用于达到治疗血浆浓度的增加效能的非晶形固体及经溶解调配物的制作方法

用于达到治疗血浆浓度的增加效能的非晶形固体及经溶解调配物
【技术领域】
1.本发明是关于药物调配物，其含有呈固体分散体形式的因子xia(fxia)的抑制剂及任选存在之一或多种聚合物或呈液体分散体形式之一或多种共溶剂、复合剂及表面活性剂。更特定言之，本发明是关于在固态或液态下长时间稳定的fxia的抑制剂的生物可用非晶形固体分散体或经溶解溶液剂型(例如，液体填充的胶囊)。【先前技术】
2.尽管可利用抗凝血剂(诸如华法林肝素、低分子量肝素(lmwh)及合成五醣)及抗血小板剂(诸如阿司匹林及克罗匹多)，但血栓栓塞疾病仍为发达国家中死亡的主要原因。口服抗凝血剂华法林抑制凝血因子vii、ix、x及凝血酶原的转译后成熟，且已证实在静脉与动脉血栓中有效。然而，其使用由于其窄治疗指数、治疗效果发作缓慢、大量膳食及药物相互作用及需要监测及剂量调节而受到限制。因此，发现且开发安全且有效的口服抗凝剂来预防及治疗广泛范围的血栓栓塞病症已变得愈来愈重要。
3.一种方法为通过靶向凝血fxia的抑制来抑制凝血酶产生。fxia为参与调节血液凝固的血浆丝氨酸蛋白酶，其通过组织因子(tf)至因子vii(fvii)的结合以产生因子viia(fviia)来活体内启动。所得tf:fviia复合物活化因子ix(fix)及因子x(fx)，从而导致产生因子xa(fxa)。所产生的fxa催化凝血酶原转化成少量凝血酶，随后通过组织因子路径抑制剂(tfpi)中断此路径。凝血过程接着经由催化量凝血酶反馈活化因子v、viii及xi进一步传播。(gailani,d.等人,arterioscler.thromb.vasc.biol.,27:2507-2513(2007).)所得大量凝血酶将血纤维蛋白原转化成血纤维蛋白，其聚合形成血凝块的结构框架，且活化血小板，血小板为凝血的关键细胞组分(hoffman,m.,blood reviews,17:s1-s5(2003))。因此，fxia在传播此扩增回路中起关键作用且因此为抗血栓剂疗法的有吸引力的目标。
4.近来，已发现可适用于治疗血栓栓塞病症的fxia抑制剂。一种此类抑制剂，(9r,13s)-13-{4-[5-氯-2-(4-氯-1h-1,2,3-三唑-1-基)苯基]-6-氧代基-1,6-二氢嘧啶-1-基}-3-(二氟甲基)-9-甲基-3,4,7,15-四氮三环[12.3.1.0
2,6
]十八-1(18),2(6),4,14,16-五烯-8-酮，具有式(i)结构：且在本文中称为
“”“
化合物(i)”。化合物(i)、制备化合物(i)的方法及采用化合物(i)的治疗方法揭示于美国专利申请公开案第2016/0096839号中，该公开案转让给本发明
受让人且以全文引用的方式并入本文中。此化合物在生理学相关区域中为不可电离的且在室温下具有低水溶性。化合物(i)的此等特征使得难以调配口服投药以获得治疗有效的血液含量。
[0005]
已研究非晶形药物的固体分散体系统，其具有抑制晶体生长及增加水溶性药物的溶解的目标。参见，例如，european journal of pharmaceutics and biopharmaceutics,63:103-114(2006)。一般而言，已发现有效的固体非晶形分散体需要并入至少20％w/w或更高的聚合物。(参见例如,wo 10/102245及us 2003/0219489)。在一种情况下，据报导5％w/w的聚维酮(pvp)经由活性成分与pvp聚合物的氢键可抑制分子分散体中的吲哚美辛的晶体生长。参见pharmaceutical research,16:1722-1728(1999)。此外，已揭示驱虫的聚合物调配物展现提高的溶解性及驱虫活性。参见ep 0 224 249。
[0006]
因此，目前在此项技术中需要一或多种化合物(i)的生物可用调配物，其稳定、具有所需药物概况且能够制造条件。
[0007]
现已出人意料地发现，根据本发明，化合物(i)可通过喷雾干燥调配为药学上相关的聚合物，诸如乙酸羟丙基甲基纤维素丁二酸酯(hpmcas)中的非晶形固体分散体。所得喷雾干燥固体分散体(sdd)在包括100％非晶形api的活性药物成分(api)的高载药量下具有优越物理及化学稳定性。sdd在富含湿气的条件下亦展现非预期良好稳定性。当调配物的样品直接暴露于高rh(例如75％)时，持续三至六个月未观测到结晶。调配物的溶解特性对于sdd的所有组合物为稳固的，且当暴露于应力时不改变。因此，药品在所有典型储存条件下维持效能属性且其不需要封装控制件，诸如干燥剂及蒸气屏障。亦已出人意料地发现，根据本发明，化合物(i)可溶解于具有与sdd调配物相当的治疗有效性的溶液中。


技术实现要素：

[0008]
在一个方面中，本发明提供呈非晶形式的如下式的化合物(i)。
[0009]
在另一方面中，本发明提供非晶形化合物(i)，其展现实质上如图1中所示的粉末x射线衍射图(pxrd)。
[0010]
在另一方面中，本发明提供非晶形化合物(i)，其展现实质上如图3中所示的粉末x射线衍射图(pxrd)。
[0011]
在另一方面中，本发明提供通过冷冻干燥、喷雾干燥、蒸发冻干、熔融淬灭或挤压或其任何组合制备化合物(i)的非晶形式的方法。例如，非晶形式可通过冻干制备。在另一实施例中，非晶形式可通过喷雾干燥制备。
[0012]
在另一方面中，本发明提供一种包含下式的化合物(i)
及药学上相关的聚合物的非晶形固体分散体，其中该聚合物选自由(但不限于)pvp、hpmcas及hpmc组成的群。
[0013]
在另一方面中，本发明提供一种用于产生化合物(i)的非晶形固体分散体的方法，该方法包含：(a)制备包含化合物(i)、至少一种聚合物及溶剂的液体溶液；及(b)喷雾干燥该液体溶液，藉此产生该非晶形固体分散体。该液体溶液可包含选自由以下组成的群的至少一种溶剂：乙酸、丙酮、二氯甲烷、四氢呋喃、醇类(例如，甲醇或乙醇)、乙酸乙酯、甲基醚酮、二氯甲烷及水。在一些实施方案中，液体溶液可包含至少一种选自由以下组成的群的溶剂：丙酮、四氢呋喃、醇类、乙酸乙酯、甲基醚酮、二氯甲烷及水。在一些实施方案中，溶剂为二氯甲烷及甲醇。在一些实施方案中，溶剂为丙酮、二氯甲烷及甲醇。例如，溶剂可为丙酮。聚合物可选自由pvp、pvp-乙酸乙烯酯共聚物、hpmcas及hpmc组成的群。例如，聚合物可为hpmcas。
[0014]
在另一方面中，本发明提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的载剂及治疗有效量的本发明的非晶形固体分散体。
[0015]
在另一方面中，本发明提供一种用于经口投与的药物组合物。
[0016]
在另一方面中，经调配用于经口投与的药物组合物呈胶囊、片剂、丸剂、散剂、颗粒或悬浮液形式。
[0017]
在另一方面中，本发明提供一种溶液调配物，其包含化合物(i)及共溶剂，诸如有机溶剂，及任选存在的复合剂、聚合物、表面活性剂或水。
[0018]
在另一方面中，本发明提供一种溶液调配物，其包含约1mg/ml至10mg/ml的活性化合物(i)以及至多约85％(v/v)的共溶剂、任选至多约20％(v/v)的聚合物、任选至多约20％(v/v)的复合剂、至多约60％(v/v)的表面活性剂及任选至多约10％(v/v)的水。
[0019]
在另一方面中，本发明提供一种溶液调配物，其包含约1mg/ml至10mg/ml的活性化合物(i)以及至多约85％(v/v)的聚乙二醇(peg)作为共溶剂，任选至多约20％(v/v)的pvp k30作为聚合物，及至多约50％(v/v)的tween80或维生素e聚乙二醇丁二酸酯(tpgs)作为表面活性剂。
[0020]
在另一方面中，本发明提供一种溶液调配物，其包含约1mg/ml至10mg/ml的活性化合物(i)以及约35至80％(v/v)的peg、约0至20％的pvp k30及约2至50％(v/v)的tween 80。
[0021]
在另一方面中，本发明提供一种溶液调配物，其包含约1mg/ml至10mg/ml的活性化合物以及约50至85％(v/v)的peg、约5至40％(v/v)的tween 80。
[0022]
在另一方面中，本发明提供一种溶液调配物，其包含约1mg/ml至10mg/ml的活性化
合物以及约80％(v/v)的peg及约20％(v/v)的tween 80。
[0023]
在另一方面中，本发明提供一种含有溶液或半固体调配物的药物胶囊。此药物胶囊优选为凝胶胶囊。
[0024]
在另一方面中，本发明提供一种制备药物组合物的方法，其包含将化合物(i)溶解于peg、tpgs、pvp k30、tween 80、乙醇或水或其任何组合中。在一些实施方案中，该方法进一步包含向药物胶囊中添加组合物的步骤。
[0025]
在另一方面中，本发明提供一种治疗及预防血栓栓塞病症(包括但不限于动脉心血管血栓栓塞病症、静脉心血管血栓栓塞病症、动脉脑血管血栓栓塞病症及静脉脑血管血栓栓塞病症)的方法，其包含向患者投与治疗有效量的根据本文所述实施方案中之一或多者的药物胶囊组合物。
[0026]
本发明是关于下文所描述的此等以及其他重要目标。
【附图说明】
[0027]
图1展示冷冻干燥化合物(i)的非晶形式的粉末x射线衍射图。
[0028]
图2为化合物(i)的非晶形式的调制差示扫描热量测定(dsc)热分析图。
[0029]
图3展示喷雾干燥化合物(i)的非晶形式的粉末x射线衍射图。
[0030]
图4为喷雾干燥化合物(i)的非晶形式的调制差示扫描热量测定(dsc)热分析图。
[0031]
图5展示喷雾干燥化合物(i)的非晶形式的固态核磁共振谱(ssnmr)。
[0032]
图6展示化合物(i)及hpmcas的非晶形固体分散体组合物的粉末x射线衍射图。【实施方式】定义
[0033]
如本文所用，除非另外说明，否则“一(a/an)”意谓一或多个。
[0034]
如本文所用，“非晶形”是指非结晶的分子及/或离子的固体形式。非晶形固体不显示具有明显最大值的决定性x射线衍射图。
[0035]
如本文所用，“曲线下面积”(“auc”)是指在投与一定剂量的活性药物成分之后，活性药物成分或活性药物成分的代谢物的血液浓度随时间的变化定义的曲线下面积。“auc
0-inf”为投与剂量之后外推至无穷大的浓度-时间曲线下面积。“auc
0-t”为投与剂量之后的零时至时间t的浓度-时间曲线下面积，其中t为具有可测量浓度的最后时间点。
[0036]
如本文所用，“c
max”是指曲线上展示的最大血液浓度值，其表示活性药物成分或活性药物成分的代谢物的血液浓度随时间的变化。
[0037]
如本文所用，“t
max”是指其中活性药物成分或活性药物成分的代谢物的血液浓度处于其最大值的最早时间。
[0038]
如本文所用，“生物利用度”是指活性成分或活性部分自药品吸收且在作用部位变得可用的速率及程度。对于不意欲吸收至血流中的药品而言，生物利用度可通过意欲反映活性成分或活性部分在作用部位变得可用的速率及程度的测量来评估。例如，生物利用度可根据血液(血清或血浆)中活性成分的量随时间变化测量。药物动力学(pk)参数，诸如auc、c
max
或t
max
可用于测量及评定生物利用度。
[0039]
如本文所用，“剂量”或“剂”是指活性成分调配物的任何形式，其含有足以通过单次投药而产生治疗效果的量。
[0040]
如本文所用，“食品效果”意谓当药物在空腹状态下投与时相比于摄食状态，患者的药物生物利用度的显著差异。“无食物效果”意谓当药物在空腹状态下投与时相比于摄食状态，患者的药物生物利用度无显著差异。
[0041]
如本文所用，可互换使用的“调配物”及“组合物”是指出于给定目的呈现在一起的要素的组合。此类术语为彼等一般技术者所熟知。
[0042]
如本文所用，“固体分散体”是指呈固态的系统，其包括至少两种组分，其中一种组分分散遍布另一种组分或其他组分中。如本文所用，术语“非晶形固体分散体”是指包含非晶形原料药及载剂基质的稳定固体分散体。如本文所用，“非晶形原料药”为含有呈实质上非晶型固态形式的原料药的非晶形固体分散体。实质上非晶态可包括至少约80％、至少约90％或至少95％呈非晶形式的分散体中的原料药。
[0043]
如本文所用，“药学上可接受”是指在合理医学判断范畴内适用于与人类及动物的组织接触而无过度毒性、刺激、过敏反应或其他问题或并发症，与合理益处/风险比相称的彼等化合物、物质、组合物及/或剂型。
[0044]
如本文所用，“稳定化合物”及“稳定结构”是指充分稳固足以经受自反应混合物分离至适用纯度且调配成有效治疗剂的化合物。本发明意欲体现稳定化合物。
[0045]
如本文所用，“治疗(treating/treatment)”涵盖治疗哺乳动物、尤其人类的疾病病况，且包括：(a)预防哺乳动物的疾病病况发生，尤其当此类哺乳动物易患该疾病病况但尚未经诊断为患有该疾病病况时；(b)抑制疾病病况，亦即阻滞该疾病病况显现；及/或(c)缓解疾病病况，亦即促使疾病病况消退。
[0046]
如本文所用，“包括(include/including)”、“含有(contain/containing)”、“具有(has/having)”及其类似术语意谓“包含”。
[0047]
放在措辞“约”之后表示成分的量、重量百分比、温度等的所有数字仅应理解为近似值，使得高于及低于所陈述的数字的微小变化可用于达成与所陈述的数字实质上相同的结果。因此，除非有相反指示，否则放在措辞“约”之后的数值参数为可视企图获得的所需特性而变化的近似值。至少，且不试图将等效物原则的应用限于申请专利范围的范畴，各数值参数至少应根据所报导的有效数字的数目且通过应用一般舍入技术来解释。
[0048]
所有测量均受实验误差影响且在本发明的精神内。
[0049]
如本文所用的缩写定义如下：“1
×”
表示一次、“2
×”
表示两次、“3
×”
表示三次、“℃”表示摄氏度、“eq”表示当量(equivalent/equivalents)、“g”表示公克(gram/grams)、“mg”表示毫克(milligram/milligrams)、“kg”表示公斤(kilogram/kilograms)、“l”表示公升(liter/liters)、“ml”表示毫升(milliliter/milliliters)、“μl”表示微升(microliter/microliters)、“n”表示当量浓度(normal)、“m”表示摩尔浓度(molar)、“mmol”表示毫摩尔浓度(millimole/millimoles)、“min”表示分钟(minute/minutes)、“h”表示小时(hour/hours)、“rt”表示室温、“rt”表示滞留时间、“rbf”表示圆底烧瓶、“atm”表示大气压、“psi”表示磅/平方英寸、“conc.”表示浓缩物、“sat”或“sat'd”表示饱和、“sfc”表示超临界流体层析、“mw”表示分子量、“mp”表示熔点、“ee”表示对映异构过量、“ms”或“mass spec”表示质谱分析法、“esi”表示电喷雾电离质谱分析法、“hr”表示高分辨率、“hrms”表示高分辨率质谱分析法、“lcms”表示液相层析质谱分析法、“hplc”表示高压液相层析法、“rp hplc”表示逆相hplc、“nmr”表示核磁共振光谱分析法、“hz”表示赫兹及“α”、“β”、“r”、“s”、“e”及“z”为本领域技术人员所熟悉的立体化学名称。非晶形固体分散体
[0050]
在一个方面中，本发明提供一种化合物(i)的非晶形式。此新颖非晶形式可通过例如粉末x射线衍射表征。
[0051]
例如，如图1中所展示，非晶形式具有展示无结晶峰的粉末x射线衍射图，指示非晶形固体。如上文所定义的通过以下特征中的至少一者进一步表征的非晶形化合物：调制dsc特征曲线，其特征在于如图2中所示在约163℃下的玻璃转移。
[0052]
在一个实施方案中，本发明提供用于制备新颖非晶形化合物(i)的方法。在一个实施方案中，通过将化合物(i)溶解于乙腈-水的混合物中来制备非晶形化合物(i)。使用干冰冷冻所得溶液且随后在真空下冻干。用于制备非晶形化合物(i)的起始物质优选为结晶形式。
[0053]
如上文所定义的非晶化合物(i)在化学及物理上稳定。此等特性允许制备含有根据本发明的化合物的固体形式。
[0054]
在另一方面中，本发明包含下式的化合物(i)的非晶形固体分散体组合物及药学上相关的聚合物，其中该聚合物是选自包含pvp、hpmcas及hpmc等的群，尤其hpmcas。本发明的化合物(i)的非晶形固体分散体具有出乎意料地有利的药物概况。分散体展现优良口服生物利用度且呈固态时化学上及物理上均出人意料地稳定。
[0055]
在一个实施方案中，提供一种非晶形固体分散体，其中化合物(i)与聚合物的比率在约99至约75％(w/w)化合物(i)与约1至约25％(w/w)聚合物的范围内。除非另有说明，否则组分的百分比(％)是以重量/重量或“w/w”提供。
[0056]
在另一实施方案中，提供一种非晶形固体分散体，其中化合物(i)与聚合物的比率在约74至约50％(w/w)化合物(i)比约26至约50％(w/w)聚合物的范围内。
[0057]
在另一实施方案中，提供非晶形固体分散体，其中化合物(i)与聚合物的比率在约49至约25％(w/w)化合物(i)比约51至约75％(w/w)聚合物的范围内。
[0058]
在另一实施方案中，提供通过冻干或喷雾干燥方法，尤其通过喷雾干燥制备的非晶形固体分散体。
[0059]
在另一实施方案中，提供在固态下稳定至少约12个月的非晶形固体分散体。
[0060]
在另一实施方案中，提供在固态下稳定至少约24个月的非晶形固体分散体。
[0061]
在另一实施方案中，提供一种药物组合物，其包含药学上可接受的载剂及治疗有效量的分散体。
[0062]
在另一实施方案中，提供包含分散体的口服生物可用组合物。
[0063]
为了制备上文所描述的组合物，可利用可供本领域技术人员使用的各种制备手段。本发明的非晶形分散体可通过冻干或喷雾干燥制备。在一些实施方案中，通过本文所描述的方法制备的分散体无结晶迹象。为了制备本文中所描述的组合物，优选采用喷雾干燥程序。喷雾干燥反应条件可包含使用任选包括水(0-40％(v/v))的乙酸、丙酮、二氯甲烷、甲醇、乙醇或其他有机溶剂溶液。优选喷雾干燥反应条件包含使用任选包括水(0-40％(v/v))的丙酮、甲醇或乙醇溶液，其中喷雾干燥装置的入口温度通常为约70-175℃。使用较高含水量溶剂，例如使用乙醇时，温度亦有可能高于175℃。喷雾干燥材料可具有其中90％粒子在100μm下的粒度。通常，喷雾干燥材料具有其中90％粒子在50μm下的粒度。图6确认本发明的非结晶、非晶形性质。如实施例3中所说明，本发明的分散体出人意料地为化学上及物理上稳定的。例如，基于实施例3中给出的数据，预期含有于分散体内的化合物(i)当在25℃/60％rh下储存至少12个月时呈现小于10％降解。
[0064]
本文中根据各种实施方案所描述的本发明的组合物可随后使用此项技术中可用的设备及程序制片。当需要或必要时，亦可将适合的额外黏合剂、润滑剂、崩解剂及着色剂并入制片混合物中。适合的黏合剂包括淀粉、明胶、天然糖(诸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然及合成胶(诸如阿拉伯胶(acacia)、西黄蓍胶(tragacanth)或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇及类似物。用于此等剂型的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸镁及类似物。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶及类似物。
[0065]
片剂例如通过制备粉末混合物、粒化或掺杂、添加润滑剂及崩解剂及压制成片剂来调配。粉末混合物通过将适当粉碎的化合物与上述稀释剂或碱，且任选与黏合剂(诸如羧甲基纤维素、海藻酸盐、明胶或聚维酮)、溶液阻滞剂(诸如石蜡)、再吸收促进剂(诸如四级盐)及/或吸收剂(诸如膨润土、高岭土或磷酸二钙)混合而制备。片剂可具有或不具有涂层。在一些实施方案中，片剂调配物经优化以便连续制造而不显著改变质量特征，例如溶解。
[0066]
粉末混合物可通过用黏合剂(诸如糖浆、淀粉糊、阿拉伯胶浆或纤维素或聚合材料溶液)润湿且迫使通过筛子而粒化。作为粒化的替代方案，粉末混合物可穿过压片机，且结果使得不完美成形的块破碎成颗粒。颗粒可藉助于添加硬脂酸、硬脂酸盐、滑石或矿物油润滑以防止黏着至片成型模具。随后将经润滑的混合物压缩成片剂。
[0067]
本发明化合物亦可与自由流动惰性载剂组合且在不经过粒化或掺杂步骤的情况下直接压缩成片剂。可提供由虫胶的密封涂层、糖或聚合材料的涂层及蜡的抛光涂层组成的透明或不透明保护涂层。染料可添加至此等涂层中以区分不同单位剂量。
[0068]
作为非限制性实施例，含有约1至约1000mg、优选约10至约500mg且优选约25至约200mg化合物(i)的片剂可使用本文中所描述的组合物制得。其他剂量单位在此处本发明的范畴内。详言之，含有含化合物(i)及诸如hpmcas的聚合物的喷雾干燥组合物的片剂已展示改良的活体外溶解率、在犬及人类受试者中的良好活体内口服生物利用度及良好化学/物理稳定性。
[0069]
本文中根据各种实施方案所描述的本发明的组合物亦可使用此项技术中可用的设备及程序填充于胶囊中。胶囊随后通过填充成形的明胶鞘或壳制得。除明胶以外，胶囊鞘或壳的其他材料包括羟丙基甲基纤维素(hpmc)、纤维素、甲基纤维素、淀粉、其他材料及前述中的任一者的组合。
[0070]
亦可如上文所描述利用用于制备可供本领域技术人员使用的胶囊(硬及软两者)
的其他方法。视需要，亦可存在调味剂、防腐剂、分散剂及着色剂。滑动剂及润滑剂(诸如胶态二氧化硅、滑石、硬脂酸镁、硬脂酸钙或固体聚乙二醇)可在填充操作之前添加至混合物中。亦可添加崩解剂或增溶剂(诸如琼脂-琼脂、碳酸钙或碳酸钠)以在胶囊摄入时改良药物的可用性。此外，当需要或必要时，亦可将适合的额外黏合剂、润滑剂、崩解剂及着色剂并入混合物中。适合的黏合剂包括淀粉、明胶、天然糖(诸如葡萄糖或β-乳糖)、玉米甜味剂、天然及合成胶(诸如阿拉伯胶、西黄蓍胶或海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇及类似物。用于此等剂型的润滑剂包括油酸钠、氯化钠及类似物。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、膨润土、黄原胶及类似物。
[0071]
两件式胶囊可以例如用于硬明胶胶囊的基于明胶的溶液或用于hpmc胶囊的基于hpmc的溶液捆扎。
[0072]
作为非限制性实施例，含有约1至约1000mg、优选约50至约600mg且优选约100至约500mg化合物(i)的胶囊可使用本文中所描述的组合物制得。其他剂量单位在此处本发明的范畴内。
[0073]
详言之，含有化合物(i)的胶囊已在犬中展现良好的活体外溶解率及亦良好的口服生物利用度。甚至更重要地，当使用胶囊机制经口传递时，根据本发明的各种实施方案的组合物已证实在人类中之一致及良好生物利用度。基于在活体外研究期间所观测到的显著药物沈淀的存在及缺乏活体外/活体内相关性，此增加生物利用度为出人意料的。
[0074]
含有化合物(i)的本发明的胶囊组合物为高度储存稳定的，表明良好的长期化学及物理稳定性。此意谓当在大约25℃/60％相对湿度下或亦在大约30℃/65％相对湿度下储存于闭合容器中时，其呈现极少(小于约5％)降解至少约12个月，且优选至少约24个月。
[0075]
因此，本发明提供一种抑制患者中的fxia活性的方法，其包含投与患者治疗有效量的根据上文所述之一或多个实施方案的药物片剂或胶囊。
[0076]
预期呈片剂或胶囊形式的化合物(i)的药物组合物长时间储存稳定。在一些实施方案中，片剂及胶囊储存稳定至少约3个月。在一些实施方案中，片剂及胶囊储存稳定至少约6个月。在一些实施方案中，片剂及胶囊储存稳定至少约12个月。在一些实施方案中，片剂及胶囊储存稳定至少约24个月。
[0077]
化合物(i)的药物组合物可呈悬浮液形式。在一些实施方案中，相对于包含等量未分散药物的对照组合物，活体内的悬浮作用观测到的最大血液药物浓度(c
max
)高至少70倍。在一些实施方案中，相对于包含等量未分散药物的对照组合物，活体内的悬浮作用观测到的最大血液药物浓度(c
max
)高至少80倍。在一些实施方案中，相对于包含等量未分散药物的对照组合物，活体内的悬浮作用观测到的最大血液药物浓度(c
max
)高至少110倍。在一些实施方案中，相对于包含等量未分散药物的对照组合物，活体内的悬浮作用auc高至少85倍。在一些实施方案中，相对于包含等量未分散药物的对照组合物，活体内的悬浮作用auc高至少140倍。未分散药物可为结晶化合物(i)。溶液调配物
[0078]
在另一方面中，本发明提供一种溶液调配物，其包含化合物(i)及共溶剂，诸如有机溶剂，及任选存在的复合剂、聚合物、表面活性剂或水。
[0079]
共溶剂可包括但不限于含有一或多个羟基或其他极性基团的极性化合物。例如，其包括醇类，诸如乙醇，优选无水乙醇，异丙醇；二醇，诸如丙二醇、聚乙二醇(peg 400)、聚
丙二醇或甘油；二醇醚；及聚氧亚乙基醇；生育酚化合物，尤其生育酚-聚乙二醇，更特定言之生育酚聚乙二醇二酸酯(诸如丁二酸酯、顺丁烯二酸等酯)，尤其生育酚聚乙二醇丁二酸酯，最佳生育酚聚乙二醇1000丁二酸酯(tpgs 1000)。
[0080]
复合剂包括但不限于水溶性未经取代或经取代的α-环糊精(αcd)、β-环糊精(βcd)及γ-环糊精(γcd)。可在本文中采用的经取代β-环糊精的实施例包括甲基β-环糊精(mβcd)、羟丙基β-环糊精(hpβcd)及磺基丁醚-β-环糊精(sbeβcd)。经取代的γ-环糊精的实施例包括羟丙基γ-环糊精(hpgcd)。亦可采用环糊精的混合物。在一个优选实施方案中，环糊精为羟丙基-β-环糊精(hpβcd)。
[0081]
调配物的聚合物组分为选自由以下组成的群之一个成员：聚乙烯醇、甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、聚乙烯吡咯啶酮(pvp)(尤其pvp k30)及共聚维酮(pvp-聚乙酸乙烯酯)、普朗尼克f108(pluronic f108)、普朗尼克f127(pluronic f127)、普朗尼克f68(pluronic f68)及其组合。
[0082]
优选地，tween 80为活性化合物的优选表面活性剂。可用于本发明中的其他表面活性剂包括但不限于十六醇聚氧乙烯醚el、十六醇聚氧乙烯醚rh40、etocas 40、croduret 60及solutol hs 15。
[0083]
在另一实施方案中，本发明提供一种溶液调配物，其包含约1mg/ml至10mg/ml的活性化合物(i)以及至多约85％(v/v)的共溶剂、任选至多约20％(v/v)的聚合物、任选至多约20％(v/v)的复合剂、至多约60％(v/v)的表面活性剂且任选至多约10％(v/v)水。例如，共溶剂可选自醇、peg、pg及tpgs。在某些情况下，共溶剂为peg 400。复合剂可为α-环糊精、β-环糊精及γ-环糊精。例如，复合剂可为羟丙基β-环糊精(hpβcd)及磺基丁醚-β-环糊精(sbeβcd)。表面活性剂可选自tween 20、tween 80、solutol hs 15、十六醇聚氧乙烯醚el、十六醇聚氧乙烯醚rh40、etocas 40及croduret 60。例如，表面活性剂可为tween 80。聚合物可选自pvp k30、普朗尼克f108、普朗尼克f127及普朗尼克f68。
[0084]
在另一实施方案中，溶液调配物包含约1mg/ml至10mg/ml的活性化合物(i)、至多约85％(v/v)的peg、任选至多约20％(v/v)的pvp k30及至多约50％(v/v)的tween 80或tpgs。例如，溶液调配物可包含约1mg/ml至10mg/ml的活性化合物(i)、约35至85％(v/v)的peg、约0至20％的pvp k30及约2至50％(v/v)的tween 80。在另一实施例中，溶液调配物包含约1mg/ml至10mg/ml的化合物(i)、约50至85％(v/v)的peg、约5至40％(v/v)的tween 80。例如，溶液调配物可包含约1mg/ml至10mg/ml的活性化合物(i)、约80％(v/v)的peg 400及20％(v/v)的tween 80。在此类情况下，活性化合物(i)可溶解于该peg 400及该tween 80中。
[0085]
在另一实施方案中，本发明提供一种溶液调配物，其包含约1mg/ml至10mg/ml的活性化合物(i)以及至多约80％(v/v)的聚乙二醇(peg)作为共溶剂，任选至多约20％(v/v)的pvp k30作为聚合物，及至多约20％(v/v)的tween 80或维生素e聚乙二醇丁二酸酯(tpgs)作为表面活性剂。
[0086]
在另一实施方案中，本发明提供一种溶液调配物，其包含约1mg/ml至10mg/ml活性化合物(i)以及约35至80％(v/v)的peg、约0至20％的pvp k30及约2至50％(v/v)的tween 80。
[0087]
优选地，提供一种调配物，其含有约1mg/ml至10mg/ml的活性化合物(i)以及约35
至80％(v/v)的peg、约0至20％的pvp k30及约2至60％(v/v)的tween 80。更优选地，提供一种调配物，其含有约1mg/ml至10mg/ml的活性化合物以及约50至85％(v/v)的peg、约5至40％的tween 80。甚至更优选地，提供一种调配物，其含有约1mg/ml至10mg/ml的活性化合物以及约80％的peg、约20％的tween 80。
[0088]
其他赋形剂，诸如此项技术中可获得的药物级填充剂及黏合剂亦可并入组合物中，但此为任选存在的。调配物可任选亦含有用于稳定剂型的药学上可接受的抗氧化剂。实施例包括抗坏血酸、bha、bht、没食子酸丙酯、维生素e及类似物。
[0089]
为了制备上文所描述的组合物，可利用可供本领域技术人员使用的各种制备手段。优选地，使用此项技术中可获得的设备及程序将化合物(i)在高温下溶解于聚乙二醇(peg)及tween 80的掺合溶液中。
[0090]
本文中根据各种实施方案所描述的本发明的液体调配物可接着进一步经调适用于以诸如胶囊的离散单位经口投与。此等胶囊可为硬的或软的。例如，对于以胶囊形式经口投与，含有活性药物组分的本文所述的组合物可按原样使用，或可进一步与经口、无毒药学上可接受的惰性载剂，诸如乙醇、甘油、丙三醇、水及类似物组合。本发明的组合物可以液体或半固体形式囊封。
[0091]
本发明提供抑制患者中的fxia活性的方法，其包含投与患者治疗有效量的根据上述一或多个实施方案的固体及液体调配物。术语“治疗有效量”意谓该方法的活性组分的总量，其足以展示患者益处，亦即对症或疾病改善治疗。当应用于单独投与的个别活性成分时，该术语是指该单独的成分。当应用于组合时，该术语是指无论连续或同时以组合方式投与时，产生治疗效果的活性成分的组合量。
[0092]
在另一方面中，本发明是关于一种治疗及/或预防血栓栓塞病症的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的如本文所述的化合物(i)的非晶形固体分散体。
[0093]
在另一方面中，本发明是关于一种治疗及/或预防血栓栓塞病症的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的如本文所述的化合物(i)的溶液调配物。
[0094]
在一些实施方案中，血栓栓塞病症是选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、心肌梗塞、短暂局部缺血发作、中风、动脉粥样硬化、周边闭塞性动脉疾病、静脉栓塞、深层静脉栓塞、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉栓塞、脑动脉栓塞、脑栓塞、肾脏栓塞、肺栓塞及由其中血液暴露于促进栓塞的人造表面的医学植入物、器件或程序产生的栓塞。
[0095]
在另一实施方案中，本发明是关于i)一种治疗病症的方法，其包含向有需要的患者投与治疗有效量的含有化合物(i)的非晶形固体分散体调配物；ii)化合物(i)的非晶形固体分散体用于治疗病症的用途；或iii)化合物(i)的非晶形固体分散体调配物用于制备供治疗病症用的药物的用途，或iv)化合物(i)的经溶解溶液剂型在制备供治疗病症用的药物中的用途，其中该病症是选自不稳定型心绞痛、急性冠状动脉综合征、心房纤维性颤动、初发心肌梗塞、复发性心肌梗塞、局部缺血性猝死、短暂局部缺血发作、中风、动脉粥样硬化、周边闭塞性动脉疾病、静脉栓塞、深层静脉栓塞、血栓性静脉炎、动脉栓塞、冠状动脉栓塞、脑动脉栓塞、脑栓塞、肾脏栓塞、肺栓塞及由其中血液暴露于促进栓塞的人造表面的医学植入物、器件或程序产生的栓塞。
[0096]
本发明亦涵盖本文中所提及的本发明的替代方面的所有组合。应理解，本发明的
任何及所有实施方案可结合任何其他实施方案来描述本发明的额外实施方案。此外，实施方案的任何元素可与来自实施方案中的任一者的任何及所有其他元素组合以描述额外实施方案。
[0097]
前述描述仅为说明性的且不应理解为以任何方式限制本发明的范畴或基本原理。实际上，根据以下实施例及以上描述，除本文所展示及描述的彼等修改以外，本发明的各种修改对彼等本领域技术人员而言将变得显而易见。此类修改亦意欲属于随附申请专利范围的范畴内。通用程序粉末x射线衍射(pxrd)
[0098]
使用bruker d8 advance粉末x射线衍射仪以θ/θ组态收集pxrd资料且配备有在psd模式中具有3
°
检测器开口的lynxeye
tm
检测器。辐射为cu kα(40kv，40ma)。x射线光学件包括0.3
°
的机动发散狭缝。将样品置放于顶部装载零背景固持器中且在资料收集期间以15rpm旋转。在2至32
°
的2θ范围内在锁定耦合扫描模式中以0.03
°
的步长及1秒/步的计数时间收集衍射数据。
[0099]
使用配备有在psd模式中具有3
°
检测器开口的lynxeye
tm
检测器的bruker d4 endeavor粉末x射线衍射仪来收集pxrd资料。辐射为cu kα(40kv，40ma)。x射线光学件包括0.6
°
发散狭缝及ni-k
β
滤光片。在反射几何形状中，在样品旋转下，在4至32
°
的2θ范围内在连续模式中以0.03
°
的步长及1秒/步的计数时间收集数据。调制差示扫描热量测定(mdsc)
[0100]
使用ta模型q2000、q1000或2920来产生mdsc数据。将约2至10mg的样品尺寸置放于卷曲铝盘中以供量测。在2或2.5℃/min的加热速率下在室温至300℃的氮气环境中每60秒施用0.32或1.5℃的调节幅度进行测量。制得具有指向下的吸热峰的dsc曲线。固态核磁共振(ssnmr)
[0101]
碳交叉极化魔角旋转(cpmas)固态nmr实验在400.13mhz的质子频率下操作的bruker av iii仪器上进行。在4mm zro2转子中以13khz旋转固体样品。接触时间为1.5至3毫秒且在质子通道上自50斜升至100％(a.e.bennett等人,j.chem.phys.,1995,103,6951),(g.metz,x.wu及s.o.smith,j.magn.reson.a.,1994,110,219-227)。松弛延迟维持在api的5
×1h t1(通常30秒)下。使用具有2.8微秒脉冲(90khz标称带宽)的tppm序列应用质子去耦。光谱扫描宽度为以100ppm为中心的300ppm。在用20hz线加宽变迹之前，获得2972个数据点(得到20hz的数字分辨率)且零填充至8192。通常共添加1024至4096自由感应衰变。使用3-甲基戊二酸将光谱间接引用至tms。(d.barich,e.gorman,m.zell及e.munson,solid state nuc.mag.res.,2006,30,125-129)。各实验使用大约70mg样品。该温度经设定为280k。
实施例
实施例1通过冷冻干燥制备非晶形化合物(i)
[0102]
将30mg化合物(i)游离形式溶解于2ml的乙腈-水(9:1v/v)混合物中。使用干冰冷
冻所得溶液且随后在-40℃下在2至6mbar真空下使用来自thermo scientific的modulyod 5l冷冻干燥器冻干16小时。粉末x射线衍射图(图1)展示无可观察到的结晶峰，因此指示非晶形固体。经冷冻干燥的化合物(i)的非晶形式亦通过调制差示扫描热量测定(mdsc)表征且展示于图2中。实施例2通过喷雾干燥制备非晶形化合物(i)
[0103]
使用bend实验室喷雾干燥器(bend research inc.)喷雾干燥具有1.6％(w/w)固体负载量的化合物(i)游离形式的乙腈-水(9:1w/w)溶液。应用以下操作参数及条件。水(9:1w/w)溶液。应用以下操作参数及条件。
[0104]
粉末x射线衍射图(图3)展示无可观测到的结晶峰，因此指示非晶形固体。化合物(i)的喷雾干燥非晶形式亦通过调制差示扫描热量测定(mdsc)表征且展示于图4中。另外，如图5中所示，
13
c固态光谱对于喷雾干燥的非晶形式，根据一般程序中所描述的程序收集。以下给出该形式的cpmas化学位移值：编号ppm1175216031564151513561237114854939102911191213实施例3制备具有hpmcas(75:25％(w/w)比率)的非晶形化合物(i)喷雾干燥分散体(sdd)
[0105]
将约6％(w/w)化合物(i)及2％(w/w)hpmcas溶解于约92％(w/w)的9:1丙酮:水(w/w)混合物中。使溶液升温至50℃，且随后使用实验室规模喷雾干燥器喷雾干燥，其中150-kg/hr干燥气体流动速率容量设定为以下参数：气体流动速率：1850g/min；进料速率：170g/
min；进料压力：400psi；及入口温度：115℃。产物为经hplc纯度为97％的白色粉末。pxrd衍射图案显示无结晶峰的卤基图案(图6)，指示该产物为非晶形。
[0106]
调配物在富含湿气的条件下呈现良好稳定性。当喷雾干燥分散体的样品暴露于较高相对湿度时未观测到结晶，例如在不同稳定性条件下应力长达12个月的75％载药量sdd未展示经pxrd的结晶迹象(表1)。表1：75％化合物(i)：hpmcas sdd的稳定性样品的pxrd结果条件时间点pxrd结果初始初始检测到非晶形/无结晶峰-20℃闭合1个月检测到非晶形/无结晶峰5℃闭合12个月检测到非晶形/无结晶峰25℃/60％rh闭合12个月检测到非晶形/无结晶峰40℃/75％rh闭合6个月检测到非晶形/无结晶峰
[0107]
进行活体外溶解测试以证明实施例3的固体非晶形分散体为化合物(i)的溶解性改良形式。微量离心机溶解测试在37℃温控盒中进行。称量1mg样品至两个2.0ml sorenson微量离心机管中的每一者中。向每一管中添加含1.8ml 0.5％sif的磷酸盐缓冲盐水(pbs)(ph 6.5)且启动定时器。在fisher vortex genie 2上设定8时，将样品涡流1分钟。使用iec micromax微量离心机以13,000rpm离心样品1分钟。当定时器读取4分钟时，自各微量离心机管提取50μl清液层至含有250μl稀释剂(hplc级95:5thf:水)的hplc小瓶中。使混合物涡流25秒。在以下时间点重复步骤：10、20、40及90分钟，且再次在20小时。
[0108]
通过hplc使用以下方法分析样品：
[0109]
稀释剂95:5thf:水
[0110]
样品注射体积5μl
[0111]
管柱agilent zorbax rx c18，3.5μm，4.6
×
75mm
[0112]
流动速率1ml/min
[0113]
运行时间5min
[0114]
移动相：55％含0.1％tfa的水、45％含0.1％tfa的乙腈
[0115]
温度30℃
[0116]
波长/带宽信号220nm/4nm
[0117]
作为对照，单独的结晶化合物(i)使用相同程序评估。添加足量物质以使得当所有药物溶解时化合物(i)的浓度将为1000μg/ml。
[0118]
此等样品中所获得的化合物(i)浓度用于测定测试之前九十分钟期间在溶液中的化合物(i)的最大溶解浓度(mdc
90
)，初始九十分钟时间期间在浓度与时间曲线下的面积(auc
90
)。结果展示于表2中。表2：微量离心机溶解测试
[0119]
sdd的溶解特性对于所有组成均为稳固的，且当暴露于应力条件时不改变，例如在不同稳定性条件下应力3个月的75％载药量sdd在所测量的溶解中未展示显著改变。实施例4sdd调配物的生物利用度
[0120]
在调配物比较研究中，制备三种类型的调配物：1)75％sdd悬浮液，亦即化合物(i)：hpmcas 75:25(w/w％)；2)50％sdd悬浮液，亦即化合物(i)：hpmcas 50:50(w/w％)；及3)化合物(i)的结晶悬浮液。对四只空腹或饲喂雄性犬(约10kg)以100mg/犬给药。向犬饲喂50ml水(空腹)或50ml高脂膳食增补剂(boost加coffeemate)且在给药后收集八个血液样品。
[0121]
药物动力学数据呈现在表3中。c
max
为所观测到的最大血浆化合物(i)浓度，对给药各调配物的犬的数目取平均值。auc
0-24
为血浆化合物(i)浓度相对于时间曲线下的平均面积。
[0122]
此等数据表明经喷雾干燥的化合物(i)/hpmcas分散体当经口给予至米格鲁犬(beagle dogs)时相比于在给予结晶化合物(i)的水性悬浮液之后得到较高全身性化合物(i)暴露量。表3：sdd调配物的生物利用度实施例5片剂制备
[0123]
片剂通过用表4中所列的组分压缩来制备。表4：sdd片剂制备
[0124]
喷雾干燥75％化合物(i)：hpmcas组分及所有颗粒内赋形剂穿过筛网，随后在混合器中掺合。将此预掺合物压缩成片块，研磨，且随后穿过筛网。所有颗粒外赋形剂均穿过筛网，添加至经研磨颗粒，且随后在混合器中掺合。随后将最终掺合物压缩成25mg及100mg强度片剂。实施例6化合物(i)sdd片剂-100mg剂量的稳定性结果
[0125]
此外，片剂调配物在不同储存条件下物理上及化学上稳定。将样品暴露于高湿度(40℃/75％rh)展示显著水分增加(约3-4％w/w)。此通过干燥实验的损失证实(表5)。水分增加主要是因为调配物中的赋形剂。
[0126]
对于初始时间样品，关于初始标示量，溶解数据(表6)指示约30分钟时90％药物释放。另外，储存条件对随时间变化的片剂调配物的溶解无影响。
[0127]
在各种储存条件下评估片剂的物理稳定性。在100mg剂量下的片剂在至多4周的储存条件下展示在99.6％至100.9％范围内的效能，且因此在所有随时间变化的所测试稳定性条件下稳定(表5)。表5：sdd片剂稳定性结果
实施例7胶囊制备
[0128]
胶囊通过将表4中所列的组分填充在硬壳胶囊中来制备。喷雾干燥75％化合物(i)：hpmcas组分及所有颗粒内及颗粒外赋形剂穿过筛网，随后在混合器中掺合。随后使用胶囊填充机将最终掺合物填充在硬壳胶囊中。实施例8化合物(i)sdd胶囊-100mg剂量的初始表征结果
[0129]
对于初始时间样品，在100mg剂量下的胶囊展示98.9％效能且相对于初始标记权利要求，溶解数据指示在约30分钟时超过90％药物释放(表6)。通过干燥实验的损失测量，初始含水量为2.6％w/w。表6：sdd胶囊的溶解结果实施例9
在犬中的经溶解调配物的生物利用度
[0130]
已显示适合于直接投与或以填充至胶囊中的溶液形式投与的溶液制剂提供与上文所描述的sdd调配物(例如呈悬浮液/片剂/胶囊sdd剂型)紧密相关的所需暴露量。基于溶解性数据，完整的基于水的调配物将无法达成支持临床给药所需的靶向浓度。将api于有机媒剂(例如，聚乙二醇400或乙醇)中的基于共溶剂的调配物与复合剂(例如，环糊精)或聚合物(例如，pvp、pvp-乙酸乙烯酯共聚物、泊洛沙姆188)或表面活性剂(例如，tpgs、tween 80)组合。将经溶解溶液调配物的特定实施方案制备为于peg400/tpgs/水的媒剂中5mg/ml浓度的化合物(i)。在犬(n＝4)中的临床前交叉研究证实与sdd调配物相当且亦极大地超过自结晶调配物(实施例4，表3)的暴露量的较高程度的暴露量。此等溶液及sdd调配物(列于以下)的有利药物动力学结果提供于表7及8中，其以25mg(人类等效剂量为约75mg)给药。
[0131]
处理调配物如下：
[0132]
sdd悬浮液(25mg剂量)-五肽胃泌素预处理的空腹犬(n＝4)
[0133]
sdd片剂(25mg剂量)-五肽胃泌素预处理的空腹犬(n＝4)
[0134]
经溶解溶液(25mg剂量)以溶液或溶液于胶囊中的形式投予-五肽胃泌素预处理的空腹犬(n＝4)
[0135]
sdd胶囊(25mg剂量)-五肽胃泌素预处理的空腹犬(n＝4)表7：治疗调配物表8：在犬中观测到的临床前药物动力学概述
[0136]
虽然已参考本发明的特定实施方案来详细地描述本发明，但对于本领域技术人员将显而易见的是，可在不脱离本发明的精神及范畴的情况下在其中进行各种改变及修改。