一种尿苷的合成工艺的制作方法

1.本发明具体涉及一种尿苷的合成工艺，属于有机合成技术领域。


背景技术：

2.尿苷是一种药物，如抗巨型红血球贫血，治疗肝、脑血管、心血管等疾病，也是制造氟尿嘧啶(s
‑
fc)、脱氧核苷、碘苷(idur)、溴苷(budr)、氟苷(fudr)等药物的主要原料。
3.目前尿苷的主要生产方法有生物法发酵法，该方法工艺较为复杂，产出量较少；化学合成法主要为以尿嘧啶为原料经过乙酰化，缩合，水解，醇解，结晶几个步骤最终制备得到尿苷，该方法工艺路线较长，原料成本高，污染物多，对环境不够友好。


技术实现要素：

4.针对现有技术存在的上述不足，本发明设计了一种合成工艺简单，合成转化率高，后处理方便，生产成本低的尿苷合成工艺。
5.本发明是以胞嘧啶核苷(胞苷)为原料，配合特定的反应条件，经过一步重氮化反应，在水溶液中直接将胞苷转化成尿苷；然后适用特定的后处理提纯过程，获得纯度达99.5％以上的尿苷原料药产品。目前胞苷在国内已经实现大批量生产，供应充足，且价格便宜，因此，该工艺具备工业化生产的条件。
6.本发明的目的是提供一种合成尿苷的方法，所述方法包括如下过程：
7.将胞嘧啶核苷溶解在酸溶液中，配制得到胞苷的酸式盐溶液；将亚硝酸类试剂分散在水中，配制得到亚硝酸试剂溶液；然后，在反应容器中先加入水，控制温度为10～60℃，将配制的胞苷的酸式盐溶液和亚硝酸试剂溶液分别滴加入反应容器中，滴加完成后，混合体系保温反应；反应结束后，结晶纯化，获得尿苷。
8.在本发明的一种实施方式中，胞苷的酸式盐溶液中，胞嘧啶核苷与酸的摩尔比为1：(2
‑
5)；具体可为1:3。
9.在本发明的一种实施方式中，酸溶液中酸包括无机酸和/或有机酸；其中无机酸包括盐酸，磷酸，硝酸，硫酸；有机酸包括醋酸、甲酸。优选无机酸。
10.在本发明的一种实施方式中，胞嘧啶核苷与亚硝酸类试剂的摩尔比为1：(1.5
‑
6)；优选为1：(2.2
‑
6)。
11.在本发明的一种实施方式中，胞苷的酸式盐溶液的质量浓度为20wt％
‑
50wt％；具体可优选为40wt％。
12.在本发明的一种实施方式中，亚硝酸试剂溶液的质量浓度为20wt％
‑
30wt％；具体可为25wt％。
13.在本发明的一种实施方式中，亚硝酸类试剂选自如下任意一种或多种：亚硝酸钠，亚硝酸钾，亚硝酸异戊酯。
14.在本发明的一种实施方式中，混合体系中胞嘧啶核苷的浓度为10wt％
‑
20wt％；具体可为16.7wt％。
5um 4.6*250mm；流动相：缓冲液：乙腈＝97:3；其中，缓冲液配制：磷酸氢二钠1.884g，磷酸二氢钠0.726g溶解于1000ml水中；波长：260nm；流速：1.0ml/min。
34.实施例1：
35.先向反应瓶中加入100g水，控制温度15℃，然后将胞嘧啶核苷100g(0.411mol)与30wt％盐酸150g(1.233mol)混合溶清，配制成胞苷盐酸盐溶液250g；另配制25wt％亚硝酸钠溶液250g(0.906mol)，将胞苷盐酸盐溶液250g与25％亚硝酸钠溶液250g同时滴加至反应瓶中，搅拌反应，控制反应的ph 3.5～4.0，滴加时长均为3小时，滴加温度15℃，3小时后，滴加完成后，保温反应5小时，hplc检测原料残留消失，反应结束，反应转化率达98.5％。
36.反应完成后，调节反应液ph至2.0，升温至60℃，减压浓缩30分钟，调节ph至7.0继续浓缩至尿苷浓度30％(300ml)，开始滴入乙醇1000ml，滴加时长5小时，滴加温度5℃，并在5℃条件下保温结晶12小时，过滤，滤饼用95％乙醇漂洗干净，将滤饼在80℃条件下干燥至恒重，最终得到尿苷90.5g(0.37mol)，纯度99.7％，收率为90.14％。
37.尿苷
38.结构的核磁表征：h1‑
nmr(d2o):(a,b):3.684～3.816(2h),(c):4.004～4.024(1h)，(d):4.028～4.113(1h)，(e):4.124～4.242(1h)，(f,g):5.766～5.796(2h),(j):7.756～7.773(1h).
39.实施例2：
40.先向反应瓶中加入100g水，控制温度15℃，然后将胞嘧啶核苷100g(0.411mol)与30wt％盐酸150g(1.233mol)混合溶清，配制成胞苷盐酸盐溶液250g；另配制25wt％亚硝酸钠溶液250g(0.906mol)，将胞苷盐酸盐溶液250g与25％亚硝酸钠溶液250g同时滴加至反应瓶中，搅拌反应，控制反应的ph 3.5～4.0，滴加时长均为3小时，滴加温度15℃，3小时后，滴加完成后，保温反应5小时，hplc检测原料残留消失，反应结束，反应转化率98.7％。
41.反应完成后，调节反应液ph至2.0，升温至60℃，减压浓缩30分钟，调节ph至7.0，继续浓缩至尿苷浓度30％(300ml)，开始滴入甲醇600ml，滴加时长3小时，滴加温度5℃，并在5℃条件下保温结晶12小时，过滤，滤饼用甲醇漂洗干净，将滤饼在80℃条件下干燥至恒重，最终得到尿苷82.2g，纯度99.82％，总收率为81.87％。
42.实施例3：
43.先向反应瓶中加入100g水，控制温度15℃，然后将胞嘧啶核苷100g(0.411mol)与醋酸74g(1.233mol)混合溶清，配制成胞苷醋酸盐溶液174g；另配制25wt％亚硝酸钠溶液250g(0.906mol)，将胞苷醋酸盐溶液174g与25％亚硝酸钠溶液250g，搅拌反应，控制反应的ph 4.0～4.5，滴加时长均为3小时，滴加温度15℃，3小时后，滴加完成后，保温反应7小时，hplc检测原料残留消失，反应结束，反应转化率96.1％。
44.反应完成后，调节反应液ph至2.0，升温至60℃，减压浓缩30分钟，调节ph至7.0，继
续浓缩至尿苷浓度30％(300ml)，开始滴入乙醇1000ml，滴加时长5小时，滴加温度5℃，并在5℃条件下保温结晶12小时，过滤，滤饼用95％乙醇漂洗干净，将滤饼在80℃条件下干燥至恒重，最终得到尿苷84.2g(0.345mol)，纯度99.36％，总收率为83.94％。
45.实施例4：
46.参照实施例1，仅改变25％亚硝酸钠的用量，其他不变，制备尿苷。结果如表1所示：
47.表1
48.25％亚硝酸钠用量n(胞苷)：n(亚硝酸钠)反应转化率尿苷收率纯度2001:1.870％
‑‑
2251:291.5％76.3％
‑
95.2％
‑
250g(实施例1)1:2.298.5％90.14％99.7％3001:2.698.6％86.5％99.11％
49.其中，
“‑”
是指转化率较低的情况下，不继续进行结晶提纯。
50.参照实施例1，仅改变30％盐酸的用量，其他不变，制备尿苷。结果如表2所示：
51.表2
52.30％盐酸用量n(胞苷)：n(hcl)反应转化率尿苷收率纯度1001:261.5％
‑‑
1251:2.582.8％65.3％93.5％150(实施例1)1:398.5％90.14％99.7％1751:3.597.9％87.8％98.85％
53.其中，
“‑”
是指转化率较低的情况下，不继续进行结晶提纯。
54.参照实施例1，仅改变水量调控胞苷底物的反应浓度，其他不变，制备尿苷。结果如表3所示：
55.表3
[0056][0057]
参照实施例1，保持反应过程不变，改变提纯过程中结晶纯化使用的溶剂环境，其他不变，制备尿苷。结果如表4所示：
[0058]
表4
[0059]
结晶溶剂尿苷收率纯度甲醇81.87％99.82％乙醇90.14％99.7％异丙醇94.25％94.5％甲醇 异丙醇(体积比1:1)88.9％98.5％
[0060]
根据表4可以看出，选用甲醇或者乙醇作为结晶试剂，可以实现99.5％以上的纯
度；而选用异丙醇或者异丙醇与甲醇的混合溶剂，纯度效果较弱，无法达到99.5％以上的产品要求。
[0061]
对比例1：
[0062]
先向反应瓶中加入100g水，然后将胞嘧啶核苷100g(0.411mol)，加入至反应瓶中，控温15℃，再将25％亚硝酸钠溶液250g(0.906mol)，加入至反应瓶中，搅拌至完全溶解，滴加30％盐酸150g(1.233mol)，滴加时长3小时，滴加温度15℃，滴加完成后，保温反应20小时，hplc检测原料残留消失，反应结束，反应尿苷转化率88.6％。反应完成后，调节反应液ph至2.0，升温至60℃，减压浓缩30分钟，调节ph至7.0继续浓缩至尿苷浓度30％(300ml)，开始滴入乙醇1000ml，滴加时长5小时，滴加温度5℃，并在5℃条件下保温结晶12小时，过滤，滤饼用95％乙醇漂洗干净，将滤饼在80℃条件下干燥至恒重，最终得到尿苷75.5g(0.309mol)，纯度96.68％，收率为75.18％。