的有效方法，从而能够直接以有效的、特别是经济的以及工业上可行的方式获得这些化合物。
[0026]
为了解决上述问题，本发明因此提出——根据本发明的第一方面——根据权利要求1的3-氧代丁酸的多元醇酯、特别是多元甘油酯的生产方法；进一步地，该发明方法的特别特殊和/或有利的实施方式是相关方法的子权利要求的主题。
[0027]
此外，本发明涉及——根据本发明的第二方面——根据权利要求40的生产功能化的、特别是脂肪酸功能化的3-氧代丁酸(β-氧代丁酸，3-氧代丁酸)的多元醇酯、特别是多元甘油酯的方法；进一步地，该发明方法的特别特殊和/或有利的实施方式是相关方法的子权
利要求的主题。
[0028]
此外，本发明涉及——根据本发明的第三方面——根据独立权利要求(权利要求57、58、65、66、72或73)的根据发明方法可获得的反应产物，或根据各权利要求(权利要求84至107)的3-氧代丁酸(β-氧代丁酸、3-氧代丁酸)的多元醇酯、特别是多元甘油酯，或其混合物。进一步地，发明的该方面的特别特殊和/或有利的实施方式是相关子权利要求的主题。
[0029]
同样，本发明——根据本发明的第四方面——涉及根据相应的独立权利要求(权利要求108)的药物组合物，特别是药物或药品；进一步地，发明的该方面的特别特殊和/或有利的实施方式是相关子权利要求的主题。
[0030]
此外，本发明——根据本发明的第五方面——涉及根据相应的独立权利要求(权利要求110)的、用于预防和/或治疗性治疗或用于预防和/或治疗性治疗人类或动物身体疾病的3-氧代丁酸(β-氧代丁酸，3-氧代丁酸)的发明反应产物或发明的多元醇酯、特别是多元甘油酯，或其混合物。
[0031]
此外，本发明——根据本发明的第六方面——涉及根据相关独立权利要求(权利要求111)的3-氧代丁酸(β-氧代丁酸，3-氧代丁酸)的发明反应产物或发明的多元醇酯(特别是多元甘油酯)或其混合物的用途，用于预防和/或治疗性治疗，或用于生产预防和/或治疗性治疗人体或动物身体疾病的药物。
[0032]
此外，本发明——根据本发明的第七方面——涉及根据相关独立权利要求(权利要求112)的3-氧代丁酸(β-氧代丁酸，3-氧代丁酸)的发明反应产物或发明的多元醇酯(特别是多元甘油酯)或其混合物的用途。
[0033]
此外，本发明——根据本发明的第八方面——涉及根据相关独立权利要求(权利要求113)的食品和/或食品产品；进一步，根据本发明的食品和/或食品产品的特别特殊和/或有利的实施方式是相关子权利要求的主题。
[0034]
最后，本发明——根据本发明的第九方面——涉及根据相关独立权利要求(权利要求115)的3-氧代丁酸(β-氧代丁酸、3-氧代丁酸)的发明反应产物或发明的多元醇酯(特别是多元甘油酯)或其混合物在食品和/或食品产品中的用途；进一步，根据本发明的用途的特别特殊和/或有利的实施方式是相关用途子权利要求的主题。
[0035]
不言自明，以下的特征、实施方式、优点和等(为避免重复，下文仅就本发明的一个方面列出)自然也相应地适用于本发明的其他方面，不再需要单独提及。
[0036]
此外，不言自明，本发明的个别方面和实施方式也被认为以与本发明的其他方面和实施方式的任何组合而公开。特别是，任何特征和实施方式的组合，因为它是由所有专利权利要求的反向参考而产生的，也被认为广泛地公开了所有由此产生的组合可能性。
[0037]
关于下面提供的所有相对或基于重量百分比的数据，特别是相对数量或重量数据，应进一步指出，在本发明的范围内，这些数据应由本领域技术人员选取，以便它们总是累加为100％或100％的重量，包括所有成分或组分，特别是下述内容；然而，这对本领域的技术人员来说是不言自明的。
[0038]
此外，如有必要，技术人员可以在不脱离本发明范围的情况下偏离以下范围规格。
[0039]
此外，以下规定的所有数值或参数或类似物，原则上可以用标准化或明确规定的测定方法，或用本领域技术人员另外熟悉的测定或测量方法来测定或识别。
[0040]
在说明了这一点后，下文将对本发明进行更详细的描述。
具体实施方式
[0041]
因此，本发明的主题——根据本发明的第一方面——是一种生产3-氧代丁酸(β-氧代丁酸，3-氧代丁酸)的多元醇酯、特别是多元甘油酯的方法，其中通式(i)的至少一种化合物与至少一种包含至少两个、特别是至少三个羟基(oh基)的多元醇(ii)、特别是多元甘油反应，
[0042]
ch3–
c(o)
–
ch2–
c(o)or1(i)
[0043]
其中，在通式(i)中，基团r1代表c
1-c
4-烷基，特别是甲基或乙基，最好是乙基。
[0044]
因此，作为反应产物，得到一种或多种3-氧代丁酸多元醇酯(iii)，特别是3-氧代丁酸多元甘油酯。
[0045]
如上所述，申请人非常惊讶地发现，这样生产出来的3-氧代丁酸(β-氧代丁酸，3-氧代丁酸)的多元醇酯、特别是多元甘油酯——同义地也被称为"3-氧代丁酸多元醇酯，特别是3-氧代丁酸多元甘油酯"——是3-羟基丁酸或其盐的有效的前体和/或代谢物，因为它们在生理上是相容的，该前体和/或代谢物也可以在制药或临床应用中大量使用，因为它们是生理相容的。
[0046]
通过根据本发明的生产方法，可首次以有效的方式获得上述3-氧代丁酸的多元醇酯、特别是多元甘油酯，其表现为游离3-羟基丁酸或其盐在生理和药理上的相关替代物。
[0047]
通过传统的有机合成生产3-氧代丁酸的多元醇酯、特别是多元甘油酯是复杂和昂贵的，因为3-氧代丁酸不稳定且会分解。在本发明的范围内，首次有可能提供一种有效的生产方法，用这种方法可以生产3-氧代丁酸的多元醇酯、特别是多元甘油酯，同时避免不希望的副反应，特别是只需要单一步骤。
[0048]
因此，本发明的方法首次有可能从已知的、可在市场上买到的、最重要的是生理无害的成分或反应物(起始化合物)，提供无毒的3-氧代丁酸的多元醇酯，特别是多元甘油酯。由此产生的3-氧代丁酸的多元醇酯，特别是多元甘油酯，可以被生理性分解，特别是在胃和/或肠中，最终以这种“3-羟基丁酸”或其盐为活性组分或活性成分，释放或产生目标分子“乙酰乙酸盐(乙酰乙酸酯)”。
[0049]
此外，上述3-氧代丁酸的多元醇酯，特别是多元甘油酯，还包括可接受的味道，以确保即使在较长时间内大量口服给药(如每天给药50克的剂量或更多)时的配合度。
[0050]
同样，根据本发明的生产方法，可以提供不含有毒杂质的3-氧代丁酸的多元醇酯，特别是多元甘油酯。
[0051]
此外，根据本发明的生产方法包括可选的进一步加工或纯化步骤，可以经济地操作，也可以大规模地实施。
[0052]
特别地，本发明的生产方法使用商业上可获得的起始化合物，即使在大规模实施的情况下，也能实现经济上的高效和进一步相对简单的过程管理。
[0053]
与传统的现有技术生产方法相比，根据本发明的生产方法不使用复杂的起始材料，只使用单一步骤。然而，根据本发明，可以获得良好的产量，并最小化或避免副产品的形成。特别地，由于本发明使用的反应物形成3-羟基丁酸前体或代谢物，可以防止二聚作用。
[0054]
此外，本发明的方法是简单和经济的。特别地，根据本发明的方法通常是在缺少溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行的(即质量反应，或物质反应，或所谓的本体反应)；因此，得到的反应产物不会被溶剂污染，在方法或反应进行后，不需要以昂贵和耗能的方式去
除、处理或回收溶剂。此外，也不会形成有毒的副产品。
[0055]
根据本发明的生产方法通常会产生不同的3-氧代丁酸的多元醇酯、特别是多元甘油酯的混合物，即产生至少两种，特别是至少三种不同的3-氧代丁酸的多元醇酯、特别是多元甘油酯的混合物。所得的原始反应产物或原始混合物可以通过已知的方法进行提纯，特别是通过去除所有剩余的起始化合物和/或所有存在的副产品，此外——如果需要的话——可以通过已知的方法进行分离，特别是通过蒸馏和/或色谱法(例如分馏成各个多元醇酯，即3-氧代丁酸的单、双、三等多元醇酯，或者分馏成具有富含部分和贫乏部分的各个馏分等)。
[0056]
此外，本发明的生产方法不需要对映选择性反应控制，因为活性成分3-羟基丁酸在胃肠道的形成或释放总是以r对映体的生理相关形式发生。
[0057]
根据本发明，当在通式(i)中，基团r1代表乙基时，是优选的。
[0058]
换句话说，根据本发明，优选使用化学式为ch3–
c(o)
–
ch2–
c(o)oc2h5的3-氧代丁酸乙酯(乙基3-氧代丁酸酯)作为通式(i)的化合物。
[0059]
这使得工艺控制特别有效，产量高，最小化或抑制了副产品的产生。此外，3-氧代丁酸乙酯在商业上也可以大量获得，而且，与游离酸(即3-氧代丁酸)相比，它是稳定的，因此使用起来更简单。特别地，3-氧代丁酸乙酯可以作为起始化合物大规模地获得，例如通过乙酸乙酯的克莱森缩合。
[0060]
特别地，在本发明的方法中，反应是在没有溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行的，这意味着该反应是作为质量反应或物质反应或所谓的本体反应进行的。这样做的好处是，得到的反应产物不会被溶剂污染，而且在方法或反应进行后，不需要以昂贵和耗能的方式去除、处理或回收溶剂。令人惊讶的是，该方法或反应仍然能以高转化率和高产率进行，而且至少基本上没有明显的副产品形成。
[0061]
根据本发明的一个特定实施方式，该反应可以在催化剂、特别是酶和/或含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂的存在下进行。在这个特定的实施方式中，优选将催化剂在反应后回收。
[0062]
如上所述，根据本发明生产方法的一个特定实施方式，该反应可以在有酶作为催化剂的情况下进行。
[0063]
在这种情况下，该酶特别可以选自合成酶(连接酶)、过氧化氢酶、酯酶、脂肪酶及其组合。根据本发明，合成酶(同义词为连接酶)特别是来自连接酶类的酶；连接酶是催化两个或多个分子通过共价键连接的酶。本发明意义上的过氧化氢酶特指能够将过氧化氢转化为氧气和水的酶。术语酯酶特指能够将酯类水解为醇和酸(皂化)的酶；因此这些酶特别是水解酶，其中脂肪分裂酯酶也被称为脂肪酶。本发明意义上的脂肪酶特指能够从脂类如甘油酯中分裂出游离脂肪酸(脂解)的酶。
[0064]
在本发明的范围内，用作催化剂的酶可以来自于南极假丝酵母、米黑毛霉菌(米黑根毛霉菌)、疏棉状嗜热丝孢菌、皱褶假丝酵母、米曲霉、洋葱假单胞菌、荧光假单胞菌、戴尔根霉和假单胞菌属以及它们的组合，最好是来自南极假丝酵母、米黑毛霉菌(米黑根毛霉菌)和疏棉状嗜热丝孢菌。
[0065]
根据一个具体的实施方式，酶可以以固化的形式使用，可将其固定在载体上，可以在聚合物载体上，更好是在聚合物有机载体上，优选具有疏水特性，甚至更优选在聚(甲基)
丙烯酸树脂基载体上。
[0066]
正如上文关于催化剂的使用所通常解释的那样，当酶被用作催化剂时，最好可在反应后回收酶。
[0067]
如果在本发明生产方法的框架内，在有酶作为催化剂的情况下进行反应，优选反应进行时的温度在10℃至80℃的范围内，特别在20℃至80℃的范围内，优选在25℃至75℃的范围内，更优选在45℃至75℃的范围内，进一步优选在50℃至70℃的范围内。
[0068]
在使用酶作为催化剂的情况下，所使用的酶的量可以在很大范围内变化。特别地，基于起始化合物(i)和(ii)的总量，酶的使用量可以在0.001％重量至20％重量的范围内，特别在0.01％重量至15％重量的范围内，优选在0.1％重量至15％重量的范围内，进一步优选在0.5％重量至10％重量的范围内。然而，在不离开本发明范围的情况下，在个别情况下或对于特定应用，可能有必要偏离上述用量。
[0069]
如果根据本发明的一个特定实施方式，反应是在有酶作为催化剂的情况下进行的，那么施加的压力范围也可以在很大范围内变化。特别地，如果反应是在有酶作为催化剂的情况下进行的，反应可以在压力下进行，所述压力在0.0001巴到10巴的范围内，进一步可在0.001巴到5巴的范围内，优选在0.01巴到2巴的范围内，进一步优选在0.05巴到1巴的范围内，更进一步优选在1巴左右。
[0070]
根据本发明的一个备选实施方式，该反应可以在含金属和/或金属基、酸性或碱性催化剂存在下进行。
[0071]
根据本发明的这一备选实施方式，根据该方案，反应是在含金属和/或金属基、酸性或碱性催化剂的存在下进行的，该催化剂尤其可以选自(i)碱性催化剂，特别是碱或碱土氢氧化物和碱或碱土醇化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、甲醇钠、甲醇钾和叔丁醇钠，(ii)酸性催化剂，特别是矿物酸和有机酸，如硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、磺酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸和羧酸，(iii)路易斯酸，特别是基于钛、锡、锌和铝化合物的路易斯酸。如四丁酸钛、锡酸、乙酸锌、三氯化铝和三异丙基铝，以及(iv)异质催化剂，特别是基于矿物硅酸盐、锗酸盐、碳酸盐和氧化铝的催化剂，如沸石、蒙脱石、发光沸石、水滑石和矾土，以及它们的组合。
[0072]
根据这一实施方式，特别地，可以使用碱或碱土醇化物作为催化剂。
[0073]
特别地，同样根据本实施方式，优选的是，基于含金属和/或金属基、酸性或碱性的催化剂在反应后被回收。
[0074]
如果根据本发明的特定实施方式，反应是在含金属和/或金属基、酸性或碱性催化剂存在下进行的，那么温度可以在很宽的范围内变化。特别地，在含金属和/或金属基、酸性或碱性催化剂的存在下，反应进行的温度可以在20℃至150℃的范围内，进一步可在50℃至140℃的范围内，更好是在70℃至130℃的范围内，更优选在80℃至125℃的范围内，进一步优选在100℃至120℃的范围内。
[0075]
此外，同样根据本实施方式，催化剂(即含金属和/或基于金属的、酸性的或碱性的催化剂)也可以在很宽的数量范围内变化。例如，基于起始化合物(i)和(ii)的总量，基于含金属和/或金属基、酸性或碱性催化剂的催化剂的使用量可以在0.01至30％重量的范围内，进一步是在0.05至15％重量的范围内，更好在0.1至15％重量的范围内，最好在0.2至10％重量的范围内。然而，在不离开本发明范围的情况下，为具体应用或个别情况偏离上述数量
是可行的。
[0076]
如果根据本发明的这一特定实施方式，反应是在含金属和/或金属基、酸性或碱性催化剂存在下进行的，压力范围同样可以在很宽的范围内变化。特别地，在含金属和/或金属基、酸性或碱性催化剂存在下，反应可以压力下进行，所述压力在0.0001巴至10巴的范围内，进一步在0.001巴至5巴的范围内，优选在0.01巴至2巴的范围内，进一步优选在0.05巴至1巴的范围内，最优选在1巴左右。
[0077]
就起始材料或起始化合物的数量而言，这也可以在很大范围内变化。
[0078]
考虑到工艺的经济性和方法过程的优化，特别是关于副产品的最小化，有利的是，基于多元醇(ii)、特别是多元甘油的羟基，通式(i)化合物使用的摩尔量在从等摩尔量到200mol-％摩尔过量的范围内，更好是在从等摩尔量到150mol-％摩尔过量的范围内，最好是在从等摩尔量到100mol-％摩尔过量的范围内。
[0079]
同样，考虑到工艺经济性和方法过程的优化，特别是在尽量减少副产品方面，有利的是，通式(i)化合物和多元醇(ii)、特别是多元甘油使用时的通式(i)化合物/多元醇(ii)的摩尔比在1∶1至10∶1的范围内，更好是在2∶1至8∶1的范围内，最好在3∶1至6∶1的范围内。
[0080]
就根据本发明的方法中可使用的多元醇(ii)而言，如果该多元醇(ii)包括至少三个羟基(oh-基团)，则特别优选。
[0081]
根据本发明方法的一个特殊实施方式，可以特别规定，多元醇(ii)对应通式(iia)。
[0082]
(ho)m–
(x)
–
(oh)n(iia)
[0083]
其中，在通式(iia)中。
[0084]-x代表一个有机基，特别是一个优选的饱和有机基，包括4至21个碳原子和可选的1至9个氧原子，优选选自烷基基或(聚)烷基醚基，特别是(聚)亚烷基二醇基，更优选选自c
4-c
21-烷基基或c
4-c
21-(聚)烷基醚基，特别是c
4-c
21-(聚)亚烷基二醇基；并且
[0085]-变量m和n，各自独立地代表1到10的整数。
[0086]
特别地，根据本发明，在这方面优选的是，多元醇(ii)的羟基位于基团x的任何位置，优选的是其中至少有一个羟基位于末端(即是一个伯羟基)。这尤其意味着，羟基可以位于或提供在有机基x的任何位置(然而，优选的，条件是至少有一个羟基位于末端和/或是伯羟基)。
[0087]
特别地，可在本发明方法范围内使用的多元醇(ii)可选自聚醚多元醇和烷烃多元醇及其组合，特别是c
4-c
21-聚醚多元醇和c
4-c
21-烷烃多元醇，优选c
4-c
21-聚醚多元醇和c
4-c
21-烷烃二醇，进一步优选聚醚多元醇，最优选c
4-c
21-聚醚多元醇。
[0088]
根据本发明方法的一个特定实施方式，多元醇(ii)可以选自聚醚多元醇，特别是c
4-c
21-聚醚多元醇，最好是通式(iib)的多元甘油，
[0089]
ho
–
ch2–
ch(oh)
–
ch2–
[o
–
ch2–
ch(oh)
–
ch2]
p
–
oh(iib)
[0090]
其中，在通式(iib)中，变量p代表1至6的整数，进一步为1至4的整数，优选1或2，最优选为1。
[0091]
根据本发明的方法的另一个特殊实施方式，多元醇(ii)可以是通式(iic)的二甘油。
[0092]
ho
–
ch2–
ch(oh)
–
ch2–o–
ch2–
ch(oh)
–
ch2–
oh(iic)
[0093]
根据本发明的方法的另一个特定实施方式，多元醇(ii)可选自烷二醇，更好的是c
4-c
21-烷二醇，优选线性或支链烷二醇，更优选线性c
4-c
21-烷二醇，进一步优选具有至少一个末端和/或伯羟基的线性c
4-c
21-烷二醇，最优选戊二醇，特别是1，2戊二醇。
[0094]
根据本发明方法的一个优选实施方式，多元醇(ii)不是丙-1，2，3-三醇，即多元醇(ii)不是甘油。
[0095]
根据本发明方法的一个替代优选实施方式，多元醇(ii)是丙-1，2，3-三醇，即多元醇(ii)是甘油。
[0096]
根据本发明的一个优选实施方式，根据发明的该方面的本发明涉及一种生产3-氧代丁酸(β-氧代丁酸，3-氧代丁酸)的多元醇酯、特别是多元甘油酯的方法，特别是如上描述的方法，
[0097]
其中至少一种通式(i)的化合物与至少一种多元醇(ii)反应，
[0098]
ch3–
c(o)
–
ch2–
c(o)or1(i)
[0099]
其中，在通式(i)中，基团r1代表c
1-c4烷基，进一步为甲基或乙基，最好是乙基。
[0100]
所述至少一种多元醇(ii)包含至少两个羟基(oh-基团)，特别是多元甘油，其中该多元醇(ii)选自聚醚多元醇，特别是c
4-c
21-聚醚多元醇，优选通式(iib)的多元甘油，
[0101]
ho
–
ch2–
ch(oh)
–
ch2–
[o
–
ch2–
ch(oh)
–
ch2]
p
–
oh(iib)
[0102]
其中，在通式(iib)中，变量p代表1至6的整数，进一步为1至4，优选1或2，更优选为1。
[0103]
因此，作为反应产物，得到一种或多种3-氧代丁酸多元醇酯(iii)，特别是3-氧代丁酸多元甘油酯。
[0104]
根据本发明的另一个优选实施方式，根据发明的该方面的本发明涉及一种生产3-氧代丁酸(β-氧代丁酸，3-氧代丁酸)的多元醇酯、特别是多元甘油酯的方法，特别是如上描述的方法，
[0105]
其中至少一种通式(i)的化合物与至少一种包含至少两个羟基(oh基团)的多元醇(ii)、特别是多元甘油反应，
[0106]
ch3–
c(o)
–
ch2–
c(o)or1(i)
[0107]
其中，在通式(i)中，基团r1代表乙基，
[0108]
其中该多元醇(ii)选自通式(iib)的多元甘油，
[0109]
ho
–
ch2–
ch(oh)
–
ch2–
[o
–
ch2ch(oh)
–
ch2]
p
–
oh(iib)
[0110]
其中，在通式(iib)中，变量p代表整数1或2，最好是1。
[0111]
因此，作为反应产物，得到一种或多种3-氧代丁酸多元醇酯(iii)，特别是3-氧代丁酸多元甘油酯。
[0112]
下面的反应或合成方案说明了一种根据本发明特别优选的方法(其中根据反应控制，获得单个酯或两个或多个酯的混合物)。
[0113][0114]
在根据本发明的方法中，在反应期间，同时形成通式(iv)的化合物，
[0115]
r1–
oh(iv)
[0116]
其中在通式(iv)中，基团r1代表c
1-c4烷基，进一步为甲基或乙基，最好是乙基。
[0117]
特别地，在这种情况下优选的是，将通式(iv)的化合物从反应中抽出，特别是连续抽出，特别是通过通过蒸馏优选连续移除。通过这种方式，反应平衡有效地转移到反应产物一边。另外，通过这种方式可以最大限度地减少或防止副产品的形成。
[0118]
在本发明生产方法的范围内，反应产物，特别是反应产物的组成，特别是各种3-氧代丁酸多元醇酯(iii)、特别是3-氧代丁酸多元甘油酯的存在，以及它们在混合物中的比例，可以通过反应条件来控制和/或调节，特别通过选择反应温度(转化温度)和/或通过选择反应压力(转化压力)，和/或通过提供催化剂并选择催化剂的类型和/或，和/或通过选择起始化合物(反应物)的数量，和/或通过提供上述定义的通式(iv)的化合物的移除。
[0119]
反应结束后，得到的反应产物可以进行进一步的纯化或加工步骤。
[0120]
在这种情况下，在进行反应后，可以对获得的反应产物进行分馏，特别是通过蒸馏进行分馏。
[0121]
另外，未反应的起始化合物(i)和/或(ii)可以从反应产物中分离出来，并随后进行回收。
[0122]
根据本发明生产方法的一个特殊实施方式，特别是能够以这样的方式进行，即将反应发生后仍存在于反应产物中的羟基至少部分地、优选完全地功能化，尤其是酯化。特别地，反应后可以对仍然存在的羟基进行部分地、特别是完全的功能化，尤其是酯化。
[0123]
在本发明方法的这一特定实施方式中，特别是反应发生后仍存在于反应产物中的羟基的功能化、尤其是酯化，可以用至少一种通式(v)的羧酸酐来进行，
[0124]
r3–o–
r3(v)
[0125]
其中，在通式(v)中，各自独立、相同或不同的基团r3代表线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的(c
1-c
33-烷基)-c(o)-，特别是(c
4-c
33-烷基)-c(o)-，优选(c
7-c
33-烷基)-c(o)-的类型；和/或
[0126]
其中，在通式(v)中，各自独立、相同或不同的基团r3是脂肪酸基团，进一步为c
5-c
34
脂肪酸基团，最好是c
8-c
34
脂肪酸基团。
[0127]
此外，在根据本发明的方法的这一特定实施方式中，优选通式(v)的羧酸酐是脂肪酸酐，进一步是c
5-c
34-脂肪酸酐，优选为c
8-c
34-脂肪酸酐。
[0128]
特别地，当作为通式(v)的羧酸酐时，优选使用其中基团r3相同的化合物。换句话说，作为通式(v)的羧酸酐，使用对称的羧酸酐。
[0129]
根据另一个替代实施方式，当作为通式(v)的羧酸酐时，优选使用基团r3彼此不同的化合物。换句话说，作为通式(v)的羧酸酐，使用不对称的羧酸酐。
[0130]
根据本发明，在反应进行后仍存在于在反应产物中的羟基利用通式(v)的至少一个羧酸酐的功能化进行时的温度可在60至150℃的范围内，特别是在70至120℃的范围内，优选在80至100℃的范围内。
[0131]
本发明的在反应进行后仍存在于反应产物中的羟基利用通式(v)的至少一个羧酸酐的功能化特别可以在压力下进行，所述压力在0.0001巴至10巴的范围内，特别在0.001巴至5巴的范围内，优选在0.01巴至2巴的范围内，更优选在0.05巴至1巴的范围内，最优选在约1巴。
[0132]
特别地，优选的是，在反应进行后仍然存在于反应产物中的羟基利用通式(v)的至少一个羧酸酐的功能化在没有溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行。也就是说，该反应是作为质量反应、物质反应或所谓的本体反应进行的。这样做的好处是，得到的反应产物不会被溶剂污染，而且在方法或反应进行后，不需要以昂贵和耗能的方式去除、处理或回收溶剂。令人惊讶的是，该方法或反应仍然能以高转化率和高产率进行，而且至少基本上没有明显的副产品形成。
[0133]
在本发明的在反应进行后仍然存在于反应产物中的羟基利用通式(v)的至少一个羧酸酐的功能化的过程中，同时形成通式(vi)的化合物，
[0134]
r3–
oh(vi)
[0135]
其中基团r3具有如上描述的含义
[0136]
特别在这种情况下优选的是，通式(vi)的化合物在反应期间或之后被抽出，特别是在反应发生后抽出，优选通过蒸馏来抽出。
[0137]
在本发明的在反应进行后反应产物中仍然存在的羟基利用通式(v)的至少一个羧酸酐功能化后，所获得的产物可以进行进一步的常规或本质上已知的纯化或加工步骤。
[0138]
在这种情况下，功能化之后可以进行蒸馏和/或层析，最好是蒸馏。
[0139]
特别地，蒸馏掉任何仍然存在的反应物和反应副产品，特别是根据通式(vi)的化合物。
[0140]
在根据本发明进行功能化的过程中，在通式(v)中基团r3彼此不同的情况下，和/或在通式(v)中，基团r3各自代表一个具有两个以上碳原子的烷基的情况下，通过乙酸酐与至少一种通式(vi)的羧酸、特别是脂肪酸反应可获得/获得通式(v)的羧酸酐，
[0141]
r3–
oh(vi)
[0142]
其中基团r3具有以上定义的含义。
[0143]
在这种情况下，醋酸酐与至少一种通式(vi)的羧酸、特别是脂肪酸的反应是按照以下反应方程式进行的，
[0144][0145]
其中，其中基团r3具有以上定义的含义，但条件是基团r3彼此不同和/或基团r3各自独立地代表一个具有两个以上碳原子的烷基。
[0146]
根据本发明方法的一个特定实施方式，产生了通式(v)的对称羧酸酐。换句话说，在通式(v)中，基数r3是相同的，代表具有两个以上碳原子的烷基。
[0147]
根据本发明方法的一个替代的具体实施方式，生产通式(v)的不对称羧酸酐。因此，在通式(v)中，基团r3彼此不同，优选在通式(v)中，基团r3各自代表一个具有两个以上碳原子的烷基基团。
[0148]
根据在反应发生后仍存在于反应产物中的羟基的功能化、特别是酯化的一个替代实施方式，可以通过与通式(vii)的至少一个羧酸和/或羧酸酯反应来进行功能化，
[0149]
r3–o–
r4(vii)
[0150]
其中，在通式(vii)中，
[0151]-基团r3代表线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的(c
1-c
33-烷基)-c(o)-，特别是(c
4-c
33-烷基)-c(o)-，优选(c
7-c
33-烷基)-c(o)-的基团，
[0152]-基团r4代表氢或c
1-c
4-烷基，特别是甲基或乙基，优选氢。
[0153]
在这种情况下，特别优选的是，通式(vii)的羧酸和/或羧酸酯是脂肪酸和/或脂肪酸酯，进一步为c
5-c
34-脂肪酸和/或c
5-c
34-脂肪酸酯，最优选是c
8-c
34-脂肪酸和/或c
8-c
34-脂肪酸酯。
[0154]
特别地，在根据本发明的这个实施方式中，在反应进行后仍然存在于反应产物中的羟基利用通式(vii)的至少一个羧酸和/或羧酸酯的功能化，是在没有溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行的。也就是说，该反应是作为质量反应或物质反应或所谓的本体反应进行的。这样做的好处是，得到的反应产物不会被溶剂污染，而且在方法或反应进行后，不需要以昂贵和耗能的方式去除、处理或回收溶剂。令人惊讶的是，该方法或反应仍然能以高转化率和高产率进行，而且至少基本上没有明显的副产品产生。
[0155]
根据一个优选的实施方式，在反应进行后仍存在于反应产物中的羟基利用通式(vii)的至少一个羧酸和/或羧酸酯的功能化是在催化剂、特别是酶和/或含金属和/或金属基、酸性或碱性催化剂存在下进行的。
[0156]
在这种情况下，特别优选的是，催化剂在反应后被回收。
[0157]
如前所述，根据一个优选的实施方式，在反应进行后仍存在于反应产物中的羟基利用通式(vii)的至少一个羧酸和/或羧酸酯的功能化可以在有酶作为催化剂的情况下进行。
[0158]
特别地，该酶特别可以选自合成酶(连接酶)、过氧化氢酶、酯酶、脂肪酶及其组合。根据本发明，合成酶(同义词为连接酶)特别是来自连接酶类的酶；连接酶是催化两个或多个分子通过共价键连接的酶。本发明意义上的过氧化氢酶特指能够将过氧化氢转化为氧气和水的酶。术语酯酶特指能够将酯类水解为醇和酸(皂化)的酶；因此这些酶特别是水解酶，其中脂肪分裂酯酶也被称为脂肪酶。本发明意义上的脂肪酶特指能够从脂类如甘油酯中分裂出游离脂肪酸(脂解)的酶。
[0159]
在这个特定的实施方式中，用作催化剂的酶可以来自于南极假丝酵母、米黑毛霉
菌(米黑根毛霉菌)、疏棉状嗜热丝孢菌、皱褶假丝酵母、米曲霉、洋葱假单胞菌、荧光假单胞菌、戴尔根霉和假单胞菌属以及它们的组合，最好是来自南极假丝酵母、米黑毛霉菌(米黑根毛霉菌)和疏棉状嗜热丝孢菌。
[0160]
在这种情况下特别优选的是，酶可以以固化的形式使用，特别是固定在载体上，优选在聚合物载体上，优选在聚合物有机载体上，更优选具有疏水特性，甚至更优选在聚(甲基)丙烯酸树脂基载体上。
[0161]
正如在谈到一般的催化剂时已经说过的那样，最好是在反应后将酶回收。
[0162]
在反应进行后仍然存在于反应产物中的羟基利用至少一种通式(vii)的羧酸和/或羧酸酯的功能化是在催化剂酶的存在下进行的时，优选反应进行时的温度在10℃至80℃范围内，进一步可在20℃至80℃范围内，优选在25℃至75℃范围内，更优选在45℃至75℃范围内，最优选在50℃至70℃范围内。
[0163]
在使用酶作为催化剂的情况下，所使用的酶的量可以在很大范围内变化。特别地，基于起始化合物的总量，酶的使用量可以在0.001％重量至20％重量的范围内，进一步可在0.01％重量至15％重量的范围内，优选在0.1％重量至15％重量的范围内，进一步优选在0.5％重量至10％重量的范围内。然而，在不离开本发明范围的情况下，在个别情况下或对于特定应用，可能有必要偏离上述用量。在这种情况下，起始化合物是3-氧代丁酸多元醇酯(iii)和通式(vii)的羧酸和/或羧酸酯。
[0164]
如果根据本发明的一个特定实施方式，在反应进行后仍存在于反应产物中的羟基利用至少一种通式(vii)的羧酸和/或羧酸酯的功能化是在有酶作为催化剂的情况下进行的，所应用的压力范围也可以在很大范围内变化。特别是当反应在作为催化剂的酶的存在下进行时，反应进行时的压力可以在0.0001巴至10巴的范围内，进一步在0.001巴至5巴的范围内，优选在0.01巴至2巴的范围内，更优选在0.05巴至1巴的范围内，最优选在约1巴。
[0165]
根据本发明的反应进行后仍存在于反应产物中的羟基利用至少一种通式(vii)的羧酸和/或羧酸酯的功能化的一个替代实施方式，所述功能化可以在含金属和/或金属基、酸性或碱性催化剂存在下进行。
[0166]
根据本发明的功能化的这一备选实施方式，根据该方案的功能化是在含金属和/或金属基、酸性或碱性催化剂的存在下进行的，该催化剂尤其可以选自(i)碱性催化剂，特别是碱或碱土氢氧化物和碱或碱土醇化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、甲醇钠、甲醇钾和叔丁醇钠，(ii)酸性催化剂，特别是矿物酸和有机酸，如硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、磺酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸和羧酸，(iii)路易斯酸，特别是基于钛、锡、锌和铝化合物的路易斯酸，如四丁酸钛、锡酸、乙酸锌、三氯化铝和三异丙基铝，以及(iv)异质催化剂，特别是基于矿物硅酸盐、锗酸盐、碳酸盐和氧化铝的催化剂，如沸石、蒙脱石、发光沸石、水滑石和矾土，以及它们的组合。
[0167]
在本实施方式中，特别可以使用碱或碱土醇化物作为催化剂。
[0168]
特别地，在功能化的该实施方式中，最好在反应后回收基于含金属和/或金属基、酸性或碱性的催化剂。
[0169]
如果根据本发明的这一特定实施方式，在反应进行后仍存在于反应产物中的羟基利用通式(vii)的至少一种羧酸和/或羧酸酯的功能化，是在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂存在下进行的，温度可以在很大范围内变化。特别地，在含金属和/或金属基酸
性或碱性催化剂存在下，反应进行时的温度可以在20℃至150℃的范围内，更好是在50℃至140℃的范围内，进一步可在70℃至130℃的范围内，优选在80℃至125℃的范围内，更优选在100℃至120℃的范围内。
[0170]
此外，同样在这个实施方式中，催化剂(即含金属和/或金属基、酸性或碱性的催化剂)可以在很宽的数量范围内变化。因此，基于起始化合物的总量，基于含金属和/或金属基、酸性或碱性催化剂的催化剂的使用量可以在0.01％重量至30％重量的范围内，进一步可在0.05％重量至15％重量的范围内，更好是在0.1％重量至15％重量的范围内，最好在0.2％重量至10％重量的范围内。然而，在不离开本发明范围的情况下，为具体应用或个别情况偏离上述数量是可能的。在这种情况下，起始化合物是3-氧代丁酸多元醇酯(iii)和通式(vii)的羧酸和/或羧酸酯。
[0171]
如果根据本发明的这一特定实施方式，在反应进行后仍存在于反应产物中的羟基利用通式(vii)的至少一种羧酸和/或羧酸酯的功能化，是在含金属和/或金属基、酸性或碱性催化剂存在下进行的，则压力范围同样可以在很大范围内变化。特别地，在含金属和/或金属基、酸性或碱性催化剂存在下，反应可以在压力下进行，所述压力在0.0001巴至10巴的范围内，进一步可在0.001巴至5巴的范围内，优选在0.01巴至2巴的范围内，进一步优选在0.05巴至1巴的范围内，更优选在1巴左右。
[0172]
在这个在反应进行后的反应产物中仍然存在的羟基利用通式(vii)的至少一种羧酸和/或羧酸酯进行功能化的特定实施方式中，同时形成根据通式(viii)的化合物，
[0173]
r4–
oh(viii)
[0174]
其中基团r4具有上文描述的定义。
[0175]
特别地，在这种情况下，最好在反应过程中或发生后，特别是在反应过程中，优选通过蒸馏抽出对式(viii)的化合物。通过这种方式，反应平衡有效地转移到反应产物一边。另外，通过这种方式，副产品的形成也被最小化或防止了。
[0176]
根据本发明方法的一个特定实施方式，通过前面描述的方法在反应产物(iii)中引入的酯基可以通过上文定义的通式(vii)的化合物进行部分转酯化。换句话说，通过先前描述的方法在反应产物(iii)中引入的酯基可以通过具有上文定义的含义的基团r3通过转酯化进行部分交换。
[0177]
在这种情况下，根据本发明的这一特定实施方式，转酯化可在前面针对在反应进行后仍存在于反应产物中的羟基利用至少一种羧酸和/或羧酸酯的本发明的功能化而描述的反应条件下进行。
[0178]
根据本发明的一个特别优选的程序(该程序旨在对反应后仍然存在的羟基进行功能化，特别是酯化)，由以下反应或合成方案来说明(其中，根据反应期间的反应程序，获得单个酯或两个或多个酯的混合物，在以下反应或合成方案中，基团r表示式ch3–
(ch2)
x＝0-28
–
c(o)
–
的基团)：
[0179][0180]
此外，本发明涉及——根据本发明的第二方面——一种生产3-氧代丁酸(β-氧代丁酸，3-氧代丁酸)的功能化、特别是脂肪酸功能化的多元醇酯，特别是多元甘油酯的方法，
[0181]
(a)其中根据(第一)合成路线(a)，最初在第一处理步骤中，至少一种通式(i)的化合物与尤其是如上定义的至少一种包含至少两个羟基(oh基)的多元醇(ii)、特别是多元甘油反应，
[0182]
ch3–
c(o)
–
ch2–
c(o)or1(i)
[0183]
其中，在通式(i)中，基团r1代表c
1-c
4-烷基，特别是甲基或乙基，最好是乙基。
[0184]
然后进行第二处理步骤，其中第二处理步骤包括：
[0185]
(i)通过至少一种脂肪酸和/或其酯或酸酐，特别是通过至少一种c
5-c
34-脂肪酸和/或其酯或酸酐，最好是通过至少一种c
8-c
34-脂肪酸和/或其酯或酸酐，对仍然存在的羟基进行至少部分功能化，特别是至少部分酯化，和/或
[0186]
(ii)通过至少一种脂肪酸和/或其酯，特别是通过至少一种c
5-c
34-脂肪酸和/或其酯，最好是通过至少一种c
8-c
34-脂肪酸和/或其酯，对在第一处理步骤中引入的酯基进行部分转酯化。
[0187]
或者
[0188]
(b)其中根据最初在第一处理步骤中的一种(第二，替代(a))合成路线(b)，尤其是
如上文所定义的至少一种包含至少两个羟基(oh基)的多元醇(ii)、特别是多元甘油，与至少一种脂肪酸和/或其酯或酸酐反应，特别是与至少一种c
5-c
34-脂肪酸和/或其酯或酸酐反应，最好是与至少一种c
8-c
34-脂肪酸和/或其酯或酸酐反应，然后进行第二处理步骤，其中第二处理步骤包括：
[0189]
(i)通过上文定义的通式(i)的化合物，对仍然存在的羟基进行至少部分酯化，和/或
[0190]
(ii)通过上文定义的通式(i)的化合物，对第一处理步骤中引入的酯基进行部分转酯化。
[0191]
从而，在每种情况下，作为反应产物，可得到一种或多种功能化、最好是脂肪酸功能化、优选c
5-c
34-脂肪酸功能化的、进一步优选c
8-c
34-脂肪酸功能化的3-氧代丁酸多元醇酯(iii')，优选一种或多种功能化的、特别是脂肪酸功能化的、优选c
5-c
34-脂肪酸功能化的、进一步优选c
8-c
34-脂肪酸功能化的3-氧代丁酸多元甘油酯。
[0192]
特别地，根据合成路线(a)的发明生产方法可以按照上文所述的发明方法进行。
[0193]
根据本发明这方面的一个特定实施方式，可以特别规定的是，根据合成路线(b)，多元醇(ii)选自聚醚多元醇，特别是c3–c21-聚醚多元醇，优选通式(iib')的多元甘油，
[0194]
ho
–
ch2–
ch(oh)
–
ch2–
[o
–
ch2–
ch(oh)
–
ch2]q–
oh(iib')
[0195]
其中，在通式(iib')中，变量q代表0至6的整数，特别是0至4的整数，优选0或1，最优选1。
[0196]
根据本发明方法的另一个具体实施方式，根据合成路线(b)，多元醇(ii)可以是通式(iic)的二甘油。
[0197]
ho
–
ch2–
ch(oh)
–
ch2–o–
ch2–
ch(oh)
–
ch2–
oh(iic)
[0198]
根据本发明方法的另一个具体实施方式，根据合成途径(b)，多元醇(ii)可以是丙-1,2,3-三醇(甘油)。
[0199]
根据本发明方法的一个替代的具体实施方式，根据合成途径(b)，多元醇(ii)不是丙-1,2,3-三醇(甘油)。
[0200]
关于可在本发明方法中按照合成路线(b)使用的脂肪酸和/或脂肪酸酯，特别优选的是，该脂肪酸和/或脂肪酸酯是通式(vii)的羧酸和/或羧酸酯，
[0201]
r3–o–
r4(vii)
[0202]
其中，在通式(vii)中。
[0203]-基团r3代表线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的(c
1-c
33-烷基)-c(o)-，特别是(-烷基)-c(o)-，优选(c
7-c
33-烷基)-c(o)-的基团。
[0204]-基团r4代表氢或c
1-c
4-烷基，特别是氢、甲基或乙基，更优选氢。
[0205]
此外，关于可用于根据合成路线(b)的本发明方法中的脂肪酸酸酐，如果该脂肪酸酸酐是通式(v)的羧酸酸酐，则特别优选，
[0206]
r3–o–
r3(v)
[0207]
其中，在通式(v)中，基团r3代表线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的(c
1-c
33-烷基)-c(o)-，特别是(c
4-c
33-烷基)-c(o)-，优选(c
7-c
33-烷基)-c(o)-的类型的基团。
[0208]
特别地，在本发明的方法中，根据合成路线(b)，在第一处理步骤中，反应是在没有溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行的。如前所述，这意味着该反应是作为质量反应或物
质反应或所谓的本体反应进行的。这样做的好处是，得到的反应产物不会被溶剂污染，而且在方法或反应进行后，不需要以昂贵和耗能的方式去除、处理或回收溶剂。令人惊讶的是，该方法或反应仍然能以高转化率和高产率进行，而且至少基本上没有明显的副产品产生。
[0209]
根据本发明方法的一个特定实施方式，根据合成路线(b)，在第一处理步骤中，在使用脂肪酸和/或其酯作为起始材料的情况下，可以在催化剂，特别是含金属和/或金属基、酸性或碱性催化剂的存在下进行反应。
[0210]
在这种情况下，最好能在反应后将催化剂进行回收。
[0211]
作为这一特定实施方式的替代方案，根据合成路线(b)，在使用脂肪酸酸酐作为起始原料的情况下，反应在没有催化剂和/或没有任何催化剂的情况下进行。
[0212]
如前所述，根据本发明生产方法的一个特定实施方式，根据合成路线(b)，在第一处理步骤中，在使用脂肪酸和/或其酯作为反应物的情况下，反应可以在含金属和/或金属基、酸性或碱性催化剂存在下进行。
[0213]
催化剂可选自(i)碱性催化剂，特别是碱或碱土氢氧化物和碱或碱土醇化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、甲醇钠、甲醇钾和叔丁醇钠，(ii)酸性催化剂，特别是矿物酸和有机酸，如硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、磺酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸和羧酸，(iii)路易斯酸，特别是基于钛、锡、锌和铝化合物的路易斯酸。如四丁酸钛、锡酸、乙酸锌、三氯化铝和三异丙基铝，以及(iv)异质催化剂，特别是基于矿物硅酸盐、锗酸盐、碳酸盐和氧化铝的催化剂，如沸石、蒙脱石、发光沸石、水滑石和矾土，以及它们的组合。
[0214]
在本实施方式中，特别是可以使用碱或碱土醇化物作为催化剂。
[0215]
特别地，如前所述，在这种情况下，最好能在反应后将催化剂进行回收。
[0216]
如果根据这个特定的实施方式，反应是在含金属和/或金属基、酸性或碱性催化剂存在下进行的，优选的是，反应进行时的温度可以在20℃至150℃的范围内，进一步是在50℃至140℃的范围内，再进一步可在70℃至130℃的范围内，优选在80℃至125℃的范围内，更优选在100℃至120℃的范围内。
[0217]
特别地，根据本实施方式，优选的是，基于起始化合物的总量，催化剂的使用量可在0.01％重量至30％重量的范围内，进一步可在0.05％重量至15％重量的范围内，优选在0.1％重量至15％重量的范围内，进一步优选在0.2％重量至10％重量的范围内。
[0218]
此外，根据本实施方式，优选的是，反应在含金属和/或金属基、酸性或碱性催化剂存在下在压力下进行，所述压力在0.0001巴至10巴的范围内，进一步可在0.001巴至5巴的范围内，优选在0.01巴至2巴的范围内，更优选在0.05巴至1巴的范围内，最优选在约1巴。
[0219]
在本发明生产方法的范围内，根据合成路线(b)，在使用脂肪酸和/或其酯作为起始材料的情况下，在反应过程中，同时产生通式(viii)的化合物
[0220]
r4–
oh(viii)
[0221]
其中基团r4具有上文描述的定义。
[0222]
在这种情况下，最好将通式(vi)的化合物在反应期间或之后抽出，最好是在反应期间，最好通过蒸馏。
[0223]
在本发明生产方法的范围内，根据合成路线(b)，在使用脂肪酸酸酐作为起始材料的情况下，在反应过程中，同时形成通式(vi)的化合物，
[0224]
r3–
oh(vi)
[0225]
其中基团r3具有上文定义的含义。
[0226]
特别地，优选在反应期间或之后抽出通式(vi)的化合物，最好是通过蒸馏。
[0227]
特别地，在本发明的方法中，根据合成路线(b)，第二处理步骤也是在没有溶剂和/或没有任何溶剂的情况下进行的。
[0228]
此外，在本发明的方法中，根据合成路线(b)，第二处理步骤也是在使用催化剂，特别是含金属和/或金属基、酸性或碱性催化剂的情况下进行的。
[0229]
同样在这种情况下，如果催化剂在反应后能被回收是最好的。
[0230]
根据本发明的另一个特定实施方式，优选的是，根据合成路线(b)的生产方法，也是在含金属和/或金属基、酸性或碱性催化剂的存在下进行第二处理步骤。
[0231]
特别地，同样根据这个特定的实施方式，优选的是，催化剂选自(i)碱性催化剂，特别是碱或碱土氢氧化物和碱或碱土醇化物，例如氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、氢氧化钙、甲醇钠、甲醇钾和叔丁醇钠，(ii)酸性催化剂，特别是矿物酸和有机酸，如硫酸、盐酸、磷酸、硝酸、磺酸、甲烷磺酸、对甲苯磺酸和羧酸，(iii)路易斯酸，特别是基于钛、锡、锌和铝化合物的路易斯酸，如四丁酸钛、锡酸、乙酸锌、三氯化铝和三异丙基铝，以及(iv)异质催化剂，特别是基于矿物硅酸盐、锗酸盐、碳酸盐和氧化铝的催化剂，如沸石、蒙脱石、发光沸石、水滑石和矾土，以及它们的组合。
[0232]
在这种情况下，所使用的催化剂特别是碱或碱土醇化物。
[0233]
如前所述，如果催化剂在酯化和/或转酯化后能被回收是特别有利的。
[0234]
根据本发明方法的这一特定实施方式，温度可以在很大范围内变化。特别地，根据合成路线(b)，第二处理步骤是在含金属和/或金属基、酸性或碱性催化剂存在下进行的，进行时的温度范围为20℃至150℃，进一步是50℃至140℃，优选70℃至130℃，更优选80℃至125℃，最优选100℃至120℃。
[0235]
此外，催化剂的用量也可以根据这个特定的实施方式而变化。因此，基于起始化合物的总量，催化剂的使用量可以在0.01％重量至30％重量的范围内，进一步是在0.05％重量至15％重量的范围内，优选在0.1％重量至15％重量的范围内，最优选是在0.2％重量至10％重量的范围内。
[0236]
当根据本发明的这一特定实施方式，根据合成路线(b)，第二处理步骤是在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂存在下进行时，压力可以在很大范围内变化。特别地，第二处理步骤可在含金属和/或金属基的酸性或碱性催化剂存在下在压力下进行，所述压力在0.0001巴至10巴的范围内，进一步可在0.001巴至5巴的范围内，优选0.01巴至2巴的范围内，更优选0.05巴至1巴的范围内，最优选约1巴。
[0237]
在本发明方法的这一特定实施方式中，根据合成路线(b)，在第二处理步骤中，同时形成通式(ix)的化合物，
[0238]
r1–o–
r5(ix)
[0239]
其中，在通式(ix)中，
[0240]-基团r1代表c
1-c
4-烷基，特别是甲基或乙基，优选乙基。
[0241]-基团r5，各自独立、相同的或不同的，代表氢或上文定义的基团r3。
[0242]
在这种情况下，特别预期的是，将通式(ix)的化合物在反应期间或之后，最好是在反应期间，优选通过蒸馏来抽出。
[0243]
在根据本发明的方法中，根据本发明的第一和第二方面，脂肪酸或其衍生物，尤其是酯或酸酐，可用于功能化或酯化或转酯化。
[0244]
根据本发明，特别预期的是，脂肪酸最好是c
5-c
34-脂肪酸，更进一步是c
8-c
34-脂肪酸，优选以游离形式或以其酯或酸酐形式，所述脂肪酸选自下组：辛酸、壬酸、癸酸、十一烷酸、月桂酸、十三烷酸、肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈酸、十七烷酸、硬脂酸、十九烷酸、花生酸、二十一烷酸、山萮酸、木蜡酸、蜡酸、褐煤酸、三十烷酸、虫漆蜡酸、格地酸、十一酸、肉豆蔻油酸、棕榈油酸、顺-9-十七碳烯酸(margaroleicacid)、岩芹酸、油酸、反油酸、异油酸、鳕油酸、鲸蜡油酸、芥酸、神经酸、亚油酸、亚麻酸、金盏花酸、石榴酸、桐油酸、十八碳四烯酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳二烯酸、二十二碳四烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸和二十四碳六烯酸，以及它们的混合物。
[0245]
根据本发明的一个特定实施方式，优选地，脂肪酸最好是c
5-c
34-脂肪酸，更进一步是c
8-c
34-脂肪酸，优选以游离形式或以其酯或酸酐形式，所述脂肪酸选自下组：肉豆蔻酸、十五烷酸、棕榈油酸、鲸蜡油酸、油酸、鳕油酸、鲸蜡油酸、芥酸、花生四烯酸、二十碳五烯酸、二十二碳二烯酸、二十二碳四烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸、二十四碳六烯酸及其混合物，优选二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸，以及它们的混合物。
[0246]
根据另一个特定的实施方式，脂肪酸最好是c
5-c
34-脂肪酸，更进一步是c
8-c
34-脂肪酸，优选以游离形式或以其酯或酸酐形式，所述脂肪酸选自基于鱼油和/或在鱼油中出现的脂肪酸组，特别是二十碳五烯酸、二十二碳二烯酸、二十二碳四烯酸、二十二碳五烯酸、二十二碳六烯酸和二十四碳六烯酸，以及它们的混合物，最好是二十碳五烯酸、二十二碳六烯酸，以及它们的混合物。
[0247]
在根据本发明的上述两个方面的发明方法的范围内，作为反应产物，可以得到一种或多种3-氧代丁酸多元醇酯(iii”)，特别是3-氧代丁酸多元甘油酯，其可选功能化，优选可选脂肪酸功能化，进一步优选可选c
5-c
34-脂肪酸功能化，更进一步优选可选c
8-c
34-脂肪酸功能化。
[0248]
特别地，在根据本发明第一方面的发明方法中，作为反应产物，可以得到一种或多种3-氧代丁酸多元醇酯(iii)，特别是3-氧代丁酸多元甘油酯。
[0249]
此外，在根据本发明第一或第二方面的发明方法中，作为反应产物，可获得一种或多种3-氧代丁酸多元醇酯(iii')，特别是3-氧代丁酸多元甘油酯，其是功能化的，特别是脂肪酸功能化的，优选c
5-c
34-脂肪酸功能化的，进一步优选c
8-c
34-脂肪酸功能化。
[0250]
此外，本发明涉及——根据本发明的第三个方面——根据本发明的方法可获得的反应产物。优选反应产物是3-氧代丁酸(β-氧代丁酸或3-氧代丁酸)多元醇酯(iii')、特别是3-氧代丁酸多元甘油酯，其可选功能化，特别是可选的脂肪酸功能化的，进一步优选可选c
5-c
34-脂肪酸功能化的，更进一步优选可选c
8-c
34-脂肪酸功能化。
[0251]
特别地，根据本发明方法可获得的反应产物，特别是(化学)产物或产物混合物，可具有一种或多种通式(iiia”)的可选功能化、优选可选的脂肪酸功能化的、进一步优选可选c
5-c
34-脂肪酸功能化的、特别是可选的c
8-c
34-脂肪酸功能化的3-氧代丁酸多元醇酯(iii”)，特别是3-氧代丁酸多元甘油酯，
[0252]
(r6o)m–
(x)
–
(or6)n(iiia”)
[0253]
其中，在通式(iiia”)中，
c(o)-，特别是(c
4-c
33-烷基)-c(o)-，最好是(c
7-c
33-烷基)-c(o)-，然而，附加条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6不代表氢，而且条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6代表ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-。
[0269]
根据本发明的一个替代的特定实施方式，反应产物可包括一种或多种可选的功能化的、优选可选脂肪酸功能化的、优选可选c
5-c
34-脂肪酸功能化的、特别是可选c
8-c
34-脂肪酸功能化的通式(iiid”)的3-氧代丁酸甘油酯，
[0270]
r6o
–
ch2–
ch(or6)
–
ch2–
or6(iiid”)
[0271]
其中，在通式(iiid”)中，各自独立、相同或不同的基团r6代表着氢、ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-或基团r3，其中基团r3代表线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的(c
1-c
33-烷基)-c(o)-，特别是(c
4-c
33-烷基)-c(o)-，最好是(c
7-c
33-烷基)-c(o)-，然而，附加条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6不代表氢，而且条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6代表ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-。
[0272]
根据本发明的一个特定实施方式，反应产物可特别包括至少两种不同的可选功能化的、优选可选脂肪酸功能化的、进一步优选可选c
5-c
34-脂肪酸功能化的、更进一步优选可选c
8-c
34-脂肪酸功能化的、特别如上所述的3-氧代丁酸多元醇酯(iii”)，特别是3-氧代丁酸多元甘油酯的混合物。
[0273]
根据本发明的另一个特定实施方式，反应产物可特别包括至少三种不同的可选功能化的、优选可选脂肪酸功能化的、进一步优选可选c
5-c
34-脂肪酸功能化的、更进一步优选可选c
8-c
34-脂肪酸功能化的、特别如上所述的3-氧代丁酸多元醇酯(iii”)，特别是3-氧代丁酸多元甘油酯的混合物。
[0274]
在不进行功能化或酯化或转酯化的情况下，作为反应产物(即(化学)产物或产物混合物)，可得到一种或多种3-氧代丁酸多元醇酯，特别是3-氧代丁酸多元甘油酯。
[0275]
特别地，根据本发明方法可获得的反应产物(即(化学)产物或产物混合物)或本发明的反应产物可包括一种或多种通式(iii)的3-氧代丁酸多元醇酯，特别是3-氧代丁酸多元甘油酯，
[0276]
(r2o)m–
(x)
–
(or2)n(iiia)
[0277]
其中，在通式(iiia)中，
[0278]-x代表一个有机基，特别是一个优选的饱和有机基，包括4至21个碳原子并任选包括1至9个氧原子，优选选自烷基基或(聚)烷基醚基，特别是(聚)亚烷基二醇基，更优选选自c
4-c
21-烷基基或c4-c21-(聚)烷基醚基，特别是c
4-c
21-(聚)亚烷基二醇基，
[0279]-变量m和n，各自独立地代表1至10的整数。
[0280]-各自独立、相同或不同的基团r2代表氢或ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-，然而，附带条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2不代表氢；
[0281]
特别是其中基团r2o-位于基团x的任何位置，最好是其中至少一个基团r2o-位于末端。
[0282]
特别地，反应产物可以包括一种或多种通式(iiib)的3-氧代丁酸多元甘油酯，
[0283]
r2o
–
ch2–
ch(or2)
–
ch2–
[o
–
ch2–
ch(or2)
–
ch2]
p
–
or2(iiib)
[0284]
其中，在通式(iiib)中，
[0285]-变量p代表1至6的整数，特别是1至4的整数，最好是1或2，更优选1。
[0286]-各自独立地、相同或不同的基团r2代表氢或ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-，然而，附带条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2不代表氢。
[0287]
根据本发明的一个特定实施方式，反应产物可包括一种或多种通式(iiic)的3-氧代丁酸多甘油酯，
[0288]
r2o
–
ch2–
ch(or2)
–
ch2–o–
ch2–
ch(or2)
–
ch2–
or2(iiic)
[0289]
其中，在通式(iiic)中，各自独立地、相同或不同的基团r2代表氢或ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-，然而，附带条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2不代表氢。
[0290]
另外，根据本发明方法得到的反应产物或本发明反应产物(即(化学)产物或产物混合物)可以包括一种或多种通式(iiid)的3-氧代丁酸甘油酯，
[0291]
r2o
–
ch2–
ch(or2)
–
ch2–
or2(iiid)
[0292]
其中，在通式(iiid)中，各自独立地、相同或不同的基团r2代表氢或ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-，然而，附带条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2不代表氢。
[0293]
根据一个特定的实施方式，反应产物可以特别包括特别是如上所述的至少两种不同的3-氧代丁酸多元醇酯(iii)、尤其是3-氧代丁酸多元甘油酯的混合物。
[0294]
特别地，该混合物的单甘油酯/双甘油酯和高甘油酯的重量比可在15-70/30-85的范围内，最好是在20-65/35-80的范围内。
[0295]
根据另一个特定的实施方式，反应产物可以特别包括特别是如上所述的至少三种不同的3-氧代丁酸多元醇酯(iii)、特别是3-氧代丁酸多元甘油酯的混合物。
[0296]
特别地，该混合物的单甘油酯/双甘油酯/三甘油酯和更高甘油酯的重量比可在15-50/35-60/1-35的范围内，最好是在20-45/40-55/3-30的范围内。
[0297]
在进行功能化或酯化或转酯化的情况下，作为反应产物(即(化学)产物或产物混合物)，可得到一种或多种功能化的、特别是脂肪酸功能化的、优选c
5-c
34-脂肪酸功能化的、更优选c
8-c
34-脂肪酸功能化的3-氧代丁酸多元醇酯，特别是3-氧代丁酸多元甘油酯。
[0298]
特别地，根据本发明方法可获得的反应产物(即(化学)产物或产物混合物)可包括一种或多种功能化、特别是脂肪酸功能化的、优选c
5-c
34-脂肪酸功能化的、更优选c
8-c
34-脂肪酸功能化的通式(iiia')的3-氧代丁酸多元醇酯(iii')，特别是3-氧代丁酸多元甘油酯，
[0299]
(r6o)m–
(x)
–
(or6)n(iiia')
[0300]
其中，在通式(iiia')中，
[0301]-x代表一个有机基，特别是一个优选的饱和有机基，包括4至21个碳原子并任选包括1至9个氧原子，优选选自烷基基或(聚)烷基醚基，特别是(聚)亚烷基二醇基，更优选选自c
4-c
21-烷基基或c
4-c
21-(聚)烷基醚基，特别是c
4-c
21-(聚)亚烷基二醇基。
[0302]-变量m和n，各自独立地代表1至10的整数。
[0303]
各自独立、相同或不同的基团r6代表着氢、ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-或一个基团r3，其中基团r3代表一个线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的(c
1-c
33-烷基)-c(o)-，特别是(c
4-c
33-烷基)-c(o)-，最好是(c
7-c
33-烷基)-c(o)-的基团，但是附带条件是至少两个基团r6不代表氢，且附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6代表ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-，且附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6代表一个如上文定义的基团r3。
[0304]
特别是其中基团r6o-位于基团x的任何位置，最好是其中至少一个基团r6o-位于末
端。
[0305]
特别地，在通式(iiia')中，各自独立、相同或不同的基团r6可以代表ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-或上文定义的基团r3，然而，附加条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6代表ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-，并且附加条件是至少一个基团r6代表上文定义的基团r3。
[0306]
特别地，如果在通式(iiia')中，各自独立、相同或不同的基团r6不代表氢，则是优选的。
[0307]
特别地，反应产物可包括一种或多种功能化的、特别是脂肪酸功能化的、优选c
5-c
34-脂肪酸功能化、更优选c
8-c
34-脂肪酸功能化的通式(iiib')的3-氧代丁酸多元甘油酯，，
[0308]
r6o
–
ch2–
ch(or6)
–
ch2–
[o
–
ch2–
ch(or6)
–
ch2]q–
or6(iiib')
[0309]
其中，在通式(iiib')中。
[0310]-变量q代表0至6的整数，特别是0至4的整数，最好是0或1，更优选1，
[0311]-各自独立、相同或不同的基团r6代表着氢、ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-或上文定义的基团r3，然而，附加条件是至少两个基团r6不代表氢，以及附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6代表ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-，以及附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6代表上文定义的基团r3。
[0312]
特别地，在通式(iiib')中，各自独立、相同或不同的基团r6代表ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-或上文定义的基团r3，然而，附加条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6代表ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-，以及附带条件是至少一个基团r6代表上文定义的基团r3。
[0313]
特别地，如果在通式(iiib')中，各自独立、相同或不同的基团r6不代表氢，则是优选的。
[0314]
根据本发明的一个特定实施方式，反应产物可包括一种或多种功能化的、特别是脂肪酸功能化的、优选c
5-c
34-脂肪酸功能化、更优选c
8-c
34-脂肪酸功能化的通式(iiib1')的3-氧代丁酸多元甘油酯，
[0315]
r6o
–
ch2–
ch(or6)
–
ch2–
[o
–
ch2–
ch(or6)
–
ch2]
p
–
or6(iiib1')
[0316]
其中，在通式(iiib1')中，
[0317]-变量p代表1-6的整数，特别是1-4的整数，优选1或2，更优选1。
[0318]
各自独立、相同或不同的基团r6代表着氢、ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-或上文定义的基团r3，然而，附加条件是至少两个基团r6不代表氢，以及附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6代表ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-，以及附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6代表上文定义的基团r3。
[0319]
特别地，在通式(iiib1')中，各自独立、相同或不同的基团r6代表ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-或上文定义的基团r3，然而，附加条件是，至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6代表ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-，以及附带条件是至少一个基团r6代表上文定义的基团r3。
[0320]
特别地，如果在通式(iiib1')中，各自独立、相同或不同的基团r6不代表氢，则是优选的。
[0321]
根据本发明的另一个特定实施方式，反应产物可包括一种或多种功能化的、特别是脂肪酸功能化的、优选c
5-c
34-脂肪酸功能化的、更优选c
8-c
34-脂肪酸功能化的通式(iiic')的3-氧代丁酸多元甘油酯，
[0322]
r6o
–
ch2–
ch(or6)
–
ch2–o–
ch2–
ch(or6)
–
ch2–
or6(iiic')
[0323]
其中，在通式(iiic')中，各自独立、相同或不同的基团r6代表着氢、ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-或上文定义的基团r3，然而，附加条件是至少两个基团r6不代表氢，以及附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6代表ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-，以及附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6代表上文定义的基团r3。
[0324]
特别地，在通式(iiic')中，各自独立、相同或不同的基团r6代表ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-或上文定义的基团r3，然而，附加条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6代表ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-，以及附带条件是至少一个基团r6代表上文定义的基团r3。
[0325]
特别地，如果在通式(iiic')中，各自独立、相同或不同的基团r6不代表氢，则是优选的。
[0326]
根据本发明的另一个实施方式，反应产物可包括一种或多种的功能化、特别是脂肪酸功能化的、优选c
5-c
34-脂肪酸功能化、更优选c
8-c
34-脂肪酸功能化的通式(iiid')的3-氧代丁酸多元甘油酯，
[0327]
r6o
–
ch2–
ch(or6)
–
ch2–
or6(iiid')
[0328]
其中，在通式(iiid')中，各自独立、相同或不同的基团r6代表着氢、ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-或基团r3，其中基团r3代表线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的(c
1-c
33-烷基)-c(o)-，特别是(c
4-c
33-烷基)-c(o)-，最好是(c
7-c
33-烷基)-c(o)-，然而，附加条件是至少两个基团r6不代表氢，以及附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6代表ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-，以及附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6代表上文定义的基团r3[0329]
特别地，在通式(iiid')中，各自独立、相同或不同的基团r6代表ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-或上文定义的基团r3，然而，附加条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6代表ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-，以及附带条件是至少一个基团r6代表上文定义的基团r3[0330]
特别地，如果在通式(iiid')中，各自独立、相同或不同的基团r6不代表氢，则是优选的。
[0331]
根据一个特定的实施方式，反应产物可特别包括至少两种不同的功能化、尤其是脂肪酸功能化的、优选c
5-c
34-脂肪酸功能化、更优选c
8-c
34-脂肪酸功能化的特别如上文所述的3-氧代丁酸多元醇酯(iii')、尤其是3-氧代丁酸多元甘油酯的混合物。
[0332]
根据另一个特定的实施方式，反应产物可特别包括至少三种不同的功能化的、尤其是脂肪酸功能化的、优选c
5-c
34-脂肪酸功能化、更优选c
8-c
34-脂肪酸功能化的特别如上文所述的3-氧代丁酸多元醇酯(iii')、尤其是3-氧代丁酸多元甘油酯的混合物。
[0333]
本发明的另一个目的是可选功能化的、优选可选脂肪酸功能化、进一步优选可选c
5-c
34-脂肪酸功能化、特别是可选c
8-c
34-脂肪酸功能化的通式(iiia”)的3-氧代丁酸多元醇酯(iii”)，特别是3-氧代丁酸多元甘油酯，
[0334]
(r6o)m–
(x)
–
(or6)n(iiia”)
[0335]
其中，在通式(iiia”)中，
[0336]-x代表一种有机基，特别是一种优选的饱和有机基，包括4至21个碳原子并任选包括1至9个氧原子，优选选自烷基基或(聚)烷基醚基，特别是(聚)亚烷基二醇基，更优选选自c
4-c
21-烷基基或c
4-c
21-(聚)烷基醚基，特别是c
4-c
21-(聚)亚烷基二醇基，
[0337]-变量m和n，各自独立地代表1至10的整数。
[0338]-各自独立、相同或不同的基团r6代表着氢、ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-或基团r3，其中基团r3代表线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的(c
1-c
33-烷基)-c(o)-，特别是(c
4-c
33-烷基)-c(o)-，最好是(c
1-c
33-烷基)-c(o)-，然而，附加条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6不代表氢，以及附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6代表ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-；
[0339]
特别是其中基团r6o-位于基团x的任何位置，最好是其中至少一个基团r6o-位于末端。
[0340]
本发明的另一个目的也是一种可选功能化的3-氧代丁酸多元醇酯(iii”)，特别是如上所述。其中，可选功能化、优选可选脂肪酸功能化、优选可选c
5-c
34-脂肪酸功能化、特别是可选c
8-c
34-脂肪酸功能化的3-氧代丁酸多元甘油酯对应通式(iiib”)，
[0341]
r6o
–
ch2–
ch(or6)
–
ch2–
[o
–
ch2–
ch(or6)
–
ch2]q–
or6(iiib”)
[0342]
其中，在通式(iiib”)中，
[0343]-变量q代表0至6的整数，特别是0至4的整数，最好是0或1，更优选1，
[0344]-各自独立、相同或不同的基团r6代表着氢、ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-或基团r3，其中基团r3代表线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的(c
1-c
33-烷基)-c(o)-，特别是(c
4-c
33-烷基)-c(o)-，最好是(c
1-c
33-烷基)-c(o)-，然而，附加条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6不代表氢，以及附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6代表ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-。
[0345]
本发明的另一个目的也是一种可选功能化的3-氧代丁酸多元醇酯(iii”)，特别是如上所述，其中，可选功能化、优选可选脂肪酸功能化、优选可选c
5-c
34-脂肪酸功能化、特别是可选c
8-c
34-脂肪酸功能化的3-氧代丁酸多元醇酯对应通式(iiib
1”)，
[0346]
r6o
–
ch2–
ch(or6)
–
ch2–
[o
–
ch2–
ch(or6)
–
ch2]
p
–
or6(iiib
1”)
[0347]
其中，在通式(iiib
1”)中，
[0348]-变量p代表1-6的整数，特别是1-4的整数，最好是1或2，更优选1，
[0349]-各自独立、相同或不同的基团r6代表着氢、ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-或基团r3，其中基团r3代表线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的(c
1-c
33-烷基)-c(o)-，特别是(c
4-c
33-烷基)-c(o)-，最好是(c
1-c
33-烷基)-c(o)-，然而，附加条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6不代表氢，以及附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6代表ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-。
[0350]
本发明的另一个目的也是一种可选功能化的3-氧代丁酸多元醇酯(iii”)，特别是如上所述，其中，可选功能化、优选可选脂肪酸功能化、优选可选c
5-c
34-脂肪酸功能化、特别是可选c
8-c
34-脂肪酸功能化的的3-氧代丁酸多元甘油酯对应通式(iiic”)，
[0351]
r6o
–
ch2–
ch(or6)
–
ch2–o–
ch2–
ch(or6)
–
ch2–
or6(iiic”)
[0352]
其中，在通式(iiic”)中，各自独立、相同或不同的基团r6代表着氢、ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-或基团r3，其中基团r3代表线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的(c
1-c
33-烷基)-c(o)-，特别是(c
4-c
33-烷基)-c(o)-，最好是(c
7-c
33-烷基)-c(o)-，然而，附加条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6不代表氢，以及附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6代表ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-。
[0353]
同样，本发明的另一个目的也是一种可选功能化的3-氧代丁酸多元醇酯(iii”)，
特别是如上所述，其中，可选功能化、优选可选脂肪酸功能化、优选可选c
5-c
34-脂肪酸功能化、特别是可选c
8-c
34-脂肪酸功能化的3-氧代丁酸多元甘油酯对应通式(iiid”)，
[0354]
r6o
–
ch2–
ch(or6)
–
ch2–
or6(iiid”)
[0355]
其中，在通式(iiid”)中，各自独立、相同或不同的基团r6代表着氢、ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-或基团r3，其中基团r3代表线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的(c
1-c
33-烷基)-c(o)-，特别是(c
4-c
33-烷基)-c(o)-，最好是(c
7-c
33-烷基)-c(o)-，然而，附加条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6不代表氢，以及附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6代表ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-。
[0356]
根据本发明这方面的另一个目的，根据一个特定的实施方式，是包含至少两种不同的可选功能化的、优选任选脂肪酸功能化的、优选任选c
5-c
34-脂肪酸功能化、特别是任选c
8-c
34-脂肪酸功能化的特别如上所述的3-氧代丁酸多元醇酯(iii”)、特别是3-氧代丁酸多元甘油酯的混合物。
[0357]
同样，根据本发明的这一方面的本发明的另一个目的，根据一个特定的实施方式，是包含至少三种不同的可选功能化的、优选任选脂肪酸功能化的、优选任选c
5-c
34-脂肪酸功能化、特别是任选c
8-c
34-脂肪酸功能化的特别如上所述的3-氧代丁酸多元醇酯(iii”)、特别是3-氧代丁酸多元甘油酯的混合物。
[0358]
根据另一个实施方式，本发明的另一个目标是通式(iiia)的3-氧代丁酸多元醇酯(iii)，特别是3-氧代丁酸多元甘油酯，
[0359]
(r2o)m–
(x)
–
(or2)n(iiia)
[0360]
其中，在通式(iiia)中。
[0361]-x代表一个有机基，特别是一个优选的饱和有机基，包括4至21个碳原子并任选包括1至9个氧原子，优选选自烷基基或(聚)烷基醚基，特别是(聚)亚烷基二醇基，更优选选自c
4-c
21-烷基基或c
4-c
21-(聚)烷基醚基，特别是c
4-c
21-(聚)亚烷基二醇基。
[0362]-变量m和n，各自独立地代表1至10的整数。
[0363]-各自独立、相同或不同的基团r2代表氢、ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-，然而，附带条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2不代表氢；
[0364]
特别是其中基团r2o-在基团x的任何位置，最好是其中至少一个基团r2o-位于末端。
[0365]
根据这一实施方式，本发明的另一个目的是特别如上所述的3-氧代丁酸多元醇酯(iii)，其中3-氧代丁酸多元甘油酯对应于通式(iiib)，
[0366]
r2o
–
ch2–
ch(or2)
–
ch2–
[o
–
ch2–
ch(or2)
–
ch2]
p
–
or2(iiib)
[0367]
其中，在通式(iiib)中，
[0368]-变量p代表1-6的整数，特别是1-4的整数，最好是1或2，更优选1。
[0369]-各自独立、相同或不同的基团r2代表氢或ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-，然而，附带条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2不代表氢。
[0370]
根据这一实施方式，本发明的另一个目的是特别如上所述的3-氧代丁酸多元醇酯(iii)，其中3-氧代丁酸多元甘油酯对应通式(iiic)，
[0371]
r2o
–
ch2–
ch(or2)
–
ch2–o–
ch2–
ch(or2)
–
ch2–
or2(iiic)
[0372]
其中，在通式(iiic)中，各自独立、相同或不同的基团r2代表氢或ch
3-c(o)-ch
2-c
(o)-，然而，附带条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2不代表氢。
[0373]
根据这一实施方式，本发明的另一个实施方式是通式(iiid)的3-氧代丁酸甘油酯，
[0374]
r2o
–
ch2–
ch(or2)
–
ch2–
or2(iiid)
[0375]
其中，在通式(iiid)中，各自独立、相同或不同的基团r2代表氢、ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-，然而，附带条件是至少一个基团r2，特别是至少两个基团r2不代表氢。
[0376]
根据本发明这方面的本发明的另一个目的，根据另一个具体实施方式，是包括至少两种不同的尤其是如上所述的3-氧代丁酸多元醇酯(iii)、特别是3-氧代丁酸多元甘油酯的混合物。
[0377]
特别地，该混合物的单甘油酯/双甘油酯和更高甘油酯的重量比可在15-70/30-85的范围内，最好是在20-65/35-80的范围内。
[0378]
根据本发明这方面的本发明的另一个目的，根据另一个具体实施方式，是包括至少三种不同的尤其是如上所述的3-氧代丁酸多元醇酯(iii)、特别是3-氧代丁酸多元甘油酯的混合物。
[0379]
特别地，该混合物的单甘油酯/双甘油酯/三甘油酯和更高甘油酯的重量比可在15-50/35-60/1-35的范围内，最好是在20-45/40-55/3-30的范围内。
[0380]
根据另一个备选实施方式，本发明的另一个目的是通式(iiia')的功能化、特别是脂肪酸功能化、优选c
5-c
34-脂肪酸功能化、更优选c
8-c
34-脂肪酸功能化的3-氧代丁酸多元醇酯(iii')，特别是3-氧代丁酸多元甘油酯，
[0381]
(r6o)m–
(x)
–
(or6)n(iiia')
[0382]
其中，在通式(iiia')中。
[0383]-x代表一个有机基，特别是一个优选的饱和有机基，包括4至21个碳原子并任选包括1至9个氧原子，优选选自烷基基或(聚)烷基醚基，特别是(聚)亚烷基二醇基，更优选选自c
4-c
21-烷基基或c
4-c
21-(聚)烷基醚基，特别是c
4-c
21-(聚)亚烷基二醇基，
[0384]-变量m和n，各自独立地代表1至10的整数。
[0385]
各自独立、相同或不同的基团r6代表着氢、ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-或一个基团r3，其中基团r3代表一个线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的(c
1-c
33-烷基)-c(o)-，特别是(c
4-c
33-烷基)-c(o)-，最好是(c
7-c
33-烷基)-c(o)-的基团，但是附带条件是至少两个基团r6不代表氢，且附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6代表ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-，且附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6代表一个如上文定义的基团r3；
[0386]
特别是其中基团r6o-位于基团x的任何位置，最好是其中至少一个基团r6o-位于末端。
[0387]
特别地，在通式(iiia')中，各自独立、相同或不同的基团r6可以代表ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-或上文定义的基团r3，然而，附加条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6，代表ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-并且附加条件是至少一个基团r6代表上文定义的基团r3。
[0388]
在这个特定的实施方式中，如果在通式(iiia')中，各自独立、相同或不同的基团r6不代表氢，则为优选。
[0389]
根据这个特定的实施方式，本发明的另一个目标是是如上所述的功能化的3-氧代
丁酸多元醇酯(iii')，其中，功能化的、特别是脂肪酸功能化的、优选c
5-c
34-脂肪酸功能化、更优选c
8-c
34-脂肪酸功能化的3-氧代丁酸多元甘油酯对应于通式(iiib')，
[0390]
r6o
–
ch2–
ch(or6)
–
ch2–
[o
–
ch2–
ch(or6)
–
ch2]q–
or6(iiib')
[0391]
其中，在通式(iiib')中，
[0392]-变量q代表0至6的整数，特别是0至4的整数，最好是0或1，更优选1，
[0393]-各自独立、相同或不同的基团r6代表着氢、ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-或基团r3，但是附带条件是至少两个基团r6不代表氢，且附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6代表ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-，且附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6代表如上文定义的基团r3。
[0394]
特别地，在通式(iiib')中，各自独立、相同或不同的基团r6可以代表ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-或上文定义的基团r3，然而，附加条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6，代表ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-，并且附加条件是至少一个基团r6代表上文定义的基团r3。
[0395]
在这个特定的实施方式中，如果在通式(iiib')中，各自独立、相同或不同的基团r6不代表氢，则是优选的。
[0396]
根据这个特定的实施方式，本发明的另一个目标是是如上所述的功能化的3-氧代丁酸多元醇酯(iii')，其中功能化的、特别是脂肪酸功能化的、优选c
5-c
34-脂肪酸功能化、更优选c
8-c
34-脂肪酸功能化的3-氧代丁酸多元甘油酯对应于通式(iiib1')，
[0397]
r6o
–
ch2–
ch(or6)
–
ch2–
[o
–
ch2–
ch(or6)
–
ch2]
p
–
or6(iiib1')
[0398]
其中，在通式(iiib1')中。
[0399]-变量p代表1-6的整数，特别是1-4的整数，优选1或2，更优选1。
[0400]-各自独立、相同或不同的基团r6代表着氢、ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-或基团r3，但是附带条件是至少两个基团r6不代表氢，且附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6代表ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-，且附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6代表如上文定义的基团r3。
[0401]
特别地，在通式(iiib')中，各自独立、相同或不同的基团r6可以代表ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-或上文定义的基团r3，然而，附加条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6，代表ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-，并且附加条件是至少一个基团r6代表上文定义的基团r3。
[0402]
在这个特定的实施方式中，如果在通式(iiib')中，各自独立、相同或不同的基团r6不代表氢，则是优选的。
[0403]
根据这个特定的实施方式，本发明的另一个目标是是特别如上所述的、功能化的3-氧代丁酸多元醇酯(iii')，其中功能化的、特别是脂肪酸功能化的、优选c
5-c
34-脂肪酸功能化、更优选c
8-c
34-脂肪酸功能化的3-氧代丁酸多元醇酯对应于通式(iiic')，
[0404]
r6o
–
ch2–
ch(or6)
–
ch2–o–
ch2ch(or6)
–
ch2–
or6(iiic')
[0405]
其中，在通式(iiic')中，各自独立、相同或不同的基团r6代表着氢、ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-或上文定义的基团r3，但是附带条件是至少两个基团r6不代表氢，且附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6代表ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-，且附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6代表如上文定义的基团r3。
[0406]
特别地，各自独立、相同或不同的基团r6可以代表ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-或上文定义的基团r3，然而，附加条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6，代表ch
3-c(o)-ch
2-c
(o)-，并且附加条件是至少一个基团r6代表上文定义的基团r3。
[0407]
在这个特定的实施方式中，如果在通式(iiic')中，各自独立、相同或不同的基团r6不代表氢，则是优选的。
[0408]
根据这个特定的实施方式，本发明的另一个目标是是如上所述的功能化的3-氧代丁酸多元醇酯(iii')，其中功能化的、特别是脂肪酸功能化的、优选c
5-c
34-脂肪酸功能化、更优选c
8-c
34-脂肪酸功能化的3-氧代丁酸多元甘油酯对应于通式(iiid')，
[0409]
r6o
–
ch2–
ch(or6)
–
ch2–
or6(iiid')
[0410]
其中，在通式(iiid')中，各自独立、相同或不同的基团r6代表着氢、ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-或基团r3，其中基团r3代表线性(直链)或支链、饱和或单或多不饱和的(c
1-c
33-烷基)-c(o)-，特别是(c
4-c
33-烷基)-c(o)-，最好是(c
7-c
33-烷基)-c(o)-，但是附带条件是至少两个基团r6不代表氢，且附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6代表ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-，且附带条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6代表如上文定义的基团r3。
[0411]
特别地，在通式(iiid')中，各自独立、相同或不同的基团r6代表ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-或上文定义的基团r3，然而，附加条件是至少一个基团r6，特别是至少两个基团r6代表ch
3-c(o)-ch
2-c(o)-，以及附带条件是至少一个基团r6代表上文定义的基团r3。
[0412]
特别地，如果在通式(iiid')中，各自独立、相同或不同的基团r6不代表氢，则是优选的。
[0413]
根据本发明的这一方面的本发明的另一个目的，根据另一个特定的实施方式，是包含至少两种不同的特别是如上文所定义的功能化、特别是脂肪酸功能化、优选c
5-c
34-脂肪酸功能化、更优选c
8-c
34-脂肪酸功能化的3-氧代丁酸多元醇酯(iii')、特别是3-氧代丁酸多元甘油酯的混合物。
[0414]
根据本发明的这一方面的本发明的另一个目的，根据另一个特定的实施方式，是包含至少三种不同的特别是如上文所定义的功能化、特别是脂肪酸功能化、优选c
5-c
34-脂肪酸功能化、更优选c
8-c
34-脂肪酸功能化的3-氧代丁酸多元醇酯(iii')、特别是3-氧代丁酸多元甘油酯的混合物。。
[0415]
申请人惊讶地发现，根据本发明的方法可获得的反应产物，或如上文所定义的本发明的反应产物，和/或根据本发明的生产方法可获得的3-氧代丁酸多元醇酯、特别是3-氧代丁酸多元甘油酯，或如上文所定义的本发明的3-氧代丁酸多元醇酯、特别是3-氧代丁酸多元甘油酯，特别适合作为乙酰乙酸盐(乙酰乙酸酯)以及最终3-羟基丁酸或其盐的前体或代谢物，因为一方面这种前体或代谢物在生理上、特别是在胃肠道中可转化为乙酰乙酸盐，并最终转化为3-羟基丁酸或其盐，另一方面，它同时包括良好的生理相容性或耐受性，特别是在无毒性和可接受的感官特性方面。特别地，生理活性物质(即乙酰乙酸盐和最终的3-羟基丁酸)在胃肠道的持续释放在医学领域中是一种优点，因为活性物质3-羟基丁酸由此可在更长的时间内被利用，从而实现酮症治疗。与3-羟基丁酸多元醇酯相比，3-氧代丁酸多元醇酯具有更强的延缓效应或起效，这意味着，与使用3-羟基丁酸多元醇酯相比。在相应的治疗中释放活性成分所需的时间被进一步延长。
[0416]
此外，根据本发明方法获得的反应产物，或上文定义的本发明反应产物，和/或根据本发明生产方法获得的3-氧代丁酸多元醇酯、特别是3-氧代丁酸多元甘油酯，或上文定
义的本发明的3-氧代丁酸多元醇酯、特别是3-氧代丁酸多元甘油酯，都能够在合成基础上大规模地、甚至商业规模地容易获得或得到，并具有所需的药学或药理学质量。
[0417]
根据本发明方法可获得的反应产物或上文定义的本发明反应产物，和/或根据本发明的生产方法可获得的3-氧代丁酸多元醇酯、特别是3-氧代丁酸多元甘油酯，或上文定义的本发明的3-氧代丁酸多元醇酯、特别是3-氧代丁酸多元甘油酯，在人类或动物身体的酮体治疗方面表现为一种有效的药理学药物目标。
[0418]
在下文中，将更详细地解释本发明的其余方面。
[0419]
同样，本发明涉及——根据本发明的第四个方面——一种药物组合物，特别是一种药物或药剂，其包括可根据本发明的生产方法获得的反应产物或上文定义的发明反应产物，和/或可根据本发明的生产方法获得的一种或多种3-氧代丁酸多元醇酯和/或上文定义的一种或多种本发明的3-氧代丁酸多元醇酯。
[0420]
特别地，根据本发明的这一方面，本发明涉及一种药物组合物，其用于预防和/或治疗性治疗或用于预防和/或治疗性治疗人体或动物身体的疾病。这可能特别涉及与能量代谢紊乱，特别是酮体代谢紊乱有关的疾病，特别如颅脑外伤、中风、缺氧、心血管疾病，如心肌梗塞，再喂养综合征、厌食症、癫痫、神经退行性疾病，如痴呆症、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩性侧索硬化症，脂肪代谢疾病，如葡萄糖转运体缺陷(glut1缺陷)，vl-faod和线粒体病，如线粒体硫解酶缺陷，亨廷顿氏病，癌症，如t细胞淋巴瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤，hiv，风湿病，如类风湿性关节炎和尿酸性关节炎，胃肠道疾病，如慢性炎症性肠病，特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病，溶酶体储存疾病，如神经鞘脂病，特别是尼曼-皮克病，糖尿病和化疗的效果或副作用。
[0421]
同样，本发明的另一个主题——根据本发明的第五方面——是根据本发明的生产方法可获得的反应产物或如上文所定义的本发明的反应产物，和/或可根据本发明的生产方法获得的一种或多种3-氧代丁酸多元醇酯，和/或一种或多种如上文所定义的本发明的3-氧代丁酸多元醇酯，分别用于预防和/或治疗性治疗，或用于辅助预防和/或治疗性治疗人类或动物身体的疾病，特别是与能量代谢紊乱，尤其是酮体代谢紊乱有关的疾病，特别如颅脑外伤、中风、缺氧，心血管疾病，如心肌梗塞、再喂养综合症、厌食症、癫痫、神经退行性疾病，如痴呆症、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症，脂肪代谢疾病，如葡萄糖转运体缺陷(glut1缺陷)、vl-faod和线粒体疾病，如线粒体硫解酶缺陷、亨廷顿病，癌症，如t细胞淋巴瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤，hiv，风湿病，如类风湿性关节炎和尿酸性关节炎，胃肠道疾病，如慢性炎症性肠病，特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病，溶酶体储存疾病，如神经鞘脂病，特别是尼曼-皮克病，糖尿病和化疗的影响或副作用。
[0422]
同样，本发明的另一个主题——根据本发明的第六方面——是根据本发明的生产方法获得的反应产物或如上文所定义的本发明的反应产物和/或可根据本发明的生产方法获得的一种或多种3-氧代丁酸多元醇酯和/或一种或多种如上文所定义的本发明的3-氧代丁酸多元醇酯的应用，分别用于预防和/或治疗性治疗，或生产用于预防和/或治疗性治疗人类或动物身体疾病的药物，所述疾病特别是与能量代谢紊乱，尤其是酮体代谢紊乱有关的疾病，如特别是颅脑创伤、中风、缺氧，心血管疾病，如心肌梗塞，再喂养综合症、厌食症、癫痫、神经退行性疾病，如痴呆症、阿尔茨海默病、帕金森病、多发性硬化症和肌萎缩侧索硬化症，脂肪代谢疾病，如葡萄糖转运体缺陷(glut1缺陷)、vl faod和线粒体疾病，如线粒体
硫解酶缺陷，亨廷顿病，癌症，如t细胞淋巴瘤、星形细胞瘤和胶质母细胞瘤，hiv，风湿病，如类风湿性关节炎和尿酸性关节炎，胃肠道疾病，如慢性炎症性肠病，特别是溃疡性结肠炎和克罗恩病，溶酶体储存疾病，如神经鞘脂病，特别是尼曼-皮克病，糖尿病和化疗的影响或副作用。
[0423]
同样，本发明的另一个主题——根据本发明的第七个方面——是可根据本发明的生产方法获得的反应产物或上文定义的本发明反应产物和/或一种或多种可根据本发明生产方法获得的3-氧代丁酸多元醇酯和/或一种或多种如上文所定义的本发明的3-氧代丁酸多元醇酯的用途，分别用于预防和/或治疗性治疗，或用于生产预防和/或治疗性治疗的药物，或应用于分解代谢状态，如饥饿、节食或低碳水化合物营养。
[0424]
同样，本发明的另一个主题——根据本发明的第八方面——是一种食品和/或一种食品产品，其包括可根据本发明的生产方法获得的反应产物，或上文定义的发明反应产物，和/或可分别根据本发明的生产方法获得的一种或多种3-氧代丁酸多元醇酯，和/或上文定义的一种或多种本发明的3-氧代丁酸多元醇酯。
[0425]
根据一个特定的实施方式，该食品和/或该食品产品基本上可以是膳食补充剂、功能食品、新型食品、食品添加剂、食品补充剂、膳食食品、能量零食、食欲抑制剂或力量和/或耐力运动补充剂。
[0426]
最后，本发明的另一个主题——根据本发明的第九方面——是可根据本发明的生产方法获得的反应产物或上文定义的本发明的反应产物和/或可根据本发明的生产方法获得的一种或多种3-氧代丁酸多元醇酯和/或上文定义的一种或多种3-氧代丁酸多元醇酯的用途，分别用于食品和/或食品产品中。
[0427]
根据本发明的这一方面，该食品和/或该食品产品特别可以是膳食补充剂、功能食品、新型食品、食品添加剂、食品补充剂、膳食食品、能量零食、食欲抑制剂或力量和/或耐力运动补充剂。
[0428]
在不脱离本发明范围的前提下，本发明的进一步实施方式、修改和变化是本领域的技术人员在阅读说明书时很容易识别或实现的。
[0429]
本发明由以下实施例进行说明，这些实施例并不打算以任何方式限制本发明，而只是为了解释本发明的示范性和非限制性的实施和配置。
[0430]
实施例
[0431]
使用的缩略语
[0432]
pg(2)＝二甘油:ho-ch2-ch(oh)-ch2-o-ch2-ch(oh)-ch2
–
oh
[0433]
pg(3)＝多元甘油:ho-ch2-ch(oh)-ch2-[o-ch2-ch(oh)-ch2]2–
oh
[0434]
生产实施例
[0435]
本发明的生产方法通过以下实施例进行说明。一般的反应方案通过通用描述部分示出和解释。
[0436]
生产3-氧代丁酸二甘油酯的混合物
[0437]
25克3-氧代丁酸乙酯(乙基乙酰乙酸盐或乙酰乙酸酯)和6.5克二甘油被装入一个100毫升的多口烧瓶中，该烧瓶带有精馏器(局部冷凝器)和蒸馏桥。
[0438]
在50℃的温度下，加入0.35克固定化酶(聚合物载体上的calb脂肪酶，来自于南极假丝酵母，例如435)。将反应混合物在50℃下搅拌24小时。然后过滤掉酶，在真
空下蒸馏掉过量的3-氧代丁酸乙酯。
[0439]
得到的反应产物是3-氧代丁酸二甘油酯，经分析，其成分如下：45％的3-氧代丁酸单甘油酯，48％的3-氧代丁酸二甘油酯，7％的3-氧代丁酸三甘油酯。通过gc、gpc和gc-ms进行表征。
[0440]
在纯化过程中，反应物和反应副产品被去除，从而得到纯的混合物。部分混合物通过色谱法分离，以获得各种纯物质的二甘油酯(即纯3-氧代丁酸单二甘油酯、纯3-氧代丁酸双二甘油酯和纯3-氧代丁酸三二甘油酯)。另一部分混合物通过分馏法进行分离。
[0441]
进一步生产3-氧代丁酸二甘油酯的混合物
[0442]
106克3-氧代丁酸乙酯(乙基乙酰乙酸盐或乙酰乙酸酯)和29克二甘油被提供在一个装有精馏器(局部冷凝器)和蒸馏桥的250毫升多口烧瓶中。
[0443]
在100℃的温度下，边搅拌边加入1.4克30％甲醇naome溶液。反应过程中形成的乙醇被持续蒸馏掉。反应5小时后，反应混合物进行冷却并用nacl溶液清洗。然后干燥粗制的酯类混合物，在真空下蒸馏掉多余的3-氧代丁酸乙酯。
[0444]
反应产物是3-氧代丁酸二甘油酯，其成分如下：26％的3-氧代丁酸单二甘油酯，51％的3-氧代丁酸二二甘油酯，22％的3-氧代丁酸三二甘油酯，1％的3-氧代丁酸四二甘油酯。通过gc、gpc和gc-ms进行表征。
[0445]
在纯化过程中，反应物和反应副产品被去除，从而得到纯的混合物。部分混合物通过色谱法分离，以获得各种纯物质的二甘油酯(即纯3-氧代丁酸单二甘油酯、纯3-氧代丁酸二二甘油酯和纯3-氧代丁酸三二甘油酯等)。另一部分混合物通过分馏法进行分离。
[0446]
进一步生产3-氧代丁酸二甘油酯的混合物
[0447]
重复前面的实验(使用酶和naome作为催化剂)，但使用不同的多元醇(即使用甘油、多元甘油pg(3)和1,2-戊二醇)。得到了可比的结果。纯化和分馏是以同样的方式进行的。
[0448]
更多生产实施例
[0449]
基于多羟基醇(多元醇)的各种多元醇成分与3-氧代丁酸乙酯(乙基乙酰乙酸盐或乙酰乙酸酯)进行酶促反应。
[0450]
所选的多元醇是1,2-戊二醇和二甘油pg(2)。各自的多元醇在70℃下与固定化酶(聚合物载体上的calb脂肪酶，来自南极假丝酵母，例如sigma-aldrich或merck的435)反应24小时(在每种情况下，1％重量的酶和40mol-％过量的3-氧代丁酸乙酯)。上述多元醇1,2-戊二醇和二甘油pg(2)分别被上述酶有效地转化为所需的产品。获得了与以前的实验相当的结果。纯化和分离或分馏是以同样的方式进行的。
[0451]
用甲醇钠(naome)代替酶作为催化剂，在100-120℃的温度下重复实验。得到了可比的结果。纯化和分离或分馏也以同样的方式进行。
[0452]
由于3-氧代丁酸pg(2)酯只有轻微的苦味，这些酯特别地属于用于治疗应用的有效产品组。因此，前面用酶和二甘油pg(2)(作为多元醇)的实验在更大的规模(2至4千克)上进行。
[0453]
首先，在2公斤的规模上应用前面实验的化学计量反应条件(40mol-％过量的3-氧代丁酸乙酯，1％重量的酶)。15小时后，取出一部分反应混合物(约200克)作进一步试验。这是一种单/双pg(2)酯混合物。之后，再加入约1公斤的3-氧代丁酸乙酯。目的是为了生产全
二甘油酯和功能化3-氧代丁酸三-二甘油酯的纯化混合物。
[0470]
对于近人体条件下的裂解实验，研究了两种介质：
[0471]-fassgf，以模拟胃，
[0472]-fassif，以模拟肠道。
[0473]
这两种培养基都来自英国的ltd.公司。此外，在一些实验中加入了猪胰腺(40,000,fa.allergan)。
[0474]
在有和无的fassgf或fassif培养基中(均为35℃，24小时)的裂解实验结果表明，在有和无的fassgf条件下，样品会发生水解；这主要是由于培养基的低ph值(ph＝1.6)。在fassif条件下，使用的转化率较低。
[0475]
该实验证明，根据本发明的起始混合物是用于相应的酮体疗法的酮体乙酰乙酸盐和最终3-羟基丁酸的合适生理前体。
[0476]
本发明的3-氧代丁酸-pg(2)-酯混合物的进一步消化实验(裂解实验)。
[0477]
用胰酶进行裂解实验
[0478]
将2克按上述方法制备的基于3-氧代丁酸单-二甘油酯、3-氧代丁酸二-二甘油酯、3-氧代丁酸三-二甘油酯和3-氧代丁酸四-二甘油酯的混合物溶于50克水中，并加入0.5克(按重量计1％)胰酶。胰酶使用allergan公司的市售产品40,000。整个混合物在50℃的热板上搅拌；通过随时间连续记录酸值来确定和监测反应的过程。酸值在观察期内(3-氧代丁酸二甘油酯混合物的裂解)增加。根据本发明的酯的混合物通过胰酶进行水裂解的转化/时间过程，包括酸值随时间的增加，证明了离析混合物按照期望地分解为自由酸。这一点通过适当的分析得到了证实。该实验还证明，根据本发明的起始混合物(离析混合物)是酮体乙酰乙酸盐和最终3-羟基丁酸的合适生理前体，可用于相应的酮体疗法。该试验是在纯形式的单个酯的基础上重复和验证的，并得到了可比的结果，即3-氧代丁酸单-二甘油酯和3-氧代丁酸二-二甘油酯以及3-氧代丁酸三-二甘油酯和3-氧代丁酸四-二甘油酯都能被胰酶所裂解。
[0479]
根据本发明的进一步的3-氧代丁酸多元醇酯混合物的进一步的消化实验(裂解实验)。
[0480]
此外，对根据本发明制备的其他3-氧代丁酸多元醇酯混合物也以适当的方式进行了如前所述的消化实验，并得出类似的结果。
[0481]
前面描述的裂解实验证明，3-氧代丁酸的多元醇酯，特别是多元甘油酯，是酮体乙酰乙酸盐和最终的3-羟基丁酸的有效前体或代谢物，可用于相应的酮体疗法中，特别是就其预期效果而言，它们更能以生理上可耐受或生理上相容的形式获得。