一种藜芦胺类化合物、其制备方法及其应用与流程

技术特征：
1.一种如式i所示的藜芦胺类化合物或其药学上可接受的盐；其中，y1为r1为c
1-c4烷基、c
2-c4烯基、苄基或c
1-c4烷基-c(＝o)-；y2为r
a
为ho-或c
1-c4烷基-c(＝o)-o-，r
b
为h；或，r
a
为卤素，r
b
为h或卤素；r
d
为h或c
1-c4烷基-c(＝o)-；r
c
和r
e
独立地为ho-、c
1-c4烷基-o-、c
1-c4烷基-o-c(＝o)-n(r
1a
)、n(r
1b
r
1c
)-或苄基-o-；r
1a
、r
1b
和r
1c
独立地为h或c
1-c4烷基；或，当y1为r
c
为ho-时，r1为h；为为表示或者其混合物。2.如权利要求1所述的如式i所示的藜芦胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，当r1为c
1-c4烷基或c
1-c4烷基-c(＝o)-时，所述的c
1-c4烷基和c
1-c4烷基-c(＝o)-里的c
1-c4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基或乙基；和/或，当r1为c
2-c4烯基时，所述的c
2-c4烯基为烯基为例如和/或，当r
a
为c
1-c4烷基-c(＝o)-时，所述的c
1-c4烷基-c(＝o)-里的c
1-c4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基或乙基；和/或，当r
a
和r
b
独立地为卤素时，所述的卤素独立地为氟、氯、溴或碘；例如氟；
和/或，当r
d
为c
1-c4烷基-c(＝o)-时，所述的c
1-c4烷基-c(＝o)-里的c
1-c4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基或乙基，又例如甲基；和/或，当r
c
和r
e
独立地为c
1-c4烷基-o-或c
1-c4烷基-o-c(＝o)-n(r
1a
)-时，所述的c
1-c4烷基-o-和c
1-c4烷基-o-c(＝o)-n(r
1a
)-里的c
1-c4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基；例如甲基、乙基或叔丁基；和/或，当r
1a
、r
1b
和r
1c
独立地为c
1-c4烷基时，所述的c
1-c4烷基独立地为甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基或叔丁基。3.如权利要求1所述的如式i所示的藜芦胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，r
1a
为h；和/或，r
1b
和r
1c
独立地为h；和/或，r
e
为ho-或c
1-c4烷基-o-；和/或，r1为甲基、乙基、苄基或甲基-c(＝o)-；和/或，y1为为和/或，y2为4.如权利要求1所述的如式i所示的藜芦胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，为
和/或，为为5.如权利要求1所述的如式i所示的藜芦胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式i所示的藜芦胺类化合物为如下方案1、方案2、方案3、方案4、方案5、方案6或方案7；方案1、其中，r1为c
1-c4烷基；y1为r
a
为ho-、r
b
为h；或，r
a
为卤素，r
b
为h或卤素；y2为为为且当y1为r
a
为ho-、r
b
为h，y2为时，r
d
为c
1-c4烷基-c(＝o)-；方案2、其中，r1为c
1-c4烷基；y1为r
a
为卤素，r
b
为h或卤素；
y2为为为方案3、其中，r1为c
1-c4烷基；y1为r
a
为ho-、r
b
为h；y2为为为方案4、其中，r1为c
2-c4烯基；y1为r
c
为c
1-c4烷基-o-或c
1-c4烷基-o-c(＝o)-n(r
1a
)；y2为为为方案5、其中，r1为c
2-c4烯基；y1为r
c
为c
1-c4烷基-o-或c
1-c4烷基-o-c(＝o)-n(r
1a
)；y2为为为方案6、其中，r1为苄基；y1为y2为为方案7、其中，r1为c
1-c4烷基-c(＝o)-；y1为y2为为为6.如权利要求1所述的如式i所示的藜芦胺类化合物或其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的如式i所示的藜芦胺类化合物选自如下化合物，
7.一种如权利要求1-6中任一项所述的如式i所示的藜芦胺类化合物的制备方法，其包括如下方案一、方案二、方案三、方案四、方案五、方案六、方案七、方案八、方案九、方案十或方案十一：方案一、其包括如下步骤：将如式iia所示的化合物与含r1片段的偶联试剂进行如下所示的c-n偶联反应，得到所述的如式i所示的藜芦胺类化合物即可；其中，y1、r1、y2和的定义均如权利要求1-6中任一项所述；方案二、当所述的如式i所示的藜芦胺类化合物中，y2为r
d
为c
1-c4烷基-c(＝o)-时；其包括如下步骤：将如式iib所示的化合物与含所示片段的酰基化试剂进行如下所示的酰化反应，得到所述的如式i所示的藜芦胺类化合物即可；其中，y1、r1和的定义均如权利要求1-6中任一项所述；方案三、当所述的如式i所示的藜芦胺类化合物中，y1为时；其包括如下步骤：将如式iic所示的化合物进行如下所示的氧化反应，得到所述的如式i所示的藜芦胺类化合物即可；其中，y2为r
d
为c
1-c4烷基-c(＝o)-；r1和的定义均如权利
要求1-6中任一项所述；方案四、当所述的如式i所示的藜芦胺类化合物中，y1为时；其包括如下步骤：将如式iid所示的化合物与式r
c-nh2所示的化合物进行如下所示的亚胺化反应，得到所述的如式i所示的藜芦胺类化合物即可；其中，y2为r
c
、r
d
、r
e
、r1和的定义均如权利要求1-6中任一项所述；方案五、当所述的如式i所示的藜芦胺类化合物中，y2为r
d
为h时；其包括如下步骤：将如式iie所示的化合物进行如下所示的水解反应，得到所述的如式i所示的藜芦胺类化合物即可；其中，y1为r
a
为ho-，r
b
为h；或，r
a
为卤素，r
b
为h或卤素；r
c
、r1和的定义均如权利要求1-6中任一项所述；
方案六、当所述的如式i所示的藜芦胺类化合物中，y1为r
a
为卤素，r
b
为h或卤素时；其包括如下步骤：将如式iif所示的化合物与卤化试剂所示的化合物进行如下所示的卤化反应，得到所述的如式i所示的藜芦胺类化合物即可；其中，y2为r
d
为c
1-c4烷基-c(＝o)-；r
e
、r1和的定义均如权利要求1-6中任一项所述；方案七、当所述的如式i所示的藜芦胺类化合物中，为y2为时；其包括如下步骤：将如式iig所示的化合物进行如下所示的氧化反应，得到所述的如式i所示的藜芦胺类化合物即可；其中，y1和r1的定义均如权利要求1-6中任一项所述；方案八、当所述的如式i所示的藜芦胺类化合物中，为y2为时；其包括如下步骤：异丙醇铝和环己酮存在下，将如式iig所示的化合物进行如下所示的双键迁移-氧化反应，得到所述的如式i所示的藜芦胺类化合物即可；其中，y1和r1的定义均如权利要求1-6中任一项所述；
方案九、当所述的如式i所示的藜芦胺类化合物中，y2为时；其包括如下步骤：将如式iih所示的化合物与如式r
e-nh2所示的化合物进行如下所示的亚胺化反应，得到所述的如式i所示的藜芦胺类化合物即可；其中，y1为或r
a
、r
b
、r
c
、r1、r
e
和的定义均如权利要求1-6中任一项所述；方案十、当所述的如式i所示的藜芦胺类化合物中，y1为r
a
为c
1-c4烷基-c(＝o)-o-，r
b
为h时；其包括如下步骤：将如式iii所示的化合物与含所示片段的酰基化试剂进行如下所示的酰化反应，得到所述的如式i所示的藜芦胺类化合物即可；其中，y2为为r
d
为c
1-c4烷基-c(＝o)-；r
e
、r1和的定义均如权利要求1-6中任一项所述；
方案十一、当所述的如式i所示的藜芦胺类化合物中，为时；其包括如下步骤：将如式iij所示的化合物进行如下所示的环氧化反应，得到所述的如式i所示的藜芦胺类化合物即可；其中，y1、r1和y2的定义均如权利要求1-6中任一项所述；8.一种药物组合物，其包括如权利要求1-6中任一项所述的如式i所示的藜芦胺类化合物或其药学上可接受的盐、和一种或多种药学上可接受的载体。9.一种如权利要求1-6中任一项所述的如式i所示的藜芦胺类化合物或其药学上可接受的盐、或如权利要求8所述的药物组合物在制备ap-1抑制剂或制备药物中的应用；所述的药物可为用于预防和/或治疗细胞增殖性疾病；和/或，所述的药物可为用于预防和/或治疗与ap-1相关的疾病或病症的药物。10.如权利要求9所述的应用，其特征在于，所述的与ap-1相关疾病或病症为细胞增殖性疾病；所述的细胞增殖性疾病，包括癌症；所述的癌症可为皮肤癌、卵巢癌、结肠癌、乳腺癌、肝癌、胰腺癌、胆囊癌、胃肠癌、头颈癌、子宫颈癌、前列腺癌、肺癌、黑素瘤、生殖细胞肿瘤、妊娠滋养层肿瘤、胶质母细胞瘤、骨髓瘤、神经母细胞源性cns肿瘤、单核细胞白血病、b细胞源性白血病、t细胞源性白血病、b细胞源性淋巴瘤、t细胞源性淋巴瘤和肥大细胞源性肿瘤，及其组合。

技术总结
本发明公开了一种藜芦胺类化合物、其制备方法及其应用。本发明提供了一种藜芦胺类化合物，可作为一系列新型AP-1抑制剂并用于制备相应的疾病的药物。在初步活性研究中显示本发明提供的化合物具有很强的抑制肿瘤细胞增殖活性；具有制备成为新型抗肿瘤药物的潜力，具有较好的市场化前景。较好的市场化前景。较好的市场化前景。


技术研发人员：张卫东 孙青 李霞 郭靖文 陈昊旻 张盼盼
受保护的技术使用者：中国医药工业研究总院
技术研发日：2020.06.29
技术公布日：2022/1/13