一种阿昔莫司钙盐及其制备方法与流程

1.本发明属于药物化学的技术领域，具体涉及一种阿昔莫司钙盐及其制备方法与应用。


背景技术：

2.阿昔莫司(olbemox)是一种抗脂化的降脂药物，化学名称5-甲基吡嗪-2-羧酸4-氧化物；结构如下所示。它能通过抑制脂肪组织的分解，减少游离脂肪酸的释出，减少三酰甘油的合成，而降低血浆总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白和极低密度脂蛋白含量，提高高密度脂蛋白含量，作用持久稳定。
[0003][0004]
专利cn1651417a公开了一种制备阿昔莫司的方法，以2,5-二甲基吡嗪为原料，制备中间体5-甲基吡嗪-2-羧酸，然后在氧化剂双氧水和催化剂钨酸钠的条件下氧化得到阿昔莫司，虽然该路线在制备得到阿昔莫司的最后一步反应的收率在90％左右，但该收率下仅仅得到的是阿昔莫司粗品，杂质含量较高，另外本反应在强酸性条件下完成，硫酸的使用在放大生产的反应釜条件下对设备的要求较高，不适合工业化放大生产。
[0005]
专利cn101899012a公开了另外一种阿昔莫司的制备方法，它以丙酮醛和邻苯二胺为起始原料进行环合后，对氧化、酸化、脱羧步骤进行“一锅法”操作直接制备阿昔莫司。该方法虽然简化了一些步骤，但是在环合反应中涉及到精馏操作，在车间生产中，增加了相关设备的投入维护，该路线不适合工业化生产。
[0006]
专利cn103664805a公开了一种阿昔莫司的制备方法，该方法是以5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸、水、酸、钨酸钠和双氧水为原料，通过氧化反应制备阿昔莫司。虽然该方法简化了相关操作步骤，但是反应中需要大量的浓硫酸，该条件虽然在实验室阶段可以获得可观的收率和产品纯度，但是在放大生产阶段，较大量的浓硫酸对反应设备要求较高，且大量的浓硫酸有可能在放大生产中出现过氧化现象，而且随着反应的进行，逐渐析出的阿昔莫司晶体中极易夹杂原料及杂质，因而需要多次的重结晶提纯除杂操作。
[0007]
专利cn105218464a公开了一种阿昔莫司的制备方法，该工艺是以5-甲基吡嗪-2-羧酸为原料在双氧水/钨酸钠/强酸的体系下反应制备，然后通过使用助剂处理母液。该方法虽然简化了后处理步骤，通过加入助剂的方法将双氧水处理掉，收率有了提高，但是产品质量不高，且反应中用到的助剂随着产品析出，也存在被夹杂在阿昔莫司晶体中的现象，尤其在反应釜中反应时，增加了产品的质量风险。
[0008]
虽然目前公开的文献报道了多种制备阿昔莫司的方法，但是发明人研究中发现，现有文献公开的技术方案在实验室阶段可以得到高质量的产品，但是应用到放大生产的反应釜时，大量强酸的使用对反应设备及操作具有较高的要求，存在一定的安全隐患；另外在
粗品合成过程中现有专利为了得到可观的收率，大都限制了溶剂纯化水的用量，在后续的反应过程中，产品逐渐的析出包夹原料，使原料无法反应彻底，无法生产高纯度的粗品。粗品后处理阶段，未反应彻底的原料或副反应杂质在晶体析出时存在一定的晶胞包杂现象，降低了产品的质量和收率。因此，当面对工业化生产的需要时，找到一种能够使反应在均相中进行，减少产品析晶对原料和杂质的包夹，使原料反应的更加彻底，提高阿昔莫司粗品质量和收率且粗品后处理更加安全可靠的放大生产方法成为突破目前阿昔莫司工业化生产困境的关键。


技术实现要素：

[0009]
针对现有技术所报道的工艺方法在工业化放大生产过程中存在的诸如强酸腐蚀设备、安全性要求较高、精制处理复杂、产品析出包杂等问题，本发明提供了一种适合工业化生产阿昔莫司的方法。本发明通过先制备阿昔莫司钙盐，再酸解的方式制备得到阿昔莫司；该工业化生产方法条件温和，不需要浓硫酸的参与；通过增加反应溶剂纯化水的用量，避免反应过程中产品析出，原料反应更加彻底，利于成盐析晶的方式简单方便的从反应母液里得到高纯度的阿昔莫司钙盐，通过酸解重结晶即可得到高纯度的阿昔莫司成品，减少了重结晶次数，极大的提高了成品的收率和质量；该方法安全、环保、高效，适合工业化生产。
[0010]
本发明具体内容如下：
[0011]
一方面，本发明提供了一种阿昔莫司钙盐，所述的阿昔莫司钙盐具有如下式i所示的结构：
[0012][0013]
优选地，所述的阿昔莫司钙盐，以2θ表示的x射线衍射谱图至少在8.13
±
0.2
°
，9.51
±
0.2
°
，14.75
±
0.2
°
，19.08
±
0.2
°
，27.65
±
0.2
°
，30.46
±
0.2
°
处有特征峰。
[0014]
进一步优选地，所述的阿昔莫司钙盐，以2θ表示的x射线衍射谱图至少在8.13
±
0.2
°
，9.51
±
0.2
°
，14.75
±
0.2
°
，16.25
±
0.2
°
，16.80
±
0.2
°
，19.08
±
0.2
°
，21.55
±
0.2
°
，27.16
±
0.2
°
，27.65
±
0.2
°
，30.46
±
0.2
°
，36.19
±
0.2
°
处有特征峰。
[0015]
进一步优选地，所述的阿昔莫司钙盐，以2θ表示的x射线衍射谱图具有如图1所示的谱图和图2所示的衍射数据。
[0016]
又一方面，本发明提供了一种阿昔莫司钙盐的制备方法，具体为：
[0017][0018]
具体步骤为：
[0019]
将5-甲基吡嗪-2-羧酸加入到纯化水中，加入钨酸钠和h2o2水溶液，保温搅拌反应，
反应后降温，加入氧化钙，搅拌析晶，甩滤，得到阿昔莫司钙盐。
[0020]
另一方面，本发明提供了一种阿昔莫司的制备方法，具体为：
[0021][0022]
步骤a：将5-甲基吡嗪-2-羧酸加入到纯化水中，加入钨酸钠和h2o2水溶液，保温搅拌反应，反应后降温，加入氧化钙，搅拌析晶，甩滤，得到阿昔莫司钙盐；
[0023]
步骤b：然后控温加入浓盐酸和无水乙醇，搅拌析晶，甩滤，后加入纯化水重结晶得到阿昔莫司。
[0024]
优选地，所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸与纯化水的质量体积比为1：3～10，kg/l；优选为1：5，kg/l。
[0025]
优选地，所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸与钨酸钠的摩尔比为1：0.01～0.05；优选为1：0.02。
[0026]
优选地，所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸与h2o2水溶液的质量体积比为1：1.1～1.8，kg/l；优选为1：1.3，kg/l。
[0027]
优选地，所述的h2o2水溶液的质量分数为20％～35％溶液，优选为30％的溶液。
[0028]
优选地，所述的保温搅拌反应的温度为30～70℃；优选为40～50℃。
[0029]
优选地，所述的保温搅拌反应时间为5～24h；优选为14～16h。
[0030]
优选地，所述的降温的温度为-10～15℃；优选为0～5℃。
[0031]
优选地，所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸与氧化钙的摩尔比为1：1～1.1；优选为1：1.05。
[0032]
优选地，所述的加入氧化钙后的搅拌析晶的温度为-10～15℃；优选为0～5℃。
[0033]
优选地，所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸与无水乙醇的质量体积比为1：8.0～10.0，kg/l；优选为1：8.8，kg/l。
[0034]
优选的，所述的5-甲基吡嗪-2-羧酸与浓盐酸的质量体积比为1：0.8～0.9，kg/l；优选为1：0.85，kg/l。
[0035]
优选地，所述的浓盐酸摩尔浓度为12mol/l。
[0036]
优选地，所述的控温加入浓盐酸的温度为-10～15℃；优选为0～5℃。
[0037]
优选地，重结晶过程中阿昔莫司粗品(理论计算量)与纯化水的质量体积比为1：2.0～4.0，kg/l；优选为1：2.5，kg/l。
[0038]
本发明提供了一种阿昔莫司钙盐，所述钙盐可以直接用于阿昔莫司的制备；也可以直接储存，待使用时再经过酸解即可获得阿昔莫司，为阿昔莫司的工业化存储、运输与应用提供了一种选择。本发明也提供了一种适合工业化生产阿昔莫司的方法。本发明的工业化生产方法条件温和，不需要浓硫酸的参与；通过成盐析晶的方式避免了反应过程中阿昔莫司析出包夹原料和杂质的现象，通过酸解重结晶即可得到高纯度的阿昔莫司成品，减少了重结晶次数，极大的降低了溶媒的消耗；该方法安全、环保、高效，适合工业化生产。
附图说明
[0039]
图1阿昔莫司钙盐的x-射线粉末衍射谱图
[0040]
图2阿昔莫司钙盐的x-射线粉末衍射峰
具体实施方式
[0041]
下面通过实施例来进一步说明本发明，应该正确理解的是：本发明的实施例仅仅是用于说明本发明，而不是对本发明的限制，所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属本发明要求保护的范围。
[0042]
实施例1
[0043]
称取100kg5-甲基吡嗪2-羧酸，500kg纯化水，5kg钨酸钠和125kg30％h2o2加入到1000l反应釜中，搅拌升温至40～50℃，保温搅拌反应14～16h，hplc控制5-甲基吡嗪-2-羧酸的剩余量，当5-甲基吡嗪-2-羧酸的含量小于0.5％，降温到0～5℃，缓慢加入42.5kg氧化钙，搅拌析晶2小时，甩滤，烘干得阿昔莫司钙盐130.9kg，结构确证数据如附图1和附图2所示。
[0044]
实施例2
[0045]
称取100kg5-甲基吡嗪2-羧酸，500kg纯化水，5kg钨酸钠和125kg30％h2o2加入到1000l反应釜中，搅拌升温至40～50℃，保温搅拌反应14～16h，hplc控制5-甲基吡嗪-2-羧酸的剩余量，当5-甲基吡嗪-2-羧酸的含量小于0.5％，降温到0～5℃，缓慢加入42.5kg氧化钙，搅拌析晶2小时，甩滤。然后控温0～5℃，加入139kg的浓盐酸和700kg无水乙醇，搅拌析晶2小时，甩滤；后继续加入纯化水258kg搅拌升温至全溶，缓慢降温至0～5℃，搅拌析晶2小时，甩滤，干燥，得到阿昔莫司100.6kg，hplc：99.86％，原料残留0.02％。
[0046]
实施例3
[0047]
称取100kg5-甲基吡嗪2-羧酸，300kg纯化水，2.5kg钨酸钠和105kg30％h2o2加入到1000l反应釜中，搅拌升温至40～50℃，保温搅拌反应14～16h，hplc控制5-甲基吡嗪-2-羧酸的剩余量，当5-甲基吡嗪-2-羧酸的含量小于0.5％，降温到0～5℃，缓慢加入40.5kg氧化钙，搅拌析晶2小时，甩滤。然后控温0～5℃，加入130kg的浓盐酸和630kg无水乙醇，搅拌析晶2小时，甩滤；后继续加入纯化水258kg搅拌升温至全溶，缓慢降温至0～5℃，搅拌析晶2小时，甩滤，干燥，得到阿昔莫司94.4kg，hplc：99.82％，原料残留0.04％。
[0048]
实施例4
[0049]
称取100kg 5-甲基吡嗪2-羧酸，500kg纯化水，12.5kg钨酸钠和170kg 30％h2o2加入到1000l反应釜中，搅拌升温至40～50℃，保温搅拌反应14～16h，hplc控制5-甲基吡嗪-2-羧酸的剩余量，当5-甲基吡嗪-2-羧酸的含量小于0.5％，降温到0～5℃，缓慢加入44.5kg氧化钙，搅拌析晶2小时，甩滤。然后控温0～5℃，加入147kg的浓盐酸和795kg无水乙醇，搅拌析晶2小时，甩滤；后继续加入纯化水258kg搅拌升温至全溶，缓慢降温至0～5℃，搅拌析晶2小时，甩滤，干燥，得到阿昔莫司94.9kg，hplc：99.80％，原料残留0.08％。
[0050]
实施例5
[0051]
称取100kg 5-甲基吡嗪2-羧酸，500kg纯化水，5kg钨酸钠和125kg 30％h2o2加入到1000l反应釜中，搅拌升温至30℃，保温搅拌反应24h，hplc控制5-甲基吡嗪-2-羧酸的剩余量，当5-甲基吡嗪-2-羧酸的含量小于0.5％，降温到0～5℃，缓慢加入42.5kg氧化钙，搅拌
析晶2小时，甩滤。然后控温-10～0℃，加入139kg的浓盐酸和700kg无水乙醇，搅拌析晶2小时，甩滤；后继续加入纯化水258kg搅拌升温至全溶，缓慢降温至-10～0℃，搅拌析晶2小时，甩滤，干燥，得到阿昔莫司95.5kg，hplc：99.81％，原料残留0.07％。
[0052]
实施例6
[0053]
称取100kg 5-甲基吡嗪2-羧酸，500kg纯化水，5kg钨酸钠和125kg 30％h2o2加入到1000l反应釜中，搅拌升温至70℃，保温搅拌反应5h，hplc控制5-甲基吡嗪-2-羧酸的剩余量，当5-甲基吡嗪-2-羧酸的含量小于0.5％，降温到5～10℃，缓慢加入42.5kg氧化钙，搅拌析晶2小时，甩滤。然后控温0～5℃，加入139kg的浓盐酸和700kg无水乙醇，搅拌析晶2小时，甩滤；后继续加入纯化水258kg搅拌升温至全溶，缓慢降温至-5～0℃，搅拌析晶2小时，甩滤，干燥，得到阿昔莫司95.8kg，hplc：99.81％，原料残留0.06％。
[0054]
实施例7
[0055]
称取100kg5-甲基吡嗪2-羧酸，500kg纯化水，15kg钨酸钠和190kg 30％h2o2加入到1000l反应釜中，搅拌升温至40～50℃，保温搅拌反应14～16h，hplc控制5-甲基吡嗪-2-羧酸的剩余量，当5-甲基吡嗪-2-羧酸的含量小于0.5％，降温到0～10℃，缓慢加入50kg氧化钙，搅拌析晶2小时，甩滤。然后控温0～10℃，加入150kg的浓盐酸和700kg无水乙醇，搅拌析晶2小时，甩滤；后继续加入纯化水258kg搅拌升温至全溶，缓慢降温至0～10℃，搅拌析晶2小时，甩滤，干燥，得到阿昔莫司86.5kg，hplc：96.56％，原料残留1.22％。
[0056]
实施例8
[0057]
称取100kg5-甲基吡嗪2-羧酸，500kg纯化水，5kg钨酸钠和125kg 30％h2o2加入到1000l反应釜中，搅拌升温至80℃，保温搅拌反应4h，hplc控制5-甲基吡嗪-2-羧酸的剩余量，当5-甲基吡嗪-2-羧酸的含量小于0.5％，降温到20℃，缓慢加入42.5kg氧化钙，搅拌析晶2小时，甩滤。然后控温10～15℃，加入139kg的浓盐酸和700kg无水乙醇，搅拌析晶2小时，甩滤；后继续加入纯化水258kg搅拌升温至全溶，缓慢降温至0～5℃，搅拌析晶2小时，甩滤，干燥，得到阿昔莫司84.2kg，hplc：95.72％，原料残留1.14％。
[0058]
阿昔莫司的hplc检测方法：
[0059]
色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；甲醇-0.01mol/l四丁基氢氧化铵溶液(20：80)(用磷酸调节ph值至6.0)为流动相，检测波长为264nm，理论板数按阿昔莫司峰计算不低于6000。阿昔莫司与相邻杂质峰的分离度应符合要求。
[0060]
对比实施例1
[0061]
称取5-甲基吡嗪-2-羧酸100kg，加入到200l纯化水中，加入钨酸钠10.8kg，升温到60℃，加入140kg 30％h2o2搅拌反应15h，降温到0℃～5℃，保温搅拌3h，抽滤，烘干，得到阿昔莫司粗品88.36kg，hplc：97.3％，原料剩余2.65％。
[0062]
阿昔莫司粗品中加入纯化水220l搅拌升温至全溶，缓慢降温至0～5℃，搅拌析晶2小时，甩滤，干燥，得到阿昔莫司79.5kg，hplc：97.72％，原料残留2.10％。
[0063]
对比实施例2
[0064]
在反应釜中加入2730ml质量浓度为98％的浓硫酸,搅拌条件下加入910.0g的5-甲基吡嗪-2,3-二羧酸，加热至60℃,加热反应1h，然后缓慢加入5.5kg水、164.9g钨酸钠，620g质量浓度为30％的双氧水，继续加热搅拌8h，冰浴条件下冷却析晶4h,抽滤固体，100℃下干燥12h，制备出产品阿昔莫司700g，hplc：98.12％，原料剩余1.73％。
[0065]
对比实施例3
[0066]
在反应釜中加入二水合钨酸钠6.2kg,加入400l水,搅拌溶解,搅拌下加入1.9kg浓硫酸,继续加入204kg过氧化氢(30％),搅拌均匀，加入5-甲基吡嗪-2-羧酸207.2kg，水浴加热到80℃，保温搅拌8小时，加入亚硫酸氢钠31.2kg，继续搅拌1小时，加入活性炭12kg，继续搅拌1小时，趁热过滤，滤液冷却到4℃，保持3小时，过滤，滤饼在100℃烘干3小时，得到类白色结晶性粉末196.2kg，hplc：97.35％，原料剩余1.32％。