一种多取代3-羟基-2-吡喃酮的合成方法与流程

一种多取代3
‑
羟基
‑2‑
吡喃酮的合成方法
技术领域
1.本发明涉及有机合成的技术领域，尤其是涉及一种多取代3
‑
羟基
‑2‑
吡喃酮的合成方法。


背景技术：

[0002]3‑
羟基
‑2‑
吡喃酮是吡喃酮类化合物的一种，由于其独特的电子效应，3
‑
羟基
‑2‑
吡喃酮可以与烯烃在碱性条件室温下发生[4 2]环加成反应构建桥环化合物，也可以与炔烃在温和条件下进行[4 2]环加成/脱羧反应构建苯环。相比较于其他吡喃酮类化合物与烯烃或者炔烃的[4 2]环加成反应，3
‑
羟基
‑2‑
吡喃酮及其衍生物与烯烃或者炔烃的[4 2]环加成反应具有条件温和、产率高、区域选择性优秀、可催化转化等特点。因此，3
‑
羟基
‑2‑
吡喃酮在有机合成中具有重要的应用价值。
[0003]
现有的3
‑
羟基
‑2‑
吡喃酮及其衍生物的合成方法非常有限。常见的3
‑
羟基
‑2‑
吡喃酮通过粘酸热解脱水得到，并伴随繁琐的萃取工艺，该方法面临产率低、底物适用范围窄的问题，基本无法引入其他取代基。因此，komiyama,t.等人研发了一种7步高效合成6
‑
取代
‑3‑
羟基
‑2‑
吡喃酮的方法，然而该方法的底物普适性有限，且对反应条件要求苛刻，涉及无水无氧等操作，会影响产率。
[0004]
公开号为cn112778257a的中国专利还公开了一种将糠醇氧化为二氢吡喃酮类衍生物的绿色方法，该方法从糠醇衍生物出发，通过achmatowicz重排反应得到四氢吡喃类化合物，随后的环氧化/wharton重排/氧化等步骤可以得到6
‑
取代
‑3‑
羟基
‑2‑
吡喃酮。该方法虽然操作简便，不涉及无水无氧反应，但只能在6号位置引入取代基，难以适应多取代产物的生产需求。
[0005]
综上所述，现有的3
‑
羟基
‑2‑
吡喃酮及其衍生物的合成方法难以选择性地合成多取代产物，还存在着产率低的问题，有待改进。


技术实现要素：

[0006]
本发明要解决的问题是针对现有技术中所存在的上述不足而提供一种多取代3
‑
羟基
‑2‑
吡喃酮的合成方法，其在兼顾产率的同时，达到了合成多取代3
‑
羟基
‑2‑
吡喃酮的目的。
[0007]
本发明的上述发明目的是通过以下技术方案得以实现的：一种多取代3
‑
羟基
‑2‑
吡喃酮的合成方法，包括以下步骤，
s1将式（ⅰ）化合物经过achmatowicz重排反应，得到式（ⅱ）化合物；s2将式（ⅱ）化合物经过保护基保护、取代反应、氧化重排反应、羰基还原反应、脱除保护基和氧化反应，得到式（
ꢀⅷ
）化合物；s3将式（
ⅷ
）化合物经过偶联反应或克莱森重排反应，得到式（
ⅸ
）化合物；其中，r1、r3分别为氢原子、取代或未取代烷基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代芳基、取代或未取代杂芳基、羰基或羧基；r2为取代或未取代烷基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代芳基、取代或未取代杂芳基、羰基或羧基。
[0008]
通过采用上述技术方案，本发明的方法在6号位置引入r1取代基的基础上，通过保护基保护及多次氧化还原的方式，能高选择性地在5号位引入r2取代基，再在4号位进行r3取代基的取代即可，整体操作便捷，不涉及无水无氧等操作，且底物普适性，在兼顾产率的同时，达到了合成多取代3
‑
羟基
‑2‑
吡喃酮的目的。
[0009]
进一步地，所述s1中，achmatowicz重排反应的过程包括，将式（ⅰ）化合物、溴化钾和碳酸氢钠溶解后，降温至
‑
5~5℃，并加入过氧单磺酸钾，保温反应0.5~1.5h，得到式（ⅱ）化合物；所述式（ⅰ）化合物、溴化钾、碳酸氢钠和过氧单磺酸钾的摩尔比为1:（0.04~0.06）:（1.80~2.20）:（1.20~1.40）。具体地，在常温常压下，将式（ⅰ）化合物（糠醇化合物）、溴化钾、碳酸氢钠、10：1体积比的四氢呋喃和水的混合溶剂（溶剂）依次投入到容器中，充分搅拌30min，然后降温至
‑
5~5℃，并在充分搅拌情况下逐步加入的过氧单磺酸钾（oxone），保温反应0.5~1.5h；反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（ⅱ）化合物。
[0010]
进一步地，所述s2中，保护基保护的过程包括，将式（ⅱ）化合物和对甲苯磺酸吡啶盐溶解后，加入乙烯基乙醚，反应11~13h，得到式（ⅲ）化合物；其中，式（ⅱ）化合物、对甲苯磺酸吡啶盐和乙烯基乙醚的摩尔比为1:（0.04~0.06）：（1.80~2.20）。具体地，在常温常压下，将式（ⅱ）化合物、对甲苯磺酸吡啶盐（ppts）、二氯甲烷（溶剂）依次投入到容器中，充分搅拌30min，然后在充分搅拌情况下逐步加入乙烯基乙醚，反应11~13h；反应完成后，加入饱和食盐水溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（ⅲ）化合物。
[0011]
进一步地，所述s2中，取代反应的过程包括，将式（ⅲ）化合物溶解后，降温至
‑
5~5℃，并加入带有r2基团的亲核试剂，反应2.5~3.5h，得到式（ⅳ）化合物；其中，所述式（ⅲ）化合物和亲核试剂的摩尔比为1：（1.40~1.60）。具体地，在常温常压下，将式（ⅲ）化合物和四氢呋喃（溶剂）依次投入到容器中，充分搅拌30min，然后降温至
‑
5~5℃，并在充分搅拌情况下逐步加入带有r2基团的亲核试剂，反应2.5~3.5h；反应完成后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（ⅳ）化合物；其中，带有r2基团的亲核试剂为甲基格式试剂、乙烯基格式试剂或苯基格式试剂，优选地，带有r2基团的亲核试剂为甲基溴化镁、烯丙基溴化镁、乙基溴化镁、三甲基硅烷基乙炔锂或3
‑
乙氧基
‑3‑
氧代
‑1‑
丙炔锂。
[0012]
进一步地，所述s2中，氧化重排反应的过程包括，将式（ⅳ）化合物和醋酸钠溶解后，在
‑
5~5℃的条件下加入氯铬酸吡啶盐，反应2.5~3.5h，得到式（
ⅴ
）化合物；其中，式（ⅳ）化合物、醋酸钠和氯铬酸吡啶盐的摩尔比为1：（1.80~2.20）：（1.40~1.60）。具体地，在常温常压下，将式（ⅳ）化合物、醋酸钠（naoac）和二氯甲烷（溶剂）依次投入到容器中，充分搅拌30min，然后降温至
‑
5~5℃，并在充分搅拌情况下逐步加入氯铬酸吡啶盐（pcc），反应2.5~3.5h；反应完成后，将反应液用硅藻土过滤、浓缩，得到式（
ⅴ
）化合物。
[0013]
进一步地，所述s2中，羰基还原反应的过程包括，将式（
ⅴ
）化合物溶解后，在
‑
5~5℃的条件下加入硼氢化钠，反应2.5~3.5h，得到式（
ⅵ
）化合物；其中，式（
ⅴ
）化合物和硼氢化钠的摩尔比为1：（1.40~1.60）。具体地，在常温常压下，将式（
ⅴ
）化合物和甲醇（溶剂）依次投入到容器中，充分搅拌30min，然后降温至
‑
5~5℃，并在充分搅拌情况下逐步加入硼氢化钠，反应2.5~3.5h；反应完成后，向反应液加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（
ⅵ
）化合物。
[0014]
进一步地，所述s2中，脱除保护基的过程包括，将式（
ⅵ
）化合物溶解后，在
‑
5~5℃的条件下加入盐酸，反应2.5~3.5h，得到式（
ⅶ
）化合物；其中，式（
ⅵ
）化合物和盐酸中氯化氢的摩尔比为1：（1.10~1.40）。具体地，在常温常压下，将式（
ⅵ
）化合物和乙醇（溶剂）依次投入到容器中，充分搅拌30min，然后降温至
‑
5~5℃，并在充分搅拌情况下逐步加入37%的盐酸，反应2.5~3.5h；反应完成后，向反应液加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（
ⅶ
）化合物。
[0015]
进一步地，所述s2中，氧化反应的过程包括，将式（
ⅶ
）化合物和四甲基哌啶氧化物溶解后，在
‑
5~5℃的条件下加入次氯酸钠，得到式（
ⅷ
）化合物；其中，式（
ⅶ
）化合物、四甲基哌啶氧化物和次氯酸钠的摩尔比为1：（0.04~0.14）：（2.2~3.2）。具体地，在常温常压下，将式（
ⅶ
）化合物、四甲基哌啶氧化物（tempo）、10：1体积比的四氢呋喃和水的混合溶液（溶剂）依次投入到容器中，充分搅拌30min，然后降温至
‑
5~5℃，并在充分搅拌情况下逐步加入10%的次氯酸钠，反应2.5~3.5h；反应完成后，向反应液加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（
ⅷ
）化合物。
[0016]
进一步地，所述s3中，偶联反应的过程包括，将式（
ⅷ
）化合物溶解后，加入n
‑
溴代丁二酰亚胺，反应0.5~1.5h，然后在钯催化剂的作用下，升温至80~120℃，保温反应3.5~4.5h，得到式（
ⅸ
）化合物；其中，式（
ⅷ
）化合物、n
‑
溴代丁二酰亚胺和钯催化剂的摩尔比为1：（1.40~1.60）：（0.10~0.20）。具体地，在常温常压下，将式（
ⅷ
）化合物和n，n
‑
二甲基甲酰胺（溶剂）依次投入到容器中，充分搅拌30min，然后在充分搅拌情况下逐步加入n
‑
溴代丁二
酰亚胺（nbs），反应0.5~1.5h，向反应液中加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品；随后将粗产物、二（三苯基膦）二氯化钯或四（三苯基膦）钯（钯催化剂）、以及甲苯、水和乙醇中的一种或几种的混合溶剂（溶剂）依次投入到容器中，充分搅拌30min，然后在充分搅拌情况下逐步加入三异丁基铝、三甲基铝、或者苯基硼酸和碳酸钠，随后升温至80~120℃，保温反应3.5~4.5h；反应完成后，向反应液中加入饱和氯化钠溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩并通过柱层析分离，得到式（
ⅸ
）化合物。
[0017]
或者，所述s3中，克莱森重排反应的过程包括，将式（
ⅷ
）化合物溶解后，加入碳酸钠和烯丙基溴，反应2.5~3.5h，然后升温至90~110℃，保温反应1.5~2.5h，得到式（
ⅸ
）化合物；其中，式（
ⅷ
）化合物、碳酸钠和烯丙基溴的摩尔比为1：（1.80~2.20）：（0.80~1.20）。具体地，在常温常压下，将式（
ⅷ
）化合物和n，n
‑
二甲基甲酰胺（溶剂）依次投入到容器中，充分搅拌30min，然后在充分搅拌情况下逐步加入碳酸钠和烯丙基溴，反应2.5~3.5h，随后过滤反应液并升温至90~110℃，继续搅拌并保温反应1.5~2.5h；反应完成后，向反应液加入饱和食盐水溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（
ⅸ
）化合物。
[0018]
优选地，所述s1、s2和s3中，溶解的溶剂为水、四氢呋喃、二氯甲烷、甲醇、乙醇、n，n
‑
二甲基甲酰胺、苯和甲苯中的一种或两种的组合物。
[0019]
综上所述，本发明的有益技术效果为：本发明的方法在6号位置引入r1取代基的基础上，通过保护基保护及多次氧化还原的方式，能高选择性地在5号位引入r2取代基，再在4号位进行r3取代基的取代即可，整体操作便捷，不涉及无水无氧等操作，且底物普适性，在兼顾产率的同时，达到了合成多取代3
‑
羟基
‑2‑
吡喃酮的目的。
具体实施方式
[0020]
为了使本发明实现的技术手段、创作特征、达成目的与作用更加清楚及易于了解，下面结合具体实施方式对本发明作进一步阐述。
实施例
[0021]
实施例1：为本发明公开的一种多取代3
‑
羟基
‑2‑
吡喃酮的合成方法，包括以下步骤，
s1将式（ⅰ）化合物经过achmatowicz重排反应，得到式（ⅱ）化合物；s2将式（ⅱ）化合物经过保护基保护、取代反应、氧化重排反应、羰基还原反应、脱除保护基和氧化反应，得到式（
ꢀⅷ
）化合物；s3将式（
ⅷ
）化合物经过偶联反应或克莱森重排反应，得到式（
ⅸ
）化合物。
[0022]
其中，r1、r3分别为氢原子、取代或未取代烷基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代芳基、取代或未取代杂芳基、羰基或羧基；r2为取代或未取代烷基、取代或未取代烯基、取代或未取代炔基、取代或未取代芳基、取代或未取代杂芳基、羰基或羧基。
[0023]
实施例2：为本发明公开的一种多取代3
‑
羟基
‑2‑
吡喃酮的合成方法，与实施例1的不同之处在于，包括以下步骤，
s1 achmatowicz重排反应在常温常压下，将0.1mol式（ⅰ）化合物、0.005mol溴化钾、0.200mol碳酸氢钠、200ml四氢呋喃和50ml水的混合溶剂依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后降温至0℃，并在充分搅拌情况下逐步加入的0.130mol过氧单磺酸钾（oxone），保温反应1.0h；反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（ⅱ）化合物，产率如表1所示。
[0024]
s2保护基保护在常温常压下，将0.1mol式（ⅱ）化合物、0.005mol对甲苯磺酸吡啶盐（ppts）、200ml二氯甲烷依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后在充分搅拌情况下逐步加入0.200mol乙烯基乙醚，反应12h；反应完成后，加入饱和食盐水溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（ⅲ）化合物，产率如表1所示。
[0025]
s3取代反应在常温常压下，将0.1mol式（ⅲ）化合物和200ml四氢呋喃依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后降温至0℃，并在充分搅拌情况下逐步加入0.150mol甲基溴化镁，反应3.0h；反应完成后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（ⅳ）化合物，产率如表1所示。
[0026]
s4氧化重排反应在常温常压下，将0.1mol式（ⅳ）化合物、0.200mol醋酸钠（naoac）和200ml二氯甲烷依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后降温至0℃，并在充分搅拌情况下逐
步加入0.150mol氯铬酸吡啶盐（pcc），反应3.0h；反应完成后，将反应液用硅藻土过滤、浓缩，得到式（
ⅴ
）化合物，产率如表1所示。
[0027]
s5羰基还原反应在常温常压下，将0.1mol式（
ⅴ
）化合物和200ml甲醇依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后降温至0℃，并在充分搅拌情况下逐步加入0.150mol硼氢化钠，反应3.0h；反应完成后，向反应液加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（
ⅵ
）化合物，产率如表1所示。
[0028]
s6脱除保护基在常温常压下，将0.1mol式（
ⅵ
）化合物和200ml乙醇依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后降温至0℃，并在充分搅拌情况下逐步加入0.120mol的37%的盐酸，反应3.0h；反应完成后，向反应液加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（
ⅶ
）化合物，产率如表1所示。
[0029]
s7氧化反应在常温常压下，将0.1mol式（
ⅶ
）化合物、0.050mol四甲基哌啶氧化物（tempo）、200ml四氢呋喃和50ml水的混合溶剂依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后降温至0℃，并在充分搅拌情况下逐步加入0.25mol的10%的次氯酸钠，反应3.0h；反应完成后，向反应液加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（
ⅷ
）化合物，产率如表1所示。
[0030]
s8克莱森重排反应在常温常压下，将0.1mol式（
ⅷ
）化合物和200ml的n，n
‑
二甲基甲酰胺依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后在充分搅拌情况下逐步加入0.200mol碳酸钠和0.100mol烯丙基溴，反应3.0h，随后过滤反应液并升温至100℃，继续搅拌并保温反应2.0h；反应完成后，向反应液加入饱和食盐水溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（
ⅸ
）化合物，产率如表1所示。
[0031]
实施例3：为本发明公开的一种多取代3
‑
羟基
‑2‑
吡喃酮的合成方法，与实施例1的不同之处在于，包括以下步骤，
s1achmatowicz重排反应在常温常压下，将0.1mol式（ⅰ）化合物、0.005mol溴化钾、0.200mol碳酸氢钠、200ml四氢呋喃和50ml水的混合溶剂依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后降温至0℃，并在充分搅拌情况下逐步加入的0.130mol过氧单磺酸钾（oxone），保温反应1.0h；反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（ⅱ）化合物，产率如表1所示。
[0032]
s2保护基保护在常温常压下，将0.1mol式（ⅱ）化合物、0.005mol对甲苯磺酸吡啶盐（ppts）、200ml二氯甲烷依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后在充分搅拌情况下逐步加入0.200mol乙烯基乙醚，反应12h；反应完成后，加入饱和食盐水溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（ⅲ）化合物，产率如表1所示。
[0033]
s3取代反应在常温常压下，将0.1mol式（ⅲ）化合物和200ml四氢呋喃依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后降温至0℃，并在充分搅拌情况下逐步加入0.150mol烯丙基溴化镁，反应3.0h；反应完成后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（ⅳ）化合物，产率如表1所示。
[0034]
s4氧化重排反应在常温常压下，将0.1mol式（ⅳ）化合物、0.200mol醋酸钠（naoac）和200ml二氯甲烷依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后降温至0℃，并在充分搅拌情况下逐步加入0.150mol氯铬酸吡啶盐（pcc），反应3.0h；反应完成后，将反应液用硅藻土过滤、浓
缩，得到式（
ⅴ
）化合物，产率如表1所示。
[0035]
s5羰基还原反应在常温常压下，将0.1mol式（
ⅴ
）化合物和200ml甲醇依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后降温至0℃，并在充分搅拌情况下逐步加入0.150mol硼氢化钠，反应3.0h；反应完成后，向反应液加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（
ⅵ
）化合物，产率如表1所示。
[0036]
s6脱除保护基在常温常压下，将0.1mol式（
ⅵ
）化合物和200ml乙醇依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后降温至0℃，并在充分搅拌情况下逐步加入0.120mol的37%的盐酸，反应3.0h；反应完成后，向反应液加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（
ⅶ
）化合物，产率如表1所示。
[0037]
s7氧化反应在常温常压下，将0.1mol式（
ⅶ
）化合物、0.050mol四甲基哌啶氧化物（tempo）、200ml四氢呋喃和50ml水的混合溶剂依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后降温至0℃，并在充分搅拌情况下逐步加入0.25mol的10%的次氯酸钠，反应3.0h；反应完成后，向反应液加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（
ⅷ
）化合物，产率如表1所示。
[0038]
s8偶联反应或克莱森重排反应在常温常压下，将0.1mol式（
ⅷ
）化合物和200ml的n，n
‑
二甲基甲酰胺依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后在充分搅拌情况下逐步加入0.150mol的n
‑
溴代丁二酰亚胺（nbs），反应1.0h，向反应液中加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品；随后将粗产物、0.010mol二（三苯基膦）二氯化钯、以及200ml甲苯依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后在充分搅拌情况下逐步加入0.12 mol三异丁基铝，随后升温至100℃，保温反应4.0h；反应完成后，向反应液中加入饱和氯化钠溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩并通过柱层析分离，得到式（
ⅸ
）化合物，产率如表1所示。
[0039]
实施例4：为本发明公开的一种多取代3
‑
羟基
‑2‑
吡喃酮的合成方法，与实施例1的不同之处在于，包括以下步骤，
s1achmatowicz重排反应在常温常压下，将0.1mol式（ⅰ）化合物、0.006mol溴化钾、0.220mol碳酸氢钠、200ml四氢呋喃和50ml水的混合溶剂依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后降温至5℃，并在充分搅拌情况下逐步加入的0.140mol过氧单磺酸钾（oxone），保温反应1.5h；反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（ⅱ）化合物，产率如表1所示。
[0040]
s2保护基保护在常温常压下，将0.1mol式（ⅱ）化合物、0.006mol对甲苯磺酸吡啶盐（ppts）、200ml二氯甲烷依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后在充分搅拌情况下逐步加入0.220mol乙烯基乙醚，反应13h；反应完成后，加入饱和食盐水溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（ⅲ）化合物，产率如表1所示。
[0041]
s3取代反应在常温常压下，将0.1mol式（ⅲ）化合物和200ml四氢呋喃依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后降温至5℃，并在充分搅拌情况下逐步加入0.160mol的三甲基硅烷基乙炔锂，反应3.5h；反应完成后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（ⅳ）化合物，产率如表1所示。
[0042]
s4氧化重排反应在常温常压下，将0.1mol式（ⅳ）化合物、0.220mol醋酸钠（naoac）和200ml二氯甲烷依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后降温至5℃，并在充分搅拌情况下逐步加入0.160mol氯铬酸吡啶盐（pcc），反应3.5h；反应完成后，将反应液用硅藻土过滤、浓缩，得到式（
ⅴ
）化合物，产率如表1所示。
[0043]
s5羰基还原反应
在常温常压下，将0.1mol式（
ⅴ
）化合物和200ml甲醇依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后降温至5℃，并在充分搅拌情况下逐步加入0.160mol硼氢化钠，反应3.5h；反应完成后，向反应液加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（
ⅵ
）化合物，产率如表1所示。
[0044]
s6脱除保护基在常温常压下，将0.1mol式（
ⅵ
）化合物和200ml乙醇依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后降温至5℃，并在充分搅拌情况下逐步加入0.140mol的37%的盐酸，反应3.5h；反应完成后，向反应液加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（
ⅶ
）化合物，产率如表1所示。
[0045]
s7氧化反应在常温常压下，将0.1mol式（
ⅶ
）化合物、0.060mol四甲基哌啶氧化物（tempo）、200ml四氢呋喃和50ml水的混合溶剂依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后降温至5℃，并在充分搅拌情况下逐步加入0.26mol的10%的次氯酸钠，反应3.5h；反应完成后，向反应液加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（
ⅷ
）化合物，产率如表1所示。
[0046]
s8偶联反应在常温常压下，将0.1mol式（
ⅷ
）化合物和200ml的n，n
‑
二甲基甲酰胺依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后在充分搅拌情况下逐步加入0.160mol的n
‑
溴代丁二酰亚胺（nbs），反应1.5h，向反应液中加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品；随后将粗产物、0.020mol二（三苯基膦）二氯化钯、以及200ml甲苯依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后在充分搅拌情况下逐步加入0.12 mol三甲基铝，随后升温至120℃，保温反应4.5h；反应完成后，向反应液中加入饱和氯化钠溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩并通过柱层析分离，得到式（
ⅸ
）化合物，产率如表1所示。
[0047]
实施例5：为本发明公开的一种多取代3
‑
羟基
‑2‑
吡喃酮的合成方法，与实施例1的不同之处在于，包括以下步骤，
s1achmatowicz重排反应在常温常压下，将0.1mol式（ⅰ）化合物、0.004mol溴化钾、0.180mol碳酸氢钠、200ml四氢呋喃和20ml水的混合溶剂依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后降温至
‑
5℃，并在充分搅拌情况下逐步加入的0.120mol过氧单磺酸钾（oxone），保温反应0.5h；反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（ⅱ）化合物，产率如表1所示。
[0048]
s2保护基保护在常温常压下，将0.1mol式（ⅱ）化合物、0.004mol对甲苯磺酸吡啶盐（ppts）、200ml二氯甲烷依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后在充分搅拌情况下逐步加入0.180mol乙烯基乙醚，反应11h；反应完成后，加入饱和食盐水溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（ⅲ）化合物，产率如表1所示。
[0049]
s3取代反应在常温常压下，将0.1mol式（ⅲ）化合物和200ml四氢呋喃依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后降温至
‑
5℃，并在充分搅拌情况下逐步加入0.140mol乙基溴化镁，反应2.5h；反应完成后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（ⅳ）化合物，产率如表1所示。
[0050]
s4氧化重排反应在常温常压下，将0.1mol式（ⅳ）化合物、0.180mol醋酸钠（naoac）和200ml二氯甲烷依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后降温至
‑
5℃，并在充分搅拌情况下逐
步加入0.140mol氯铬酸吡啶盐（pcc），反应2.5h；反应完成后，将反应液用硅藻土过滤、浓缩，得到式（
ⅴ
）化合物，产率如表1所示。
[0051]
s5羰基还原反应在常温常压下，将0.1mol式（
ⅴ
）化合物和200ml甲醇依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后降温至
‑
5℃，并在充分搅拌情况下逐步加入0.140mol硼氢化钠，反应2.5h；反应完成后，向反应液加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（
ⅵ
）化合物，产率如表1所示。
[0052]
s6脱除保护基在常温常压下，将0.1mol式（
ⅵ
）化合物和200ml乙醇依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后降温至
‑
5℃，并在充分搅拌情况下逐步加入0.110mol的37%的盐酸，反应2.5h；反应完成后，向反应液加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（
ⅶ
）化合物，产率如表1所示。
[0053]
s7氧化反应在常温常压下，将0.1mol式（
ⅶ
）化合物、0.040mol四甲基哌啶氧化物（tempo）、200ml四氢呋喃和20ml水的混合溶剂依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后降温至
‑
5℃，并在充分搅拌情况下逐步加入0.25mol的10%的次氯酸钠，反应2.5h；反应完成后，向反应液加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（
ⅷ
）化合物，产率如表1所示。
[0054]
s8偶联反应在常温常压下，将0.1mol式（
ⅷ
）化合物和200ml的n，n
‑
二甲基甲酰胺依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后在充分搅拌情况下逐步加入0.140mol的n
‑
溴代丁二酰亚胺（nbs），反应0.5h，向反应液中加入饱和硫代硫酸钠溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到粗产品；随后将粗产物、0.020mol四（三苯基膦）钯、以及200ml甲苯、50ml水和50ml乙醇的混合溶剂依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后在充分搅拌情况下逐步加入0.12 mol苯基硼酸和0.12 mol碳酸钠，随后升温至80℃，保温反应3.5h；反应完成后，向反应液中加入饱和氯化钠溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩并通过柱层析分离，得到式（
ⅸ
）化合物，产率如表1所示。
[0055]
实施例6：为本发明公开的一种多取代3
‑
羟基
‑2‑
吡喃酮的合成方法，与实施例1的不同之处在于，包括以下步骤，
s1achmatowicz重排反应在常温常压下，将0.1mol式（ⅰ）化合物、0.006mol溴化钾、0.220mol碳酸氢钠、200ml四氢呋喃和50ml水的混合溶剂依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后降温至5℃，并在充分搅拌情况下逐步加入的0.140mol过氧单磺酸钾（oxone），保温反应1.5h；反应完成后，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（ⅱ）化合物，产率如表1所示。
[0056]
s2保护基保护在常温常压下，将0.1mol式（ⅱ）化合物、0.006mol对甲苯磺酸吡啶盐（ppts）、200ml二氯甲烷依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后在充分搅拌情况下逐步加入0.220mol乙烯基乙醚，反应13h；反应完成后，加入饱和食盐水溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（ⅲ）化合物，产率如表1所示。
[0057]
s3取代反应在常温常压下，将0.1mol式（ⅲ）化合物和200ml四氢呋喃依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后降温至5℃，并在充分搅拌情况下逐步加入0.160mol 3
‑
乙氧基
‑3‑
氧代
‑1‑
丙炔锂，反应3.5h；反应完成后，加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（ⅳ）化合物，产率如表1所示。
[0058]
s4氧化重排反应在常温常压下，将0.1mol式（ⅳ）化合物、0.220mol醋酸钠（naoac）和200ml二氯甲烷依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后降温至5℃，并在充分搅拌情况下逐步加入0.160mol氯铬酸吡啶盐（pcc），反应3.5h；反应完成后，将反应液用硅藻土过滤、浓缩，得到式（
ⅴ
）化合物，产率如表1所示。
[0059]
s5羰基还原反应
在常温常压下，将0.1mol式（
ⅴ
）化合物和200ml甲醇依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后降温至5℃，并在充分搅拌情况下逐步加入0.160mol硼氢化钠，反应3.5h；反应完成后，向反应液加入饱和氯化铵溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（
ⅵ
）化合物，产率如表1所示。
[0060]
s6脱除保护基在常温常压下，将0.1mol式（
ⅵ
）化合物和200ml乙醇依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后降温至5℃，并在充分搅拌情况下逐步加入0.140mol的37%的盐酸，反应3.5h；反应完成后，向反应液加入饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（
ⅶ
）化合物，产率如表1所示。
[0061]
s7氧化反应在常温常压下，将0.1mol式（
ⅶ
）化合物、0.060mol四甲基哌啶氧化物（tempo）、200ml四氢呋喃和50ml水的混合溶剂依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后降温至5℃，并在充分搅拌情况下逐步加入0.25mol的10%的次氯酸钠，反应3.5h；反应完成后，向反应液加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（
ⅷ
）化合物，产率如表1所示。
[0062]
s8克莱森重排反应在常温常压下，将0.1mol式（
ⅷ
）化合物和200ml的n，n
‑
二甲基甲酰胺依次投入到500ml三口烧瓶中，充分搅拌30min，然后在充分搅拌情况下逐步加入0.220mol碳酸钠和0.120mol烯丙基溴，反应3.5h，随后过滤反应液并升温至110℃，继续搅拌并保温反应2.5h；反应完成后，向反应液加入饱和食盐水溶液淬灭反应，再用乙酸乙酯萃取、分液、合并有机相后，用硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到式（
ⅸ
）化合物，产率如表1所示。
[0063]
表1 实施例2实施例3实施例4实施例5实施例6s1产率98����%s2产率95����%s3产率90����%s4产率83����%s5产率99����%s6产率99����%s7产率90����%s8产率91����%由表1可以得出，本发明的方法在6号位置引入r1取代基的基础上，通过保护基保护及多次氧化还原的方式，能高选择性地在5号位引入r2取代基，再在4号位进行r3取代基的取代即可，整体操作便捷，不涉及无水无氧等操作，且底物普适性，各步骤产率较高，达到了合成多取代3
‑
羟基
‑2‑
吡喃酮的目的。
[0064]
最后说明的是，以上实施例仅用以说明本发明的技术方案而非限制，尽管参照较佳实施例对本发明进行了详细说明，本领域的普通技术人员应当理解，可以对本发明的技术方案进行修改或者等同替换，而不脱离本发明技术方案的宗旨和范围，其均应涵盖在本发明的权利要求范围当中。