3,6-二取代的-2-吡啶醛肟骨架的制作方法

3,6
‑
二取代的
‑2‑
吡啶醛肟骨架
技术领域
1.本发明涉及具有3,6
‑
二取代的
‑2‑
吡啶醛肟骨架的新型化合物。此类化合物可用于许多治疗和非治疗应用。本发明还涉及包含所述化合物的组合物，尤其是药物组合物；及其用途。


背景技术：

2.有机磷神经毒剂(opna)是包括化学战剂(cwa)和农药的剧毒化合物，所述化学战剂包括沙林、梭曼、环沙林、塔本(tabun)、o
‑
乙基s
‑
[2
‑
(二异丙基氨基)乙基]甲基硫代磷酸酯(vx)，所述农药为例如对氧磷、对硫磷和焦磷酸四乙酯(tepp)。它们的急性毒性是由于乙酰胆碱酯酶(ache)通过其催化丝氨酸的磷酸化而导致不可逆抑制，从而导致该酶无法水解乙酰胆碱(ach)。这种神经递质在胆碱能突触上积累，导致毒蕈碱和烟碱受体永久饱和，最终导致惊厥发作和呼吸停止。根据opna的种类和给药剂量，死亡可能在几分钟内发生。
[0003]
由于化学武器和农药的化学前体之间的相似性以及它们的合成所涉及的相对简单的化学成分，控制这些药剂的扩散的努力已证明成效有限。因此，开发有效措施对抗opna中毒仍然是保护和治疗平民和军人的具有挑战性的问题。目前对opna中毒的治疗包括联合使用阿托品(抗霉素药物)和地西泮(抗惊厥药物)以及标准吡啶肟(普拉多肟或2
‑
pam、三甲氧肟、hi
‑
6、奥比多肟或)以重新激活乙酰胆碱酯酶。肟通过攻击磷酸化丝氨酸的磷原子对opna抑制的乙酰胆碱酯酶发挥作用，从而去除膦酸盐并恢复酶的催化活性。杂化再活化剂化合物具有吡啶肟基结构，该结构与称为外围位点配体(psl)的酶外围位点的潜在配体偶联。其目的是增加活化剂对乙酰胆碱酯酶的亲和力(mercey g.等人，化学研究刊物，756
‑
766，2012年，第45卷，第5期(mercey g.et al.,accounts of chemical research,756
‑
766,2012,vol.45,no.5))。
[0004]
再活化剂的效率可以通过再活化kr2的二级速率常数来估算，该速率常数是最大再活化速率常数(kr)与再活化剂抑制的乙酰胆碱酯酶复合物(k
d
)的表观解离常数之比。迄今为止，没有一种已知的肟类化合物对所有opna抑制的乙酰胆碱酯酶具有同等的疗效。
[0005]
最近，wo2017/021319公开了包含氨基喹啉官能团的特定外周位点配体(psl)部分的双官能化合物，其提高了对中毒hache的亲和力(因此，kd较低)，从而使其成为任何类型的有机磷化合物抑制的人类乙酰胆碱酯酶的有效再活化剂。然而，这些双官能化合物包含羟基，其可能存在于吡啶自由基的位置3。该羟基在合成过程中需要保护和脱保护。此外，所述羟基可能参与该分子的内环化。
[0006]
因此，仍然需要在治疗应用中有效的化合物，特别是对抗opna中毒的化合物，这些化合物快速且易于合成、具有良好的产率、并且较高规模地生产。这些化合物必须是稳定的，没有任何内环化。
[0007]
令人惊讶的是，本发明人现在已发现特定的吡啶啶醛肟化合物(在3
‑
位带有氢或特定的烷氧基)满足了这些需求。它们可以很容易通过血脑屏障，特别是因为它们不带电。
[0008]
事实上，这种化合物是快速、简单和非常容易生产的。所获得的化合物不显示分子
内环化，可用于人类治疗。
[0009]
值得注意的是，这些化合物可以作为opna中毒的解毒剂，或作为有机磷化合物的解毒剂，这是因为它们有效且快速地再激活了hache。在没有任何理论约束的情况下，这些分子似乎选择性地结合到hache的催化部位。它们特别显示出抑制的乙酰胆碱酯酶的非常高的再激活效率。化合物的肟一旦使丝氨酸残基脱磷，就可以再生：因此，化合物可以多次使用。这些化合物也是腺苷2a受体的激动剂。因此，它们可用于治疗炎症；用于治疗神经退行性疾病如阿尔茨海默病或帕金森病；用于治疗癌症治，尤其是由于组蛋白去乙酰化酶(hdac)在糖尿病治疗中和/或疼痛治疗中的抑制活性。
[0010]
因此，本发明的第一个目的是式(i)的化合物：
[0011][0012]
其中，不同组中如下文详细描述中所定义的。
[0013]
本发明的另一个目的是制备式(i)的化合物的方法，尤其是通过薗头偶合反应(sonogashira reaction)，如下所述的。
[0014]
本发明的另一个目的是包含至少一种式(i)的化合物和至少一种药物学上可接受的载体的药物组合物。
[0015]
本发明的另一个目的是根据本发明的化合物，其用作药物。
[0016]
本发明的另一个目的是根据本发明的化合物，其用于治疗由至少一种有机磷神经毒剂中毒引起的神经衰竭和/或呼吸衰竭。
[0017]
本发明的另一个目的是根据本发明的化合物，其用于治疗炎症。
[0018]
本发明的另一个目的是根据本发明的化合物，其用于治疗神经性疾病如阿尔茨海默病或帕金森病。
[0019]
本发明的另一个目的是根据本发明的化合物，其用于治疗癌症。
[0020]
本发明的另一个目的是根据本发明的化合物，其用于治疗糖尿病。
[0021]
本发明的另一个目的是根据本发明的化合物，其用于治疗疼痛。
[0022]
本发明的第一个目的是式(i)的化合物，或其药物学上可接受的盐之一：
[0023][0024]
其中：
[0025]
r1为h、或线性或环状(优选芳香族)c1
‑
c7烷氧基自由基，优选r1为甲氧基或苄氧基；
[0026]
‑
x
‑
y
‑
为
‑
ch2‑
(ch2)
n
‑
、
‑
c≡c
‑
、或
‑
x
‑
y
‑
为br，并且r2不存在；
[0027]
n为0至5的整数；
[0028]
r2为选自烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、
‑
r3
‑
n(r4)(r5)、自由基a、自由基b、自由基c和自由基d中的基团，其中，自由基a或自由基b或自由基c或自由基d可以通过烷基，优选乙基与
‑
y
‑
x
‑
连接：
[0029][0030]
r3为c1
‑
c4烷基，并且
[0031]
r4和r5相同或不同，各自独立地表示h、萘基自由基、5
‑
氟喹啉
‑4‑
基自由基、喹啉
‑4‑
基自由基或8
‑
甲氧基喹啉
‑4‑
基自由基，或者
[0032]
r4和r5与氮原子一起形成4
‑
苄基哌嗪
‑1‑
基自由基或3,7
‑
二甲基
‑
2,6
‑
二氧基
‑
2,3,6,7
‑
四氢
‑
1h
‑
嘌呤
‑1‑
基自由基。
[0033]
对于
‑
x
‑
y
‑
的定义，三唑基团的连接点由所述三唑基团的每侧的星号表示：
[0034][0035]
部分a至d(在r2的定义中的)的任一个与式(i)分子的剩余部分的连接点用星号表示：
[0036][0037]
自由基a中的《bz》表示苯甲酰，即ph
‑
c(＝o)
‑
。
[0038]“药物学上可接受的盐”是指式(i)化合物与酸或碱的任何盐。药物学上可接受的盐可以是盐酸盐。可使用式(i)的吡啶来获得所述盐，得到吡啶盐。例如，当r4和/或r5相同或不同且各自独立地表示5
‑
氟喹啉
‑4‑
基自由基、喹啉
‑4‑
基自由基或8
‑
甲氧基喹啉
‑4‑
基自由基时，所述自由基可与hcl络合，以分别得到5
‑
氟喹啉自由基、4
‑
喹啉自由基或8
‑
甲氧基
‑4‑
喹啉自由基。优选的药物学上可接受的盐是5
‑
氟
‑4‑
喹啉、4
‑
喹啉和8
‑
甲氧基
‑4‑
喹啉
自由基。
[0039]
式(i)的化合物的肟可用一种或多种同位素标记，例如，
15
n、
18
o、2h或3h。事实上，这种稳定、无毒、无放射性的同位素将允许进行体内和体外生物学研究。
[0040]“烷基”是指优选包含1至20个碳原子，特别是1至15个碳原子的线性烃基，或包含3至20个碳原子的支链或环状烃基。烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、正己基、正十三烷基、环己基和环己基甲基，并且优选乙基、丙基、正己基、正十三烷基、环己基或环己基甲基。
[0041]
c1
‑
c4烷基选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基。
[0042]“线性c1
‑
c7烷氧基自由基”是指自由基rad
‑
o
‑
，其中rad是线性c1
‑
c7烷基。优选地，线性c1
‑
c7烷氧基自由基是甲氧基。所谓“环状(优选芳香族)c1
‑
c7烷氧基自由基”是指自由基rad
‑
o
‑
，其中rad是环状、优选芳香族c1
‑
c7烷基。优选地，环状c1
‑
c7烷氧基自由基是芳香族c1
‑
c7烷氧基自由基，并且更优选为苄氧基。
[0043]“芳基”是指可以任选地被取代的单环或多环芳族烃基。优选地，芳基为苯基或多环芳烃(pah)。优选的多环芳烃是芘。芳基可以被至少一个烷基和/或被至少一个氰基(
‑
cn)取代。芳基的优选实例为苯基。
[0044]“芳烷基”是指如上所述的芳基，其通过烷基与式(i)化合物连接。优选地，芳烷基为苯基丙基。芳烷基可以在芳基上被至少一个烷基和/或被至少一个氰基(
‑
cn)取代。优选的芳烷基为苯丙基。
[0045]“杂芳基”是指芳基，其中芳环的至少一个碳原子被杂原子取代，并且可以任选地被取代。杂原子可以是氮、氧、磷或硫。优选地，杂原子为氮。杂芳基的实例包括吡咯、噻吩、呋喃、吡啶、嘧啶、吡嗪、三嗪、咪唑、噻唑、恶唑和异恶唑基团。优选地，杂芳基是吡啶基，例如，4
‑
或3
‑
吡啶基。杂芳基可以被至少一个烷基和/或至少一个氰基(
‑
cn)取代。优选地，杂芳基为盐形式，优选为吡啶基，例如，4
‑
或3
‑
吡啶。
[0046]
根据第一实施方式，式(i)中优选
‑
x
‑
y
‑
为br且r2不存在。
[0047]
因此，式(i)的化合物或其药物学上可接受的盐之一具有以下骨架1：
[0048][0049]
骨架1
[0050]
其中，r1为如上文所定义的。
[0051]
骨架1的化合物为如下化合物，r1为h或线性或环状(优选芳香族)c1
‑
c7烷氧基自由基。优选地，骨架1的化合物为如下化合物，r1为h、甲氧基或苄氧基。
[0052]
根据第二实施方式，式(i)中优选
‑
x
‑
y
‑
为
‑
c
‑
y
‑
(骨架2)：
[0053][0054]
骨架2
[0055]
其中，r1和r2为如上所定义的。
[0056]
骨架2的化合物为双官能化合物。
[0057]
优选地，骨架2的化合物为如下化合物，r1选自h和甲氧基。
[0058]
优选地，骨架2的化合物为如下化合物，r2选自自由基a、自由基b、自由基c和自由基d，优选地，其中自由基c或自由基d通过烷基、更优选乙基与
‑
y
‑
x
‑
连接：
[0059][0060]
或者，优选地，骨架2的化合物为如下化合物，r2为烷基、杂芳基、芳烷基或
‑
r3
‑
n(r4)(r5)，
[0061]
其中r3为c1
‑
c4烷基，优选r3选自甲基、乙基和正丙基，
[0062]
r4是h，并且
[0063]
r5选自萘基自由基、5
‑
氟喹啉
‑4‑
基自由基、喹啉
‑4‑
基自由基或8
‑
甲氧基喹啉
‑4‑
基自由基。
[0064]
或者，优选地，骨架2的化合物为如下化合物，r2为
‑
r3
‑
n(r4)(r5)，其中r3为c1
‑
c4烷基，优选r3选自甲基、乙基和正丙基，以及
[0065]
r4和r5与氮原子一起形成4
‑
苄基哌嗪
‑1‑
基自由基或3,7
‑
二甲基
‑
2,6
‑
二氧基
‑
2,3,6,7
‑
四氢
‑
1h
‑
嘌呤
‑1‑
基自由基。
[0066]
与没有三重结合且以
‑
oh为r1的化合物相比以及与参考分子如解磷定(2
‑
pam)和hi
‑
6相比，骨架2的化合物由于亲和力增加，其pka降低，再活化效率增加(kr2单位：mm
‑1min
‑1)。
[0067]
根据第三实施方式，在式(i)中优选
‑
x
‑
y
‑
为
‑
ch2‑
(ch2)
n
‑
，其中，n为0至5的整数(骨架3)：
[0068][0069]
骨架3
[0070]
其中，r1和r2为如上所定义的。
[0071]
骨架3的化合物是双官能化合物。
[0072]
优选地，骨架3的化合物为如下化合物，r1选自h和甲氧基。
[0073]
优选地，骨架3的化合物为如下化合物，r2为烷基、芳基、芳烷基或
‑
r3
‑
n(r4)(r5)，
[0074]
其中，r3为c1
‑
c4烷基，优选r3选自甲基、乙基和正丙基，
[0075]
r4是h，并且
[0076]
r5选自萘基自由基、5
‑
氟喹啉
‑4‑
基自由基、喹啉
‑4‑
基自由基或8
‑
甲氧基喹啉
‑4‑
基自由基。
[0077]
或者，优选地，骨架3的化合物为如下化合物，r2为
‑
r3
‑
n(r4)(r5)，其中r3为c1
‑
c4烷基，优选r3选自甲基、乙基和正丙基，以及
[0078]
r4和r5与氮原子一起形成4
‑
苄基哌嗪
‑1‑
基自由基。
[0079]
根据第四实施方式，式(i)中优选
‑
x
‑
y
‑
为(骨架4)：
[0080][0081]
骨架4
[0082]
其中，r1和r2为如上所定义的。
[0083]
骨架4的化合物为三官能化合物。
[0084]
优选地，骨架4的化合物为如下化合物，r1选自h、甲氧基和苄氧基；优选地，r1是h。
[0085]
优选地，骨架4的化合物为如下化合物，r2选自自由基a、自由基c和自由基d，优选地，其中自由基c或自由基d通过烷基、更优选乙基与
‑
y
‑
x
‑
连接：
[0086][0087]
骨架4的化合物选择性地靶向hache的催化部位，并且表现出很好的再活化动力学。
[0088]
优选地，式(i)的化合物选自以下化合物及其药物学上可接受的盐：
[0089]6‑
溴吡啶醛肟2：
[0090][0091]6‑
(5
‑
苯基戊
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡啶醛肟5：
[0092]
[0093]6‑
(5
‑
苯基戊基)吡啶醛肟7：
[0094][0095]6‑
(十五烷基
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡啶醛肟9：
[0096][0097]6‑
十五烷基吡啶醛肟10：
[0098][0099]6‑
(吡啶
‑3‑
基亚乙炔基)吡啶醛肟12：
[0100][0101]2‑
((羟基亚氨基)甲基)
‑6‑
(吡啶
‑1‑
氯化物
‑3‑
基亚乙炔基)吡啶
‑1‑
氯化物13：
[0102][0103]
n
‑
(4
‑
{6
‑
[(羟基亚氨基)甲基]吡啶
‑2‑
基}丁
‑3‑
炔
‑1‑
基)萘
‑1‑
胺19：
[0104][0105]
n
‑
(4
‑
{6
‑
[(羟基亚氨基)甲基]吡啶
‑2‑
基}丁
‑3‑
炔
‑1‑
基)萘
‑1‑
胺20：
[0106][0107]6‑
(4
‑
(喹啉
‑4‑
基氨基)丁
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡啶醛肟25：
[0108][0109]3‑
羟基
‑6‑
(4
‑
(喹啉
‑4‑
基氨基)丁基)吡啶甲酸甲酯26：
[0110][0111]6‑
(4
‑
((5
‑
氟喹啉
‑4‑
基)氨基)丁
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡啶醛肟30：
[0112][0113]6‑
(4
‑
((5
‑
氟喹啉
‑4‑
基)氨基)丁基)吡啶醛肟31：
[0114][0115]6‑
(4
‑
((8
‑
甲氧基喹啉
‑4‑
基)氨基)丁
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡啶醛肟36：
[0116][0117]6‑
(4
‑
((8
‑
甲氧基喹啉
‑4‑
基)氨基)丁基)吡啶醛肟37：
[0118][0119]6‑
(3
‑
(4
‑
苄基哌嗪
‑1‑
基)丙
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡啶醛肟42：
[0120][0121]6‑
(3
‑
(4
‑
苄基哌嗪
‑1‑
基)丙基)吡啶醛肟43：
[0122][0123]6‑
(4
‑
(4
‑
苄基哌嗪
‑1‑
基)丁
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡啶醛肟47：
[0124][0125]6‑
(4
‑
(4
‑
苄基哌嗪
‑1‑
基)丁基)吡啶醛肟48：
[0126][0127]6‑
(4
‑
(3,7
‑
二甲基
‑
2,6
‑
二氧基
‑
2,3,6,7
‑
四氢
‑
1h
‑
嘌呤
‑1‑
基)丁
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡啶醛肟51：
[0128][0129]
(3as,4s,6r,6ar)
‑6‑
(6
‑
氨基
‑
9h
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑
n
‑
(4
‑
(6
‑
(羟基亚氨基)甲基)吡啶
‑2‑
基)丁
‑3‑
炔
‑1‑
基)
‑
2,2
‑
二甲基四氢呋喃[3,4
‑
d][1,3]间二氧戊环
‑4‑
甲酰胺56：
[0130][0131]
(2s,3s,4r,5r)
‑5‑
(6
‑
氨基
‑
9h
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑
3,4
‑
二羟基
‑
n
‑
(4
‑
(6
‑
(羟基亚氨基)甲基)吡啶
‑2‑
基)丁
‑3‑
炔
‑1‑
基)四氢呋喃
‑2‑
甲酰胺57：
[0132][0133]
n
‑
(9
‑
((3ar，4r，6r，6ar)
‑6‑
(((3
‑
(6
‑
(羟基亚氨基)甲基)吡啶
‑2‑
基)丙
‑2‑
炔
‑1‑
基)氧基)甲基)
‑
2,2
‑
二甲基四氢呋喃[3,4
‑
d][1,3]二氧戊环
‑4‑
基)
‑
9h
‑
嘌呤
‑6‑
基)苯甲
酰胺60：
[0134]6‑
(3
‑
(((3ar,4r,6r,6ar)
‑6‑
(6
‑
氨基
‑
9h
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑
2,2
‑
二甲基四氢呋喃[3,4
‑
d][1,3]二氧戊环
‑4‑
基)甲氧基)丙
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡啶醛肟61：
[0135][0136]3‑
甲氧基
‑6‑
(5
‑
苯基戊
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡啶醛肟64：
[0137][0138]3‑
甲氧基
‑6‑
(5
‑
苯基戊基)吡啶醛肟65：
[0139][0140]3‑
甲氧基
‑6‑
(4
‑
(喹啉
‑4‑
基氨基)丁
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡啶醛肟67：
[0141][0142]4‑
((4
‑
(6
‑
((羟基亚氨基)甲基)
‑5‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)丁
‑3‑
炔
‑1‑
基)氨基)喹啉
‑1‑
氯化物68：
[0143][0144]3‑
甲氧基
‑6‑
(4
‑
(喹啉
‑4‑
基氨基)丁基)吡啶醛肟69：
[0145][0146]4‑
((4
‑
(6
‑
((羟基亚氨基)甲基)
‑5‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)丁基)氨基)喹啉
‑1‑
季铵盐70：
[0147][0148]
(3as，4s，6r，6ar)
‑6‑
(6
‑
氨基
‑
9h
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑
n
‑
(4
‑
(6
‑
((羟基亚氨基)甲基)
‑5‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)丁
‑3‑
炔
‑1‑
基)
‑
2,2
‑
二甲基四氢呋喃[3,4
‑
d][1,3]二氧戊环
‑4‑
甲酰胺72：
[0149][0150]
(3as,4s,6r,6ar)
‑6‑
(6
‑
氨基
‑
9h
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑
n
‑
(2
‑
(1
‑
((6
‑
((羟基亚氨基)甲基)吡啶
‑2‑
基)甲基)
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
基)乙基)
‑
2,2
‑
二甲基四氢呋喃[3,4
‑
d][1,3]二氧戊环
‑4‑
甲酰胺77：
[0151][0152]
(2s,3s,4r,5r)
‑5‑
(6
‑
氨基
‑
9h
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑
3,4
‑
二羟基
‑
n
‑
(2
‑
(1
‑
((6
‑
((羟基亚氨基)
‑
甲基)吡啶
‑2‑
基)甲基)
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
基)乙基)四氢呋喃
‑2‑
羧酰胺盐酸盐78：
[0153][0154]
n
‑
(9
‑
((3ar,4r,6r,6ar)
‑6‑
(((1
‑
((6
‑
((羟基亚氨基)甲基)吡啶
‑2‑
基)甲基)
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
基)甲氧基)甲基)
‑
2,2
‑
二甲基四氢呋喃[3,4
‑
d][1,3]二氧戊环
‑4‑
基)
‑
9h
‑
嘌呤
‑6‑
基)苯甲酰胺79：
[0155][0156]
更优选地，式(i)的化合物选自如下化合物：
[0157]
(2s,3s,4r,5r)
‑5‑
(6
‑
氨基
‑
9h
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑
3,4
‑
二羟基
‑
n
‑
(4
‑
(6
‑
(羟基亚氨基)甲基)吡啶
‑2‑
基)丁
‑3‑
炔
‑1‑
基)四氢呋喃
‑2‑
甲酰胺57：
[0158][0159]6‑
(4
‑
(喹啉
‑4‑
基氨基)丁
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡啶醛肟25：
[0160][0161]3‑
羟基
‑6‑
(4
‑
(喹啉
‑4‑
基氨基)丁基)吡啶甲酸甲酯26：
[0162][0163]
(2s,3s,4r,5r)
‑5‑
(6
‑
氨基
‑
9h
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑
3,4
‑
二羟基
‑
n
‑
(2
‑
(1
‑
((6
‑
((羟基亚氨基)
‑
甲基)吡啶
‑2‑
基)甲基)
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
基)乙基)四氢呋喃
‑2‑
羧酰胺盐酸盐78：
[0164][0165]
式(i)化合物的制备
[0166]
根据本发明的式(i)的化合物或其药物学上可接受的盐之一可以通过任何合适的方法来合成。例如，式(i)的化合物或其药物学上可接受的盐之一可以根据以下方案来制备：
[0167][0168]
骨架1的式(i)化合物(即其中x
‑
y为br)与r2
‑
x
‑
y
‑
h(其中x
‑
y为
‑
c≡c
‑
)反应，以获得骨架2的式(i)化合物(其中x
‑
y为
‑
c≡c
‑
)。
[0169]
然后，通过选择性氢化(通过h2)，可以容易地获得式(i)的化合物，其中，x
‑
y为
–
ch2‑
ch2‑
(骨架3)。
[0170]
为了获得骨架4的化合物，炔烃r2
‑
c≡ch通过链接化学与相应的可链接的再活化剂反应。
[0171]
以下示例举例说明了这些方法。
[0172]
式(i)化合物的制备
[0173]
根据本发明的式(i)化合物或其药物学上可接受的盐之一可以通过本领域普通技术人员已知的任何合适方法来合成。
[0174]
优选地，式(i)化合物按照下文所述的方法合成。这种方法是化学选择性的。特别是，它不需要任何先前对肟的保护步骤。所述方法包括最少数量的步骤(一个或两个)，并且在环境温度下快速进行。
[0175]
骨架1
[0176]
具体地，骨架1的化合物：
[0177][0178]
骨架1
[0179]
可以通过吡啶醛前体或吡啶腈衍生物与盐酸羟胺反应来获得，优选在有机溶剂中。在所有情况下，盐酸羟胺可以使用
15
n元素进行标记。
[0180]
示例中说明了6
‑
溴吡啶醛肟2的此类合成。
[0181]
骨架2
[0182]
具体地，用于合成式(i)化合物(即骨架(2))的方法可以包括骨架1的化合物(即6
‑
溴吡啶醛肟)与含有末端炔烃的化合物之间的薗头偶合反应的后期步骤(见上图)，优选由骨架1的化合物(即6
‑
溴吡啶醛肟)与含有末端炔烃的化合物之间的薗头偶合反应的后期步骤组成。
[0183]
此类薗头偶合反应可以在诸如四氢呋喃(thf)、三乙胺(et3n)或优选其混合物的溶剂存在下进行；在催化剂如pd(pph3)4和cui的存在下。
[0184]
这种薗头偶合反应在不保护肟部分的情况下进行。
[0185]
骨架3
[0186]
然后可以通过与氢反应(例如，在钯催化剂(例如，pd/c)存在下)还原所获得的炔烃(骨架2)，以在选择性氢化步骤中获得相应的烷基(骨架3)。
[0187]
同样，在不保护肟部分的情况下进行氢化步骤。
[0188]
骨架4
[0189]
如上所述的以及如上述方案中所说明的，为了获得骨架4的化合物，炔烃r2
‑
c≡ch通过链接化学与相应的可链接的再活化剂反应。
[0190]
因此，本发明的目的是制备式(i)化合物的方法，其中，
‑
x
‑
y
‑
为
‑
ch2‑
ch2‑
或
‑
c≡c
‑
、r1和r2为如上文所定义的，包括6
‑
溴吡啶醛肟和含有末端炔的化合物之间的薗头偶合反应，可选地接着通过与氢的反应进行还原反应的步骤。
[0191]
本发明化合物的医药用途
[0192]
本发明化合物可以用于治疗因至少一种有机磷神经毒剂中毒而导致的神经和/或呼吸衰竭，该有机磷神经毒剂可以优选地选自战剂如vx、塔本(tabun)、沙林、环沙林和梭曼，以及杀虫剂如对氧磷、对硫磷和tepp。本发明化合物可用于治疗由于至少一种有机磷神经毒剂中毒引起的神经和/或呼吸衰竭，因为它们具有有机磷抑制胆碱酯酶的再激活效力。
[0193]
这些化合物可替代地用于治疗涉及乙酰胆碱产生减少的疾病，这可以通过施用乙酰胆碱酯酶抑制剂来克服。这类疾病的实例具体地包括神经系统性疾病如阿尔茨海默氏症或帕金森氏症。
[0194]
本发明化合物也是腺苷2a受体的激动剂。因此，它们可用于治疗炎症；用于治疗癌症；用于治疗糖尿病；和/或用于治疗疼痛。
[0195]
本发明化合物通常包含在包含至少一种本发明的化合物和药物学上可接受的载体的药物组合物中。
[0196]
根据本发明的组合物中的式(i)化合物或其药物学上可接受的盐之一的量可以根据患者、给药方式和预期效果在广泛范围内变化。
[0197]
根据本发明的化合物或组合物可以经口或非经口给药，例如，经局部、肠外、肌肉内、静脉内、皮肤、鼻或直肠途径给药。
[0198]
本发明的药物组合物可以呈现不同的形式，包括颗粒、粉末、片剂、胶囊、糖浆、乳剂、悬浮液和用于非口服给药的形式，例如，注射剂、喷雾剂、透皮贴剂或栓剂。这些药物形式可以通过已知的常规技术来制备。
[0199]
例如，口服给药的固体药物形式的制备可以通过以下过程来进行：赋形剂(例如，乳糖、蔗糖、淀粉或甘露醇)、脱水剂(例如，碳酸钙、羧甲基纤维素钙、褐藻酸、羧甲基纤维素钠、胶体二氧化硅、交联羧甲基纤维素钠、交联维酮、瓜尔豆胶、硅酸铝镁、微晶纤维素、纤维素粉、预胶化淀粉、海藻酸钠或甘醇淀粉酯)、粘合剂(例如，α
‑
淀粉、阿拉伯树胶、羧甲基纤维素、聚乙烯吡咯烷酮、羟丙基纤维素、海藻酸、卡波姆、糊精、乙基纤维素、海藻酸钠、麦芽糊精、液体葡萄糖、硅酸铝镁、羟乙基纤维素、甲基纤维素或瓜尔豆胶)和润滑剂(例如，滑石粉、硬脂酸镁或聚乙烯6000)添加到活性化合物中，然后将获得的混合物制成片剂。如有必要，可以通过已知技术对片剂进行包衣，以掩盖味道(例如，用可可粉、薄荷、冰片或肉桂粉)或允许活性化合物的肠道溶解或持续释放。可以使用的包衣产品有：例如，乙基纤维素、羟甲基纤维素、聚氧乙烯基乙二醇、醋酸邻苯二甲酸纤维素、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯和(甲基丙烯酸
‑
丙烯酸共聚物)、(羟丙基甲基纤维素 聚乙二醇 氧化钛 一水乳糖)。可以添加药物学上可接受的着色剂(例如，氧化铁黄、氧化铁红或喹啉黄)。
[0200]
口服给药的液体药物形式包括溶液、悬浮液和乳状液。水溶液可以通过将活性成分溶解在水中，然后添加调味品、着色剂、稳定剂和/或增稠剂(如有必要)来获得。为了提高溶解度，可以添加乙醇、丙二醇或任何其他药物学上可接受的非水溶剂。口服水悬浮液可以通过使用粘性产品(例如，天然或合成胶或树脂、甲基纤维素或羧甲基纤维素钠)将精细分离的活性成分分散在水中来获得。
[0201]
例如，可以通过以下工艺获得注射用药物形式。使用分散剂(例如，80、
60(nikko chemicals)、聚乙二醇、羧甲基纤维素或海藻酸钠)、防腐剂(例如，对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、苯甲醇、氯丁醇或苯酚)、等渗剂(例如，氯化钠、甘油、山梨醇或葡萄糖)和任选的其他添加剂如增溶剂(例如，水杨酸钠或醋酸钠)或稳定剂(例如，人血清白蛋白)，将活性化合物溶解、悬浮或乳化于水介质(例如，蒸馏水、生理盐水或林格溶液)或油介质(例如，橄榄油、芝麻油、棉籽油、玉米油或丙二醇)中。
[0202]
外用(表皮敷用)药物形式可以从含有活性化合物的固体、半固体或液体组合物中获得。例如，为了获得固体形式，活性化合物可以使用赋形剂(例如，乳糖、甘露醇、淀粉、微晶纤维素或蔗糖)和增稠剂处理(例如，天然胶、纤维素衍生物或丙烯酸聚合物)以便将其转化为粉末。如前所述的，液体药物组合物的制备方法与注射用剂型的制备方法基本相同。半固体药物剂型优选为水性或油性凝胶或果酱的形式。这些组合物可以任选包含ph调节剂(例如，碳酸、磷酸、柠檬酸、盐酸或氢氧化钠)和防腐剂(例如，对羟基苯甲酸酯、氯丁醇或苯扎氯铵)。
[0203]
本文还描述了一种用于治疗由至少一种有机磷神经毒剂中毒引起的神经和/或呼吸衰竭的方法，包括施用至少一种根据本发明的化合物。
[0204]
本文还描述了一种用于治疗诸如阿尔茨海默氏症或帕金森氏症等神经性疾病的方法，包括施用至少一种根据本发明的化合物。
[0205]
本文还描述了一种用于治疗炎症的方法，包括施用至少一种根据本发明的化合物。
[0206]
本文还描述了一种用于治疗癌症的方法，包括施用至少一种根据本发明的化合物。
[0207]
本文还描述了一种用于治疗糖尿病的方法，包括施用至少一种根据本发明的化合物。
[0208]
本文还描述了一种用于治疗疼痛的方法，包括施用至少一种根据本发明的化合物。
[0209]
在本发明的上下文中，术语“治疗”表示治疗性、症状性和/或预防性治疗。特别是，它可以指减缓疾病的进展，减少或抑制至少一种症状或并发症，或以任何方式改善患者的健康状况。
[0210]
根据本发明的化合物或组合物的施用可以在受试者暴露于有机磷神经剂之前、期间或之后进行。
[0211]
在本发明中，术语“受试者”和“患者”互换使用，并表示人类受试者。
[0212]
根据本发明要施用的式(i)化合物或其药物学上可接受的盐之一的量可以根据患者、施用模式及预期效果在广泛范围内变化。具体而言，式(i)化合物或其药物学上可接受的盐之一的量可以包含在200mg和4000mg之间，每日剂量可达3次。
[0213]
根据本发明的化合物或组合物可以与至少一种其他活性剂共同施用，例如，抗霉素剂(尤其是阿托品)、抗惊厥剂(尤其是地西泮或其前药，例如，阿维唑酮)和/或能够捕获和/或降解血液中的opna的生物清除剂如人丁酰胆碱酯酶。
[0214]
术语“共同施用”意指根据本发明的化合物或组合物的施用和其他活性剂的施用可以是同时、连续和/或分开的。
[0215]
本发明化合物的其他用途
[0216]
本发明化合物可以进一步用作体内和/或体外生物学研究的工具。在本发明申请中，式(i)化合物或其药物学上可接受的盐之一可以包括一种或多种同位素，这将允许对其进行检测。
[0217]
提供以下实施例作为对本发明的说明性而非限制性的描述。
实施例
[0218]
实施例1：本发明化合物的合成
[0219]
i
‑
双官能吡哆醛肟类似物的合成
[0220]6‑
(5
‑
苯基戊基)吡啶醛肟的合成：
[0221]
方案1：6
‑
溴吡啶醛肟的合成
[0222][0223]
方案2：6
‑
取代的吡啶醛肟的合成
[0224][0225]
方案3：6
‑
取代的吡啶醛肟的可选择的合成路线
[0226][0227]
方案4：选择性氢化
[0228][0229]6‑
溴吡啶醛肟2：
[0230][0231]
该化合物是根据l.zhang等人1发表的工作来合成的；将盐酸羟胺(2.24g，32.3mmol)和醋酸钠(2.65g，32.3mmol)添加到室温(rt)下的6
‑
溴代吡啶醛1(3.00g，
16.1mmol)在无水乙醇(50ml)中的溶液中。添加之后，将带有白色悬浮物的无色溶液在90℃下搅拌3小时。将溶液冷却至室温并在真空中浓缩。所获得的白色固体物溶解在etoac(50ml)中。用h2o洗涤有机层(5
×
20ml)、干燥(mgso4)、过滤并在真空中浓缩，以提供白色固体物形式的标题化合物2(3.21g，16.0mmol，99％)。物理数据和光谱数据与报告的数值一致。1mp＝168
‑
170℃(文献值
2 164
‑
166℃)；ir(近红外)v
max 3203，3084，2912，1546，1158，1119，704cm
‑1；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ11.90(s，1h，chnoh)，8.04(s，1h，chnoh)，7.82
‑
7.74(m，2h，ncchchch，ncchch)，7.63(dd，j＝6.8，1.7hz，1h，ncchch)；
13
c nmr(100mhz，cdcl3)δ153.3，147.5，141.0，140.1，128.1，119.3；c6h5brn2o

的hrms(esi)

m/z计算结果为200.9658，发现值为200.9657。
[0232]
参考文献：
[0233]
1.bioorg.med.chem.lett.2016,26,778
–
781
[0234]6‑
(5
‑
苯基戊
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡啶醛4：
[0235][0236]
向thf/et3n(10ml/30ml)中的溴代吡啶甲醛1(568mg，3.056mmol，1.1当量)的脱气溶液中添加pd[pph3]4(482mg，0.0.417mmol，0.15当量)和cui(159mg，0.834mmol，0.3当量)。在室温下将反应混合物脱气5分钟后，逐滴添加炔3(400mg，2.78mmol，1当量)，并在室温下搅拌反应混合物16小时。完成后(通过tlc监测)，在减压下浓缩反应混合物，并且通过柱色谱法(etoac/pe 6:94至etoac/pe 1:9)纯化残余物，以提供所需的以无色油状形式的偶合吡啶醛4(500mg，72％)。r
f
(20％etoac pe)0.65；ir(近红外)v
max 3026，2928，2856，2229，1710，1580，1451，1211，987，805，698，647，542cm
‑1；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ(ppm)9.99(s，1h，h
18
)，7.82
‑
7.71(m，2h，h3，h4)，7.53(dd，j＝7.5hz，1h，h5)，7.26
‑
7.10(m，5h，h
13
‑
h
17
)，2.74(t，j＝7.5hz，2h，h
11
)，2.43(t，j＝7.1hz，2h，h9)，1.92(quintet，j＝7.1，7.5hz，2h，h
10
)；
13
c nmr(100mhz，cdcl3)δ(ppm)193.09(c18)，152.76(c2)，144.43(c6)，141.21(c12)，137.21(c4)，130.92(c5)，128.47(c14,c16)，128.41(c13,c17)，126.02(c15)，119.94(c3)，92.32(c7)，79.93(c8)，34.90(c11)，29.74(c10)，18.81(c9)；c
17
h
16
no

的hrms(esi

)m/z计算结果为250.1226，发现值为250.1239。
[0237]6‑
(5
‑
苯基戊
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡啶醛肟5：
[0238][0239]
方法1：
[0240]
将乙醛4(100mg，0.402mmol，1当量)、盐酸羟胺(56mg，0.803mmol，2当量)和ch3co2na(100mg，1.206mmol，3当量)在干燥的乙醇(6ml)中的溶液回流搅拌16小时。完成后(通过tlc监测)，通过短的硅藻土垫过滤去除固体物，蒸发溶剂，并且通过柱色谱(etoac/pe 1:9)纯化残余物，以提供白色固体物形式的肟5(100mg，94％)。r
f
(20％etoac pe)0.35；ir
(近红外)v
max 3177，3005，2933，2876，2226，1568，1495，1445，1257，1159，985，807，734，703，657，576，490cm
‑1；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ(ppm)8.85(s，1h，oh)，8.24(s，1h，h
18
)，7.68(dd，j＝0.7，7.8hz，1h，h3)，7.56(t，j＝7.8hz，1h，h4)，7.29(dd，j＝0.7，7.7hz，1h，h5)，7.29
‑
7.08(m，5h，h
13
‑
h
17
)，2.71(t，j＝7.5hz，2h，h
11
)，2.39(t，j＝7.1h，2h，h9)，1.89(quintet,j＝7.1,7.5hz,2h,h
10
)；
13
c nmr(100mhz，cdcl3)δ(ppm)151.95(c2)，150.51(c18)，144.46(c6)，141.33(c12)，136.73(c4)，128.50(c14,c16)，128.35(c13,c17)，127.13(c5)，125.92(c15)，119.23(c3)，91.47(c7)，80.19(c8)，34.84(c11)，29.78(c10)，18.77(c9)；c
17
h
17
n2o
1
的hrms(esi

)m/z计算结果为265.1335，发现值为265.1360。
[0241]
方法2：
[0242]
向thf/et3n(5ml/2ml)中的肟2(77mg，0.381mmol，1.1当量)的脱气溶液中添加pd[pph3]4(60mg，0.052mmol，0.15当量)和cui(20mg，0.104mmol，0.3当量)。在室温下将反应混合物脱气5分钟后，逐滴添加炔3(50mg，0.347mmol，1当量)，并且在室温下搅拌反应混合物16小时。完成后(通过tlc监测)，在减压下浓缩反应混合物，并且通过柱色谱法(etoac/pe 1:9)纯化残余物，以提供所需的白色固体物形式的偶联肟5(68mg，74％)。
[0243]6‑
(5
‑
苯基戊基)吡啶醛6：
[0244][0245]
向6
‑
取代的吡啶醛4(200mg，0.802mmol，1当量)在干燥的etoac(4ml)中的脱气溶液中添加10％的pd/c(21mg，0.201mmol，0.25当量)。用h2冲洗三次后，在室温下且在h2(1atm.)下搅拌反应混合物90分钟。完成后(通过tlc监测)，通过短的柱硅藻土过滤去除催化剂，蒸发溶剂，并且通过柱色谱法(etoac/pe 1:9)纯化残留物以提供无色液体形式的肟6(185mg，91％)；r
f
(20％etoac pe)0.70；ir(近红外)v
max 3026，2929，2856，1709，1591，1455，1213，1089，745，689，646，570，496cm
‑1；1hnmr(400mhz，cdcl3)δ(ppm)9.97(s，1h，h
18
)，7.73
‑
7.63(m，2h，h3，h4)，7.26(dd，j＝1.5，7.7hz，1h，h5)，7.24
‑
7.05(m，5h，h
13
‑
h
17
)，2.80(t，j＝7.7hz，2h，h7)，2.54(t,j＝7.7hz,2h,h11)，1.73(quintet，j＝7.7hz，2h，h8)，1.60(quintet,j＝7.7hz,2h,h
10
)，1.35(quintet,j＝7.3,7.8hz,2h,h9)；
13
c nmr(100mhz，cdcl3)δ(ppm)193.87(c18)，163.12(c6)，152.35(c2)，142.50(c12)，137.08(c4)，128.33(c14,c16)，128.20(c13,c17)，127.04(c5)，125.60(c15)，119.08(c3)，37.99(c7)，35.74(c11)，31.20(c10)，29.59(c8)，28.84(c9)；c
17
h
20
no

的hrms(esi

)m/z计算结果为254.1537，发现值为254.1539。
[0246]6‑
(5
‑
苯基戊基)吡啶醛肟7：
[0247][0248]
将乙醛6(150mg，0.592mmol，1当量)、盐酸羟胺(82mg，1.184mmol，2当量)和ch3co2na(146mg，1.776mmol，3当量)在干燥的乙醇(12ml)中的溶液回流搅拌16小时。完成后(通过tlc监测)，通过短的硅藻土垫过滤去除固体物，蒸发溶剂，并且通过柱色谱(etoac/pe 1:9)纯化残余物，以提供所需的白色固体物形式的肟7(135mg，85％)。r
f
(20％etoac pe)
0.40；ir(近红外)v
max 3080，2926，2856，1720，1575，1452，1269，986，780，699，658，569，458cm
‑1；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)10.20(br s,1h,
‑
oh),8.30(s,1h,h
18
),7.59(br d,j＝8.0hz,1h,h3),7.50(t,j＝7.8hz,1h,h4),7.27
‑
6.93(m,6h,h5,h
13
‑
h
17
),2.74(t,j＝7.8hz,2h,h7),2.50(t,j＝7.5hz,2h,h
11
),1.68(quintet,j＝7.5,7.8hz,2h,h8),1.57(quintet,j＝7.5hz,2h,h
10
),1.32(quintet,j＝7.1,7.8hz,2h,h9)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)162.23,*160.10(c6),151.36,*150.73(c2),150.40(c18),142.61,*142.23(c12),*138.33,136.97(c4),*129.46,128.33(c14,c16),128.16(c13,c17),125.61,*125.53(c5),*124.23,123.01(c15),*120.84,118.112(c3),37.86,*37.29(c7),35.75(c11),31.22,*31.10(c10),29.82(c8),28.91,*28.69(c9)(*顺式和反式混合物)；c
17
h
21
n2o

的hrms(esi )m/z计算结果为269.1648，发现值为269.1670。
[0249]6‑
十五烷基吡啶醛肟10的合成：
[0250][0251]6‑
(十五烷基
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡啶醛肟9：
[0252][0253]
向thf/et3n(4ml/2ml)中的肟2(51mg，0.252mmol，1.05当量)的脱气溶液中添加pd[pph3]4(42mg，0.036mmol，0.15当量)和cui(14mg，0.072mmol，0.3当量)。在室温下将反应混合物脱气5分钟后，逐滴添加炔8(50mg，0.240mmol，1当量)，并且在室温下搅拌反应混合物16小时。完成后(通过tlc监测)，在减压下浓缩反应混合物，并通过柱色谱法(etoac/pe6:94)纯化残余物，以提供所需的白色固体物形式的偶联肟9(65mg，83％)。r
f
(20％etoac pe)0.55；ir(近红外)vmax 3179,3092,2914,2850,2226,1722,1567,1450,1268,1160,992,809,733,709,657,640,549,496cm
‑1；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.50(s,1h,oh),8.26(s,1h,h
22
),7.72(br d,j＝7.8hz,1h,h3),7.61(t,j＝7.8hz,1h,h4),7.23(br d,j＝7.7hz,1h,h5),2.41(t,j＝7.2hz,2h,h9),1.61(quintet,j＝7.2hz,2h,h
10
),1.41(m,2h,h
11
),1.24(s,18h,h
12
‑
h
20
),0.85(t,j＝6.5hz,3h,h
21
)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)151.89(c2),150.73(c22),143.69(c6),136.64(c4),127.13(c5),125.92(c15),119.12(c3),92.10(c7),79.76(c8),31.91,29.64,29.49,29.35,29.13,29.00,28.31,22.68,19.40,14.11(c9
‑
c21)；；c
21
h
33
n2o
1
的hrms(esi )m/z计算结果为329.2587，发现值为329.2549。
[0254]6‑
十五烷基吡啶醛肟10：
[0255][0256]
将10％pd/c(3mg，0.027mmol，0.25当量)添加到肟9(35mg，0.107mmol，1当量)在干燥的etoac(2ml)中的脱气溶液中。用h2冲洗三次后，在室温下且在h2(1atm.)下搅拌反应混合物2小时。完成后，通过短的柱硅藻土过滤去除催化剂，蒸发溶剂，并通过柱色谱(etoac/pe 6:94)纯化残余物，以提供白色固体物形式的肟3(30mg，85％)；r
f
(20％etoac pe)0.65；ir(近红外)ν
max 3187,3083,2914,2849,1575,1457,1160,985,777,718,656,517,479cm
‑1；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.36(br s,1h,oh),8.25(s,1h,h
22
),7.61
‑
6.54(m,2h,h3,h4),7.11(dd,j＝2.5,6.1hz,1h,h5),2.78(t,j＝7.2hz,2h,h7),1.70(m,2h,h8),1.24(s,24h,h
12
‑
h
20
),0.86(t,j＝6.6hz,1h,h
21
)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)162.71(c6),151.12(c2),151.02(c23),136.73(c4),123.09(c5),118.21(c3),38.28,31.92,29.99,29.69,29.56,29.49,29.41,29.36,22.69,14.12(c7
‑
c22)。c
21
h
37
n2o

的hrms(esi )m/z计算结果为333.2900，发现值为333.2918。
[0257]2‑
((羟基亚氨基)甲基)
‑6‑
(吡啶
‑1‑
氯化物
‑3‑
基亚乙炔基)吡啶
‑1‑
氯化物的合成13：
[0258][0259]3‑
氟
‑6‑
(吡啶
‑3‑
基亚炔基)吡啶醛肟12：
[0260][0261]
向thf/et3n(3ml/3ml)中的肟2(211mg，1.05mmol，1.05当量)的脱气溶液中添加pd[pph3]4(173mg，0.15mmol，0.15当量)和cui(57mg，0.30mmol，0.3当量)。在室温下将反应混合物脱气5分钟后，逐滴添加干燥的thf(3ml)中脱气的炔烃11(103mg，1mmol，1当量)，并在室温下搅拌反应混合物16小时。完成后(通过tlc监测)，在减压下浓缩反应混合物，并且通过柱色谱法(etoac/pe 45:55)纯化残余物，以提供所需的白色固体物形式的偶联肟12(200mg，90％)。r
f
(60％etoac pe)0.35；ir(近红外)ν
max
3065,2764,1578,1561,1443,1288,1143,1042,990,981,798,697,637,563,499cm
‑1；1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ(ppm)11.84(s,
1h,oh),8.83(br s,1h,h
14
),8.65(br s,1h,h
12
),8.11
‑
8.04(m,2h,h
10
,h
15
),7.91(br t,j＝7.8hz,1h,h4),7.83(br d,j＝7.8hz,1h,h3),7.68(br d,j＝7.8hz,1h,h5),7.50(dd,j＝4.8,7.8hz,1h,h
11
)；
13
c nmr(100mhz,dmso
‑
d6)δ(ppm)152.855(c2),151.93(c14),149.70(c12),148.34(c15),141.51(c6),139.03(c10),137.65(c4),127.50(c5),123.78(c11),119.84(c3),118.48(c9),91.27(c7),85.48(c8)；c
13
h
10
n3o

的hrms(esi )m/z计算结果为224.0818，发现值为224.0840。
[0262]2‑
((羟基亚氨基)甲基)
‑6‑
(吡啶
‑1‑
氯化物
‑3‑
基亚炔基)吡啶
‑1‑
氯化物13：
[0263][0264]
向水(1ml)中的化合物12(40mg)添加1.2n hcl(1ml)并搅拌2分钟，并且在室温下搅拌3小时。在减压下浓缩反应混合物，以定量产率提供白色固体物形式的盐酸盐13。ir(近红外)ν
max 3018,2970,2502,2080,1561,1465,1290,1005,813,726,674,548,499cm
‑1；1h nmr(400mhz,d2o)δ(ppm)9.05(br s,1h),8.83(br d,j＝5.8hz,1h),8.75(dt d,j＝1.6,8.3hz,1h),8.19(s,1h),8.15
‑
8.04(m,2h),7.87(dd,j＝0.6,8.0hz,1h),7.81(br d,j＝0.6,7.8hz,1h)；
13
c nmr(100mhz,d2o)δ(ppm)150.85,149.74,148.30,144.75,142.04,141.28,139.9,130.03,128.12,123.99,122.81,92.14,85.20；c
13
h
10
n3o

的hrms(esi )m/z计算结果为224.0818，发现值为224.0826。
[0265]6‑
(4
‑
(萘
‑1‑
基氨基)丁基)吡啶醛肟20的合成：
[0266][0267]2‑
(萘氨基)
‑
乙醇15：
[0268][0269]
按照couty等人1合成取代的芳香族胺的程序；将1
‑
碘萘14(2.50g，9.8mmol)、2
‑
氨基乙醇(1.78ml，29.5mmol)、氯化铜(132mg，1.0mmol)和新鲜粉碎的koh(1.10g，19.7mmol)在二甲基亚砜(2ml)中的溶液在室温下搅拌18小时。向褐红色溶液中添加饱和的nh4cl水溶液(5ml)，并提取溶液(etoac，3
×
20ml)。洗涤(盐水，20ml)、干燥(mgso4)、过滤并在真空中浓缩合并的提取物。硅胶色谱法(轻质石油醚中30％乙酸乙酯)得到米色油状的标题化合物15(1.68g，9.0mmol)。ir(近红外)ν
max 3404,3051,2973,2869,1581,785cm
‑1；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)7.93
‑
7.76(m,2h,arh),7.52
‑
7.29(m,4h,arh),6.67(d,j＝7.3hz,1h,chcnh),4.01(t,j＝5.1hz,2h,nhch2ch2oh),3.49(t,j＝5.1hz,2h,nhch2ch2oh)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)142.8,134.6,128.7,126.4,125.9,125.0,123.9,120.0,118.5,105.5,61.0,46.6。
[0270]2‑
[(2
‑
羟乙基)(萘
‑1‑
基)氨基]乙腈16：
[0271][0272]
按照couty等人1关于芳香氨基乙醇的n
‑
氰基甲基化的程序；将2
‑
(萘氨基)
‑
乙醇15(745mg，4.0mmol)和多聚甲醛(717mg，8.0mmol)在mecn(20ml)中的溶液加热至90℃持续18小时。将白色悬浮液冷却至室温(rt)，并向反应中添加tmscn(1.06ml，8.0mmol)和acoh(0.46ml，8.0mmol)，并且在90℃下搅拌淡黄色反应溶液18小时。将反应冷却至室温，添加h2o(40ml)并提取水混合物(ch2cl2，10ml)。用naoh水溶液(1m，20ml)、盐水(10ml)洗涤有机提取物，干燥(mgso4)、过滤并在真空中浓缩有机提取物。硅胶色谱法(轻质石油醚中30％乙酸乙酯)获得无色固体物形式的标题化合物16(850mg，3.8mmol，两步产率94％)。mp＝70
‑
71℃(文献值1＝71
‑
73℃)；ir(近红外)ν
max 3422,3050,2956,2236,1705,1418,802cm
‑1；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.17(d,j＝8.3hz,1h,8
‑
ch),7.91(d,j＝7.6hz,1h,2
‑
ch),7.75(d,j＝7.6hz,1h,4
‑
ch),7.61
‑
7.42(m,4h,arh),4.17(s,2h,ch2cn),3.78(br t,j＝5.0,2h,nch2ch2oh),3.54(t,j＝5.0hz,2h,nch2ch2oh)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)145.8,134.8,129.7,128.5,126.2,126.1,125.8,125.7,122.9,119.1,116.0,61.1,55.1,44.7。
[0273]1‑
(萘
‑1‑
基)氮杂环丁烷
‑2‑
甲腈17：
[0274][0275]
按照couty等人1用于生成芳香族氮杂环丁烷的程序；向0℃下ch2cl2(10ml)中的2
‑
[(2
‑
羟乙基)(萘
‑1‑
基)氨基]乙腈16(500mg，2.2mmol)和et3n(0.77ml，5.5mmol)溶液中逐滴添加mscl(0.21ml，2.6mmol)。无色反应溶液在0℃下搅拌30分钟并且缓慢加热至室温。该反应在室温下再搅拌30分钟。添加h2o(20ml)，分离有机层并且提取水层(ch2cl2，20ml)。在干燥(mgso4)、过滤和真空浓缩之前，合并的提取物用hcl水溶液(2m，10ml)和盐水(10ml)洗涤。将淡黄色残留物直接进行下一步，并在无水thf(15ml)中提取。在0℃下，向溶液中添加
t
buok(297mg，2.6mol)。使反应缓慢升温至室温，并添加h2o(20ml)。提取该溶液(etoac，3
×
20ml)，用盐水(20ml)洗涤合并的有机物，干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩。硅胶色谱法(轻质石油醚中的10％乙酸乙酯)获得无色固体物形式的标题化合物17(850mg，3.8mmol，两步收率94％)。mp＝129
‑
131℃(文献值1＝130
‑
131℃)；ir(近红外)ν
max 3433,3045,2958,2248,1577,788cm
‑1；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)7.96
‑
7.82(m,2h,arh),7.56
‑
7.38(m,4h,arh),6.75(d,j＝7.3hz,1h,2
‑
ch),4.93(dd,j＝8.3,6.6hz,1h,nch2ch2chcn),4.51(ddd,j＝8.3,6.6,4.9hz,1h,nchhch2chcn),3.88(dt,j＝8.3,6.8hz,1h,nchhch2chcn),2.91
‑
2.80(m,1h,2h,nch2chhchcn),2.78
‑
2.66(m,1h,nch2chhchcn)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)145.0,134.7,128.6,126.1,125.6,125.2,125.1,122.9,122.5,118.4,109.5,54.3,51.0,22.7。
[0276]
n
‑
(3
‑
丁基
‑1‑
基)萘胺18：
[0277][0278]
按照couty等人2关于由芳香族氮杂环丁烷形成芳香族高炔丙胺的程序；向1
‑
(萘
‑1‑
基)氮杂环丁烷
‑2‑
甲腈17(1.00g，4.8mmol)在甲苯(15ml)中的溶液中添加二丁基氧化锡(298mg，1.2mmol)和tmsn3(0.95ml，7.2mmol)，并在60℃下搅拌该反应96小时。棕色反应溶液被冷却至室温，并在真空中浓缩。硅胶色谱法(己烷中的2％乙酸乙酯)得到无色油状的标题化合物18(454mg，2.3mmol，48％)。ir(近红外)ν
max 3293,3050,2975,2117,1690,767cm
‑1；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)7.90
‑
7.79(m,2h,5
‑
ch,8
‑
ch),7.57
‑
7.29(m,4h,3
‑
ch,4
‑
ch,6
‑
ch,7
‑
ch),6.66(d,j＝7.3hz,1h,2
‑
ch),3.50(t,j＝6.5hz,2h,nhch2ch2cch),2.69(td,j＝6.5,2.7hz,2h,nhch2ch2cch),2.11(t,j＝2.7,1h,nhch2ch2cch)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)146.7,134.4,128.7,126.4,125.9,125.0,123.8,121.0,119.9,118.3,85.2,70.4,27.4,18.9。
[0279]
n
‑
(4
‑
{6
‑
[(羟基亚氨基)甲基]吡啶
‑2‑
基}丁
‑3‑
炔
‑1‑
基)萘
‑1‑
胺19：
[0280][0281]
向n
‑
(3
‑
丁
‑1‑
基)萘胺18(400mg，2.0mmol)在无水thf/et3n(7ml/3ml)中的脱气溶液中添加pd(pph3)4(238mg，0.2mmol)和cui(78mg，0.4mmol)。向得到的橙色反应混合物中逐滴添加6
‑
溴代吡啶醛肟2(453mg，2.2mmol)在无水thf(20ml)的脱气溶液。在室温下搅拌棕色溶液16小时。该反应在真空中被浓缩。硅胶色谱法(己烷至己烷中10％乙酸乙酯)得到橙色固体物形式的标题化合物19(350mg，54％)：mp＝143
‑
144℃；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.28(s,1h,noh),7.95
‑
7.73(m,4h,arh),7.67(t,j＝7.8hz,1h,3
‑
ch),7.53
‑
7.33(m,4h,arh),6.70(d,j＝7.8hz,1h,2
‑
ch),3.66(t,j＝6.7hz,2h,nhch2ch2),2.96(t,j＝6.7hz,2h,nhch2ch2)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)152.0,150.5,143.1,142.1,136.8,134.4,128.7,127.8,127.3,126.4,125.9,125.0,123.8,120.0,119.8,105.2,88.6,81.4,42.6,19.8；ir(neat)ν3350,3152,3047,2864,2645,2200cm
‑1，c
20
h
18
n3o

的hrms(esi)

m/z计算值为316.1444，发现值为316.1445。
[0282]
n
‑
(4
‑
{6
‑
[(羟基亚氨基)甲基]吡啶
‑2‑
基}丁
‑3‑
炔
‑1‑
基)萘
‑1‑
胺20：
[0283][0284]
向n
‑
(4
‑
{6
‑
[(1e)
‑
(羟基亚氨基)甲基]吡啶
‑2‑
基}丁
‑3‑
炔
‑1‑
基)萘
‑1‑
胺19(173mg，0.5mmol)在无水甲醇(10ml)中的脱气悬浮液中添加pearlman催化剂(77mg，0.5mmol)。排空反应容器并用氢气冲洗五次。在室温下搅拌黑色反应混合物18小时。通过硅藻土过滤去除催化剂，并在真空中去除溶剂。硅胶色谱分析(己烷中的50％乙酸乙酯)获得无色固体物形式的标题化合物20(60mg，34％)：mp＝151
‑
152℃；ir(近红外)ν
max 3351,3047,2867,2642,lcm
‑1；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.21(s,1h,noh),7.77
‑
7.67(m,2h,arh),7.60
‑
7.49(m,2h,arh),7.41
‑
7.30(m,2h,arh),7.26(t,j＝8.2hz,1h,ncchchch),7.15(d,j＝8.2hz,1h,ncchchch),7.09(dd,j＝7.1,1.7hz,1h,7
‑
ch),6.53(d,j＝7.5hz,1h,2
‑
ch),3.26(t,j＝6.9hz,2h,nhch2ch2ch2ch2),2.85(t,j＝6.7hz,2h,nhch2ch2ch2ch2),2.00
‑
1.65(m,4h,nhch2ch2ch2ch2)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)162.0,151.1,151.0,143.4,137.1,134.3,128.6,126.6,125.7,124.7,123.4,123.3,119.9,118.6,117.3,104.4,44.1,37.7,28.8,27.6；c
20
h
22
n3o

的hrms(esi) m/z计算值为320.1757，发现值为320.1759。
[0285]
参考资料：
[0286]
1.couty等人，j.org.chem，2016年，81期，第2899
‑
2910页；
[0287]
2.couty等人，chem.comms，2016年，52期，第10072
‑
10075页。
[0288]3‑
羟基
‑6‑
(4
‑
(喹啉
‑4‑
基氨基)丁基)吡啶甲酸甲酯26的合成：
[0289][0290]4‑
溴喹啉22：
[0291][0292]
按照margolis等人1用于合成溴代喹啉的程序；将pbr3(3.34 ml，35.5 mmol)逐滴添加到在60℃下4
‑
喹啉醇21(5.00 g，34.4 mmol)在dmf(50 ml)中的溶液中。添加之后，观察到颜色从黄色变为鲜橙色，并伴有气泡。在45℃下搅拌橙色反应混合物45分钟。将溶液冷却至室温，并用h2o(20 ml)稀释，缓慢添加饱和nahco3水溶液，使反应混合物碱化至ph 10。用ch2cl2(5
×
20 ml)提取溶液，然后合并有机溶液并用h2o(20 ml)洗涤，干燥(mgso4)，过滤并在真空中浓缩。硅胶色谱法(etoac)获得奶油固体物形式的标题化合物22(5.56 g，26.7 mmol，78％)。物理和光谱数据与报告值一致。mp＝28
‑
29℃(文献值
2 29.5
‑
30.5℃)；ir(近红外)ν3062,1615,1058 cm
–1；1hnmr(400 mhz,cdcl3)δ8.68(d,j＝4.6 hz,1h,nch),8.20(dd,j＝8.4,0.9hz,1h,ncchchchch),8.11(d,j＝8.4 hz,1h,ncchchchch),7.78(ddd,j＝8.4,7.0,1.4 hz,1h,ncchch),7.71(d,j＝4.6 hz,1h,nchch),7.66(ddd,j＝8.4,7.0,1.4hz,1h,ncchchchch)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ149.9,149.0,134.2,130.4,129.9,127.9,127.9,126.8,125.1。
[0293]
n
‑
(丁
‑3‑
炔
‑1‑
基)喹啉
‑4‑
胺24：
[0294][0295]
按照musonda等人3合成烷基化喹啉的程序；将市售的3
‑
正丁基
‑1‑
胺23(4.72ml，57.7mmol)添加到4
‑
溴喹啉22(3.00g，14.4mmol)中以形成稀奶油色糊状物。在不搅拌的情况下将糊料加热至80℃持续1小时。将温度升高至140℃，并在搅拌下将糊料加热18小时。将粘性棕色反应混合物冷却至室温，并且通过硅胶色谱(etoac中的20％meoh)纯化，以提供奶油固体物形式的标题化合物24(2.82g，14.4mmol，100％)：mp＝165
‑
166℃；ir(近红外)ν
max 3281,3169,3067,1573,1151cm
–1；1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ8.45(d,j＝5.9hz,1h,nch),8.30(dd,j＝8.3,1.2hz,1h,ncchchchch),7.93(br.s,1h,nh),7.82(dd,j＝8.3,1.2hz,1h,
ncchchchch),7.71(ddd,j＝8.3,7.0,1.2hz,1h,ncchchchch),7.51(ddd,j＝8.3,7.0,1.2hz,1h,ncchchchch),6.63(d,j＝5.9hz,1h,nchch),3.54(q,j＝7.0hz,2h,nhch2ch2cch),2.91(t,j＝2.7hz,1h,nhch2ch2cch),2.58(td,j＝6.8,2.7hz,2h,nhch2ch2cch)；
13
c nmr(100mhz,dmso
‑
d6)δ151.3,148.2,145.1,130.2,126.4,124.7,122.1,118.1,98.3,82.1,72.6,41.4,17.8；c
13
h
13
n
2
的hrms(esi)

m/z计算值为197.1073，发现值为197.1072。
[0296]6‑
(4
‑
(喹啉
‑4‑
基氨基)丁
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡啶醛肟25：
[0297][0298]
向n
‑
(丁
‑3‑
炔
‑1‑
基)喹啉
‑4‑
胺24(1.00g，5.1mmol)在无水thf/et3n(50ml/15ml)中的脱气溶液中添加pd(pph3)4(588mg，0.5mmol)和cui(194mg，1.0mmol)。向得到的橙色反应混合物中逐滴添加6
‑
溴吡啶醛肟2(1.13g，5.6mmol)在无水thf中的脱气溶液(20ml)。在室温下搅拌该棕色溶液18小时。在真空中浓缩该反应。硅胶色谱法(20％meoh在etoac中)得到橙色固体物形式的标题化合物25(1.55g，4.9mmol，96％)：mp＝202
‑
203℃(分解)；ir(近红外)ν
max 3291,3068,2947,2241,1617,1222,1051cm
–1；1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ11.90
‑
11.69(m,1h,chnoh),8.43(br d,j＝5.4hz,1h,nch),8.23(d,j＝8.3hz,1h,ncch),8.03(s,1h,chnoh),7.85
‑
7.65(m,4h,arh),7.52
‑
7.38(m,3h,arh),6.60(d,j＝5.4hz,1h,nchch),3.61(q,j＝6.7hz,2h,nhch2ch2),2.88(t,j＝6.7hz,2h,nhch2ch2)；
13
c nmr(100mhz,dmso
‑
d6)δ152.5,150.3,149.8,148.4,147.8,142.4,137.8,129.0,128.6,126.8,124.1,121.7,118.9,118.7,98.5,88.7,81.1,48.6,18.6；c
19
h
17
n4o

的hrms(esi)

m/z计算值为317.1397，发现值为317.1396。
[0299]3‑
羟基
‑6‑
(4
‑
(喹啉
‑4‑
基氨基)丁基)吡啶甲酸甲酯26：
[0300][0301]
向(e)
‑6‑
(4
‑
(喹啉
‑4‑
基氨基)丁
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡啶醛肟25(575mg，1.8mmol)在无水甲醇(20ml)中的脱气悬浮液中添加pearlman催化剂(255mg，1.8mmol)。排空反应容器并用氢气冲洗五次。在室温下搅拌黑色反应混合物18小时。通过硅藻土过滤去除催化剂，并在真空中去除溶剂，以提供乳状固体物形式的标题化合物26(550mg，1.7mmol，94％)：mp＝218
‑
219℃；ir(近红外)ν
max 3145,3026,2985,1593,1224,1026,658cm
–1；1h nmr(400mhz,d2o)δ8.15(s,1h,chnoh),8.01(d,j＝7.1hz,1h,nch),7.89
‑
7.49(m,7h,arh),6.62(d,j＝7.1hz,1h,nchch),3.54(t,j＝6.6hz,2h,nhch2ch2ch2ch2),3.09(t,j＝7.2hz,2h,nhch2ch2ch2ch2),1.99
‑
1.76(m,4h,nhch2ch2ch2ch2)；
13
c nmr(100mhz,d2o)δ156.1,146.7,
145.0,142.7,141.7,137.6,134.1,127.5,127.4,123.2,122.3,122.1,120.2,116.8,98.2,42.9,33.1,26.1,17.2；c
19
h
21
n4o

的hrms(esi)

m/z计算结果为321.1710，发现值为3321.1713。
[0302]
参考资料：
[0303]
1.margolis，b.j.等人，j.org.chem，2007年，72期，第2232
‑
2235页；
[0304]
2.charette，a.b.等人，j.org.chem，2017年，82期，第5046
‑
5067页。
[0305]
3.musonda，c.c等人，bioorg.med.chem.lett.，2007年，17期，第4733
‑
4736页。
[0306]6‑
(4
‑
((5
‑
氟喹啉
‑4‑
基)氨基)丁基)吡啶醛肟31的合成：
[0307][0308]4‑
溴
‑5‑
氟喹啉28：
[0309][0310]
按照kilpin
‑
guy等人1由苯胺合成取代喹啉和pulley等人2由喹啉醇合成溴喹啉的改造的程序；在室温下，将麦氏酸(meldrum’s acid)(9.49g，65.9mmol)和原甲酸三乙酯(21.3ml，128.0mmol)添加到间氟苯胺27(6.00g，54.0mmol)的乙醇(100ml)溶液中。将黄色溶液在90℃下搅拌2.5小时。将溶液冷却至0℃，并且过滤所得黄色固体并用冷乙醇(20ml)洗涤。干燥所得淡黄色固体，并在超过5分钟缓慢添加至在280℃下回流的二苯醚(50ml)中。添加后，观察到大量白色气体，无色溶液变为橙色/棕色。保持回流5分钟，并将反应混合物冷却至室温。在此期间，溶液变为深棕色。向溶液中添加石油醚(50ml)，并通过过滤分离生成的棕色晶体。硅胶色谱(etoac中10％甲醇)提供了5
‑
氟喹啉
‑4‑
醇和7
‑
氟喹啉
‑4‑
醇的不可分离的混合物(约9:1，通过19fnmr检测，7.76g，47.5mmol)。该混合物直接进行下一步。
[0311]
向dmf(30ml)中5
‑
氟喹啉
‑4‑
醇和7
‑
氟喹啉
‑4‑
醇的不可分离的混合物(4.00g，24.5mmol)中添加60℃下的三溴化磷(1.86ml，19.7mmol)，并且在45℃下搅拌该混合物45分钟。冷却至室温后，加入h2o(25ml)并且添加饱和na2co3水溶液，以将溶液ph值调节至10。所获得的晶体用h2o(10ml)洗涤。硅胶色谱法(25％乙酰乙酸在己烷中)仅得到橙色固体物形式的4
‑
溴
‑5‑
氟喹啉28(2.50g，11.1mmol，三步的产率为61％)。mp＝89
‑
90℃；ir(近红外)ν3091,3041,1621cm
–1；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.67(d,j＝4.6hz,1h,nch),8.22(dd,j＝9.2,5.9hz,1h,ncch),7.75(dd,j＝9.2,2.7hz,1h,ncchchch),7.68(d,j＝4.6hz,1h,nchch),
7.44(ddd,j＝9.2,5.9,2.7hz,1h,ncchch)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ161.9,150.6,149.6,133.7,128.9,124.7,124.1,118.0,113.1；
19
fnmr(376mhz,cdcl3)δ108.7；c9h6brfn

的hrms(esi)

m/z计算值为225.9662，发现值为225.9658。
[0312]
n
‑
(丁
‑3‑
炔
‑1‑
基)
‑5‑
氟喹啉
‑4‑
胺29：
[0313][0314]
按照musonda等人用于合成烷基化喹啉的改造程序3；将3
‑
丁基
‑1‑
胺23(0.55ml，6.6mmol)添加到4
‑
溴
‑5‑
氟喹啉28(1.50g，6.6mmol)中以形成橙色稀浆料。将浆料加热至100℃并搅拌18小时。将反应进一步加热至120℃持续2小时。将粘性、棕色反应混合物冷却至室温，并且通过硅胶色谱法(100％etoac至20％meoh在etoac中)纯化，以提供乳状固体物形式的标题化合物29(1.06g，4.9mmol，75％)。mp＝225
‑
226℃；ir(近红外)ν
max 3079,2911,2240,1966cm
‑1；1hnmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ8.39(d,j＝5.4hz,1h,nch),8.27(dd,j＝10.8,8.3hz,1h,ncch),7.47(dd,j＝10.8,2.5hz,1h,ncchchch),7.44
‑
7.39(m,1h,nhch2ch2cch),7.35(ddd,j＝10.8,8.3,2.5hz,1h,ncchchch),6.49(d,j＝5.4hz,1h,nchch),3.45(q,j＝7.1hz,2h,nhch2ch2cch),2.88(t,j＝2.7hz,1h,nhch2ch2cch),2.55(td,j＝7.1,2.7hz,2h,nhch2ch2cch)；
13
c nmr(100mhz,dmso
‑
d6)δ163.4,160.9,151.9,149.7,124.5,115.8,113.5,112.2,98.2,82.2,72.4,41.2,17.7；
19
fnmr(376mhz,dmso
‑
d6)δ112.1；c
13
h
12
fn
2
的hrms(esi)

m/z计算值为215.0979，发现值为215.0983da。
[0315]6‑
(4
‑
((5
‑
氟喹啉
‑4‑
基)氨基)丁
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡啶醛肟30：
[0316][0317]
向n
‑
(丁
‑3‑
炔
‑1‑
基)
‑5‑
氟喹啉
‑4‑
胺29(0.50g，2.3mmol)在无水thf/et3n(7ml/3ml)中的脱气溶液中添加pd(pph3)4(270mg，0.2mmol)和cui(89mg，0.4mmol)。向获得的橙色反应混合物中逐滴添加6
‑
溴代吡啶醛肟2(516mg，2.6mmol)在无水thf(20ml)中的脱气溶液。棕色溶液在室温下搅拌16小时。在真空中浓缩反应物。硅胶色谱(etoac)显示呈淡奶油状固体物的标题化合物30(140mg，0.4mmol，18％)：mp＝168
‑
169℃；ir(近红外)ν
max 3500,3435,3034,2960,2239,1966,1599,991cm
‑1；1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ11.79(s,1h,chnoh),8.42(d,j＝5.4hz,1h,nchch),8.30(dd,j＝9.2,7.1hz,1h,ncchchchcf),8.02(s,1h,chnoh),7.83
‑
7.69(m,2h,arh),7.53(t,j＝5.6hz,1h,nhch2ch2),7.48(dd,j＝10.8,2.7hz,1h,ncchchch),7.41(d,j＝7.1hz,1h,ncchchchcf),7.35(td,j＝8.7,2.7hz,1h,ncchchch),6.58(d,j＝5.4hz,1h,nchch),3.66
‑
3.51(m,2h,nhch2ch2),2.86(t,j＝7.0hz,2h,nhch2ch2)；
13
c nmr(100mhz,dmso
‑
d6)δ163.4,160.9,152.4,151.9,149.8,148.4,142.4,
137.3,126.9,124.5,119.0,115.9,113.5,112.2,98.4,88.7,81.1,41.0,18.6；
19
fnmr(376mhz,dmso
‑
d6)δ111.9；c
19
h
16
fn4o

的hrms(esi)

m/z计算值为335.1303，发现值为335.1298。
[0318]6‑
(4
‑
((5
‑
氟喹啉
‑4‑
基)氨基)丁基)吡啶醛肟31：
[0319][0320]
向6
‑
(4
‑
((5
‑
氟喹啉
‑4‑
基)氨基)丁
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡啶醛肟30(50mg，0.1mmol)在无水甲醇(5ml)中的脱气悬浮液中添加pearlman催化剂(21mg，0.1mmol)。排空反应容器并用氢气冲洗五次。在室温下搅拌黑色反应混合物18小时。通过硅藻土过滤去除催化剂，并在真空中去除溶剂，以提供以乳状固体物形式的标题化合物31(50mg，0.1mmol，99％)：mp＝206
‑
207℃；ir(近红外)ν
max 3247,2935,2859,1978,1584,806cm
–1；1h nmr(400mhz,d2o)δ8.44(t,j＝8.1hz,1h,ncchchch),8.19(d,j＝7.3hz,1h,nchch),8.16
‑
8.13(m,2h,chnoh,nhch2ch2ch2ch2),7.91
‑
7.81(m,2h,ncchchchcf,ncchchchcf),7.70(d,j＝8.1hz,1h,ncchchch),7.42
‑
7.32(m,2h,ncchchch),6.70(d,j＝7.3hz,nchch),3.58(t,j＝6.8hz,2h,nhch2ch2ch2ch2),3.12(t,j＝7.7hz,2h,nhch2ch2ch2ch2),2.01
‑
1.76(m,4h,nhch2ch2ch2ch2)；
13
c nmr(100mhz,d2o)δ166.0,136.5,161.5,159.1,155.8,146.5,141.9,139.0,127.0,125.6,124.0,116.2,113.5,105.1,98.0,42.8,39.9,26.9,25.9；
19
fnmr(376mhz,d2o)δ103.1；c
19
h
22
fn4o

的(esi)

m/z计算值为339.1980，发现值为339.1980。
[0321]
参考资料：
[0322]
1.kiplin guy r等人，bioorg.med.chem.lett.，2005年，第15期，第1015
‑
1018页；
[0323]
2.pulley等人，j.org.chem.，2007年，第72期，第2232
‑
2235页；
[0324]
3.musonda,c.c.等人，bioorg.med.chem.lett.，2007年，第17期，第4733
‑
4736页。
[0325]6‑
(4
‑
((8
‑
甲氧基喹啉
‑4‑
基)氨基)丁基)吡啶醛肟37的合成：
[0326][0327]8‑
甲氧基喹啉
‑4‑
醇33：
[0328][0329]
根据kilpin
‑
guy等人关于由苯胺合成取代的喹啉的改编程序1；在室温下，将麦氏酸(3.57g，24.8mmol)和原甲酸三乙酯(8.00ml，48.0mmol)添加到邻茴香胺32(2.50g，20.3mmol)的乙醇(20ml)溶液中。将黄色溶液在90℃下搅拌2.5小时。将溶液冷却至0℃，过滤所得黄色固体物并用冷乙醇(20ml)洗涤。干燥所得淡黄色固体物，并在超过5分钟缓慢添加至在280℃下回流的二苯醚(50ml)。添加后，观察到大量白色气体，无色溶液变为橙色/棕色。回流保持5分钟，并将反应混合物冷却至室温。在此期间，溶液呈深棕色。向溶液中添加石油醚(50ml)，并通过过滤分离生成的黄色晶体。硅胶色谱法(etoac中5％甲醇)得到呈淡橙色固体物的8
‑
甲氧基喹啉
‑4‑
醇33(7.76g，47.5mmol)：mp＝168℃(文献值2:168
‑
169℃)；ir(近红外)ν2921,2851,1272,1041cm
‑1；1hnmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ(ppm)11.35(s,1h,oh),7.58
‑
7.70(m,1h,nch),7.38
‑
7.43(m,1h,arh),7.23
‑
7.27(m,2h,ohccch,omecch),6.95
‑
7.08(m,1h,ohcch),3.99(s,3h,ome)；
13
c nmr(101mhz,dmso
‑
d6)δ(ppm)177.1,149.0,139.3,130.5,123.2,119.1,116.7,111.4,109.6,56.6；c
10
h
10
no
2
的hrms(esi)

m/z的计算值为176.0706，发现值为176.0707。
[0330]4‑
溴
‑8‑
甲氧基喹啉34：
[0331]
[0332]
按照pulley等人关于由喹啉醇合成溴代喹啉的改编程序3；向dmf(20ml)中的8
‑
甲氧基喹啉
‑4‑
醇33(2.50g，14.3mmol)溶液中添加三溴化磷(1.54ml，16.4mmol)，并且在45℃下搅拌混合物45分钟。冷却至室温后，添加h2o(25ml)并添加饱和na2co3水溶液，以将溶液的ph调节至10。过滤所得乳白色晶体并用h2o(10ml)洗涤，得到以乳白色固体物形式的4
‑
溴
‑5‑
氟喹啉34(2.58g，10.8mmol，76％)。mp＝99
‑
101℃；ir(近红外)ν
max 1252,1085cm
‑1；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.69(d,j＝4.6hz,1h,nch),7.78(d,j＝8.1hz,1h,brccch),7.75(d,j＝4.8hz,1h,brcch),7.58(t,j＝8.2hz,1h,arh),7.14(d,j＝8.0hz,1h,arh),4.12(s,3h,ome)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)155.5,148.5,134.1,129.0,128.0,125.8,118.5,108.5,56.3；c
10
h9brno

的hrms(esi)

m/z计算值为237.9862，发现值为237.9865。
[0333]
n
‑
(丁
‑3‑
炔
‑1‑
基)
‑8‑
甲氧基喹啉
‑4‑
胺35：
[0334][0335]
按照musonda等人关于合成烷基化喹啉的改造程序4；将3
‑
丁基
‑1‑
胺23(1.20ml，14.7mmol)添加到4
‑
溴
‑8‑
甲氧基喹啉34(0.70g，2.9mmol)中以形成橙色/黄色浆料。在不搅拌的情况下，将浆料加热至80℃持续1小时。通过搅拌将温度升高至100℃持续18小时。将粘性棕色反应混合物冷却至室温，并通过氧化铝(碱性)凝胶色谱法(etoac中10％meoh)纯化，以得到呈淡橙色固体物形式的标题化合物35(0.80g，2.9mmol，99％)。mp＝154
‑
155℃；ir(近红外)ν
max 3279,2938,2240,753cm
‑1；1hnmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ(ppm)8.36(d,j＝5.4hz,1h,nch),7.73(d,j＝7.8hz,1h,meocchchch),7.35(t,j＝8.1hz,1h,meocchch),7.10(d,j＝7.3hz,1h,omecch),6.55(d,j＝5.4hz,1h,nchch),3.91(s,3h,ome),3.39
‑
3.53(m,2h,ch2ch2cch),2.89(t,j＝2.6hz,1h,ch2ch2cch),2.56(td,j＝7.1,2.7hz,2h,ch2ch2cch)；
13
cnmr(101mhz,dmso
‑
d6)δ(ppm)155.2,149.9,148.8,139.6,124.3,119.6,113.3,108.5,99.1,82.5,72.6,55.8,41.5,18.0；c
14
h
15
n2o

的hrms(esi)

m/z计算值为227.1179，发现值为227.1183。
[0336]6‑
(4
‑
((8
‑
甲氧基喹啉
‑4‑
基)氨基)丁
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡啶醛肟36：
[0337][0338]
向n
‑
(丁
‑3‑
炔
‑1‑
基)
‑8‑
甲氧基喹啉
‑4‑
胺35(1.00g，4.4mmol)在无水thf/et3n(7ml/3ml)中的脱气溶液中添加pd(pph3)4(511mg，0.4mmol)和cui(168mg，0.9mmol)。向获得的橙色反应混合物中逐滴添加6
‑
溴代吡啶醛肟2(977mg，4.8mmol)在无水thf(20ml)中的脱气溶液。棕色溶液在室温下搅拌16小时。反应在真空中浓缩。在氧化铝(碱性)凝胶(etoac中
10％甲醇)上色谱分析得到黄色固体物形式的标题化合物36(400mg，1.1mmol，26％)：mp＝171
‑
172℃；ir(近红外)ν
max 3084,2900,2236,1617,1277,745cm
‑1；1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ11.79(s,1h,chnoh),8.35(d,j＝6.1hz,1h,nchch),7.98(m,2h,ncc(ome)chchch,chnoh),7.78(t,j＝7.8hz,1h,ncchchch),7.72(d,j＝7.8hz,1h,ncchchch),7.49(d,j＝8.2hz,1h,ncc(ome)chchch),7.39(d,j＝7.8hz,1h,ncchchch),7.29(d,j＝8.2hz,1h,ncc(ome)chchch),6.84(d,j＝6.1hz,1h,nchch),3.99(s,3h,ome),3.71(br t,j＝7.0,2h,nhch2ch2),2.90(t,j＝7.0hz,2h,nhch2ch2)；
13
c nmr(100mhz,dmso
‑
d6)δ152.6,152.5,152.1,148.3,145.1,142.3,137.3,134.2,126.8,125.4,119.0,118.5,113.7,110.3,99.0,88.3,81.3,56.1,48.5,18.7；c
20
h
19
n4o
2
的hrms(esi)

m/z计算值为347.1503，发现值为347.1506。
[0339]6‑
(4
‑
((8
‑
甲氧基喹啉
‑4‑
基)氨基)丁基)吡啶醛肟37：
[0340][0341]
向6
‑
(4
‑
((8
‑
甲氧基喹啉
‑4‑
基)氨基)丁
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡啶醛肟36(110mg，0.3mmol)在无水甲醇(10ml)中的脱气悬浮液中添加pearlman催化剂(9mg，0.1mmol)。排空反应容器并用氢气冲洗五次。在室温下将黑色反应混合物搅拌18小时。通过硅藻土过滤去除催化剂，并在真空中去除溶剂，以提供乳状固体物形式的标题化合物37(40mg，0.1mmol，36％)：mp＝107
‑
108℃；ir(近红外)ν
max 2927,1617,1581,980cm
–1；1h nmr(400mhz,meod
‑
d6)δ8.29(d,j＝5.6hz,1h,nchch),8.08(s,1h,chnoh),7.71
‑
7.57(m,3h,arh),7.34(t,j＝8.2hz,1h,ncc(ome)chchch),7.24
‑
7.19(m,1h,ncc(ome)chchch),7.08(d,j＝7.8hz,1h,ncchchch),6.48(d,j＝5.6hz,nchch),3.98(s,3h,ome),3.36(t,j＝7.1hz,2h,nhch2ch2ch2ch2),2.83(t,j＝7.1hz,2h,nhch2ch2ch2ch2),1.94
‑
1.66(m,4h,nhch2ch2ch2ch2)；
13
c nmr(100mhz,meod
‑
d6)δ163.2,156.2,153.3,152.7,150.0,149.6,140.4,138.8,125.8,124.5,121.1,119.3,113.8,109.3,99.9,56.4,43.8,38.4,28.9,28.7；c
20
h
23
n4o
2
的hrms(esi)

m/z计算值为351.1816，发现值为351.1817。
[0342]
参考资料：
[0343]
2.kiplin guy,r.等人，bioorg.med.chem.lett.，2005年,15期,第1015
‑
1018页.
[0344]
3.lauer等人，j.am.chem.soc.,1946年,68期,第1268页.
[0345]
4.pulley等人，j.org.chem.2007年,72期,第2232
‑
2235页.
[0346]
5.musonda,c.c.；little,s.；yardley,v.；chibale,k.，bioorg.med.chem.lett.2007年,17期,第4733
‑
4736页
[0347]6‑
(3
‑
(4
‑
苄基哌嗪
‑1‑
基)丙基)吡啶醛肟43的合成：
[0348][0349]
n
‑
苄基哌嗪39：
[0350][0351]
按照bozell和biannic关于合成苄基哌嗪的程序1；在0℃下，向哌嗪38(12.9g，149.0mmol)在无水ch2cl2(100ml)中的溶液中滴加苄基溴(3.56ml，29.8mmol)。在0℃下搅拌反应1小时。用饱和nahco3水溶液(2溶液(omm)洗涤淡黄色溶液，干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。添加无水乙醇，并从溶液中过滤白色沉淀物。将该溶液在真空中浓缩，以提供粘性黄色油状的标题化合物39(24.8g，141.0mmol，94％)。ir(近红外)ν
max 3289,2990,2960,2120,1120cm
‑1；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)7.36
‑
7.28(m,5h,arh),3.50(s,2h,ch2ph),2.90(t,j＝4.9hz,4h,ch2n(bn)ch2),2.55
‑
2.30(m,5h,ch2nhch2)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)138.1,129.2,128.2,127.0,63.7,54.5,46.1。
[0352]1‑
苄基
‑4‑
丙炔基哌嗪41：
[0353][0354]
按照corey，m关于哌嗪的炔丙基取代的程序2；将n
‑
苄基哌嗪39(1.75g，9.93mmol)、炔丙基溴40(在甲苯中80％)(1.28ml，14.9mmol)和dipea(3.28ml，19.9mmol)在ch2cl2(50ml)中的溶液在室温下搅拌18小时。添加h2o(30ml)并分离和提取水相(3并分离和提取)。将合并的有机层洗涤(盐水，30ml)、干燥(na2so4)、过滤并在真空中浓缩。硅胶色谱法(己烷中50％乙酸乙酯)得到橙色油状标题化合物41(2.04g，9.5mmol，96％)。ir(近红外)ν
max 3290,3026,2933,2807,2117,697cm
‑1；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)7.37
‑
7.28(m,5h,arh),3.56(s,2h,phch2),3.30(d,j＝2.5hz,2h,nch2cch),2.73
‑
2.44(m,8h,pizch2),2.25(t,j＝2.5hz,1h,nch2cch)；
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)129.5,129.3,128.3,127.2,78.9,73.20,62.8,52.8,51.7,46.8；c
x
h
x
n
x
的hrms(esi)

m/z计算值为215.1543，发现值为215.1542。
[0355]6‑
(3
‑
(4
‑
苄基哌嗪
‑1‑
基)丙
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡啶醛肟42：
[0356][0357]
向1
‑
苄基
‑4‑
丙炔基哌嗪41(1.30g，6.1mmol)在无水thf/et3n(7ml/3ml)中的脱气溶液中添加pd(pph3)4(0.70g，0.6mmol)和cui(0.23g，1.2mmol)。向获得的橙色反应混合物中逐滴添加6
‑
溴代吡啶醛肟2(1.34g，6.7mmol)在无水thf(20ml)中的脱气溶液。棕色溶液
在室温下搅拌18小时。在真空中浓缩反应物。硅胶色谱法(etoac)显示奶油固体物形式的标题化合物42(750mg，2.2mmol，37％)：mp＝143
‑
145℃；ir(近红外)ν
max 3150,3048,2944,2808,2364,734cm
‑1；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)12.17(s,1h,noh),7.99(s,1h,chnoh),7.71(dd,j＝8.0,1.0hz,1h,ncchchch),7.53(t,j＝8.0hz,1h,ncchchch),7.43
‑
7.20(m,6h,arh),3.70(s,2h,nch2cc),3.63(s,2h,phch2),3.08
‑
2.36(m,8h,pizch2)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)152.7,149.0,142.2,136.4,136.3,129.9,128.4,127.6,127.1,119.1,85.3,84.3,63.2,52.9,50.5,47.2；c
20
h
23
n4o

的hrms(esi)

m/z的计算值为335.1866，发现值为335.1863。
[0358]6‑
(3
‑
(4
‑
苄基哌嗪
‑1‑
基)丙基)吡啶醛肟43：
[0359][0360]
向6
‑
(3
‑
(4
‑
苄基哌嗪
‑1‑
基)丙基
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡啶醛肟42(200mg，0.6mmol)在无水甲醇(10ml)中的脱气悬浮液中添加pearlman催化剂(44mg，0.3mmol)。排空反应容器并用氢气冲洗五次。将黑色反应混合物在室温下搅拌2小时。通过硅藻土过滤去除催化剂，并在真空中去除溶剂。硅胶层析(ch2cl2至10％甲醇在ch2cl2中)得到淡黄色油状标题化合物43(53％)。ir近红外)ν
max 3162,3057,2939,2816,808cm
‑1；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.19(s,1h,chnoh),7.58
‑
7.51(m,2h,arh),7.36
‑
7.27(m,5h,arh),7.10(dd,j＝6.5,2.2hz,1h,ncchchch),3.55(s,2h,phch2),2.82(t,j＝7.8hz,1h,nch2ch2ch2),2.72
‑
2.35(m,10h,pizch2,nch2ch2ch2),2.02(quin,j＝7.8hz,nch2ch2ch2)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)161.3,151.8,150.3,137.6,136.6,129.4,128.3,127.2,122.8,118.0,62.9,57.7,25.8,25.5,35.8,26.3；c
20
h
27
n4o

的hrms(esi)

m/z计算值为339.2179，发现值为339.2176。
[0361]
参考文献
[0362]
1.bozell.j.j.等人，org.lett.2013年,15期,第2730
‑
2733页。
[0363]
2.corey,m.等人，wo2017/184996a1(2017年)。
[0364]6‑
(3
‑
(4
‑
苄基哌嗪
‑1‑
基)丙基)吡啶醛肟48的合成：
[0365][0366]3‑
丁基对甲苯磺酸盐45：
[0367]
[0368]
按照winssinger等人1关于形成对甲苯磺酰保护醇的程序；在0℃条件下，将tscl(8.98g，47.1mmol)的溶液滴加至ch2cl2(15ml)中的3
‑
正丁烷
‑1‑
醇44(3.00g，42.8mmol)、dmap(522mg，4.3mmol)和et3n(55.6ml，7.70ml mmol)溶液中。将黄色反应溶液加热至室温并搅拌2小时。添加h2o(30ml)，并在室温下搅拌反应20分钟。分离有机层并提取水层(ch2cl2，5h2cl2并)。将合并提取物干燥(na2so4)、过滤并且在真空中浓缩。这提供红色/棕色油状标题化合物45(9.60g，42.8mmol，100％)。ir(近红外)ν
max 3433,3045,2958,2248,1577,788cm
‑1；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)7.81(d,j＝8.3hz,2h,arh),7.36(d,j＝8.3hz,2h,arh),4.11(t,j＝7.1hz,2h,tsoch2ch2cch),2.56(td,j＝7.1,2.7hz,2h,tsoch
2 tsoch2ch2cch),2.46(s,3h,phch3),1.98(t,j＝2.7hz,1h,tsoch2ch2cch)；
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)145.0,132.8,129.9,128.0,78.3,70.7,67.4,21.6,19.4。
[0369]1‑
苄基
‑4‑
(丁基
‑3‑
炔
‑1‑
基)哌嗪46：
[0370][0371]
按照guarna等人2关于形成烷基化哌嗪的程序；将na2co3(1.20g，11.3mmol)和n
‑
苄基哌嗪39(2.00g，11.3mmol)添加到dmf(60ml)中的3
‑
丁基对甲苯磺酸盐45(2.30ml，10.3mmol)溶液中。在80℃下搅拌橙色溶液过夜。用h2o(10ml)淬火反应混合物，并且添加乙醚(10ml)。分离有机层，用h2o(52o离有机层)、盐水(10ml)洗涤并干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。硅胶色谱法(100％ch2cl2至10％meoh在ch2cl2中)得到橙色油状标题化合物46(1.70g，7.4mmol，72％)。ir(近红外)ν
max 3291,3026,2939,2807,2119,1676,697cm
‑1；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)7.35
‑
7.28(m,5h,arh),3.52(s,2h,phch2),2.61(t,j＝7.6hz,2h,nch2ch2cch),2.58
‑
2.42(m,8h,pizch2),2.41
‑
2.34(m,2h,nch2ch2cch),1.97(t,j＝2.7hz,1h,nch2ch2cch)；
13
cnmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)138.1,129.2,128.2,127.0,82.8,69.0,63.0,57.0,52.9,52.8,16.8；c
x
h
x
n
x
的hrms(esi)

m/z计算值为229.1699，发现值为229.1695。
[0372]6‑
(4
‑
(4
‑
苄基哌嗪
‑1‑
基)丁
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡啶醛肟47：
[0373][0374]
向1
‑
苄基
‑4‑
(丁基
‑3‑
炔
‑1‑
基)哌嗪46(1.55g，6.8mmol)在无水thf/et3n(7ml/3ml)中的脱气溶液中添加pd(pph3)4(1.16g，0.7mmol)和cui(0.19g，1.4mmol)。向获得的橙色反应混合物中逐滴添加6
‑
溴代吡啶醛肟2(1.50g，7.47mmol)在无水thf(20ml)中的脱气溶液。棕色溶液在室温下搅拌18小时。在真空中浓缩反应物。硅胶色谱法(50％乙酰乙酸在己烷中至乙酰乙酸)得到奶油状固体物形式的标题化合物47(150mg，0.4mmol，6％)。mp＝134
‑
136℃；ir(近红外)ν
max 3161,3060,2954,2808,2231,740cm
‑1；1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)11.48(s,1h,noh),8.20(s,1h,chnoh),7.76(dd,j＝8.0,1.0hz,1h,ncchchch),7.59(t,j＝8.0hz,1h,ncchchch),7.35
‑
7.27(m,6h,arh),3.56(s,2h,phch2),2.82
‑
2.41(m,12h,pizch2,nch2ch2cc)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)152.9,149.7,143.1,137.4,136.5,
129.5,128.3,127.3,126.7,119.1,89.1,80.8,63.0,56.6,52.6,52.5,17.4；c
21
h
25
n4o

的hrms(esi)

m/z计算值为349.2023，发现值为349.2018。
[0375]
参考文献
[0376]
1.winssinger等人，chem.comms.，2010年,46期,第5476
‑
5478页。
[0377]
2.guarna等人，j.med.chem，2010年,53期,第7119
‑
7128页。
[0378]6‑
(4
‑
(4
‑
苄基哌嗪
‑1‑
基)丁基)吡啶醛肟48：
[0379][0380]
向6
‑
(4
‑
(4
‑
苄基哌嗪
‑1‑
基)丁
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡啶醛肟47(60mg，0.2mmol)在无水甲醇(5ml)中的脱气悬浮液中添加钯(10％在碳上，4mg，0.04mmol)。排空反应容器并用氢气冲洗五次。在室温下搅拌黑色反应混合物1.5小时。通过硅藻土过滤去除催化剂，并在真空中去除溶剂，以提供黄色油状标题化合物48(53mg，0.2mmol，87％)。ir(近红外)ν
max 3181,3060,2938,2818,791cm
‑1,1hnmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.18(s,1h,chnoh),7.62
‑
7.50(m,2h,arh),7.34
‑
7.29(m,5h,arh),7.11(dd,j＝7.3,1.4hz,1h,ncchchch),5.31(s,2h,phch2),2.82(t,j＝7.3hz,2h,nch2ch2ch2ch2),2.59
‑
2.31(m,10h,pizch2,nch2ch2ch2ch2),1.76(quin,j＝7.3hz,nch2ch2ch2ch2),1.58(br s,2h,nch2ch2ch2ch2)；
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ(ppm)161.9,151.5,150.6,136.7,136.6,129.3,128.2,127.1,122.9,118.1,63.0,58.4,53.0,52.7,37.9,27.6,26.1；c
20
h
27
n4o

的hrms(esi)

m/z计算值为353.2336，发现值为353.2332。
[0381]6‑
(4
‑
(3,7
‑
二甲基
‑
2,6
‑
二氧基
‑
2,3,6,7
‑
四氢
‑
1h
‑
嘌呤
‑1‑
基)丁
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡啶醛肟51的合成：
[0382][0383]1‑
(丁
‑3‑
炔
‑1‑
基)
‑
3,7
‑
二甲基二氢
‑
1h
‑
嘌呤
‑
2,6
‑
二酮50：
[0384]
[0385]
按照等人1通过光延反应(mitsunobu reaction)合成取代胺的改进程序；在室温下向thf(15ml)中的3
‑
丁基
‑1‑
醇44(0.10ml，1.4mmol)、可可碱49(500mg，2.8mmol)和三苯基膦(728mg，2.8mmol)溶液中添加addp(700mg，2.8mmol)。将黄色反应物加热至60℃并持续24小时。稀释奶油色反应溶液(h2o，50ml)，提取水溶液(etoac，3toac溶液)。干燥合并的有机层(mgso4)，过滤并在真空中浓缩。通过硅胶色谱法(etoac)纯化白色残留物，得到1
‑
(丁
‑3‑
炔
‑1‑
基)
‑
3,7
‑
二甲基
‑
1h
‑
嘌呤
‑
2,6
‑
二酮50(120mg，0.5mmol，37％)为白色固体：mp＝192
‑
193℃；ir(近红外)ν
max 3228,3107,2951,1697,1651cm
‑1；1hnmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ(ppm)8.00(s,1h,nchn),3.99(t,j＝7.6hz,2h,nch2ch2cch),3.87(s,3h,nchn(ch3)),3.40(s,3h,ncon(ch3)),2.84(t,j＝2.7hz,1h,nch2ch2cch),2.45(td,j＝7.6,2.7hz,1h,nch2ch2cch)；
13
c nmr(101mhz,dmso
‑
d6)δ(ppm)154.6,151.1,148.7,143.5,107.0,81.5,73.0,40.6,33.6,29.8,17.3；c
11
h
13
n4o
2
的hrms(esi)

m/z计算值为233.1033,发现值为233.1035，以及c
11
h
12
n4nao
2
的m/z计算值为255.0852，发现值为255.0857。
[0386]6‑
(4
‑
(3,7
‑
二甲基
‑
2,6
‑
二氧基
‑
2,3,6,7
‑
四氢
‑
1h
‑
嘌呤
‑1‑
基)丁
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡啶醛肟51：
[0387][0388]
向1
‑
(丁
‑3‑
炔
‑1‑
基)
‑
3,7
‑
二甲基二氢
‑
1h
‑
嘌呤
‑
2,6
‑
二酮50(200mg，0.9mmol)在无水thf/et3n(7ml/3ml)中的脱气溶液中添加pd(pph3)4(99mg，0.1mmol)和cui(33mg，0.2mmol)。向获得的橙色反应混合物中逐滴添加6
‑
溴代吡啶醛肟2(190mg，1.0mmol)在无水thf(10ml)中的脱气溶液。棕色溶液在室温下搅拌16小时。在真空中浓缩反应物，得到橙色固体作为粗产物。硅胶色谱法(etoac至etoac中10％meoh)得到无色的标题化合物51(111mg，0.3mmol，36％)：mp＝210
‑
211℃；ir(近红外)ν
max 3178,3087,2872,2230,1700,1647,759cm
‑1,1h nmr(400mhz,dmso
‑
d6)δ11.75(s,1h,chnoh),8.03(s,1h,chnoh),8.00(s,1h,nchn),7.79(t,j＝8.1hz,1h,ncchchch),7.73(dd,j＝8.1,1.0hz,1h,ncchchch),7.39(dd,j＝8.1,1.0hz,1h,ncchchch),4.12(t,j＝7.5hz,2h,nhch2ch2),3.88(s,3h,nchn(ch3),3.42(s,3h,ncon(ch3),2.75(t,j＝7.5hz,2h,nhch2ch2)；
13
c nmr(100mhz,dmso
‑
d6)δ154.2,152.4,150.7,148.4,148.3,143.1,142.3,137.3,126.8,119.0,118.9,106.5,87.4,81.3,33.2,29.4,17.7；c
17
h
17
n6o
3
的hrms(esi)

m/z计算值为353.1357，发现值为353.1358。
[0389]
参考文献
[0390]
1.s.等人，tet.letts.，1993年，第34期，第1639
‑
1642页。
[0391]
ii
‑
双官能乙基咔唑类似物的合成
[0392][0393]
(3as,4s,6r,6ar)
‑6‑
(6
‑
氨基
‑
9h
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑
n
‑
(丁
‑3‑
炔
‑1‑
基)
‑
2,2
‑
二甲基四氢呋喃[3,4
‑
d][1,3]二氧戊环
‑4‑
甲酰胺54：
[0394][0395]
(3as，4s，6r，6ar)
‑6‑
(6
‑
氨基
‑
9h
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑
2,2
‑
二甲基四氢呋喃[3,4
‑
d][1,3]二氧戊环
‑4‑
羧酸53的合成是通过使用debnath,j.等人1的改进程序来实现的。
[0396]
向酸53(500mg，1.56mmol，1当量)在干燥的吡啶(15ml)的搅拌溶液中连续添加1
‑
氨基
‑3‑
丁烯22(140ml，1.71mmol，1.1当量)和edci(598mg，3.12mmol，2当量)，并在室温下在氮气气氛下搅拌反应混合物过夜。在完成后，在减压下直接浓缩反应混合物，并且通过柱色谱法(etoac至etoac/meoh 95:5)纯化残余物，以提供所需的浅黄色固体物酰胺54(500毫克，80％)。r
f
(纯的etoac)0.18；ir(近红外)ν
max 3289,3142,1672,1601,1526,1206,1090,1058,868,789,645,514cm
‑1；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.32(s,1h),7.89(s,1h),7.28(m,1h),6.33(s,2h),6.13(d,j＝2.5hz,1h),5.47(dd,j＝2.1,6.2hz,1h),5.39(dd,j＝2.5,6.2hz,1h),4.74(d,j＝2.1hz,1h),3.21(m,2h),2.21(m,1h),2.10(m,1h),1.82(t,j＝2.6hz,1h),1.63(s,3h),1.40(s,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)168.98,155.86,153.11,148.99,139.82,120.21,114.37,91.70,86.33,83.59,82.88,80.81,69.83,37.49,
26.95,25.07,18.85；c
17
h
21
n6o
4
的hrms(esi

)m/z计算值为373.1575，发现值为373.1619。
[0397]
(3as,4s,6r,6ar)
‑6‑
(6
‑
氨基
‑
9h
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑
n
‑
(4
‑
(6
‑
甲酰吡啶
‑2‑
基)丁
‑3‑
炔
‑1‑
基)
‑
2,2
‑
二甲基四氢呋喃[3,4
‑
d][1,3]二氧戊环
‑4‑
甲酰胺55：
[0398][0399]
将钯pd[pph3]4(233mg，0.202mmol，0.15当量)和cui(77mg，0.403mmol，0.3当量)添加到thf/et3n(10ml/8ml)中的甲基6
‑
溴吡啶醛1(275mg，1.478mmol，1.1当量)脱气溶液中。在室温下将反应混合物脱气5分钟后，逐滴添加炔烃54(500mg，1.344mmol，1当量)在thf(10ml)中的脱气溶液，并在室温下搅拌反应混合物16小时。完成后，在减压下浓缩反应混合物，并通过柱色谱法(纯etoac至etoac/meoh 9:1)纯化残余物，以提供所需的浓糖浆形式的偶合吡啶醛55(510mg，80％)。ir(近红外)ν
max 3318,1638,1582,1452,1209,1078,868,797,646,509cm
‑1；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)9.90(s,1h),8.24(s,1h),7.85
‑
7.65(m,3h),7.38(m,1h),6.40(s,1h),6.02(s,1h),5.33(s,2h),4.70(s,1h),3.35(m,2h),2.60
‑
2.32(m,2h),1.57(s,3h),1.31(s,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)192.88,169.13,155.67,153.12,152.63,148.97,143.63,139.87,137.20,130.85,120.19,114.62,91.94,88.87,85.74,83.55,82.54,80.66,37.41,27.09,25.11,20.08；c
23
h
24
n7o
5
的hrms(esi

)m/z的计算结果为478.1806，发现值为478.1833。
[0400]
(3as,4s,6r,6ar)
‑6‑
(6
‑
氨基
‑
9h
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑
n
‑
(4
‑
(6
‑
(羟基亚氨基)甲基)吡啶
‑2‑
基)丁
‑3‑
炔
‑1‑
基)
‑
2,2
‑
二甲基四氢呋喃[3,4
‑
d][1,3]二氧戊环
‑4‑
甲酰胺56：
[0401][0402]
在回流下搅拌以下溶液16小时：吡啶醛55(80mg，0.168mmol，1当量)、盐酸羟胺(23mg，0.336mmol，2当量)和ch3co2na(41mg，0.503mmol，3当量)在干燥的乙醇(5ml)中的溶液。在减压下浓缩后，用ch2cl2(5*10ml)清洗粗产品，以去除所有杂质。圆底烧瓶中存在的化合物为吡啶醛肟56，在高真空下干燥(82mg，定量产率)，并通过1h nmr确认。r
f
(etoac)；ir(近红外)ν
max 3186,2925,1643,1579,1207,1089,980,867,797,726,649,509cm
‑1；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.20(s,1h),8.11(s,1h),7.92(m,2h),7.46(m,2h),7.02(m,3h),6.05(d,j＝2.7hz,1h),5.35(dd,j＝2.0,6.2hz,1h),5.29(dd,j＝2.7,6.2hz,1h),4.74(d,j＝2.0hz,1h),3.41(m,2h),2.57
‑
2.33(m,2h),1.59(s,3h),1.433(s,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)169.14,155.54,152.89,152.05,149.16,148.60,142.61,139.82,136.66,126.72,119.58,119.47,114.74,91.86,88.15,85.78,83.45,82.68,81.13,37.45,27.11,25.14,20.21；c
23
h
25
n8o
5
的hrms(esi

)m/z计算结果为493.1901，发现值为493.1942。
[0403]
(2s,3s,4r,5r)
‑5‑
(6
‑
氨基
‑
9h
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑
3,4
‑
二羟基
‑
n
‑
(4
‑
(6
‑
(羟基亚氨基)
甲基)吡啶
‑2‑
基)丁
‑3‑
炔
‑1‑
基)四氢呋喃
‑2‑
甲酰胺57：
[0404][0405]
将1.2n hcl(185μl，0.610mmol，10当量)添加到肟56(30mg，0.061mmol，1当量)在干燥的甲醇(5ml)中的搅拌溶液中，并在55℃下搅拌反应混合物5小时。完成后，在减压下直接浓缩反应混合物，并通过反相柱色谱(meoh/h2o1:4)纯化残余物，以定量产率提供白色固体物形式的盐57。ir(近红外)ν
max
3192,2927,1644,1580,1448,1305,1254,1045,989,808,726,642,533cm
‑1；1hnmr(400mhz,cd3od)δ(ppm)8.26(s,1h),8.25(s,1h),7.90(s,1h),7.68(br d,j＝7.8hz,1h),7.0(t,j＝7.8hz,1h),7.13(d,j＝7.5hz,1h),6.30(d,j＝7.9hz,1h),4.85(s,1h),4.54(s,1h),4.39(br d,j＝4.3hz,1h),3.63(m,2h),2.74(m,2h)；
13
c nmr(100mhz,cd3od)δ(ppm)172.76,157.47,154.03,153.96,150.15,149.49,143.97,142.67,138.49,128.24,121.22,120.73,90.84,89.91,86.78,82.11,75.30,73.56,38.93,21.02；c
23
h
25
n8o
5
的hrms(esi

)m/z计算结果为493.1901，发现值为493.1942。
[0406]
参考文献
[0407]
1.debnath,j.等人，bioorg.med.chem.，2010年，18期，第8257
‑
8263页。
[0408]
iii
‑
双官能伪乙基咔唑类似物的合成
[0409][0410]
n
‑
(9
‑
((3ar,4r,6r,6ar)
‑6‑
(((3
‑
(6
‑
甲酰吡啶
‑2‑
基)丙
‑2‑
炔
‑1‑
基)氧基)甲基)
‑
2,2
‑
二甲基四氢呋喃[3,4
‑
d][1,3]二氧戊环
‑4‑
基)
‑
9h
‑
嘌呤
‑6‑
基)苯甲酰胺59：
[0411][0412]
n
‑
(9
‑
((3ar，4r，6r，6ar)
‑
2,2
‑
二甲基
‑6‑
((丙
‑2‑
炔
‑1‑
基氧基)甲基)
‑
四氢呋喃[3,4
‑
d][1,3]二氧戊环
‑4‑
基)
‑
9h
‑
嘌呤
‑6‑
基)苯甲酰胺58的合成是通过使用silvia,f.等人1的已知程序来实现的。
[0413]
向thf/et3n(3ml/2ml)中的6
‑
溴代吡啶醛1(91mg，0.490mmol，1.1当量)的脱气溶液中添加pd[pph3]4(77mg，0.067mmol，0.15当量)和cui(25mg，0.134mmol，0.3当量)。在室温下对反应混合物进行脱气5分钟后，逐滴添加炔烃58(200mg，0.445mmol，1当量)在thf(3ml)中的脱气溶液，并在室温下搅拌反应混合物16小时数。完成后，在减压下浓缩反应混合物，并通过柱色谱法(etoac/石油醚4:1)纯化残余物，以提供所需的浓糖浆形式的偶合吡啶醛59(200mg，81％)。ir(近红外)ν
max 2935,1704,1609,1580,1452,1248,1210,1074,864,709,645,541cm
‑1；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)9.97(s,1h),8.76(s,1h),8.32(s,1h),7.94(d,j＝7.6hz,2h),7.85
‑
7.77(m,2h),7.63
‑
7.51(m,2h),7.45(t,j＝7.6hz,2h),6.25(d,j＝2.1hz,2h),5.32(dd,j＝2.1,6.2hz,1h),5.03(dd,j＝2.1,6.2hz,1h),4.56(q,j＝2.9hz,1h),4.37(s,2h),3.89
‑
3.77(m,2h),1.61(s,3h),1.37(s,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)192.58,164.85,152.75,152.59,151.49,149.28,142.85,141.91,137.53,13335,132.81,131.23,128.78,127.81,123.24,120.91,114.32,91.61,85.94,85.47,85.20,84.55,70.32,59.09,27.12,25.28；c
29
h
27
n6o
6
的hrms(esi

)m/z计算结果为555.2005，发现值555.1987。
[0414]
n
‑
(9
‑
((3ar，4r，6r，6ar)
‑6‑
(((3
‑
(6
‑
(羟基亚氨基)甲基)吡啶
‑2‑
基)丙
‑2‑
炔
‑1‑
基)氧基)甲基)
‑
2,2
‑
二甲基四氢呋喃[3,4
‑
d][1,3]二氧戊环
‑4‑
基)
‑
9h
‑
嘌呤
‑6‑
基)苯甲酰胺60：
[0415]
和
[0416]6‑
(3
‑
(((3ar，4r，6r，6ar)
‑6‑
(6
‑
氨基
‑
9h
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑
2,2
‑
二甲基四氢呋喃[3,4
‑
d][1,3]二氧戊环
‑4‑
基)甲氧基)丙
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡啶醛肟61：
[0417][0418]
将吡啶醛59(200mg，0.361mmol，1当量)、盐酸羟胺(50mg，0.722mmol，2当量)和ch3co2na(89mg，1.083mmol，3当量)在干乙醇(10ml)中的溶液在回流下搅拌16小时。完成后，在减压下浓缩反应混合物，通过柱层析纯化残余物，并首先用dcm至meoh/dcm(2:98)洗脱，得到白色固体物形式的产物60(80mg，39％)。ir(近红外)ν
max 3196,2924,1698,1610,1581,1453,1246,1210,1075,907,727,644,551cm
‑1；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.83(s,1h),
8.38(s,1h),8.11(s,1h),7.99
‑
7.89(m,2h),7.54
‑
7.27(m,6h),6.27(d,j＝2.3hz,2h),5.31(dd,j＝2.3,6.0hz,1h),5.03(dd,j＝2.3,6.1hz,1h),4.48(br q,j＝3.4hz,1h),4.37,4.30(2d,j＝16.1hz,2h),3.88(dd,j＝3.4,10.3hz,1h),3.76(dd,j＝4.0,10.3hz,1h),1.62(s,3h),1.38(s,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)165.11,152.73,152.22,151.35,149.67,149.37,141.87,136.74,133.45,132.69,128.63,127.92,127.22,122.87,120.30,114.28,91.87,86.05,85.03,84.34,81.89,70.23,59.17,27.11,25.26；c
29
h
28
n7o
6
的hrms(esi

)m/z计算结果为570.2075，发现值为570.2096。
[0419]
进一步洗脱(meoh/dcm 5:95)得到白色固体物形式的产物61(75mg，45％)。ir(近红外)ν
max 3176,2925,1639,1450,1374,1207,1077,978,865,796,717,648,510cm
‑1；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.30(s,1h),8.21(s,1h),8.15(s,1h),7.64
‑
7.52(m,2h),7.26(s,1h),7.01
‑
6.87(m,2h),6.20(d,j＝1.8hz,2h),5.35(m,1h),5.03(m,1h),4.57(m,1h),4.35(m,2h),3.88
‑
3.76(m,2h),1.61(s,3h),1.38(s,3h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)155.35,152.55,152.47,149.34,149.08,141.96,139.32,136.75,132.82,127.10,119.93,114.13,91.70,86.10,85.72,84.86,84.38,81.88,70.21,59.11,27.07,25.27；c
22
h
24
n7o
5
的hrms(esi

)m/z计算结果为466.1812，发现值为466.1833。
[0420]
参考文献
[0421]
1.silvia,f.等人，j.med.chem.2015年，第58期，第8269
‑
8284
[0422]
iv
‑
双官能3
‑
甲氧基吡啶肟类似物的合成
[0423]3‑
甲氧基
‑6‑
(5
‑
苯基戊基)吡啶醛肟65的合成：
[0424][0425]3‑
甲氧基
‑6‑
(5
‑
苯基戊
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡啶甲醛63：
[0426][0427]
向商业购买的6
‑
溴
‑3‑
甲氧基吡啶醛62(75mg，0.347mmol，1.0当量)在thf/et3n(4ml/2ml)脱气溶液中添加pd[pph3]4(60mg，0.052mmol，0.15当量)和cui(20mg，0.104mmol，0.3当量)。在室温下将反应混合物脱气5分钟后，逐滴添加炔3(50mg，0.347mmol，1当量)，并在室温下搅拌反应混合物16小时。完成后(通过tlc监测)，在减压下浓缩反应混合物，并通过柱色谱法(etoac/pe 1:4)纯化残余物，以提供所需的无色液体形式的偶合甲氧基吡啶醛63(80mg，83％)。r
f
(30％etoac pe)0.25；ir(近红外)ν
max 2941,2230,1709,1552,1466,
1267,1007,747,699,542cm
‑1；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)10.21(s,1h,h
18
),7.52(d,j＝8.8hz,1h,h4),7.33(d,j＝8.8hz,1h,h5),7.28
‑
7.13(m,5h,h
13
‑
h
17
),3.93(s,3h,
‑
ome),2.74(t,j＝7.5hz,2h,h
11
),2.39(t,j＝7.1hz,2h,h9),1.91(quintet,j＝7.1,7.5hz,2h,h
10
)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)195.52(c18),156.25,141.28,140.73,136.02,132.0,128.44,128.32,125.91,120.41(ar),90.27(c7),79.44(c8),56.03(
‑
ome),34.86(c11),29.76(c10),18.72(c9)；c
18
h
18
n1o
2
的hrms(esi

)m/z计算结果为280.1332，发现值为280.1348。
[0428]3‑
甲氧基
‑6‑
(5
‑
苯基戊
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡啶醛肟64：
[0429][0430]
将醛63(45mg，0.161mmol，1当量)、盐酸羟胺(22mg，0.322mmol，2当量)和ch3co2na(40mg，0.483mmol，3当量)在干燥的乙醇(3ml)中的溶液在回流下搅拌16小时。完成后(通过tlc监测)，通过短的硅藻土垫过滤去除固体物，在减压下蒸发溶剂，并通过柱色谱(etoac/pe 3:7)纯化残余物，以提供白色固体物形式的肟64(45mg，95％)。r
f
(50％etoac pe)0.35；ir(近红外)ν
max 3247,2938,2234,1564,1463,1263,975,828,745,698,649,487cm
‑1；
*1
h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)10.42(br s,1h,oh),8.42,8.10(2s,1.2h,h
18
,h
18'
),7.46
‑
7.19(m,7.6h,ar),3.94,3.91(2s,3.6h,
‑
ome),2.81,2.80(2t,j＝7.5hz,2.4h,h
11
,h
11'
),2.47,2.44(2t,j＝7.1hz,2.4h,h9,h
9'
),2.02
‑
1.92(m,2.4h,h
10
,h
10'
)；*
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)153.54,151.66,147.87,141.41,141.17,140.65,140.23,136.37,135.53,131.86,129.18,128.47,128.34,128.29,127.83,125.93,125.84,119.29,118.69(ar),90.98,89.24(c7),79.93,78.76(c8),55.93,55.70(
‑
ome),34.85,34.76(c11),29.86,29.73(c10),18.74,18.57(c9)(顺式异构体与反式异构体只比为1:5
*
)；c
18
h
18
n2nao
2
的hrms(esi

)m/z计算结果为317.1260，发现值为317.1256。
[0431]3‑
甲氧基
‑6‑
(5
‑
苯基戊基)吡啶醛肟65：
[0432][0433]
将10％pd/c(4.5mg，0.042mmol，0.5当量)添加到甲氧基吡啶肟64(25mg，0.085mmol，1当量)的干燥etoac(2ml)脱气溶液中。用h2冲洗三次后，在室温下，在h2(1大气压)下搅拌反应混合物3小时。完成后(通过tlc监测)，通过短的柱硅藻土过滤去除催化剂，蒸发溶剂，并通过柱色谱(etoac/pe 1:9)纯化残余物，以提供无色液体形式的肟65(24mg，95％)；r
f
(50％etoac pe)0.40；ir(近红外)ν
max 3253,2927,2855,1570,1464,1269,1127,975,746,698cm
‑1；
*1
h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.40,8.02(2s,1.2h,h
18
,h
18'
),7.24
‑
6.96(m,9.4h,ar),3.79,3.78(2s,3.6h,
‑
ome),2.70
‑
2.62(m,2.5h,h
11
,h
11'
),2.55
‑
2.49(m,2.5h,h7,h
7'
),1.68
‑
1.52(m,5h,h8,h
8'
,h
10
,h
10'
),1.35
‑
1.28(m,2.5h,h9,h
9'
)；*
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)154.25,152.57,150.87,150.67,146.82,142.71,142.47,140.12,
139.24,137.09,128.35,128.21,128.16,125.59,125.51,125.06,123.58,119.91,119.18(ar),55.82,55.63(
‑
ome),37.23,36.25(c11),35.78,35.73(c7),31.25,31.12(c10),29.85,29.67(c9),28.90,28.65(c8)(*顺式反异构体与反式异构体之比为1:4)；c
18
h
23
n2o
2
的hrms(esi

)m/z计算结果为299.1754，发现值为299.1740。
[0434]
v
‑
喹啉衍生的甲氧基吡啶肟类似物的合成：
[0435][0436]3‑
甲氧基
‑6‑
(4
‑
(喹啉
‑4‑
基氨基)丁
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡啶醛66：
[0437][0438]
向市售6
‑
溴
‑3‑
甲氧基吡啶醛62(97mg，0.448mmol，1.1当量)的thf/et3n(3ml/3ml)脱气溶液中添加pd[pph3]4(71mg，0.061mmol，0.15当量)和cui(23mg，0.122mmol，0.3当量)。在室温下将反应混合物脱气5分钟后，逐滴添加thf(3ml)中的炔烃24(80mg，0.408mmol，1当量)，并在室温下搅拌反应混合物16小时。完成后(通过tlc监测)，在减压下浓缩反应混合物，并通过柱色谱法(meoh/etoac 1:9)纯化残余物，以提供所需的淡黄色固体物形式的偶合甲氧基吡啶醛66(126mg，93％)。r
f
(30％meoh etoac)0.25；ir(近红外)ν
max 3281,2926,2233,1704,1582,1434,1267,1126,1009,763,694,521,494cm
‑1；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)10.21(s,1h,h
18
),7.52(d,j＝8.8hz,1h,h4),7.33(d,j＝8.8hz,1h,h5),7.28
‑
7.13(m,5h,h
13
‑
h
17
),3.93(s,3h,
‑
ome),2.74(t,j＝7.5hz,2h,h
11
),2.39(t,j＝7.1hz,2h,h9),1.91(quintet,j＝7.1,7.5hz,2h,h
10
)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)195.52(c18),156.25,141.28,140.73,136.02,132.0,128.44,128.32,125.91,120.41
(ar),90.27(c7),79.44(c8),56.03(
‑
ome),34.86(c11),29.76(c10),18.72(c9)；c
18
h
18
n1o
2
的hrms(esi

)m/z计算结果为280.1332，发现值为280.1348。
[0439]3‑
甲氧基
‑6‑
(4
‑
(喹啉
‑4‑
基氨基)丁
‑1‑
炔
‑1‑
基)吡啶醛肟67：
[0440][0441]
将醛66(100mg，0.362mmol，1当量)、盐酸羟胺(50mg，0.724mmol，2当量)和ch3co2na(89mg，1.086mmol，3当量)在干乙醇(5ml)中的溶液在回流下搅拌16小时。完成后(通过tlc监测)，通过短的硅藻土垫过滤去除固体物，在减压下蒸发溶剂，并通过柱色谱法(meoh/etoac 1:9)纯化残余物，以提供白色固体形式的肟67(65mg，62％)。r
f
(30％meoh etoac)0.2；ir(近红外)ν
max 3319,2924,1897,1586,1460,1242,1115,982,829,760,649,524cm
‑1；1h nmr(500mhz,dmso
‑
d6)δ(ppm)11.63(br s,1h,oh),8.41(d,j＝5.2hz,1h,ar),8.22(s,1h,
‑
c
‑
noh),8.21(d,j＝8.5hz,1h,ar),7.79(d,j＝8.5hz,1h,ar),7.61(t,j＝7.6hz,1h,ar),7.50
‑
7.36(m,4h,ar),6.58(d,j＝5.4hz,1h,ar),3.85(s,3h,
‑
ome),3.58(q,j＝5.9,7.1hz,2h,h
10
),2.83(t,j＝7.1hz,2h,h9)；
13
c nmr(125mhz,dmso
‑
d6)δ(ppm)153.77,151.22,149.97,148.83,145.06,140.87,134.59,129.57,129.24,128.54,124.42,122.07,120.24,119.30,98.94,(ar),87.06(c8),81.50(c7),56.46(
‑
ome),41.75(c10),19.08(c9)；c
20
h
19
n4o
2
的hrms(esi

)m/z计算结果为347.1503，发现值为347.1491。
[0442]4‑
((4
‑
(6
‑
((羟基亚氨基)甲基)
‑5‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)丁
‑3‑
炔
‑1‑
基)氨基)喹啉
‑1‑
氯化铵68：
[0443][0444]
向meoh/h2o(0.5ml/0.5ml)中的化合物67(9.5mg)中添加1.2n hcl(0.1ml)并且搅拌2分钟，并在室温下静置10分钟。在减压下浓缩反应混合物，以定量产率提供白色固体物形式的hcl盐68。ir(近红外)ν
max 3186,3099,2838,2237,1615,1593,1449,1277,1007,760,649,530,491cm
‑1；1h nmr(500mhz,d2o)δ(ppm)*8.18
‑
8.08(m,3h,ar),*7.96
‑
7.91(m,1.5h,ar),*7.74
‑
7.70(m,1.5h,ar),*7.62
‑
7.54(m,3h,ar),*7.51
‑
7.40(m,4.5h,ar),*6.73
‑
6.70(m,1.5h,ar),*3.92(s,1.5h,
‑
ome),*3.84(t,j＝6.6hz,1h,h
10'
),3.80(s,3h,
‑
ome),3.75(t,j＝6.6hz,2h,h
10
),*2.98(t,j＝6.6hz,1h,h
9'
),2.89(t,j＝6.6hz,2h,h9)；*
13
c nmr(125mhz,d2o)δ(ppm)156.49,154.95,142.15,142.03,141.86,141.45,140.04,139.68,138.68,137.60,137.00,134.19,131.06,130.37,128.51,128.26,17.55,127.52,125.38,122.39,120.29,120.22,119.12,116.93,116.81,98.55,98.47(ar),94.74(c8),76.76(c7),57.71,57.22(
‑
ome),41.65,41.10(c10),19.5(c9)(
*
顺反异构体之1:2)；c
20
h
20
cln4o
2
的hrms(esi

)m/z计算结果为347.1503，发现值为347.1461。
[0445]3‑
甲氧基
‑6‑
(4
‑
(喹啉
‑4‑
基氨基)丁基)吡啶醛肟69：
[0446][0447]
将10％pd/c(4.5mg，0.042mmol，0.5当量)添加到甲氧基吡啶肟67(25mg，0.085mmol，1当量)的干燥etoac(2ml)脱气溶液中。用h2冲洗三次后，在室温下，在h2(1大气压)下搅拌反应混合物3小时。完成后(通过tlc监测)，通过短的柱硅藻土过滤去除催化剂，在减压下蒸发溶剂，并通过柱色谱法(etoac/pe 1:9)纯化残余物，以提供无色液体形式的肟69(24mg，95％)；r
f
(50％etoac pe)0.40；ir(近红外)ν
max 3327,2923,2853,1582,1457,1272,1126,968,763,694,540,473cm
‑1；
*1
h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)8.42(2s,1h,h
18
,h
18'
),8.32(d,j＝5.7hz,1h,ar),8.10(dd,j＝1.2,8.6hz,1h,ar),7.79(d,j＝1.2,8.6hz,1h,ar),7.64(m,1h,ar),7.44(m,1h,ar),7.39(d,j＝8.7hz,1h,ar),7.26(d,j＝8.7hz,1h,ar),6.50(d,j＝5.8hz,1h,ar),3.87(s,3h,
‑
ome),3.42(t,j＝6.9hz,1h,h
10
),3.42(t,j＝6.9hz,1h,h
10
),2.83(t,j＝7.5hz,1h,h7),1.87
‑
1.77(m,4h,h8,h9)；*
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)155.21,154.35,153.13,150.73,148.33,145.93,140.73,138.63,130.85,128.33,125.82,122.51,121.43,120.31,99.30(ar),56.53(
‑
ome),43.86(c10),37.37(c7),28.95(c9),28.82(c8)(
*
顺反式异构体之比为1:4)：c
20
h
23
n4o
2
的hrms(esi )m/z计算结果为351.1816，发现值为351.1827。
[0448]4‑
((4
‑
(6
‑
((羟基亚氨基)甲基)
‑5‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)丁基)氨基)喹啉
‑1‑
胺70：
[0449][0450]
在甲醇/水(0.5ml/0.5ml)中的化合物69(8mg)中加入1.2n hcl(0.1ml)并且搅拌2分钟，并在室温下静置10分钟。在减压下浓缩反应混合物，以定量产率获得白色固体物形式的hcl盐70。ir(近红外)ν
max 3237,3111,2926,1617,1594,1452,1291,1011,764,663,592cm
‑1；1h nmr(500mhz,d2o)δ(ppm)8.20(s,1h,h
18
),8.19(d,j＝8.6hz,1h,ar),8.04(d,j＝8.6hz,1h,ar),7.94
‑
7.87(m,2h,ar),7.75(dd,j＝8.6,18.8hz,1h,ar),7.64(t,j＝8.8hz,1h,ar),6.64(d,j＝7.2hz,1h,ar),3.93(s,3h,
‑
ome),3.55(t,j＝6.5hz,1h,h
10
),3.01(t,j＝6.8hz,1h,h7),1.95
‑
1.80(m,4h,h8,h9)；*
13
c nmr(125mhz,d2o)δ(ppm)156.07,154.21,150.14,141.63,139.57,137.60,134.14,133.86,129.10,128.69,127.47,122.29,120.27,116.86,98.31(ar),57.45(
‑
ome),42.83(c10),32.20(c7),26.12(c9),25.81(c8)(*顺反异构体之比为1:2)；c
20
h
23
n4o
2
的hrms(esi )m/z计算值为351.1816，发现值为351.1782。
[0451]
(3as，4s，6r，6ar)
‑6‑
(6
‑
氨基
‑
9h
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑
n
‑
(4
‑
(6
‑
((羟基亚氨基)甲基)
‑5‑
甲氧基吡啶
‑2‑
基)丁
‑3‑
炔
‑1‑
基)
‑
2,2
‑
二甲基四氢呋喃[3,4
‑
d][1,3]二氧戊环
‑4‑
甲酰胺72：
[0452][0453]
向市售6
‑
溴
‑3‑
甲氧基吡啶醛62(192mg，0.887mmol，1.1当量)在thf/et3n(5ml/5ml)中的脱气溶液中添加pd[pph3]4(140mg，0.121mmol，0.15当量)和cui(46mg，0.242mmol，0.3当量)。在室温下对反应混合物脱气5分钟后，将在thf中的炔54(300mg，0.806mmol，1当量)逐滴添加(5ml)，并在室温下搅拌反应混合物16小时。完成后(通过tlc监测)，在减压下浓缩反应混合物，并将残余物通过小型过滤柱(meoh/etoac 5:95)，以提供所需的淡黄色固体物的偶合甲氧基吡啶醛71(360mg，88％)。这种粗醛未经纯化直接用于下一步。
[0454]
将醛71(220mg，0.433mmol，1当量)、盐酸羟胺(60mg，0.867mmol，2当量)和ch3co2na(107mg，1.299mmol，3当量)在干乙醇(7ml)中的溶液在回流下搅拌16小时。完成后(通过tlc监测)，通过短的硅藻土垫过滤去除固体物，蒸发溶剂，并通过柱色谱(meoh/etoac 1:9)纯化残余物，以提供白色固体物的肟72(180mg，78％)。r
f
(30％meoh etoac)0.2；ir(近红外)ν
max 3185,2926,1640,1464,1264,1209,1090,971,868,797,647,510cm
‑1；1h nmr(400mhz,meod)δ(ppm)8.39
‑
8.11(3s,3h,ar,
‑
c＝noh),7.37(d,j＝8.6,1h,h4),7.26(d,j＝8.6hz,1h,h5),6.34(br s,h,
‑
ch),5.57(dd,j＝1.8,6.0hz,1h,
‑
ch),5.41(br d,j＝6.0hz,1h,
‑
ch),4.68(d,j＝1.8hz,1h,
‑
ch),3.89(s,3h,
‑
och3),3.21(m,1h,
‑
ch2),3.09(m,1h,
‑
ch2),2.27(m,1h,
‑
ch2),2.10(m,1h,
‑
ch2),1.57(s,3h,
‑
ch3),1.37(s,3h,
‑
ch3)；
13
c nmr(100mhz,meod)δ(ppm)172.07,157.33,155.15,153.99,150.30,145.21,142.55,141.69,135.92,129.89,120.84,120.49,115.17(ar),92.41(c16),88.65(c15),87.34(c8),85.36(c14),85.26(c13),81.58(c7),56.74(c30),38.79(c10),27.29(c28),25.54(c29),20.47(c9)；c
24
h
27
n8o
6
的hrms(esi

)m/z计算结果为523.2048，发现值为523.2038。
[0455]
vi
‑
三官能乙基咔唑化合物的合成
[0456][0457]6‑
(叠氮甲基)吡啶醛75：
[0458][0459]6‑
(叠氮甲基)吡啶甲酸甲酯74的合成是通过harekrushna，b.等人1的完善建立的程序来实现的。
[0460]
在
‑
78℃下将dibal
‑
h(1m在ch2cl2中的溶液，1.563ml，1.563mmol，3当量)滴加至叠氮酯74(100mg 0.521mmol，1当量)在干燥ch2cl2(5ml)中的溶液，并在
‑
78℃下搅拌反应混合物5小时。反应完成后，用甲醇(3ml)淬火反应混合物，并移除冷却槽。当该混合物被温热至室温时，用h2o稀释反应混合物，并用etoac萃取。将合并的有机层在mgso4上干燥。过滤掉固体物，蒸发溶剂，得到醛75。将该粗醛75直接用于下一步骤，无需纯化。ir(近红外)ν
max 2836,2098,1709,1591,1457,1255,990,777,641cm
‑1；1h nmr(400mhz,cdcl3)δ(ppm)10.04(s,1h),7.94
‑
7.86(m,2h),7.56(m,2h),4.57(s,2h)；
13
c nmr(100mhz,cdcl3)δ(ppm)193.07,156.73,152.59,138.11,126.05,102.78,55.15；c7h7n4o
1
的hrms(esi

)m/z计算值为163.0604，发现值为163.0614。
[0461]6‑
(叠氮甲基)吡啶醛肟76：
[0462][0463]
将粗吡啶甲醛75(0.521mmol，1当量)、盐酸羟胺(73mg，1.042，2当量)和ch3co2na(128mg，1.563mmol，3当量)在干乙醇(5ml)中的溶液在80℃下搅拌16小时。完成后，通过短的柱硅藻土过滤去除固体物，蒸发溶剂，并通过柱色谱(etoac/p.e:1:9)纯化残余物，以提供稠糖浆形式的肟76(70mg，76％)。ir(近红外)ν
max 3182,3010,2889,2084,1572,1590,1459,12666,1233,1158,994,966,782,741,651,619,501cm
‑1；1h nmr(400mhz,cd3od)δ(ppm)8.10(s,1h),7.86
‑
7.76(m,2h),7.40(dd,j＝1.8,6.8hz,2h),4.48(s,2h)；
13
c nmr(100mhz,cd3od)δ(ppm)157.29,153.94,149.93,139.26,1323.66,120.86,56.16；c7h8n5o
1
的hrms(esi

)m/z计算值为178.0721，发现值为178.0723508.1867。
[0464]
(3as,4s,6r,6ar)
‑6‑
(6
‑
氨基
‑
9h
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑
n
‑
(2
‑
(1
‑
((6
‑
((羟基亚氨基)甲基)吡啶
‑2‑
基)甲基)
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
基)乙基)
‑
2,2
‑
二甲基四氢呋喃[3,4
‑
d][1,3]二氧戊环
‑4‑
甲酰胺77：
[0465][0466]
向t
‑
buoh/h2o(2ml/1.5ml)中的肟76(52mg，0.295mmol，1.1当量)的搅拌溶液中添加cuso4(17mg，0.107mmol，0.4当量)、抗坏血酸钠(21mg，0.107mmol，0.4当量)和炔烃54(100mg，0.268mmol，1当量)。让反应混合物在80℃下搅拌6小时。完成后(通过tlc监测)，在减压下浓缩反应混合物，并通过柱色谱法(meoh/etoac：5:95)纯化残余物，以提供所需的白色固体物形式的三唑化合物77(85mg，58％)。ir(近红外)ν
max 3192,2924,1644,1598,1458,1376,1209,1155,1057,992,868,797,648,511cm
‑1；1h nmr(400mhz,cd3od)δ(ppm)8.20(s,1h),8.08(s,1h),8.05(s,1h),7.75
‑
7.70(m,2h),7.12(m,1h),6.30(d,j＝1.7hz,1h),5.62(s,2h),5.50(dd,j＝1.9,6.1hz,1h),4.62(d,j＝1.9hz,1h),3.24
‑
3.01(m,2h),2.61
‑
2.41(m,2h),1.57(s,3h),1.38(s,3h)；
13
c nmr(100mhz,cd3od)δ(ppm)171.91,157.38,156.08,153.97,150.27,150.06,146.45,142.54,139.28,124.46,123.53,121.07,120.55,115.24,92.65,88.38,85.28,85.06,56.09,39.64,27.31,25.91,25.55；c
24
h
28
n
11
o
5
的hrms(esi

)m/z计算值为550.2237，发现值为550.2269。
[0467]
(2s,3s,4r,5r)
‑5‑
(6
‑
氨基
‑
9h
‑
嘌呤
‑9‑
基)
‑
3,4
‑
二羟基
‑
n
‑
(2
‑
(1
‑
((6
‑
((羟基亚氨基)
‑
甲基)吡啶
‑2‑
基)甲基)
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
基)乙基)四氢呋喃
‑2‑
羧酰胺盐酸盐78：
[0468]
[0469]
向三唑77(23mg，0.042mmol，1当量)在干甲醇(2ml)中的搅拌溶液中添加1.2n hcl(127μl，0.42mmol，10当量)，并在55℃下搅拌反应混合物4小时。完成后，在减压下直接浓缩反应混合物，并通过反相柱色谱(meoh/h2o3:7)纯化残余物，以提供白色固体物形式的hcl盐78(15mg，72％)。ir(近红外)ν
max 3196,1640,1588,1458,1427,1306,1254,1113,1054,997,796,647cm
‑1；1h nmr(400mhz,cd3od)δ(ppm)7.99(s,1h),8.89(s,1h),7.83(s,1h),7.42(t,j＝7.8hz,1h),7.29(t,j＝9.3hz,1h),7.20(s,1h),7.13(t,j＝7.8hz,1h),5.77(d,j＝8.3hz,1h),5.44
‑
5.38(2d,j＝14.8hz,2h),4.43(s,1h),4.32(br d,j＝5.0hz,1h),4.08(dd,j＝4.8,8.3hz,1h),3.61(m,1h),3.35(m,1h),3.08
‑
299(m,1h),3.96
‑
288(m,1h)；
13
c nmr(100mhz,cd3od)δ(ppm)172.32,155.44,153.78,151.99,150.84,147.61,142.13,138.97,124.62,124.41,121.56,119.75,89.21,85.20,73.72,72.06,55.28,49.50(meoh),39.92,24.77；c
21
h
334
n
11
o
5
的hrms(esi

)m/z计算结果为510.1957，发现值为510.1956。
[0470]
参考文献
[0471]
1.harekrushna b.等人，chem.eur.j.2015年,第21期，第10179
‑
10184页。
[0472]
vii
‑
三官能伪乙基咔唑化合物的合成
[0473][0474]
n
‑
(9
‑
((3ar,4r,6r,6ar)
‑6‑
(((1
‑
((6
‑
((羟基亚氨基)甲基)吡啶
‑2‑
基)
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
基)甲氧基)甲基)
‑
2,2
‑
二甲基四氢呋喃[3,4
‑
d][1,3]二氧戊环
‑4‑
基)
‑
9h
‑
嘌呤
‑6‑
基苯甲酰胺79：
[0475][0476]
向t
‑
buoh/h2o(2ml/1.5ml)中的肟76(44mg，0.245mmol，1.1当量)的搅拌溶液中添加cuso4(17mg，0.045mmol，0.2当量)、碳酸钠(18mg，0.045mmol，0.2当量)和炔烃58(100mg，0.223mmol，1当量)。让反应混合物在80℃下搅拌6小时。完成后(通过tlc监测)，在减压下浓缩反应混合物，并通过柱色谱法(纯etoac
‑
meoh/etoac：5:95)纯化残余物，以提供所需的白色固体物三唑化合物79(100mg，72％)。ir(近红外)ν
max 2924,1698,1610,1581,1455,1248,1211,1070,994,796,709,645,563cm
‑1；1h nmr(400mhz,cd3od)δ(ppm)10.88(br s,1h),9.31(br s,1h),8.77(s,1h),8.31(s,1h),8.14(s,1h),7.95
‑
7.80(m,3h),7.51
‑
7.28(m,
5h),6.99(d,j＝7.5hz,1h),6.25(d,j＝2.3hz,1h),5.63(s,2h),5.21(dd,j＝2.2,5.9hz,1h),4.98(dd,j＝1.6,5.9hz,1h),4.65
‑
4.50(m,3h),3.82(dd,j＝2.2,10.6hz,1h),3.70(dd,j＝3.0,10.6hz,1h),1.61(s,3h),1.37(s,3h)；
13
c nmr(100mhz,cd3od)δ(ppm)165.35,154.38,152.69,151.64,151.44,150.02,149.19,143.91,141.90,137.62,133.31,128.56,127.93,124.13,122.78,122.07,120.42,114.09,92.26,86.27,85.28,81.85,70.67,64.47,55.03,27.11,25.24；c
30
h
31
n
10
o
6
的hrms(esi

)m/z计算结果为627.2423。
[0477]
实施例2：本发明化合物对人乙酰胆碱酯酶(hache)的体外再激活
[0478]
对实施例1的化合物57、78、25和26进行测试，以确定其对被o
‑
乙基s
‑
[2
‑
(二异丙胺基)乙基]甲基硫代磷酸酯(vx)、塔本、沙林或对氧磷抑制的hache的活化性能。
[0479]
以2
‑
pam(解磷定或2
‑
[(e)
‑
(羟亚氨基)甲基]
‑1‑
甲基吡啶)和hi6(阿索肟氯化物或[1
‑
[(4
‑
氨甲酰吡啶
‑1‑
铵
‑1‑
基)甲氧基甲基]吡啶
‑2‑
亚基]甲基氧氮二氯化物)作为比较化合物。
[0480]
医疗方案如下：
[0481]
材料和方法已在wo2017021319、2014年《欧洲药物化学杂志》2014年78,455
‑
467和《医学化学杂志》2018年，61，7630
‑
7639中有描述。
[0482]
ic50测量。如前所述生产和纯化的重组hache(carletti等人，2008年，j am chem soc 130(47)：1601
‑
20)。将化合物溶解在甲醇中，形成5mm或10mm储备溶液，并且在磷酸盐缓冲液中进一步稀释(磷酸钠0.1m，ph 7.4)。在1ml的ellman缓冲液(磷酸钠0.1m，ph 7.4，0.1％bsa，0.5mm dtnb，25℃)中存在不同浓度的肟时，通过分光光度法(412nm处的吸光度)测量重组hache活性。对每种试验浓度至少进行两次测量。使用profit(quantumsoft)非线性拟合，使用标准ic50方程：％活性＝100*ic
50
/(ic
50
[ox])测定产生50％酶抑制作用的化合物浓度。
[0483]
opnas对hache的抑制作用。如前所述生产和纯化重组的hache(见参考文献：http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18975951)。vx和塔本来自dga maitrise nrbc公司(法国vert le petit市，法国)。vx、沙林、塔本和对氧磷的储备溶液在异丙醇中为5mm。120m的的hache的抑制作用是用5倍过量的opnas进行测试的，并且在25℃下的三羟甲基氨基甲烷缓冲液缓冲液(20mm，ph 7.4，0.1％bsa)中进行测试。培育20分钟后，抑制的hache在pd
‑
10柱(ge healthcare)上脱盐。
[0484]
opnas抑制hache的再激活。opna抑制的hache在37℃下与至少4或5浓度的肟在磷酸盐缓冲液(0.1m，ph 7.4，0.1％bsa)中孵育。混合培养液中甲醇的最终浓度低于2％，对酶的稳定性没有影响。在1～10分钟的时间间隔内(取决于再活化率)，将10份含有不同浓度肟的每种溶液的等份溶液转移到含有1mm乙酰硫胆碱的试管中，置于1ml的ellman缓冲液中(磷酸盐0.1m，ph 7.4，0.1％bsa，0.5mm dtnb，25℃)，以测量hache的活性。
[0485]
对照组的酶活性在实验期间保持不变。重新激活的酶的百分比(％e
反应
)计算为恢复的酶活性与对照中酶活性的比率。使用源自以下方案的标准肟浓度依赖性再活化方程，通过用profit非线性拟合(quantumsoft)来计算各肟浓度的表观再活化率kobs、抑制酶肟络合物(e
‑
pox)的解离常数k
d
和最大再活化率常数k
r
：
[0486][0487]
e
‑
p＝酶
[0488]
ox＝肟化合物
[0489]
e
‑
pox＝酶肟络合物
[0490]
测试结果如下所示(表1和表2)：
[0491]
表1是通过肟2
‑
pam、hi6、57、78、25和26对op抑制的人hache再激活性能
[0492][0493]
表1显示出：与参考化合物2
‑
pam和hi6相比，化合物57对vx、塔本、沙林和对氧磷表
现出更高的再活化动力学(k
r
，min
‑1)；与参考化合物2
‑
pam和hi6相比，化合物78对vx、塔本和沙林表现出更高的再活化动力学(k
r
，min
‑1)。
[0494]
化合物25和26对vx或沙林抑制的ache表现出强烈的亲和力。这些化合物显示出比2
‑
pam和hi6更高的再活化性(kr2 mm
‑1min
‑1)。
[0495]
表2是肟化合物：2
‑
pam、hi6、57、78、25和26对ache的ic
50
[0496][0497]
表2显示出：化合物25和26对ache表现出非常高的亲和力，这高于2
‑
pam和hi6的亲和力。化合物25表现出最佳的亲和力。