一种巴比妥类化合物及制备方法与流程

1.本发明具体涉及一种巴比妥类化合物及制备方法，属于化合物的制备技术领域。


背景技术：

2.巴比妥含有高度官能团化的环脲结构单元，是一类优势的药物骨架结构，具有广泛的生物活性，在药物的研制和开发中具有重要的应用价值和开发前景。文献研究证实，结构复杂多样的巴比妥螺环、稠环和链状衍生物具有抗癌、麻醉、镇静、睡眠等生物活性和药用价值。目前，基于各类巴比妥合成子合成其螺环和稠环衍生物的研究均有文献报道；对比之下，基于巴比妥环外烯烃，通过钯催化脱羧偶联反应来构建巴比妥链状衍生物的研究目前还没有文献报道。因此，基于巴比妥环外烯烃，通过探索和发现新型的钯催化脱羧偶联反应，用于巴比妥链状衍生物骨架结构的构建，将为具有不同生物活性和药用价值的巴比妥类候选药物的研究和发现提供更加简捷和高效的新方法和新途径。
3.作为高效的脱羧反应底物，碳酸酯在各类钯催化脱羧偶联反应反应中具有广泛的应用，多用于各类功能物质分子骨架的高效简捷构建。在钯催化剂和配体的作用下，碳酸酯通过定向脱羧作用，原位同时生成高反应活性的分离的亲电和亲核合成子。这些原位生成的合成子可与烯烃和各类不饱和杂环化合物发生基于不同反应机制的偶联反应。本发明首次采用巴比妥环外烯烃作为偶联试剂，在钯和配体的协同作用下，构建和苯基烯丙基碳酸酯的脱羧交叉偶联反应，用于巴比妥链状类似物的高效简捷合成。


技术实现要素：

4.本发明目的在于提供一种巴比妥类化合物的制备方法。
5.为达到上述发明目的，本发明采取的技术方案是：
6.所述烯丙基巴比妥类化合物的结构式为：
[0007][0008]
其中，r1为芳基或杂环基；r2为烷烃基、芳基或杂环基；r3为烷烃基、芳基或杂环基；r4、r5为烷烃基、烯烃基或芳基；r6为芳基或杂环基。
[0009]
上述烷烃基是指链状烷烃或环状烷烃。
[0010]
上述芳基是指苯基、萘基或具有1～3个取代基的苯基。例如：一取代苯基、二取代苯基、三取代苯基。
[0011]
上述苯基上的取代基为：甲基、甲氧基、氟、氯、溴、硝基或三氟甲基。
[0012]
上述杂环基是指包含1～4个杂原子的五元环或六元杂环基，所述的杂原子选自n、s、o，例如：吡啶基、呋喃基、哌啶基、嘧啶基、噻唑基、噻吩基。
[0013]
上述所述巴比妥类化合物的制备方法，所述制备方法为：以苯基烯丙基碳酸酯化
合物和巴比妥烯烃化合物为反应物，并加入金属钯催化剂以及含磷手性配体，在极性为2～6的有机溶剂中，室温或加热的条件下反应得到产物巴比妥类化合物；所述苯基烯丙基碳酸酯化合物和巴比妥烯烃化合物的摩尔比为2:1；
[0014]
上述技术方案中，所述有机溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、1,2
‑
二氯乙烷、甲苯、乙酸乙酯、丙酮、环己烷、1,4
‑
二氧六环、乙腈或氯仿。
[0015]
上述技术方案中，所述的金属钯催化剂为四(三苯基膦)钯、醋酸钯、三(二亚苄基丙酮)二钯或三(二亚苄基丙酮)二钯
‑
氯仿加合物。
[0016]
上述技术方案中，所述含磷手性配体为三苯基膦(pph3)、三环己基膦(pcy3)、1,3
‑
双(二苯基膦)丙烷(dppp)、1,4
‑
双(二苯基膦)丁烷(dppb)、1,1
’‑
双(二苯基膦)二茂铁(dppf)；基于联二萘酚(binol)为骨架的手性磷酸配体或手性联萘型双磷配体(binap)，例如：s
‑
(
‑
)
‑
1,1'
‑
联萘
‑
2,2'
‑
双二苯膦、r
‑
( )
‑
1,1'
‑
联萘
‑
2,2'
‑
双二苯膦、(s,s,s)
‑
(3,5
‑
二氧杂
‑4‑
磷环庚并[2,1
‑
a:3,4
‑
a']二萘
‑4‑
基)双(1
‑
苯基乙基)胺、(r,s,s)
‑
(3,5
‑
二氧杂
‑4‑
磷环庚并[2,1
‑
a:3,4
‑
a']二萘
‑4‑
基)双(1
‑
苯基乙基)胺等；trost配体，例如：(1r,2r)
‑
( )
‑
1,2
‑
二胺基环己基
‑
n,n'
‑
双(2'
‑
二苯基磷基苯甲酰)、(1s,2s)
‑
(
‑
)
‑
n,n'
‑
双(2
‑
二苯基膦基
‑1‑
萘酰基)
‑
1,2
‑
环己二胺、(
‑
)
‑
n,n'
‑
(1r,2r)
‑
1,2
‑
二氨基环己烷二基双(2
‑
吡啶甲酰胺)等；pybox配体，例如：2,6
‑
二[(4s)
‑4‑
苯基
‑2‑
恶唑啉基]吡啶、(s,s)
‑
(
‑
)
‑
2,2'
‑
异丙叉双(4
‑
特丁基
‑2‑
噁唑啉)、(s,s)
‑
2,6
‑
双(4
‑
异丙基
‑2‑
恶唑啉
‑2‑
基)吡啶等；phox配体，例如：(s)
‑
( )
‑2‑
[2
‑
(二苯基膦)苯基]
‑4‑
苯基
‑2‑
噁唑啉、(s)
‑
(
‑
)
‑2‑
[2
‑
二苯基膦]苯基]
‑4‑
异丙基
‑2‑
噁唑啉等。
[0017]
上述技术方案中，所述反应时间为3小时～12小时。
[0018]
上述技术方案中，所述金属钯催化剂的用量为苯基烯丙基碳酸酯化合物摩尔量的2.5％～10％。
[0019]
上述技术方案中，所述含磷手性配体的用量为苯基烯丙基碳酸酯化合物摩尔量的10％～20％。
[0020]
上述技术方案中，反应过程包括向反应瓶中加入苯基烯丙基碳酸酯化合物、巴比妥烯烃化合物、金属钯催化剂以及含磷手性配体，再加入溶剂在室温或加热的条件下进行反应，用tlc检测反应进程，反应结束后，粗产物通过简单的柱层析(洗脱剂选为体积比1:6～12的乙酸乙酯/石油醚混合溶液)即可得到目标产物。
[0021]
本发明中，苯基烯丙基碳酸酯化合物的制备方法属于现有技术，其结构式如下所示：
[0022]
r1为芳基或杂环基；r2为烷烃基、芳基或杂环基；r3为烷烃基、芳基或杂环基。
[0023]
本发明中，巴比妥烯烃化合物的制备方法属于现有技术，其结构式如下所示：
[0024]
r4、r5为烷烃基、烯烃基或芳基；r6为芳基或杂环基。
[0025]
本发明公开的反应过程如下所示：
[0026][0027]
由于上述技术方案运用，本发明与现有技术相比具有下列优点：
[0028]
1.本发明首次提供了以苯基烯丙基碳酸酯化合物、巴比妥烯烃化合物为反应物，并加入金属钯催化剂以及配体制备巴比妥类化合物的方法。
[0029]
2.该方法操作简单，反应条件温和，时间短。
[0030]
3.本发明所公开的制备方法中后处理简单。
[0031]
4.本发明所公开的方法适用底物范围广，收率较高。
[0032]
5.本发明所涉及的原料方便易得，无污染。
具体实施方式
[0033]
下面结合实施例对本发明作进一步描述，但本发明并不限于以下实施例。
[0034]
实施例1：
[0035][0036]
称取1a(32μl，0.2mmol)、2a(24.4mg，0.1mmol)、钯催化剂(5.8mg，0.005mmol)以及pph3(5.2mg，0.02mmol)溶于1ml的thf中，在室温或加热的条件下搅拌3小时(用tlc检测反应)，待反应完全后，粗产物经过柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/6～1/12)即可得到目标产物3aa(27.6mg)，得率为73％。
[0037]
目标物的表征及分析：无色油状，1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.37
‑
7.36(m,3h),7.28
–
7.26(m,2h),7.17(t,j＝8.0hz,2h),6.91(t,j＝7.2hz,1h),6.73(d,j＝8.0hz,2h),5.55
‑
5.49(m,2h),5.14(d,j＝16.8hz,1h),5.07(d,j＝10hz,1h),3.35(s,3h),3.28(s,3h),3.08(dd,j＝12.8,7.2hz,1h),2.61(dd,j＝12.8,7.2hz,1h)ppm；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ169.8,167.9,157.0,151.3,134.9,130.7,129.5,129.2,128.2,127.6,122.0,120.9,115.9,85.6,62.0,38.0,28.7,28.6ppm；hrms(esi)m/z：c
22
h
22
n2o4na[m na]

理论计算值401.14718,实测值401.14813。
[0038]
实施例2：
[0039][0040]
称取1a(32μl，0.2mmol)、2b(28.9mg，0.1mmol)、钯催化剂(5.8mg，0.005mmol)以及pph3(5.2mg，0.02mmol)溶于1ml的thf，在室温或加热的条件下搅拌3小时(用tlc检测反应)，待反应完全后，粗产物经过柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/6～1/12)即可得到目标产物3ab(33mg)，得率为78％。
[0041]
目标物的表征及分析：黄色固体，1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.99(dd,j＝7.6,1.2hz,1h),7.60
‑
7.47(m,2h),7.23
‑
7.19(m,2h),6.97
‑
6.94(m,1h),6.85
‑
6.83(m,2h),6.82(s,1h),5.46
‑
5.35(m,1h),5.11
‑
5.03(m,2h),3.38(s,3h),3.30(s,3h),2.89(dd,j＝12.0,7.2hz,1h),2.39(dd,j＝12.0,7.2hz,1h)ppm；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ169.4,167.4,156.1,151.2,149.1,132.7,130.5,130.0,129.8,129.5,124.8,122.5,121.7,115.5,78.4,62.1,36.4,28.9,28.7ppm；hrms(esi)m/z：c
22
h
21
n3o6na[m na]

理论计算值446.13226,实测值446.13229。
[0042]
实施例3：
[0043][0044]
称取1a(32μl，0.2mmol)、2d(27.9mg，0.1mmol)、钯催化剂(5.8mg，0.005mmol)以及pph3(5.2mg，0.02mmol)溶于1ml的thf，在室温或加热的条件下搅拌4小时(用tlc检测反应)，待反应完全后，粗产物经过柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/6～1/12)即可得到目标产物3ad(28.3mg)，得率为68％。
[0045]
目标物的表征及分析：白色固体，1h nmr(400mhz,cdcl3):7.36
‑
7.27(m,3h),7.21
‑
7.15(m,3h),6.96
‑
6.92(m,1h),6.71(dd,j＝8.8,0.8hz 2h),5.55
‑
5.45(m,2h),5.17
‑
5.06(m,2h),3.36(s,3h),3.29(s,3h),3.03(dd,j＝12.8,7.2hz,1h),2.57(dd,j＝12.8,7.2hz,1h)ppm；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ169.7,167.7,156.7,151.1,137.2,134.3,130.3,129.6,129.5,129.4,127.8,125.8,122.3,121.2,116.0,84.9,61.7,38.2,28.7,28.6ppm；hrms(esi)m/z：c
22
h
21
n2o4clna[m na]

理论计算值435.10821,实测值435.10721。
[0046]
实施例4：
[0047][0048]
称取1a(32μl，0.2mmol)、2e(29.4mg，0.1mmol)、钯催化剂(5.8mg，0.005mmol)以及pph3(5.2mg，0.02mmol)溶于1ml的thf，在室温或加热的条件下搅拌3小时(用tlc检测反应)，待反应完全后，粗产物经过柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/6～1/12)即可得到目标产物3ae(23mg)，得率为54％。
[0049]
目标物的表征及分析：白色固体，1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.87
‑
7.82(m,3h),7.77(s,1h),7.54
‑
7.50(m,2h),7.35(dd,j＝8.0,4.0hz,1h),7.17
‑
7.12(m,2h),6.90(t,j＝8.0hz,1h),6.76(d,j＝8.0hz,2h),5.71(s,1h),5.57
‑
5.47(m,1h),5.15
‑
5.05(m,2h),3.37(s,3h),3.29(s,3h),3.08(dd,j＝16.0,8.0hz,1h),2.63(dd,j＝12.0,8.0hz,1h)ppm；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ169.9,167.9,157.0,151.3,133.6,132.7,132.6,130.6,129.6,129.5,128.1,128.0,127.9,127.4,126.7,126.5,124.7,122.1,121.0,116.1,86.0,62.0,38.2,28.7,28.6ppm；hrms(esi)m/z：c
26
h
24
n2o4na[m na]

理论计算值451.16283,实测值451.16129。
[0050]
实施例5：
[0051][0052]
称取1b(38.4mg，0.2mmol)、2a(24.4mg，0.1mmol)、钯催化剂(5.8mg，0.005mmol)以及pph3(5.2mg，0.02mmol)溶于1ml的thf，在室温或加热的条件下搅拌3小时(用tlc检测反应)，待反应完全后，粗产物经过柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/6～1/12)即可得到目标产物3ba(32.2mg)，得率为82％。
[0053]
目标物的表征及分析：白色固体，1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.36
‑
7.35(m,3h),7.26
–
7.24(m,2h),6.95(d,j＝8.4hz,2h),6.61(d,j＝8.8hz,2h),5.57
‑
5.46(m,2h),5.16
‑
5.04(m,2h),3.34(s,3h),3.27(s,3h),3.06(dd,j＝12.0,8.0hz,1h),2.59(dd,j＝12.0,8.0hz,1h),2.22(s,3h)ppm；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ169.9,167.9,154.9,151.3,135.0,131.4,130.8,129.9,129.2,128.2,127.6,122,120.9,115.8,85.9,62.0,38.0,28.7,28.6,20.5ppm；hrms(esi)m/z：c
23
h
24
n2o4na[m na]

理论计算值415.16283,实测值415.16141。
[0054]
实施例6：
[0055][0056]
称取1b(38.4mg，0.2mmol)、2b(28.9mg，0.1mmol)、钯催化剂(5.8mg，0.005mmol)以及pph3(5.2mg，0.02mmol)溶于1ml的thf，在室温或加热的条件下搅拌12小时(用tlc检测反应)，待反应完全后，粗产物经过柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/6～1/12)即可得到目标产物3bb(30mg)，得率为69％。
[0057]
目标物的表征及分析：黄色固体，1h nmr(400mhz,cdcl3):δ7.98(dd,j＝8.0,1.2hz,1h),7.60
‑
7.47(m,3h),7.00(d,j＝8.4hz,2h),6.77(s,1h),6.74
‑
6.71(m,2h),5.45
‑
5.35(m,1h),5.10
‑
5.03(m,2h),3.38(s,3h),3.30(s,3h),2.88(dd,j＝12.0,8.0hz,1h),2.38(dd,j＝12.0,8.0hz,1h),2.23(s,3h)ppm；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ169.4,167.4,154.1,151.3,149.1,132.6,131.9,130.6,130.2,129.9,129.8,129.7,124.7,121.6,115.4,62.2,36.4,28.9,28.7ppm；hrms(esi)m/z：c
23
h
23
n3o6na[m na]

理论计算值460.14791,实测值460.14734。
[0058]
实施例7：
[0059][0060]
称取1b(38.4mg，0.2mmol)、2d(27.9mg，0.1mmol)、钯催化剂(5.8mg，0.005mmol)以及pph3(5.2mg，0.02mmol)溶于1ml的thf，在室温或加热的条件下搅拌5小时(用tlc检测反应)，待反应完全后，粗产物经过柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/6～1/12)即可得到目标产物3bd(31.3mg)，得率为73％。
[0061]
目标物的表征及分析：白色固体，1h nmr(400mhz,cdcl3):7.35
‑
7.26(m,3h),7.15(d,j＝8.0hz 1h),6.98(d,j＝12hz 2h),6.62
‑
6.59(m,2h),5.55
‑
5.44(m,2h),5.16
‑
5.06(m,2h),3.36(s,3h),3.29(s,3h),3.01(dd,j＝13.0,7.0hz,1h),2.56(dd,j＝13.0,7.0hz,1h),2.23(s,3h)ppm；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ169.8,167.7,154.7,151.2,137.3,134.2,131.8,130.3,130.0,129.5,129.4,129.3,127.9,125.9,121.2,115.8,85.1,61.7,38.2,28.7,28.6,20.5ppm；hrms(esi)m/z：c
23
h
23
n2o4clna[m na]

理论计算值449.12386,实测值449.12234。
[0062]
实施例8：
[0063][0064]
称取1a(32μl，0.2mmol)、2f(27.4mg，0.1mmol)、钯催化剂(5.8mg，0.005mmol)以及pph3(5.2mg，0.02mmol)溶于1ml的thf，在室温或加热的条件下搅拌3小时(用tlc检测反应)，待反应完全后，粗产物经过柱层析(洗脱剂为乙酸乙酯/石油醚＝1/6～1/12)即可得到目标产物3af(19mg)，得率为47％。
[0065]
目标物的表征及分析：白色固体，1h nmr(400mhz,cdcl3):7.29
‑
7.25(m,1h),7.19
‑
7.15(m,2h),6.94
‑
6.87(m,2h),6.83(d,j＝7.6hz,1h),6.80
‑
6.79(m,1h),6.74
‑
6.72(m,2h),5.57
‑
5.46(m,2h),5.16
‑
5.05(m,2h),3.79(s,3h),3.33(s,3h),3.26(s,3h),3.08(dd,j＝12.8,7.2hz,1h),2.65(dd,j＝12.8,7.2hz,1h)ppm；
13
c nmr(100mhz,cdcl3):δ169.6,167.9,159.5,157.1,151.2,136.6,130.8,129.5,129.3,122.0,120.9,119.8,115.9,114.3,113.5,85.4,62.0,55.2,37.9,28.6,28.5ppm；hrms(esi)m/z：c
23
h
24
n2o5na[m na]

理论计算值431.15774,实测值431.15845。