一种富马酸丙酚替诺福韦片剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及药物制剂技术领域，尤其涉及一种富马酸丙酚替诺福韦片剂及其制备方法。


背景技术：

2.乙型病毒性肝炎(乙肝)是由乙型肝炎病毒(hepatitis b virus，hbv)感染引起的，以乏力、食欲减退、恶心、呕吐、厌油、肝大及肝功能异常为主要临床症状，是一种发病率高、感染性强、严重危害人类健康的全身性感染病。目前，全球约有20亿人感染过乙型肝炎病毒，其中，3.5亿人成为慢性hbv携带者，全球每年有100万患者死于慢性乙型肝炎相关性疾病。乙肝已然成为严重威胁人类健康的难题，因此，研发一种治疗乙型肝炎病毒的药物至关重要。
3.富马酸丙酚替诺福韦片剂是由美国吉利德科学公司研发，cas号为cas no.1392275-56-7，商品名为velimdy，是一种乙型肝炎病毒(hbv)核苷酸逆转录酶抑制剂，产品结构式为：
[0004][0005]
富马酸丙酚替诺福韦片剂于2016年11月获得fda批准上市，现有技术中，产品溶出速度较慢，与原研一致性较差因此，研发一种溶出速度快、与原研产品体外溶出相似好的富马酸丙酚替诺福韦片具有十分重要的意义。


技术实现要素：

[0006]
本发明的目的在于通过对制剂的处方和工艺进行大量试验研究，最终获得了一种溶出与参比制剂溶出超过参比制剂的富马酸丙酚替诺福韦片。
[0007]
为了实现本发明的目的，制成了一种富马酸丙酚替诺福韦片，首先将富马酸丙酚替诺福韦粉碎，控制富马酸丙酚替诺福韦的粒径，先和辅料混匀、再加入润滑剂混合均匀，压片、包衣而成，试验结果表明采用本发明方法制备的富马酸丙酚替诺福韦片溶出效果较好。
[0008]
本发明中富马酸丙酚替诺福韦片由处方量的富马酸丙酚替诺福韦、填充剂、崩解剂、润滑剂以及薄膜包衣预混剂组成，其中薄膜包衣预混剂为多种药物辅料组成的混合物，具体质量标准见国家食品药品监督管理局的ybf00032009，试验结果表明该口服富马酸丙酚替诺福韦片具有良好的溶出，更容易被人体吸收。
[0009]
本发明提供一种富马酸丙酚替诺福韦片剂，其特征在于：采用富马酸丙酚替诺福
韦原料与其他辅料混匀后，压片、包衣而成，所述辅料包含填充剂、崩解剂、润滑剂和薄膜包衣预混剂，所述富马酸丙酚替诺福韦粒径小于10μm。
[0010]
进一步优选的，本发明采用的填充剂为乳糖、微晶纤维素、预胶化淀粉中的一种或多种。
[0011]
进一步优选的，本发明片剂采用的崩解剂为羧甲淀粉钠、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮中的一种或多种。
[0012]
进一步优选的，本发明片剂中采用的润滑剂为硬脂酸镁、硬脂富马酸钠中的一种或多种。
[0013]
进一步优选的，本发明所述粉碎后的富马酸丙酚替诺福韦与填充剂的比例为25:150～25:160。
[0014]
进一步优选的，本发明所述粉碎后的富马酸丙酚替诺福韦与润滑剂的比例为25:2～25:4。
[0015]
进一步优选的，本发明所述崩解剂为羧甲淀粉钠。
[0016]
进一步优选的，本发明所述富马酸丙酚替诺福韦片剂制备方法包含如下步骤：
[0017]
(1)将富马酸丙酚替诺福韦原料粉碎；
[0018]
(2)称取处方量的富马酸丙酚替诺福韦、填充剂、崩解剂于混合机中进行混合均匀；再加入润滑剂混匀；
[0019]
(3)压片；
[0020]
(4)薄膜包衣预混剂包衣。
[0021]
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
[0022]
(1)制备工艺简单，适合工业化大生产；
[0023]
(2)药物在ph4.5醋酸溶液、ph6.8磷酸盐溶液、水中与参比制剂溶出行为相似；
[0024]
(3)药物稳定性良好
具体实施方式
[0025]
为了使本发明的目的，技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例对本发明进一步详细说明，应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于对本发明的进一步限制。
[0026]
实施例1(1000片)
[0027]
本实施例提供一种富马酸丙酚替诺福韦片剂的具体处方，具体处方成分如下：
[0028][0029]
制备方法：
[0030]
富马酸丙酚替诺福韦过筛后粒径为5μm
[0031]
按处方量称取辅料、原料；先将微晶纤维素、过筛后的富马酸丙酚替诺福韦、预胶化淀粉、羧甲淀粉钠放入混合机中混合，再加入硬脂酸镁混合均匀；压片；薄膜包衣预混剂包衣即得。
[0032]
实施例2(1000片)
[0033][0034]
制备方法：
[0035]
富马酸丙酚替诺福韦过筛，粒径为8μm；
[0036]
按处方量称取辅料、原料；先将微晶纤维素、过筛后的富马酸丙酚替诺福韦、乳糖、羧甲淀粉钠放入混合机中混合，再加入硬脂酸镁混合均匀、压片、薄膜包衣预混剂包衣即得。
[0037]
实施例3(1000片)
[0038][0039]
制备方法：
[0040]
富马酸丙酚替诺福韦过筛，粒径为7μm；
[0041]
按处方量称取辅料、原料；先将预胶化淀粉、过筛后的富马酸丙酚替诺福韦、乳糖、羧甲淀粉钠放入混合机中混合，再加入硬脂酸镁混合均匀；压片；薄膜包衣预混剂包衣即得。
[0042]
实施例4(1000片)
[0043][0044]
制备方法：
[0045]
富马酸丙酚替诺福韦过筛，粒径为5μm；
[0046]
按处方量称取辅料、原料；先将预胶化淀粉、过筛后的富马酸丙酚替诺福韦、微晶纤维素、羧甲淀粉钠放入混合机中混合，再加入硬脂酸镁混合均匀；压片；包衣即得。
[0047]
对比实例1(1000片)
[0048][0049]
制备方法：
[0050]
富马酸丙酚替诺福韦过筛，所得粒径为15μm；
[0051]
按处方量称取辅料、原料；先将预胶化淀粉、过筛后的富马酸丙酚替诺福韦、微晶纤维素、交联羧甲纤维素钠放入混合机中混合，再加入硬脂富马酸钠混合均匀；压片；薄膜包衣预混剂包衣即得。
[0052]
对比实例2(1000片)
[0053][0054]
制备方法：
[0055]
富马酸丙酚替诺福韦过筛，所得粒径为30μm；
[0056]
按处方量称取辅料、原料；先将预胶化淀粉、过筛后的富马酸丙酚替诺福韦、微晶纤维素、乳糖、交联聚维酮放入混合机中混合，再加入硬脂富马酸钠混合均匀；压片；薄膜包衣预混剂包衣即得。
[0057]
对比实例3(1000片)
[0058][0059]
制备方法：
[0060]
富马酸丙酚替诺福韦过筛，所得粒径为25μm；
[0061]
按处方量称取辅料、原料；先将预胶化淀粉、过筛后的富马酸丙酚替诺福韦、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联聚维酮放入混合机中混合，再加入硬脂富马酸钠、硬脂酸镁混合均匀；压片；薄膜包衣预混剂包衣即得。
[0062]
对比实例4(1000片)
[0063][0064]
制备方法：
[0065]
富马酸丙酚替诺福韦过筛，粒径为100μm；
[0066]
按处方量称取辅料、原料；先将预胶化淀粉、富马酸丙酚替诺福韦、微晶纤维素、预胶化淀粉、交联聚维酮放入混合机中混合，再加入硬脂富马酸钠、硬脂酸镁混合均匀；压片；包衣即得。
[0067]
为考察本发明实施例制备的富马酸丙酚替诺福韦片的溶出度，为考察本发明实施例制备的富马酸丙酚替诺福韦片的稳定性，按照中国药典2015年版四部通则《原料药与药物制剂稳定性试验指导原则》和ich、q1a、q1b的要求参照溶出度与释放度测定法要求，对比实施例1-4、对比实施例1-4及原研制剂(gilead，made in canada，批号013162，市售)进行
了溶出曲线的测定。
[0068]
在ph6.8中的溶出结果
[0069][0070]
在水中的溶出结果
[0071][0072]
在ph4.5中的溶出结果
[0073][0074]
由以上数据可知，在3种溶出介质条件下，本发明采用粉末直压生产的富马酸丙酚
替诺福韦片在15min溶出度均可达到90％以上，溶出曲线与原研品相似。
[0075]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。