四味姜黄汤散在防治糖尿病周围神经病变中的应用的制作方法

1.本发明涉及糖尿病药物领域，具体的涉及藏药四味姜黄汤在防治糖尿病周围神经病变中的用途。


背景技术：

2.糖尿病周围神经病变（dpn）是最常见的糖尿病慢性并发症。糖尿病诊断后的10 年内常有明显的dnp 发生。高血糖导致神经病变的机制复杂。尽管有一部分患者即使血糖不高, 例如处于糖耐量受损或空腹血糖受损状态, 也会发生dpn。还有一部分患者即使高血糖多年，也并无临床dpn。超过50 % 的患者为无症状且容易造成足部无感觉损害。严重的dpn 患者,5 年的生存率明显下降, 心血管事件率明显增加。
3.多种致病因素参与和导致糖尿病神经病变的发病与进展：包括代谢紊乱所致的渗透压改变和糖基化终末产物的形成；神经微血管病变；自身免疫反应；氧化应激反应；神经营养素、神经生长因子的不足等，造成神经细胞损伤与坏死，结构破坏、神经轴索萎缩、消失、片断性或进展性脱髓鞘病变，神经内抗原蛋白的漏出，激活自身免疫反应，产生神经自身抗体导致神经细胞死亡或凋亡。
4.糖尿病神经病变按临床病情进展可分为亚临床型神经病变：仅由神经电生理检查或感觉神经功能定量测定诊断，而临床上患者常无感觉；临床型神经病变：患者已有各种感觉与功能异常两类。
5.目前的治疗手段通常是纠正高血糖及代谢紊乱、营养神经、改善神经微循环、止痛、改善周围供血等以缓解症状，预防神经病变的进展与恶化。
6.藏药四味姜黄汤散（藏名：勇哇西汤），处方源于藏医药经典医籍《四部医典》、《蓝琉璃》，由姜黄15g、小檗皮12.5g、余甘子25g、蒺藜25g四味药物组成，用于尿频证，是中华人民共和国卫生部药品标准（藏药第一册）收载的品种。中国专利（cn 108567955 a）公开了四味姜黄汤不同配伍剂量对糖尿病肾病的防治作用。


技术实现要素：

7.本发明的目的是提供一种藏药四味姜黄汤在制备用于预防和治疗糖尿病周围神经病变中的用途。
8.四味姜黄汤（姜黄15g、小檗皮12.5g、余甘子25g、蒺藜25g）按处方量，与药学上可接受的载体，经药物制剂学上常用的制备工艺制成药物制剂，以口服、直肠、经鼻、经肺、局部、口腔和舌下、阴道、皮下、肌肉内、静脉内、皮内、鞘内和硬膜外等给药形式给药，优选口服给药形式。
9.本发明也公开了四味姜黄汤在提高神经生长因子水平、降低血糖水平中的应用。
10.本发明实施例将四味姜黄汤散的水煎剂灌胃给予糖尿病周围神经病变大鼠，连续8周，结果表明藏药四味姜黄汤散具有降低血糖、提高胰岛素水平，降低炎症因子水平，提高神经生长因子水平的作用。
具体实施方式
11.下面结合实施例对本发明的技术方案作进一步说明。
12.实施例1对糖尿病周围神经病变大鼠的治疗作用四味姜黄汤散水煎剂的制备：按处方称取一定量的藏药四味姜黄汤散，加入8倍量水，煎煮2次，每次1h，趁热过滤，合并滤液，即得。
13.模型建立、分组及干预：大鼠适应性饲养3天，随机分为正常组、造模组。正常组标准饲料喂养，自由进水。造模组大鼠给予高脂高糖饲料饲养4周。4周后禁食12h，腹腔注射1% stz 50mg/kg。72h后测空腹血糖≥16.7mmol/l的大鼠认定为糖尿病周围神经病变造模成功。将成模大鼠随机分为模型组、甲钴胺组（0.25g/kg）、四味姜黄低（0.5g/kg）、中（1g/kg）、高剂量组（2g/kg），每组10只。各给药组按照上述剂量以10ml/kg 体重的体积灌胃给予相应的药物，正常组和模型组灌胃等量生理盐水，每日灌胃1次，连续给药8周。
14.热痛甩尾实验：在距离大鼠尾尖5cm处用记号笔标记，将鼠尾标记处放置在光照板光源孔上，灯泡功率设定为36.0w，仪器自动记录启动光源到因疼痛出现甩尾的时间。
15.坐骨神经传导速度的测定：大鼠腹腔注射5%戊巴比妥钠麻醉，俯卧位固定脱毛，于坐骨神经走向切开皮肤,分离股四头肌肌肉组织至坐骨切迹,显露坐骨神经,用玻璃分针仔细分离双侧坐骨神经至足踝部,充分暴露坐骨神经，选定坐骨窝、踝部插入2个针电极，间距为2 mm。
①
运动神经传导速度的测定：采用方形波刺激神经，记录复合肌肉动作电位及潜伏期，检测3对m波潜伏期并取平均值。两个刺激电极间的传导时间为近端、远端潜伏期差，距离/潜伏期差值即为运动神经传导速度。
②
感觉神经传导速度的测定：采用方形波记录6对在坐骨窝和踝激发的h反射潜伏期，测量两个刺激部位间的距离，距离/潜伏期差值即为感觉神经传导速度。
16.血清指标测定：腹主动脉取血，测定血清炎症因子，氧化应激指标及神经生长因子等。
17.实验结果：1.对热痛甩尾潜伏期的影响与正常组比较，模型组的甩尾潜伏期显著延长（p<0.01）；与模型组组比较，治疗组的甩尾潜伏期均显著缩短（p<0.05或p＜0.01）。
18.表1各组大鼠甩尾潜伏期比较（x
±
s）
与正常组比较，*p＜0.05，**p＜0.01；与模型组比较，
△
p＜0.05，
△△
p<0.01。
19.2.对大鼠周围神经传导速度的影响模型组大鼠坐骨神经的运动神经传导速度和感觉神经传导速度均明显慢于正常组（p＜0.05）。治疗组大鼠坐骨神经的运动神经传导速度和感觉神经传导速度均明显快于模型组（p＜0.05）。
20.表2 各组大鼠坐骨神经传导速度比较（x
±
s，m/s） 注：与正常组比较，*p＜0.05，**p＜0.01；与模型组比较，
△
p＜0.05，
△△
p<0.01。
21.3.血液学指标检测模型组大鼠与正常组大鼠相比，空腹血糖升高，空腹胰岛素显著降低；血清炎症因子tnf
‑
α、il
‑
1β均显著升高，ngf水平显著降低。与模型组相比，治疗组大鼠血糖有不同程度的降低，空腹胰岛素也有不同程度的升高，血清炎症因子tnf
‑
α、il
‑
1β均显著降低，ngf水平显著提高。
22.表3 各组大鼠空腹血糖、胰岛素比较（x
±
s）
注：与正常组比较，**p＜0.01；与模型组比较，
△
p＜0.05，
△△
p<0.01。
23.表4 各组大鼠tnf
‑
α、il
‑
1β、ngf含量比较（x
±
s）注：与模型组比较，
△
p＜0.05，
△△
p<0.01。
24.结论：四味姜黄汤散可降低糖尿病周围神经病变大鼠的血糖含量，恢复胰岛素水平，降低炎症因子水平，并能提高神经生长因子含量，延缓糖尿病周围神经病变进展。
25.在详细说明的较佳实施例之后，熟悉该项技术人士可清楚地了解，在不脱离上述申请专利范围与精神下可进行各种变化与修改，凡依据本发明的技术实质对以上实施例所作的任何简单修改、等同变化与修饰，均属于本发明技术方案的范围。且本发明亦不受说明书中所举实例实施方式的限制。