一种米拉贝隆关键中间体的制备方法与流程

一种米拉贝隆关键中间体的制备方法
1、技术领域
1.本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种米拉贝隆关键中间体的制备方法。
2、

背景技术：

2.米拉贝隆(mirabegron)片剂由日本安斯泰来(astellas)制药公司开发，2005年开始在日本进行临床试验，后于2011年7月1日首先在日本获得批准(商品名：betanis，25mg，50mg)，并随后于9月16日在日本上市。2012年6月28日，米拉贝隆经美国fda批准用于治疗成年人膀胱过度活动症(商品名：myrbetriq，25mg，50mg)。2012年12月及2013年3月先后在欧盟(商品名：betmiga)、加拿大(商品名：myrbetriq)获批准上市。
3.米拉贝隆(式(i)化合物)的化学名为：2
‑
(2
‑
氨基
‑
1,3
‑
噻唑
‑4‑
基)
‑
n
‑
[4
‑
[2
‑
[[(2r)
‑2‑
羟基
‑2‑
苯基乙基]氨基]乙基]苯基]乙酰胺，分子式为c
21
h
24
n4o2s，分子量为396.51，cas登记号为223673
‑
61
‑
8，结构如下所示。
[0004][0005]
现公开了多种米拉贝隆的制备方法，综合分析，下述路线是目前该产品的主要生产路线：
[0006][0007]
(r)
‑2‑
{[2
‑
(4
‑
氨基苯基)乙基]氨基}
‑1‑
苯基乙醇(cas：521284
‑
22
‑
0，式ⅲ化合物)是制备米拉贝隆的关键中间体，关于该中间体目前公开的制备方法最常用的方法是由(r)
‑2‑
{[2
‑
(4
‑
硝基苯基)乙基]氨基}
‑1‑
苯基乙醇(式iv化合物)盐酸盐还原制备而得：
[0008][0009]
专利wo2014132270a2公开了米拉贝隆中间体式(iii)化合物的制备方法，此方法采用10％钯炭作催化剂，氢气加压还原硝基制备。该方法副产物少、后处理纯化简单、收率高。但氢化加压需要高压设备，氢气易燃易爆，安全隐患较大，对设备及设备操作要求高；且采用的金属催化剂钯造成生产成本较高。综上，该方法不利于实现规模化生产，广泛应用受限。
[0010]
专利wo2014132270a2还公开了米拉贝隆中间体式(iii)化合物的另外一种制备方法，是采用铁粉/盐酸体系还原。该方法很好的解决了金属催化加氢还原的缺点，避开了使用特殊高压设备和使用易燃易爆的氢气，但该方法使用大量铁粉，造成产生大量废渣，对环境不友好；另外，铁粉密度大，易沉降，反应过程对设备搅拌混合有较高要求，也是放大工艺的难点所在。在大规模生产中存在天然的缺陷。
[0011]
中国专利cn108947853a为了解决米拉贝隆中间体式(iii)化合物钯碳加氢加压催化反应采用高压设备问题，采用微通道反应器采用低压钯碳加氢制备该中间体的方法，该方法虽然避开了高压设备使用，但是仍需使用贵重金属催化剂和易燃易爆的氢气，此外，该反应还需要单独定制微通道反应器反应设备，生产成本高及生产安全风险仍未得到有效解决。
[0012]
中国专利cn105481705a公开了米拉贝隆中间体式(iii)化合物一种制备方法，采用钯碳/甲酸铵或乙酸铵为还原体系制备该中间体，该方法采用甲酸铵或乙酸铵替代氢气作为氢供体，可以避开了使用高压设备及易燃易爆的氢气的使用。但是，本发明人在对该制备方法进行研究时发现在使用钯炭、甲酸铵的还原方法时甲酰胺也可以参与反应，易生成甲酰化系列杂质(式(viii)化合物～式(x)化合物)，并且这些杂质去除较困难，并会参与后续反应衍生至成品，清除困难而影响api质量；另外，使用该方法，对搅拌速度、设备高径比、反应体系装载量等具有较强依赖性，控制不好，容易造成转化率较低，放大规模生产具有较大局限性。
[0013][0014]
综上所述，目前报道的米拉贝隆关键中间体(r)
‑2‑
{[2
‑
(4
‑
氨基苯基)乙基]氨基}
‑1‑
苯基乙醇的合成方法中，采用不同还原体系进行硝基还原制备，均存在各种问题，如用到钯炭或铂炭等金属催化剂，成本较高；使用氢气加压还原，加压装置安全隐患较大，放大生产受限。使用铁粉还原，产生大量铁粉废渣，且对设备搅拌要求高，放大困难，后处理分离纯化难度大，放大生产受限。使用甲酸铵等氢源进行还原，会产生甲酰化等杂质，产品纯度较低，纯化困难，参与后续反应影响米拉贝隆成品质量，需进行多次精制；另放大规模生产，对设备依赖性性强，生产放大实现难度大。受上述条件的制约，硝基还原制备中间体很难实现规模化生产，因此，研究一种操作简便安全、成本低廉、产品纯度较高、适合大规模生产的制备米拉贝隆关键中间体的方法是本领域亟待解决的问题。
3、

技术实现要素：

[0015]
本发明的目的是解决现有技术中存在的问题，提供一种操作简便安全、无苛刻反应条件、反应纯度及收率较高、工艺成本较低约为使用钯炭等金属催化剂的40％左右、适合大规模生产、符合绿色化学原则的米拉贝隆关键中间体的制备方法，并继续制备米拉贝隆成品，以满足现有需要。
[0016]
具体的说，本发明提供了一种米拉贝隆关键中间体式(iii)化合物的制备方法，包括以下步骤：
[0017][0018]
式(iv)化合物在水合肼、六水氯化铁、活性炭条件下还原制得关键中间体式(iii)化合物；
[0019]
其中，
[0020]
所述的水合肼用量为4.0～8.0摩尔量，优选6.0摩尔量；所述的六水氯化铁用量为0.1～0.6摩尔量，优选0.1摩尔量；所述的活性炭用量为0.1～0.6倍质量，优选0.3倍质量；
反应温度为55℃～75℃，优选65℃；反应溶剂为无水乙醇、甲醇、异丙醇、n,n
‑
二甲基甲酰胺、n,n
‑
二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种，优选甲醇。
[0021]
本发明还提供了一种米拉贝隆的制备方法，包括以下步骤：
[0022][0023]
(1)向式(vii)化合物、式(vi)化合物中，加入edci、1
‑
羟基苯并三唑和三乙胺，控制温度20～30℃反应得到式v化合物；
[0024]
(2)向式(v)化合物中加入2mol/l硼烷二甲硫醚络合物，控制温度60～70℃反应得到式iv化合物；
[0025]
(3)式(iv)化合物在水合肼、六水氯化铁、活性炭条件下还原制得式iii化合物；所述的水合肼用量为4.0～8.0摩尔量，优选6.0摩尔量；所述的六水氯化铁用量为0.1～0.6摩尔量，优选0.1摩尔量；所述的活性炭用量为0.1～0.6倍质量，优选0.3倍质量；反应温度为55℃～75℃，优选65℃；反应溶剂为无水乙醇、甲醇、异丙醇、n,n
‑
二甲基甲酰胺、n,n
‑
二甲基乙酰胺、二甲基亚砜中的一种或几种，优选甲醇；
[0026]
(4)式(iii)化合物与式(ii)化合物中加入edci、盐酸，控制温度5～15℃反应制得米拉贝隆。
[0027]
本发明的有益效果为：
[0028]
(1)本发明提供了一种米拉贝隆的关键中间体及其制备方法，并制备米拉贝隆，该制备方法未使用贵重金属催化剂，成本低廉；未使用易燃易爆的氢气，安全生产系数高；
[0029]
(2)采用催化量六水氯化铁，并用活性炭为载体悬浮，解决了放大对搅拌混合的依赖性，使得易于规模性放大；且产生废渣量少，对环境友好。
[0030]
(3)该还原体系使用的反应试剂及催化剂常见易得且成本低廉，转化率高，选择性好，反应产生杂质少，后处理分离纯化简单，产品纯度及收率较高。
[0031]
(4)本发明制备方法制得的米拉贝隆关键中间体式(iii)化合物的色谱图显示，未见杂质式式(viii)化合物、杂质式(ix)化合物和杂质式(x)化合物均未检出。
[0032]
(5)本发明提供的的制备方法，反应条件温和，操作简便、安全，易于控制，采用的溶剂均为常规溶剂，适合大规模生产。
4、附图说明
[0033]
图1为实施例3制备的式(ⅲ)化合物有关物质谱图。
[0034]
图2为对比例1制备的式(ⅲ)化合物有关物质谱图。
[0035]
图3为实施例3制备的式(ⅲ)化合物质谱谱图。
[0036]
图4为实施例3制备的式(ⅲ)化合物核磁氢谱图。
5、具体实施方式
[0037]
下面详细描述本发明的具体实施例，需要说明的是下面描述的实施例是示例性的，仅用于解释本发明，而不能理解为对本发明的限制。
[0038]
实施例1：式(v)化合物制备
[0039][0040]
将式(vii)化合物200g、式(vi)化合物286g加入n,n
‑
二甲基甲酰胺1.6kg中，室温加入三乙胺132g、1
‑
羟基苯并三唑178g和edci 264g。控室温搅拌反应1h，加入纯化水1.6kg，搅拌析晶2h，过滤、干燥；得式(v)化合物371g，收率93.7％。
[0041]
实施例2：式(iv)化合物制备
[0042][0043]
将式(v)化合物300g加入四氢呋喃1.5kg中，缓慢加入2mol/l硼烷二甲硫醚络合物675g。加毕，升温至回流反应3h，反应结束。降温至室温加入甲醇120g和盐酸200g。升温至60℃搅拌1小时。减压蒸除溶剂，浓缩完毕加入甲醇1.2kg，搅拌2小时，抽滤，50
±
5℃鼓风干燥，得式(iv)化合物300g，收率93.2％。
[0044]
实施例3：式(iii)化合物制备
[0045][0046]
将式(iv)化合物200g加入甲醇1600g中，加入六水
·
氯化铁16.8g、活性炭60.0g；保温搅拌30分钟，缓慢加入水合肼234g，滴加完毕，升温至回流保温反应5h，反应完毕，降温至25
±
5℃，抽滤得到滤液；将滤液加入反应瓶中，缓慢加入纯化水3.0kg，逐渐有固体析出；保温10
±
5℃析晶2h，抽滤、干燥得到式(iii)化合物151g；收率94.9％。如图1、表1所示，杂质式(viii)化合物、杂质式(ix)化合物和杂质式(x)化合物均未检出。
[0047]
表1实施例3制备的式(iii)化合物色谱峰结果
[0048] 保留时间面积％面积峰高理论板数分离度拖尾因子积分类型
x18.479ndndndndndndnd
ⅷ
20.865ndndndndndndnd
ⅸ
23.282ndndndndndndndiii25.7251338304899.96079346246511 1.33bv 27.08738790.029270735203.03 vb 28.0975090.004531950075.421.24bb 30.03310020.007841003823.830.90bbsum 13388438
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
[0049]
实施例4：式(i)化合物制备
[0050][0051]
将式(iii)化合物100g加入纯化水1.5kg中；加入盐酸40.0g，搅拌15分钟，加入式(ii)化合物83.6g，用盐酸调体系ph至5～6，加入1
‑
乙基
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺90.8g，控室温搅拌反应，反应1小时，反应完毕，加入氢氧化钠溶液调ph至9～10搅拌析晶1h，过滤、洗涤、干燥，得式(i)产品145g，收率93.5％。
[0052]
对比例1：式(iii)化合物制备
[0053][0054]
将甲酸铵4.0kg和式(iv)化合物5.2kg加入甲醇61.8kg中，加入钯炭519g。控温30℃缓慢搅拌反应，反应5.5小时，反应结束。反应完毕，过滤，适量甲醇淋洗滤饼。减压蒸除溶剂，加入纯化水77.9kg，搅拌至溶清。控室温，缓慢加入氢氧化钠溶液(将1.04kg氢氧化钠加至2.44kg纯化水中，搅拌溶解即得)，调节ph至9～10，继续搅拌1小时。离心、干燥，得式(iii)化合物3.31kg，收率80.0％。如图2和表2所示，制备得到的式(iii)化合物中包含了杂质式(viii)化合物、杂质式(ix)化合物和杂质式(x)化合物。
[0055]
表1对比例1制备的式(iii)化合物色谱峰结果
[0056]