一种XPO-1抑制剂的制备方法与流程

一种xpo-1抑制剂的制备方法
技术领域
1.本发明属于药物化学领域，具体涉及一种xpo-1抑制剂eltanexor的制备方法。


背景技术：

2.xpo-1(exportin-1)是一种重要的核胞浆转运蛋白，能从细胞核中输出多种运输蛋白。抑制xpo-1导致这些蛋白的核聚积导致癌细胞死亡。eltanexor是第二代xpo-1抑制剂，具有对抗白血病细胞株的作用。与先前的选择性核输出抑制剂复合物selinexor相比，eltanexor表现出显著的脑渗透减少，从而导致其减轻中枢神经系统介导的厌食和体重减轻的副作用。其结构如下所示：
[0003][0004]
现有专利wo2014205389a1报道的eltanexor合成方法如下，
[0005][0006]
其合成路线步骤较多，总收率也较低，因而不适合产业化的要求。
[0007]
因此，需要开发一种步骤较短，操作简单，总收率较高，具有一定的工业化生产价值的eltanexor制备方法。


技术实现要素：

[0008]
本发明提供了一种xpo-1抑制剂eltanexor的步骤较短，操作简单，总收率较高，具有一定的工业化生产价值的制备方法。
[0009]
本发明的第一方面，提供了一种eltanexor的制备方法，其特征在于，包括步骤：
[0010][0011]
(1)在惰性溶剂中，用式i化合物与联硼酸频那醇酯反应，得到式ii化合物；
[0012]
(2)在惰性溶剂中，用化合物ⅱ和化合物ⅲ反应，得到化合物ⅳ；
[0013]
(3)在惰性溶剂中，用化合物ⅳ和化合物
ⅴ
反应，得到化合物
ⅵ
；
[0014]
(4)在惰性溶剂中，用化合物
ⅵ
与混合酸酐以及氨源反应，得到eltanexor；其中，所述的混合酸酐为选自下组：boc酸酐、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯，或其组合；所述的氨源选自下组：氨气或碳酸氢铵。
[0015]
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述溶剂为无水二氯甲烷，无水四氢呋喃，甲苯，乙腈，或其组合；较佳地，所述的溶剂为无水四氢呋喃。
[0016]
在另一优选例中，所述化合物ⅰ与溶剂的体积比为1:3-16；较佳地为1:4-7。
[0017]
在另一优选例中，所述的步骤(1)中，所述的反应在格氏试剂存在下进行，且所述的格氏试剂选自下组：甲基氯化镁、乙基氯化镁、异丙基氯化镁；较佳地为异丙基氯化镁。
[0018]
在另一优选例中，所述化合物ⅰ与格氏试剂的摩尔比为1:1.3-2.5；较佳地，1:1.5-2.0。
[0019]
在另一优选例中，所述化合物ⅰ与联硼酸频那醇酯的摩尔比为1:0.8-1.3。
[0020]
在另一优选例中，所述的步骤(2)中，所述溶剂为无水二氯甲烷，无水四氢呋喃，甲苯，乙腈，或其组合。
[0021]
在另一优选例中，所述化合物ⅱ与溶剂的体积比为1:5-13。
[0022]
在另一优选例中，所述化合物ⅱ与化合物ⅲ的摩尔比为1:1.1-1.5。
[0023]
在另一优选例中，所述的步骤(2)在催化剂存在下进行，且所述催化剂选自下组：钯碳、醋酸钯、四(三苯基膦)钯、双三苯基膦二氯化钯、二茂铁二氯化钯，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯，或其组合；较佳地，所述的催化剂为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯。
[0024]
在另一优选例中，所述化合物ⅱ与催化剂的质量比为1:0.01-0.05。
[0025]
在另一优选例中，所述的步骤(2)在碱存在下进行，且所述碱选自下组：碳酸钾，碳
酸钠，碳酸铯，或其组合。
[0026]
在另一优选例中，所述步骤(2)中化合物ⅱ与碱的摩尔比为1:1.5-4。
[0027]
在另一优选例中，所述的步骤(3)在碱存在下进行，且所述碱选自下组：碳酸钾、碳酸钠、碳酸铯、氢氧化钠，氢氧化钾，或其组合。
[0028]
在另一优选例中，所述的化合物ⅳ与碱的摩尔比为1:1.5-3。
[0029]
在另一优选例中，所述的步骤(3)中溶剂选自下组：无水二氯甲烷，无水四氢呋喃，甲苯，乙腈，或其组合。
[0030]
在另一优选例中，所述的步骤(3)中，化合物ⅳ与溶剂的体积比为1:5-13；更佳地，1:10。
[0031]
在另一优选例中，所述的步骤(3)中，所述化合物ⅳ与化合物
ⅴ
的摩尔比为1:1.1-1.5；较佳地，1:1.3。
[0032]
在另一优选例中，所述的步骤(4)包括：用化合物
ⅵ
先与混合酸酐进行反应，然后与氨源进行反应，得到eltanexor。
[0033]
在另一优选例中，所述步骤(4)中，化合物
ⅵ
与boc酸酐的摩尔比为1:1.1-1.5。
[0034]
在另一优选例中，所述步骤(4)中，所述化合物
ⅵ
与碳酸氢铵的摩尔比为1:1.1-1.5。
[0035]
在另一优选例中，所述步骤(4)的溶剂选自下组：无水二氯甲烷、无水四氢呋喃、甲苯、乙腈、1,4-二氧六环，或其组合。
[0036]
在另一优选例中，步骤(4)所述化合物ⅳ与溶剂的体积比为1:2-8；更佳地，1:5。
[0037]
本发明的第二方面，提供了一种如下式vi所示的化合物：
[0038][0039]
本发明的第三方面，提供了如本发明第二方面所述的式vi化合物的制备方法，所述方法包括步骤：
[0040]
在惰性溶剂中，用化合物ⅳ和化合物
ⅴ
反应，得到化合物
ⅵ
；
[0041][0042]
在另一优选例中，所述的溶剂选自下组：无水二氯甲烷，无水四氢呋喃，甲苯，乙腈，或其组合。
[0043]
在另一优选例中，所述的化合物ⅳ与溶剂的体积比为1:5-13；更佳地，1:10。
[0044]
在另一优选例中，所述化合物ⅳ与化合物
ⅴ
的摩尔比为1:1.1-1.5；较佳地，1:1.3。
[0045]
在另一优选例中，所述的反应在碱存在下进行，且所述碱选自下组：碳酸钾、碳酸
钠、碳酸铯、氢氧化钠，氢氧化钾，或其组合。
[0046]
在另一优选例中，所述的化合物ⅳ与碱的摩尔比为1:1.5-3。
[0047]
在另一优选例中，所述的方法包括步骤：
[0048]
在惰性溶剂中，用化合物ⅱ和化合物ⅲ反应，得到化合物ⅳ：
[0049][0050]
本发明的第四方面，提供了一种eltanexor的制备方法，所述方法包括步骤：
[0051][0052]
在惰性溶剂中，用化合物
ⅵ
与混合酸酐以及氨源反应，得到eltanexor；其中，所述的混合酸酐选自下组：boc酸酐、氯甲酸乙酯、氯甲酸异丁酯，或其组合；所述的氨源选自下组：氨气或碳酸氢铵。
[0053]
应理解，在本发明范围内中，本发明的上述各技术特征和在下文(如实施例)中具体描述的各技术特征之间都可以互相组合，从而构成新的或优选的技术方案。限于篇幅，在此不再一一累述。
具体实施方式
[0054]
本发明人经过广泛而深入的研究，通过大量筛选和测试，开发了一种xpo-1抑制剂eltanexor的制备方法，以化合物ⅰ与连硼酸频那醇酯在格氏试剂作用下得化合物ⅱ，后在催化剂和碱的作用下与化合物ⅲ反应得化合物ⅳ，与化合物
ⅴ
缩合再水解得化合物
ⅵ
，制酰胺得eltanexor。本发明的制备方法合成路线及操作简单安全，原料易得，后处理简单，收率高，适合工业化生产。
[0055]
术语
[0056]
除非另有定义，否则本文中所用的全部技术术语和科学术语均具有如本发明所属领域普通技术人员通常理解的相同含义。
[0057]
如本文所用；
[0058]
术语boc：叔丁氧羰基
[0059]
术语pd(dppf)cl2：[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯
[0060]
式vi化合物
[0061]
本发明提供了一种如下式vi所示的化合物：
[0062][0063]
所述的式vi化合物可以通过以下方法制备：在惰性溶剂中，用化合物ⅳ和化合物
ⅴ
反应，得到化合物
ⅵ
；
[0064][0065]
所述的式vi化合物可以作为中间体制备eltanexor。
[0066]
eltanexor的制备
[0067]
本发明提供了一种eltanexor的制备方法，所述的方法包括步骤：
[0068][0069]
(1)化合物ⅱ的制备
[0070]
将原料化合物ⅰ溶于溶剂中，加入格氏试剂，滴加入联硼酸频那醇酯的溶液，加毕，室温搅拌反应完全，经处理，得到化合物ⅱ；
[0071]
在另一优选例中，步骤(1)所述溶剂为无水二氯甲烷，无水四氢呋喃，甲苯，乙腈，或其组合，较佳地为无水四氢呋喃。
[0072]
在另一优选例中，步骤(1)所述化合物ⅰ与溶剂的体积比为1:3-16；较佳地，1:4-7；更佳地为1:5。
[0073]
在另一优选例中，步骤(1)所述格氏试剂可以为甲基氯化镁、乙基氯化镁、异丙基氯化镁中的一种，较佳地为异丙基氯化镁。
[0074]
在另一优选例中，步骤(1)所述化合物ⅰ与格氏试剂的摩尔比为1:1.3-2.5；较佳地，1:1.5-2.0；更佳地为1:1.6。
[0075]
在另一优选例中，步骤(1)所述化合物ⅰ与联硼酸频那醇酯的摩尔比为1:0.8-1.3；较佳地为1:1.0。
[0076]
(2)化合物ⅳ的制备
[0077]
将化合物ⅱ，化合物ⅲ溶于溶剂中，加入催化剂和碱，升温待反应完全后，经处理，得化合物ⅳ；
[0078]
在另一优选例中，步骤(2)所述溶剂为无水二氯甲烷，无水四氢呋喃，甲苯，乙腈，或其组合，较佳地为甲苯。
[0079]
在另一优选例中，步骤(2)所述化合物ⅱ与溶剂的体积比为1:5-13；更佳地为1:10。
[0080]
在另一优选例中，步骤(2)所述化合物ⅱ与化合物ⅲ的摩尔比为1:1.1-1.5；较佳地为1:1.2。
[0081]
在另一优选例中，步骤(2)所述催化剂为钯碳、醋酸钯、四(三苯基膦)钯、双三苯基膦二氯化钯、二茂铁二氯化钯，[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯中的一种或几种，较佳地为[1,1'-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯。
[0082]
在另一优选例中，步骤(2)所述化合物ⅱ与催化剂的质量比为1:0.01-0.05；较佳地为1:0.02。
[0083]
在另一优选例中，步骤(2)所述碱为碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯中的一种或几种，较佳地为碳酸钾。
[0084]
在另一优选例中，步骤(2)所述化合物ⅱ与碱的摩尔比为1:1.5-4；较佳地为1:3。
[0085]
(3)化合物
ⅵ
的制备
[0086]
将化合物ⅳ，化合物
ⅴ
溶于溶剂中，在碱性条件下，室温反应，加水继续反应，经处理，得到化合物
ⅵ
；
[0087]
步骤(3)中所述的溶剂没有特别限制，但为了取得改善的收率或减少副产物，优选为为无水二氯甲烷，无水四氢呋喃，甲苯，乙腈，或其组合，较佳地选用甲苯。
[0088]
在另一优选例中，步骤(3)所述化合物ⅳ与溶剂的体积比为1:5-13；更佳地为1:10。
[0089]
在另一优选例中，步骤(3)所述化合物ⅳ与化合物
ⅴ
的摩尔比为1:1.1-1.5；较佳地为1:1.3。
[0090]
在本发明的优选实施例中，上述步骤(3)所述碱选用碳酸钾，碳酸钠，碳酸铯，氢氧化钠，氢氧化钾中的一种或几种，较佳地选用碳酸钾。
[0091]
在另一优选例中，步骤(3)所述化合物ⅳ与碱的摩尔比为1:1.5-3；较佳地为1:2。
[0092]
(4)eltanexor的制备
[0093]
将化合物
ⅵ
溶于溶剂中，通过混合酸酐法制得eltanexor。
[0094]
在另一优选例中，步骤(4)所述溶剂为无水二氯甲烷，无水四氢呋喃，甲苯，乙腈，1.4-二氧六环或其组合，较佳地为1.4-二氧六环。
[0095]
在另一优选例中，步骤(4)所述化合物ⅳ与溶剂的体积比为1:2-8；更佳地为1:5。
[0096]
在另一优选例中，步骤(4)所述混合酸酐法包括：先与boc酸酐反应，再与氨源反
应，或者先与氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁酯反应再与氨源反应。其中所述的氨源为氨气或碳酸氢铵。
[0097]
在另一优选例中，步骤(4)所述化合物
ⅵ
与boc酸酐的摩尔比为1:1.1-1.5；较佳地为1:1.3。
[0098]
在另一优选例中，步骤(4)所述化合物
ⅵ
与碳酸氢铵的摩尔比为1:1.1-1.5；较佳地为1:1.3。
[0099]
本发明的主要优点包括：
[0100]
本发明eltanexor的制备方法设计路线简化，原料易得，操作简单，总收率高，非常适合用于工业化生产eltanexor。
[0101]
下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数是重量百分比和重量份数。
[0102]
以下实施例中所用的实验材料和试剂如无特别说明均可从市售渠道获得。
[0103]
实施例1化合物ⅱ的合成
[0104][0105]
将化合物ⅰ(20.0g，0.1258mol)溶于四氢呋喃(100ml)中搅拌，降温至-10℃以下滴加2n异丙基氯化镁的四氢呋喃溶液(100.6ml，0.2012mol)，滴加完成后升温至20度，滴加联硼酸频那醇酯(31.9g，0.1258mol)的100ml四氢呋喃溶液，控制温度在20度至30度之间，滴加完成后室温反应9小时。加入500ml乙酸乙酯和500ml水，搅拌2小时，分液，干燥浓缩得化合物ⅱ22.3g，收率：86.0％(以化合物ⅰ计)ms(esi)：[m 1]

＝207.04。
[0106]
实施例2化合物ⅳ的合成
[0107][0108]
化合物ⅱ(20.g，0.0971mol)、化合物ⅲ(22.7g，0.1165mol)和四丁基溴化铵(0.2g,1％m/m)溶解在甲苯200ml中搅拌，氮气置换，依次加入碳酸钾(40.3g，0.2913mol)、水100ml、pd(dppf)cl2(0.4g，2％m/m)，升温到70℃反应5小时。然后降温到25℃，去除水相，加入正己烷100ml，搅拌1小时，垫硅藻土过滤，浓缩得15.3g，收率：81.0％(以化合物ⅱ计)ms(esi)：[m 1]

＝195.17。
[0109]
实施例3化合物
ⅵ
合成
[0110][0111]
化合物ⅳ(20g，0.1030mol)、化合物
ⅴ
(37.6g，0.1339mol)溶解在甲苯200ml中搅拌，加入碳酸钾(28.5g，0.2060mol)，室温反应16小时后，向反应液中加入水100ml，反应3小时，分液，分出水相，用稀盐酸调节ph至2-3，加入100ml二氯甲烷萃取，干燥浓缩得化合物
ⅵ
34.7g，收率：78.6％(以化合物ⅳ计)ms(esi)：[m 1]

＝430.28。
[0112]
实施例4 eltanexor合成
[0113][0114]
将化合物
ⅵ
(20g，0.0467mol)溶于1.4-二氧六环(100ml)中搅拌，加入吡啶(3.7g，0.0467mol)，boc酸酐(13.2g，0.0607mol)，碳酸氢铵(4.8g，0.0607mol)，室温反应16小时，加入乙酸乙酯100ml，水100ml搅拌分液，有机相用50ml水洗涤，0.6n盐酸50ml洗涤，干燥浓缩得化合物eltanexor 20g收率88.3％ms(esi)：[m 1]

＝429.29。
[0115]
综上，本发明提供了一种xpo-1抑制剂eltanexor的制备方法，以化合物ⅰ与连硼酸频那醇酯在格氏试剂作用下得化合物ⅱ，后在催化剂和碱的作用下与化合物ⅲ反应得化合物ⅳ，与化合物
ⅴ
缩合再水解得化合物
ⅵ
，制酰胺得eltanexor。本发明的制备方法合成路线及操作简单安全，原料易得，后处理简单，收率高，适合工业化生产。
[0116]
在本发明提及的所有文献都在本技术中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述讲授内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本技术所附权利要求书所限定的范围。