用于治疗hbv感染或hbv诱发的疾病的酰胺衍生物
技术领域：
：1.本技术涉及酰胺衍生物，用于其制备的方法，药物组合物及其用途，更特别的是其在治疗慢性乙型肝炎病毒(hbv)感染或hbv诱发的疾病中的用途。
背景技术：
：：2.慢性乙型肝炎病毒(hbv)感染是重大的全球健康问题，影响超过5％的世界人口(全球超过3.5亿人，美国有125万人)。3.尽管有预防性hbv疫苗可供使用，但慢性hbv感染的负担仍然是重大的未得到满足的全球医学问题，原因是发展中国家大多数地区的治疗选择并不理想，而且新感染率持续不变。4.目前的治疗不能治愈，并仅限于两类药剂(干扰素α和核苷类似物/病毒聚合酶抑制剂)；抗药性、疗效低和耐受性问题限制了其影响。hbv的治愈率低至少部分归因于用单一抗病毒剂难以完全抑制病毒产生的事实。然而，持续抑制hbvdna减缓了肝脏疾病的进展并有助于预防肝细胞癌。目前hbv感染患者的治疗目标是将血清hbvdna降至低水平或不可检测水平，并最终减少或预防肝硬化和肝细胞癌的发展。5.hbv衣壳蛋白在病毒的生命周期中起着重要的作用。hbv衣壳/核心蛋白形成亚稳病毒颗粒或蛋白质壳，其在细胞间传代期间保护病毒基因组，并还在病毒复制过程中发挥核心作用，包括基因组衣壳化、基因组复制和病毒体形态发生和外出。6.衣壳结构还对环境提示作出反应，以便在病毒进入后允许不包被。7.一致地，已经发现衣壳组装和拆卸的适当时机、适当的衣壳稳定性和核心蛋白的功能对于病毒感染性是至关重要的。8.wo2015/059212(janssenr&direland(爱尔兰杨森研发公司))披露了用于治疗乙型肝炎的酰胺衍生物。9.本领域需要可增加对病毒产生的抑制并可治疗、改善或预防hbv感染的治疗剂。将此类治疗剂作为单一疗法或与其他hbv治疗或辅助治疗组合施用至hbv感染患者将导致显著降低的病毒载量、改善的预后、减少的疾病进展和增强的血清转化率。10.特别地，希望发现能够调节衣壳组装的化合物。技术实现要素：11.本发明涉及能够调节衣壳组装的化合物。本发明的化合物可以提供相对于现有技术的化合物的特性的有利平衡。因此，本文提供了具有式(i)的化合物，[0012][0013]包括其立体异构体或互变异构形式，其中：[0014]表示任选地含有一个或多个杂原子的6元芳基环，所述杂原子或每个杂原子是氮；[0015]r1、r2和r3各自独立地选自由以下组成的组：h、f、cl、br、chf2、ch2f、cf3、cn、c1‑4烷基和c3‑6环烷基；[0016]r4选自由h和f组成的组；[0017]r5a和r5b各自独立地选自由以下组成的组：h、任选地被一个或多个f取代的c1‑4烷基、和任选地被一个或多个f取代的c3‑6环烷基；[0018]r6a和r6b各自独立地选自由以下组成的组：h、任选地被一个或多个f取代的c1‑4烷基、和任选地被一个或多个f取代的c3‑6环烷基；[0019]r7a和r7b各自独立地选自由以下组成的组：h、任选地被一个或多个f取代的c1‑4烷基、和任选地被一个或多个f取代的c3‑6环烷基；[0020]q选自由以下组成的组：[0021]c1‑5烷基，其任选地被一个或多个选自由卤素组成的组的取代基取代；[0022]c2‑3烯基，其被卤素且更特别地一个或多个f取代，[0023]3元至6元单环饱和环，[0024]至多9元多环饱和环，[0025]其中所述(3元至6元单环或至多9元多环)饱和环：[0026]‑任选地并且独立地含有一个或多个杂原子，所述杂原子独立地选自n、o和s，和/或[0027]‑任选地并且独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由f、氧代、oh、c(＝o)nhch3和任选地被一个或多个f取代的c1‑4烷基组成的组；[0028]r8是h；[0029]r9选自由以下组成的组：[0030]苯基，[0031]被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自由卤素、cn、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh和oc1‑4烷基组成的组，[0032]吡啶基，[0033]被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基各自独立地选自由卤素、cn、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh和oc1‑4烷基组成的组，[0034]嘧啶基，[0035]被一个或多个取代基取代的嘧啶基，所述取代基各自独立地选自由卤素、cn、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh和oc1‑4烷基组成的组，[0036]吡嗪基，[0037]被一个或多个取代基取代的吡嗪基，所述取代基各自独立地选自由卤素、cn、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh和oc1‑4烷基组成的组，[0038]哒嗪基，[0039]被一个或多个取代基取代的哒嗪基，所述取代基各自独立地选自由卤素、cn、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh和oc1‑4烷基组成的组，[0040]含有1个至4个杂原子的5元不饱和杂环，所述杂原子各自独立地选自n、o和s，以及[0041]含有1个至4个杂原子的、被一个或多个取代基取代的5元不饱和杂环，所述杂原子各自独立地选自n、o和s，所述取代基选自由卤素、cn、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh和oc1‑4烷基组成的组；[0042]或其药学上可接受的盐或溶剂化物。[0043]本技术提供了药物组合物，所述药物组合物包含至少一种具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。[0044]本技术提供了药物组合物，所述药物组合物包含至少一种披露的化合物以及药学上可接受的载体。在另一个方面，本文提供了治疗有需要的个体的hbv感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或者如本文所述的药物组合物。[0045]本技术提供了包含第一化合物和第二化合物的产品，所述第一化合物和第二化合物作为组合制剂用于在有需要的哺乳动物的hbv感染或hbv诱发的疾病的预防或治疗中同时、分开或顺序使用，其中所述第一化合物不同于所述第二化合物，其中所述第一化合物是具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或者在前一段落中描述的药物组合物，并且其中所述第二化合物是hbv抑制剂。[0046]本技术提供了抑制或减少有需要的个体的含hbvdna颗粒或含hbvrna颗粒的形成或存在的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。[0047]本文提供的任何方法可进一步包括向所述个体施用至少一种另外的治疗剂，更特别地至少一种其他的hbv抑制剂。具体实施方式[0048]本文提供了化合物，例如具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物可显著用于治疗或预防有需要的受试者的hbv感染或hbv相关的(或hbv诱发的)病症或疾病。[0049]不受限于任何特定的作用机制，认为这些化合物调节或破坏hbv复制或感染性颗粒产生所必需的hbv衣壳组装和其他hbv核心蛋白(hbc)功能和/或可以破坏hbv衣壳组装，产生具有大大降低的感染性或复制能力的空衣壳。换言之，本文提供的化合物可以充当衣壳组装调节剂或核心蛋白变构调节剂(cpam)。[0050]本文提供的化合物具有有效的抗病毒活性，并且被认为表现出有利的代谢特性、组织分布、安全性和药物谱，并适用于人类。披露的化合物可以调节(例如，加速、延迟、抑制、破坏或减少)正常病毒衣壳组装或拆卸，结合衣壳或改变细胞多蛋白和前体的代谢。当衣壳蛋白成熟时或在病毒感染期间可以进行调节。披露的化合物可以用于调节hbvcccdna的活性或特性、或hbvrna颗粒从感染细胞内产生或释放的方法中。[0051]本技术的化合物可以加速hbv衣壳组装的动力学，从而防止pol‑pgrna复合物的衣壳化或与pol‑pgrna复合物的衣壳化相竞争，并因此阻断所述pgrna的逆转录。[0052]可以例如通过评价所述化合物诱导或不诱导乙型肝炎病毒核心蛋白(hbc)斑点的能力来评估本技术的化合物。[0053]hbc是约21kda的小蛋白，所述蛋白形成了二十面体衣壳。已经例如在diab等人,2018(antiviralresearch[抗病毒研究]149(2018)211‑220)中描述了hbc。[0054]衣壳组装调节剂可以诱导形态学上完整的衣壳的形成或多形非衣壳结构的形成。通过对hbv核心蛋白进行免疫荧光染色可以在稳定的hbv复制细胞系中观察到多形非衣壳结构，并且所述多形非衣壳结构在细胞核和细胞质中表现为“核心斑点”。[0055]因此，术语“hbc斑点”是指诱导此类多形非衣壳结构的形成的能力。[0056]在一方面，本技术更特别地涉及化合物(如本文所述)，所述化合物不诱导hbc斑点。[0057]在另一个方面，本技术更特别地涉及化合物(如本文所述)，所述化合物诱导hbc斑点。[0058]诱导或不诱导hbc斑点的能力可以通过本领域普通技术人员找到的适当的任何方法来评估，例如通过：[0059]‑使本技术的化合物与hbv感染的细胞(例如，来自(稳定的)hbv感染的细胞系的细胞或之前已从hbv患者收集到的hbv感染的细胞)接触；[0060]‑任选地固定并透化所述细胞，或任选地裂解所述细胞；以及[0061]‑确定这些细胞与本技术的化合物的接触诱导或不诱导这些细胞中的hbc斑点。[0062]确定这些细胞与本技术的化合物的接触诱导或不诱导hbc斑点可以例如涉及针对hbc的免疫荧光染色，更特别地，涉及使用抗hbc抗体针对hbc的免疫荧光染色。[0063]确定本技术的化合物具有或不具有诱导hbc斑点的能力的方法的实例包含在以下实例中描述的方法和在corcuera等人,2018中描述的免疫荧光测定(antiviralresearch[抗病毒研究](2018),doi/10.1016/j.antiviral.2018.07.011,“novelnon‑heteroarylpyrimidine(hap)capsidassemblymodifiershaveadifferentmodeofactionfromhapsinvitro[新型非杂芳基嘧啶(hap)衣壳组装改性剂在体外的作用方式与hap不同]”；参见corcuera等人,2018的§2.8)。corcuera等人,2018的图5说明了当测试化合物诱导hbc斑点(参见图5中经hap处理的细胞)和当测试化合物不诱导hbc斑点(参见图5中那些用cam(而非hap)处理的细胞)时的hbv核心形态。[0064]互补地，可以通过使用重组hbv核心二聚体(即不使用hbv感染的细胞，而使用重组hbv核心二聚体)并使用分析型尺寸排阻色谱法和电子显微镜分析实施无细胞测定，来确认化合物是否诱导多形非衣壳结构的形成：参见例如corcuera等人,2018的§2.4‑2.5和图2‑3；参见例如berke等人,2017的材料和方法以及图2(antimicrobialagentsandchemotherapy[抗菌剂与化疗]2017年8月,第61卷第8期e00560‑17“capsidassemblymodulatorshaveadualmechanismofactioninprimaryhumanhepatocytesinfectedwithhepatitisbvirus[衣壳组装调节剂在感染乙型肝炎病毒的原代人肝细胞中具有双重作用机制]”)；参见例如huber等人,2018的实验部分和图4(acsinfectdis[acs传染病]2018年12月24日.doi:10.1021/acsinfecdis.8b00235；“novelhepatitisbviruscapsid‑targetingantiviralthataggregatescoreparticlesandinhibitsnuclearentryofviralcores[新型靶向乙型肝炎病毒衣壳的抗病毒物质，其聚集核心颗粒并抑制病毒核心的核进入]”)。[0065]在实施例中，本文所述的化合物适用于单一疗法，并针对自然或天然hbv株和对当前已知药物具有抗性的hbv株是有效的。在另一个实施例中，本文所述的化合物适用于组合疗法。[0066]以下列出了用于描述本技术主题的各个术语的定义。这些定义适用于如它们在整个说明书和权利要求书中使用的术语，除非在特定情况下另行限制，单独地或作为更大基团的一部分。[0067]除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语通常具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。通常，本文使用的命名法和细胞培养、分子遗传学、有机化学和肽化学中的实验室程序是本领域众所周知且常用的那些。[0068]如本文所用，冠词“一个/种(a和an)”是指一个/种或多于一个/种(即，至少一个/种)所述冠词的语法宾语。举例来说，“一个元素”意指一个元素或多于一个元素。此外，术语“包括(including)”以及其他形式如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”的使用不是限制性的。[0069]如本文所用，术语“约”将是本领域普通技术人员所理解的，并将在一定程度上根据其使用的上下文而变化。如本文所用，当涉及如量、持续时间等的可测量值时，术语“约”意在涵盖相对于指定值的±20％或±10％(包括±5％、±1％和±0.1％)的变化，因为此类变化适于执行披露的方法。[0070]如本文所用，术语“衣壳组装调节剂”是指破坏或加速或抑制或阻碍或延迟或减少或修饰正常衣壳组装(例如，在成熟期间)或正常衣壳拆卸(例如，在感染期间)或扰动衣壳稳定性从而诱导异常的衣壳形态和功能的化合物。在一个实施例中，衣壳组装调节剂加速衣壳组装或拆卸，从而诱导异常的衣壳形态。在另一个实施例中，衣壳组装调节剂与主要的衣壳组装蛋白(ca)相互作用(例如在活性位点与其结合，在变构位点与其结合，修改或阻碍折叠等)，从而破坏衣壳组装或拆卸。在又另一个实施例中，衣壳组装调节剂引起ca的结构或功能(例如，ca组装、拆卸、与底物结合、折叠成合适构象等的能力)的扰动，这减弱了病毒感染性或对病毒是致命的。[0071]如本文所用，术语“治疗(treatment或treating)”被定义为向患者应用或施用治疗剂，即披露的化合物(单独地或与另一种药剂组合)，或向来自患者的分离的组织或细胞系应用或施用治疗剂(例如，用于诊断或离体应用)，所述患者患有hbv感染、hbv感染的症状或患上hbv感染的可能性，目的是治愈、痊愈、减轻、缓解、改变、补救、改善、改进或影响hbv感染、hbv感染的症状或患上hbv感染的可能性。基于从药物基因组学领域获得的知识，此类治疗可以特别定制或修改。[0072]如本文所用，术语“预防(prevent或prevention)”意指没有障碍或疾病发展(如果没有发生障碍或疾病)、或没有进一步的障碍或疾病发展(如果已经患上了所述障碍或疾病)。还考虑到了预防与障碍或疾病相关的一些或全部症状的能力。[0073]如本文所用，术语“患者”、“个体”或“受试者”是指人或非人类哺乳动物。非人类哺乳动物包括例如家畜以及宠物，如绵羊、牛、猪、犬科动物、猫科动物和鼠科哺乳动物。优选地，患者、受试者或个体是人。[0074]如本文所用，术语“有效量”、“药学有效量”和“治疗有效量”是指无毒但足够提供期望的生物学结果的药剂量。该结果可以是疾病征象、症状或原因的减少或减轻，或任何其他期望的生物学系统变化。本领域普通技术人员使用常规实验可以确定任何个体情况下的适当治疗量。[0075]如本文所用，术语“药学上可接受的”是指不消除化合物的生物学活性或特性且相对无毒的材料(如载体或稀释剂)，即所述材料可以向个体施用而不会引起不希望的生物学效应或以有害的方式与包含所述材料的组合物的任何组分相互作用。[0076]如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指披露的化合物的衍生物，其中通过将现存的酸或碱部分转化为其盐形式而对母体化合物进行修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐；等。本技术的药学上可接受的盐包括例如从无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。本技术的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在两者的混合物中反应来制备；通常，非水性介质像醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的清单见于remington'spharmaceuticalsciences[雷明顿药物科学],第17版,mackpublishingcompany[马克出版公司],伊斯顿,宾夕法尼亚州,1985,第1418页和journalofpharmaceuticalscience[药物科学杂志],66,2(1977)中，将其各自通过引用以其全部内容并入本文。[0077]如本文所用，术语“组合物”或“药物组合物”是指本技术的至少一种化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物有助于将化合物向患者或受试者施用。本领域存在多种施用化合物的技术，包括但不限于静脉内、口服、气雾剂、肠胃外、眼部、肺部和局部施用。[0078]如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或囊封材料，这些材料涉及将本技术的化合物在患者体内载运或输送或载运或输送到患者体内，使得它可以发挥其预期功能。典型地，此类构建体从身体的一个器官或部分载运或输送到身体的另一个器官或部分。每种载体在与配制品的其他成分(包括本技术的化合物)相容且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及药物配制品中使用的其他无毒相容物质。[0079]如本文所用，“药学上可接受的载体”还包括与本技术的化合物的活性相容并对于患者来说在生理上是可接受的任何和所有的涂层剂、抗细菌剂和抗真菌剂以及吸收延迟剂等。补充活性化合物也可以掺入组合物中。“药学上可接受的载体”可以进一步包括本技术的化合物的药学上可接受的盐。可以包括在本技术的药物组合物中的其他另外成分在本领域是已知的，并例如描述于remington'spharmaceuticalsciences[雷明顿药物科学](genaro编辑,mackpublishingco.[马克出版公司],1985,伊斯顿,宾夕法尼亚州)，将其通过引用并入本文。[0080]如本文所用，除非另有说明，术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指具有指定碳原子数的直链或支链烃(即，c1‑c3烷基或c1‑3烷基意指具有一至三个碳原子的烷基，c1‑c4烷基或c1‑4烷基意指具有一至四个碳的烷基)，并且包括直链和支链。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基。烷基的实施例通常包括但不限于c1‑c10烷基，如c1‑c6烷基，如c1‑c4烷基。[0081]如本文所用，除非另有说明，术语“烯基”本身或作为另一个取代基的一部分意指包含至少一个碳碳双键的具有指定碳原子数的直链或支链烃(即，c2‑c4烯基或c2‑4烯基意指具有二至四个碳原子的烯基)。c4‑c8烯基或c4‑8烯基意指具有四至八个碳原子的烯基。[0082]如本文所用，除非另有说明，术语“卤代”或“卤素”单独或作为另一个取代基的一部分意指氟(f)、氯(cl)、溴(br)或碘(i)原子，优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。[0083]如本文所用，术语“饱和环”是指任选地含有一个或多个杂原子的饱和环，所述杂原子独立地选自n、o和s。[0084]在不存在此类杂原子的情况下，所述饱和环是环烷基。术语“环烷基”是指单环非芳族饱和基团，其中形成环的每个原子(即骨架原子)是碳原子。c3‑6环烷基包括具有3至6个环原子的基团。此类3元至6元饱和环包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。[0085]在饱和环含有一个或多个杂原子的情况下，这些杂原子独立地选自n、o和s。技术人员应当理解，所述一个或多个独立地选自n、o和s的杂原子将不会被例如选择以提供化学上不存在的结构。通常，应当理解，这是指技术人员不认为是异常的化学。例如，技术人员将意识到，通常在单个6元饱和环中，可以存在至多三个氮、氧或硫原子。技术人员也将意识到，通常在单个五元或六元饱和环中，可以存在两个杂原子的若干组合，如氮/氮、氮/氧、硫/氮、氧/氧和硫/硫。通常，不存在选自由o‑o、s‑n、s‑s和o‑s组成的组的相邻键。[0086]饱和环的实例包括但不限于包含一个、两个或三个杂原子，甚至更特别地一个或两个，并且最特别地一个杂原子的杂环基基团。所述环杂原子各自选自o、s和n。在实施例中，每个杂环基基团在其环体系中具有从3至6个原子，条件是所述基团的环不含两个相邻的o或s原子。除非另有说明，杂环基基团可以在提供稳定结构的任何杂原子或碳原子处附接至分子的其余部分。[0087]3元杂环基基团的实例包括但不限于氮杂环丙烷。4元杂环基基团的实例包括但不限于氮杂环丁烷和β内酰胺。5元杂环基基团的实例包括但不限于吡咯烷、噁唑烷和噻唑烷二酮。6元杂环烷基基团的实例包括但不限于哌啶、吗啉和哌嗪。[0088]杂环基基团的其他非限制性实例包括单环基团，如氮杂环丙烷、环氧乙烷、环硫乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、吡唑烷、咪唑啉、二氧戊环、环丁砜、四氢呋喃、噻吩烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉。[0089]如本文所用，术语“芳族”是指具有一个或多个多不饱和环并且具有芳族特征的碳环或杂环，即具有(4n 2)个离域π(pi)电子，其中n是整数。[0090]如本文所用，除非另有说明，单独使用或与其他术语组合使用的术语“芳基”意指含有一个或多个环(通常为一个、两个或三个环)的碳环芳族系统，其中此类环可以按悬垂方式附接在一起(如联苯基)，或者可以稠合(如萘)。芳基基团的实例包括苯基、蒽基和萘基。优选实例是苯基(例如，c6‑芳基)和联苯基(例如，c12‑芳基)。在一些实施例中，芳基基团具有六至十六个碳原子。在一些实施例中，芳基基团具有六至十二个碳原子(例如，c6‑c12‑芳基)。在一些实施例中，芳基基团具有六个碳原子(例如，c6‑芳基)。[0091]如本文所用，术语“杂芳基”或“杂芳族”是指具有芳族特征的杂环。通过参考芳族特征，技术人员意识到对环原子数的惯常限制。通常，杂芳基取代基可以由碳原子数定义，例如，c1‑12杂芳基，如c3‑9指示杂芳基基团中所含的碳原子数而不包括杂原子数。例如，c1‑c9‑杂芳基将包括另外的一至四个杂原子。可替代地，杂芳基取代基可以由环中原子(一个或多个碳和一个或多个杂原子)的总数定义，例如5元、6元。多环杂芳基可以包括一个或多个部分饱和的环。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基(包括例如，2‑和4‑嘧啶基)、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基(包括例如，2‑吡咯基)、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基(包括例如，3‑和5‑吡唑基)、异噻唑基、1,2,3‑三唑基、1,2,4‑三唑基、1,3,4‑三唑基、四唑基、1,2,3‑噻二唑基、1,2,3‑噁二唑基、1,3,4‑噻二唑基和1,3,4‑噁二唑基。[0092]多环(如二环)、杂环和杂芳基的非限制性实例包括吲哚基(包括例如，3‑、4‑、5‑、6‑和7‑吲哚基)、二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基(包括例如，1‑和5‑异喹啉基)、1,2,3,4‑四氢异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基(包括例如，2‑和5‑喹喔啉基)、喹唑啉基、酞嗪基、1,8‑萘啶基、1,4‑苯并二噁烷基、香豆素、二氢香豆素、1,5‑萘啶基、苯并呋喃基(包括例如，3‑、4‑、5‑、6‑和7‑苯并呋喃基)、2,3‑二氢苯并呋喃基、1,2‑苯并异噁唑基、苯并噻吩基(包括例如，3‑、4‑、5‑、6‑和7‑苯并噻吩基)、苯并噁唑基、苯并噻唑基(包括例如，2‑苯并噻唑基和5‑苯并噻唑基)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括例如，2‑苯并咪唑基)、苯并三唑基、硫代黄嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯双烷基和喹嗪基。[0093]如本文所用，术语“取代”意指原子或原子基团替换氢作为附接至另一个基团的取代基。[0094]如本文所用，术语“选自……”(例如，r4选自a、b和c)应理解为等同于术语“选自由以下组成的组：……”(例如，“r4选自由以下组成的组：a、b和c”)。[0095]本技术提供了具有式(i)的化合物：[0096][0097]包括其立体异构体或互变异构形式或其药学上可接受的盐，其中：[0098]表示任选地含有一个或多个杂原子的6元芳基环，其中所述杂原子或每个杂原子更特别地是氮(即，其中表示任选地含有一个或多个氮原子的6元芳基环)；[0099]r1、r2和r3各自独立地选自由以下组成的组：h、f、cl、br、chf2、ch2f、cf3、cn、c1‑4烷基和c3‑6环烷基；[0100]r4选自由h和f组成的组；[0101]r5a和r5b选自由以下组成的组：h、任选地被一个或多个f取代的c1‑4烷基、和任选地被一个或多个f取代的c3‑6环烷基；[0102]r6a和r6b选自由以下组成的组：h、任选地被一个或多个f取代的c1‑4烷基、和任选地被一个或多个f取代的c3‑6环烷基；[0103]r7a和r7b选自由以下组成的组：h、任选地被一个或多个f取代的c1‑4烷基、和任选地被一个或多个f取代的c3‑6环烷基；[0104]q选自由以下组成的组：[0105]c1‑5烷基，其任选地被一个或多个选自由卤素组成的组的取代基取代；[0106]c2‑3烯基，其被卤素且更特别地一个或多个f取代，[0107]3元至6元单环饱和环，[0108]至多9元多环饱和环，[0109]其中所述(3元至6元单环或至多9元多环)饱和环：[0110]‑任选地(并且独立地)含有一个或多个杂原子，所述杂原子独立地选自n、o和s，和/或[0111]‑任选地(并且独立地)被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由f、氧代、oh、c(＝o)nhch3和任选地被一个或多个f取代的c1‑4烷基组成的组；[0112]r8是h；[0113]r9选自由以下组成的组：[0114]苯基，[0115]被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自由卤素、cn、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh和oc1‑4烷基组成的组，[0116]吡啶基，[0117]被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自由卤素、cn、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh和oc1‑4烷基组成的组，[0118]嘧啶基，[0119]被一个或多个取代基取代的嘧啶基，所述取代基选自由卤素、cn、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh和oc1‑4烷基组成的组，[0120]吡嗪基，[0121]被一个或多个取代基取代的吡嗪基，所述取代基选自由卤素、cn、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh和oc1‑4烷基组成的组，[0122]哒嗪基，[0123]被一个或多个取代基取代的哒嗪基，所述取代基选自由卤素、cn、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh和oc1‑4烷基组成的组，[0124]含有1个至4个杂原子的5元不饱和杂环，所述杂原子独立地选自n、o和s，以及[0125]含有1个至4个杂原子的、被一个或多个取代基取代的5元不饱和杂环，所述杂原子独立地选自n、o和s，所述取代基选自由卤素、cn、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh和oc1‑4烷基组成的组。[0126]在具有式(i)的化合物的实施例中，q是c1‑5烷基，其被一个或多个选自由卤素组成的组的取代基取代；或是3元至6元单环饱和环，其任选地含有一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个取代基取代，所述杂原子独立地选自n、o和s，所述取代基选自由f、氧代、oh、c(＝o)nhch3、c1‑4烷基和被一个或多个f取代的c1‑4烷基组成的组。[0127]在具有式(i)的化合物的实施例中，q是3元至6元单环饱和环，其任选地含有一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个取代基取代，所述杂原子独立地选自n、o和s，所述取代基选自由f、氧代、oh、c(＝o)nhch3、c1‑4烷基和被一个或多个f取代的c1‑4烷基组成的组。[0128]在具有式(i)的化合物的实施例中，q是3元至6元单环饱和环，所述环含有一个或多个杂原子并且被一个或多个取代基取代，所述杂原子独立地选自n、o和s，所述取代基选自由f、氧代、oh、c(＝o)nhch3、c1‑4烷基和被一个或多个f取代的c1‑4烷基组成的组。[0129]在具有式(i)的化合物的实施例中，q是c1‑4烷基，其被一个或多个卤素(特别地是氟)取代；或是3元至6元单环饱和环，所述环含有一个被一个或多个取代基取代的，所述取代基选自由f和被一个或多个f取代的c1‑4烷基组成的组。[0130]在具有式(i)的化合物的实施例中，q是3元至6元单环饱和环，所述环含有一个被一个或多个取代基取代的，所述取代基选自由f和被一个或多个f取代的c1‑4烷基组成的组。[0131]在具有式(i)的化合物的实施例中，r9是5元不饱和杂环，所述环含有1个至4个杂原子并且任选地被一个或多个取代基取代，所述杂原子选自n、o和s，所述取代基选自由卤素、cn、cf3、cf2h、chf2、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh和oc1‑4烷基组成的组。如上文所讨论，在此，杂原子的数目和组合将被理解为不包括非异常的化学。[0132]在具有式(i)的化合物的实施例中，r9是三唑基并且任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由卤素和c1‑4烷基组成的组；更特别地，r9是1h‑1,2,3‑三唑基‑4‑基或4‑甲基‑1,2,3‑三唑‑4‑基。[0133]在具有式(i)的化合物的实施例中，是特别地表示苯基或吡啶基。[0134]在具有式(i)的化合物的实施例中，r1、r2和r3各自独立地选自由以下组成的组：h、f、cl、br、chf2、cf3、cn和c1‑4烷基；并且r4是h或f。[0135]在具有式(i)的化合物的实施例中，r1是h，r2是h或f，r3是cl、cn或f，并且r4是f。[0136]在具有式(i)的化合物的实施例中，r1和r2中的每个是h，r3是cl或cn，并且r4是f。[0137]在具有式(i)的化合物的实施例中，r1是h，r2、r3和r4中的每个是f。[0138]在具有式(i)的化合物的实施例中，表示苯基或吡啶基。[0139]在具有式(i)的化合物的实施例中，表示苯基。[0140]在具有式(i)的化合物的实施例中，选自由以下组成的组：[0141]在具有式(i)的化合物的实施例中，q是c1‑4烷基，其被一个或多个卤素(特别地是氟)取代；或是环丁基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由f、氧代、oh、c(＝o)nhch3和任选地被一个或多个f取代的c1‑4烷基组成的组。q可以更特别地是ch2cf3或是被一个或多个氟取代的环丁基，更特别地是二氟环丁基，更特别地是3,3‑二氟环丁基。[0142]在具有式(i)的化合物的实施例中，q是任选地被一个或多个取代基取代的环丁基，所述取代基选自由f、氧代、oh、c(＝o)nhch3和任选地被一个或多个f取代的c1‑4烷基组成的组。q可以更特别地是被一个或多个氟取代的环丁基，更特别地是二氟环丁基，更特别地是3,3‑二氟环丁基。[0143]在具有式(i)的化合物的实施例中，q是ch2cf3或3,3‑二氟环丁基。[0144]在具有式(i)的化合物的实施例中，是苯基并且q是任选地被一个或多个取代基取代的环丁基，所述取代基选自由f、氧代、oh、c(＝o)nhch3和任选地被一个或多个f取代的c1‑4烷基组成的组。q可以更特别地是被一个或多个氟取代的环丁基，更特别地是二氟环丁基，更特别地是3,3‑二氟环丁基。[0145]在具有式(i)的化合物的实施例中，q是3元至6元单环饱和环，其中所述(3元至6元单环)饱和环：[0146]‑任选地(并且独立地)含有一个或多个杂原子，所述杂原子独立地选自n、o和s，和/或[0147]‑任选地(并且独立地)被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由f、氧代、oh、c(＝o)nhch3和任选地被一个或多个f取代的c1‑4烷基组成的组。[0148]可以例如是苯基。[0149]在具有式(i)的化合物的实施例中，[0150]r5a和r5b各自独立地选自由h和甲基组成的组；[0151]r6a和r6b各自独立地选自由h和甲基组成的组；并且[0152]r7a和r7b各自独立地选自由h和甲基组成的组。[0153]在具有式(i)的化合物的实施例中，[0154]r5a是甲基且r5b是h；[0155]r6a和r6b是h；并且[0156]r7a和r7b各自独立地选自由h和甲基组成的组。[0157]在具有式(i)的化合物的实施例中，[0158]r5a和r5b是h；[0159]r6a和r6b是h；并且[0160]r7a是甲基且r7b是h。[0161]明确地包括上文或下文所讨论的实施例的所有组合。[0162]根据本技术的化合物包括但不限于具有下式的化合物：[0163]表1：[0164][0165]更特别地，根据本技术的化合物包括但不限于具有式c1、c1·hcl、c2、c3、c4、c5或c6的化合物(参见上表1)。[0166]更特别地，根据本技术的化合物包括但不限于具有下式的化合物，所述式选自式c1、c1·hcl、c2、c4和c5(参见上表1)。[0167]更特别地，根据本技术的化合物包括但不限于具有下式的化合物，所述式选自式c3和c6(参见上表1)。[0168]更特别地，根据本技术的化合物包括但不限于具有下式的化合物，所述式选自式c3和c4(参见上表1)。[0169]更特别地，根据本技术的化合物包括但不限于具有下式的化合物，所述式选自式c1、c1·hcl、c2、c5和c6(参见上表1)。[0170]披露的化合物可以具有一个或多个立构中心，并且每个立构中心可以独立地以r或s构型存在。尽管所述化合物本身已被分离为单一立体异构体且为对映异构体/非对映异构体纯的，但是当绝对立体化学尚未确定时，可以将在指定中心的立体化学构型指定为(*r)、(*s)、(r*)或(s*)。无论何时在本文表明在两个相邻碳中心中的符号(*r)、(*s)、(r*)或(s*)(如通过实/虚楔形键进一步详细说明的，其中所述实/虚楔形键已被随机分配以指示顺式或反式非对映异构体)，它都是指所述化合物是如其可能被指示的单一顺式或反式非对映异构体，例如c3’对应于未确定的绝对立体化学的反式非对映异构体。本文所述的化合物以光学活性或外消旋形式存在。应当理解，本文所述的化合物涵盖具有本文所述的治疗上有用的特性的外消旋、光学活性、区域异构和立体异构形式或其组合。绝对构型是根据卡恩‑英戈尔德‑普雷洛格(cahn‑ingold‑prelog)系统指定的。当不能确定化合物的绝对r或s立体化学时，可以通过如由色谱柱、洗脱液等确定的特别色谱条件下的色谱法之后的保留时间来确定。[0171]化合物的立体异构形式是指由相同键序列键合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的所有可能的化合物。[0172]光学活性形式的制备以任何合适的方式实现，包括作为非限制性实例，通过用重结晶技术拆分外消旋形式、由光学活性起始材料合成、手性合成或使用手性固定相的色谱分离。一种或多种异构体的混合物可以被用作本文所述的披露的化合物。本文所述的化合物可含有一个或多个手性中心。这些化合物可以通过任何方式制备，包括立体选择性合成、对映异构体选择性合成、或者对映异构体或非对映异构体混合物的分离。化合物及其异构体的拆分可以通过任何方式实现，包括作为非限制性实例、化学方法、酶促方法、分步结晶、蒸馏以及色谱法。[0173]披露的化合物可以作为互变异构体存在。“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移到相同分子的另一个原子。所有互变异构体都包括在本文提供的化合物的范围内。[0174]因此，在前文和后文中，术语“具有式(i)的化合物”意在包括其立体异构体和其互变异构形式。[0175]本文所述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数，但原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数的原子替换。适合包含在本文所述化合物中的同位素的实例包括但不限于2h、3h、11c、13c、14c、36cl、18f、123i、125i、13n、15n、15o、17o、18o、32p和35s。同位素标记的化合物可用于药物或底物组织分布研究。用较重的同位素如氘取代可以提供较高的代谢稳定性(这可导致例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)。[0176]用发射正电子的同位素如11c、18f、15o和13n取代可用于正电子发射断层成像(pet)研究以检查底物受体占用。同位素标记的化合物可以通过任何合适的方法或通过使用适当的同位素标记的试剂代替另外使用的未标记的试剂的方法来制备。[0177]本文所述的化合物可以通过其他手段标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。[0178]可以使用本文所述的技术和材料以及本领域普通技术人员已知的技术来合成本文所述的化合物和具有不同取代基的其他相关化合物。用于制备本文所述的化合物的通用方法可以通过使用适当的试剂和条件来修改，以便引入如本文提供的式中所示的各个部分。[0179]由可从商业来源获得或者使用本文所述的程序制备的化合物开始，可以使用任何合适的程序合成本文所述的化合物。[0180]本技术的化合物可用于减少有需要的个体的与hbv感染相关的病毒载量，例如，通过向有需要的个体施用治疗有效量的披露的化合物。[0181]本技术的化合物可用于减少有需要的个体的hbv感染复发，例如，通过向有需要的个体施用治疗有效量的披露的化合物。[0182]本技术的化合物可用于抑制或减少有需要的个体的含hbvdna颗粒或含hbvrna颗粒的形成或存在，例如，通过向所述个体施用治疗有效量的披露的化合物。[0183]本技术的化合物可用于减少有需要的个体的hbv感染的不良生理影响，例如，通过向所述个体施用治疗有效量的披露的化合物。[0184]本技术的化合物可用于减少、减缓或抑制有需要的个体的hbv感染，例如，通过向所述个体施用治疗有效量的披露的化合物。[0185]本技术的化合物可用于在有需要的个体中诱导来自hbv感染的肝损伤逆转，例如，通过向所述个体施用治疗有效量的披露的化合物。[0186]本技术的化合物可用于减少有需要的个体的hbv感染的长期抗病毒治疗的生理影响，例如，通过向所述个体施用治疗有效量的披露的化合物。[0187]本技术的化合物可用于预防性地治疗有需要的个体的hbv感染，其中所述个体患有潜伏性hbv感染，例如，通过向所述个体施用治疗有效量的披露的化合物。[0188]本技术的化合物可用于增加或正常化或恢复正常健康，或引起正常健康的完全恢复，或恢复预期寿命，或解决有需要的个体的病毒感染。[0189]本技术涉及药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的至少一种化合物或药学上可接受的盐，并且所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体。[0190]本技术涉及这样一种化合物或药学上可接受的盐或涉及这样一种药物组合物，用作药物。[0191]本技术涉及这样一种化合物或药学上可接受的盐或涉及这样一种药物组合物，用于预防或治疗有需要的哺乳动物的hbv感染或hbv诱发的疾病。[0192]本技术涉及这样一种化合物或药学上可接受的盐或涉及这样一种药物组合物，用于慢性乙型肝炎的预防、预防恶化、改善或治疗。[0193]本技术涉及这样一种化合物或药学上可接受的盐或涉及这样一种药物组合物，用于hbv诱发的疾病或病症的预防、预防恶化、改善或治疗。[0194]hbv诱发的疾病或病症包括进展性肝纤维化、导致肝硬化的炎症和坏死、末期肝病、以及肝细胞癌。此外，hbv是丁型肝炎病毒(hdv)的辅助病毒，并且据估计，全世界超过1500万人可能是hbv/hdv共同感染的，与仅患有hbv的患者相比，具有增加的快速发展为肝硬化的风险和增加的肝代偿失调(hughes,s.a.等人,lancet[柳叶刀]2011,378,73‑85)。因此，hdv感染患有hbv感染的受试者。在一个特别的实施例中，本发明的化合物可以用于治疗和/或预防hbv/hdv共感染，或与hbv/hdv共感染相关的疾病。因此，在一个特别的实施例中，所述hbv感染特别地是hbv/hdv共感染，并且所述哺乳动物(特别是人)可以是hbv/hdv共感染的，或处于hbv/hdv共感染风险下的。[0195]本技术涉及这样一种化合物或药学上可接受的盐或涉及这样一种药物组合物，用于上述用途的任一者，更特别地用于以下项的一种或多种的预防、预防恶化、改善或治疗：[0196]‑预防慢性肝炎感染，更特别地慢性乙型肝炎感染(即，预防(乙型)肝炎感染变为慢性)；[0197]‑改善或治疗肝炎相关的或肝炎诱发的(慢性)疾病或病症，更特别地乙型肝炎相关的或乙型肝炎诱发的(慢性)疾病或病症；[0198]‑预防肝炎相关的或肝炎诱发的(慢性)疾病或病症的恶化，更特别地乙型肝炎相关的或乙型肝炎诱发的(慢性)疾病或病症的恶化；[0199]‑由(慢性)肝炎感染，更特别地由(慢性)乙型肝炎感染诱发的肝纤维化阶段或肝损害程度的改善(消退或无进展)；[0200]‑改善(减少)(慢性)肝炎感染的纤维化进展率，更特别地在患有(慢性)肝炎感染(更特别地(慢性)乙型肝炎感染)的受试者中预防肝硬化(例如，预防受试者达到纤维化的肝硬化阶段)。[0201]本技术的化合物可以以非溶剂化和溶剂化形式存在。本文使用术语“溶剂化物”来描述如下分子复合物，所述分子复合物包含本技术的化合物以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)。[0202]术语“多晶型物”是指本技术的化合物能够以多于一种的形式或晶体结构存在。[0203]本技术的化合物可作为晶体或无定形产品进行施用。它们可以通过如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥等方法以例如固体填料、粉末或膜形式获得。它们可以单独施用或与一种或多种本技术的其他化合物组合施用或与一种或多种其他药物组合施用。通常，它们将作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂相结合的配制品施用。本文使用术语“赋形剂”来描述除本技术的一种或多种化合物之外的任何成分。赋形剂的选择主要取决于诸如以下等要素：具体施用模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响以及剂型的性质。[0204]本技术还涉及包含第一化合物和第二化合物的产品，所述第一化合物和第二化合物作为组合制剂用于在有需要的哺乳动物的hbv感染或hbv诱发的疾病的预防或治疗中同时、分开或顺序使用，其中所述第一化合物不同于所述第二化合物，其中所述第一化合物是如本文所述的化合物或药学上可接受的盐或本技术的药物组合物，并且其中所述第二化合物是另一种hbv抑制剂。[0205]例如，第二化合物是选自下组的另一种hbv抑制剂，该组由以下组成：hbv复方药物、hbvdna聚合酶抑制剂、免疫调节剂、toll样(tlr)受体调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(hbsag)抑制剂、细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、hbv病毒进入抑制剂、反义寡核苷酸靶向病毒mrna、短干扰rna(sirna)和ddrnai内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、hbve抗原抑制剂、共价闭合环状dna(cccdna)抑制剂、类法尼醇x受体激动剂、hbv抗体、ccr2趋化因子拮抗剂、胸腺肽激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂、维甲酸诱导基因1刺激因子、nod2刺激因子、磷脂酰肌醇3‑激酶(p13k)抑制剂、吲哚胺2,3‑双加氧酶(ido)途径抑制剂、pd‑1抑制剂、pd‑l1抑制剂、重组胸腺肽α‑1、布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂、kdm抑制剂、hbv复制抑制剂、精氨酸酶抑制剂以及其他hbv药物。[0206]出于施用目的，本技术的化合物或其任一亚组可配制成多种药物形式。可引用通常用于全身性施用药物的所有组合物作为适当的组合物。为制备本技术的药物组合物，将有效量的任选地呈加成盐形式的特别的化合物作为活性成分与药学上可接受的载体组合成紧密混合物，所述载体可采用众多种形式，这取决于施用所希望的制剂形式。令人希望地，这些药物组合物呈适合于例如口服、经直肠或经皮施用的单位剂型。例如，在制备呈口服剂型的组合物时，可采用任何常见药物介质，在口服液体制剂(如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况下，例如像水、二醇类、油类、醇类等；或者在粉末、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，固体载体如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和胶囊剂由于其容易施用而代表了最有利的口服单位剂型，在该情况下显然采用了固体药物载体。还包括在使用之前不久可以被转变为液体形式的固体形式制剂。在适于经皮施用的组合物中，载体任选地包含渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选地与小比例的具有任何性质的合适的添加剂组合，这些添加剂不会在皮肤上引入显著的有害作用。所述添加剂可以促进向皮肤施用并且/或者可以有助于制备所希望的组合物。可以按各种方式施用这些组合物，例如作为透皮贴剂、作为点涂剂(spot‑on)、作为软膏剂。还可以经由吸入或吹入法，借助于在本领域中采用的用于经由此方式施用的方法和配制品来施用本技术的化合物。因此，大体上，本技术的化合物能以溶液、悬浮液或干燥粉末的形式而被施用至肺部。[0207]为了易于施用和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利的。如本文所用的单位剂型是指适合作为单位剂量的物理离散单位，每个单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算会与所需药物载体相结合而产生所需治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包(powderpacket)、糯米纸囊剂(wafer)、栓剂、可注射溶液或悬浮液以及类似剂型，及其分离多倍剂(segregatedmultiple)。[0208]在感染性疾病治疗领域中的普通技术人员将能够从下文所呈现的测试结果来确定有效量。通常，预期每日有效量将为从0.01mg/kg至50mg/kg体重，更优选从0.1mg/kg至10mg/kg体重。可以适当地将所需剂量在全天中以适当的时间间隔作为两个、三个、四个或更多个分剂量施用。所述分剂量可被配制成单位剂型，例如每单位剂型含有1至1000mg，且具体来说5至200mg的活性成分。[0209]如本领域的普通技术人员所熟知的，施用的精确剂量和频率取决于所使用的具有式(i)的具体化合物、正在被治疗的具体病症、正在被治疗的病症的严重性、具体患者的年龄、体重和总体身体状况以及个体可能服用的其他药物。此外，显而易见的是，所述有效量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的应答和/或取决于给出本技术的化合物处方的医生的评估。因此，上文所述的有效量范围仅为指导且并不打算在任何程度上限制本技术的范围或使用。[0210]在化合物的制备中，可以使用若干种中间体化合物。在这方面，本披露的一个方面涉及具有下式(ii)的化合物：[0211][0212]其中r1、r2、r3、r4、r5a、r5b、r6a、r6b、r7a和r7b具有上述含义。[0213]在制备化合物时，可以使具有式(ii)的中间体与例如具有式(iii)的中间体反应：[0214][0215]其中r8、r9和q具有上述含义。[0216]根据本披露的中间体包括但不限于具有在下面给出的合成实例中显示的式的中间体化合物。[0217]术语“包含(comprising)”同义于“包括(including)”或“含有(containing)”，它是开放性的且不排除额外的、未引用的一个或多个元素、成分或方法步骤，而术语“由……组成(consistingof)”是一个封闭性术语，它排除任何额外的元素、步骤或未明确引用的成分。[0218]术语“基本上由……组成”是一个部分开放性术语，它不排除额外的、未引用的一个或多个元素、步骤或成分，只要这些额外的元素、步骤或成分不对本技术的主题的基本特性和新颖特性产生实质性影响。[0219]术语“包含(comprising)”(或“包含(comprise(s))”)因此包括术语“由……组成(consistingof)”(“由……组成(consist(s)of)”)、以及术语“基本上由……组成(essentiallyconsistingof)”(“基本上由……组成(essentiallyconsist(s)of)”)。因此，本技术中的术语“包含(comprising)”(或“包含(comprise(s))”)意指更特别地涵盖术语“由……组成(consistingof)”(“由……组成(consist(s)of)”)和术语“基本上由……组成(essentiallyconsistingof)”(“基本上由……组成(essentiallyconsist(s)of)”)。[0220]为了帮助本技术书的读者，将说明书分隔为不同的段落或部分。这些分隔不应被视为一段或一部分的实质内容与另一段或另一部分的实质内容脱节。相反，本说明书涵盖了可以考虑的各个部分、段落和句子的所有组合。[0221]本文引用的所有参考文献的每一相关披露内容均通过引用具体并入。以下实例是通过说明的方式而不是通过限制的方式提供的。[0222]实例[0223]现在将参考以下用于其一般制备的说明性合成方案和随后的具体实例来描述可用于本技术方法的示例性化合物。技术人员将认识到，为了获得本文中的各种化合物，可以适当地选择起始材料，使得最终所需的取代基将在有或没有合适的保护下通过反应方案而被携带以产生所需产物。可替代地，可能有必要或希望使用合适的基团代替最终所需的取代基，所述合适的基团可通过反应方案被携带并适当地被所需的取代基代替。除非另有说明，否则变量如上文参考式(i)所定义。反应可以在溶剂的熔点和回流温度之间进行，优选在0℃和溶剂的回流温度之间进行。可以采用常规加热或微波加热来加热反应。反应也可以在高于溶剂的正常回流温度的密封压力容器中进行。[0224]1.一般信息[0225]化学名称[0226]使用化学软件：acd/chemsketch生成化学名称。[0227]用于lcms方法的通用程序[0228]使用lc泵、二极管阵列(dad)或uv检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相色谱法(hplc)测量。如果必要的话，包括其他检测器(参见下文的方法表格)。[0229]将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(ms)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(mw)的离子在技术人员的知识内。利用适当的软件进行数据采集。[0230]通过实验保留时间(rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么报道的分子离子对应于[m h] (质子化的分子)和/或[m‑h]‑(去质子的分子)。在化合物不是直接可电离的情况下，指定加合物类型(即[m nh4] 、[m hcoo]‑等)。获得的所有结果具有通常与所使用的方法相关的实验不确定性。[0231]下文中，“sqd”意指单四极检测器，“msd”质量选择检测器，“rt”室温，“beh”桥接的乙基硅氧烷/二氧化硅杂合物，“dad”二极管阵列检测器，“hss”高强度二氧化硅，“q‑tof”四极飞行时间质谱仪，“clnd”化学发光氮检测器，“elsd”蒸发光扫描检测器。[0232]lcms方法[0233](流速以ml/min表示；柱温(t)以℃表示；运行时间以分钟表示)。[0234][0235][0236]用于sfc方法的通用程序[0237]使用分析型超临界流体色谱(sfc)系统来进行sfc测量，所述系统由以下构成：用于递送二氧化碳(co2)和改性剂的二元泵、自动进样器、柱烘箱、配备有经得起400巴的高压流动池的二极管阵列检测器。如果配置有质谱仪(ms)，来自柱的流被引至所述(ms)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(mw)的离子在技术人员的知识内。利用适当的软件进行数据采集。[0238]分析型sfc‑ms方法(以ml/min表示流速；以℃表示柱温度(t)；以分钟表示运行时间，以巴表示背压(bpr))。[0239]sfc方法[0240](流速以ml/min表示；柱温(t)以℃表示；运行时间以分钟表示)。[0241][0242][0243]nmr分析[0244]1hnmr谱记录在1)brukerdpx400mhz光谱仪上、或2)brukeravance400mhz光谱仪上、或3)brukeravanceiii400mhz光谱仪上、或4)brukeravance600mhz光谱仪上、或5)brukeravanceneo400mhz光谱仪上。[0245]除非另有说明，否则在环境温度下记录nmr谱。数据报告如下：在规模、积分、多重性(s＝单峰、d＝双重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、quin＝五重峰、sext＝六重峰、sept＝七重峰、m＝多重峰、b＝宽峰或它们的组合)方面，化学位移相对于tms(δ＝0ppm)以百万分率(ppm)为单位，偶联常数j以赫兹(hz)为单位。[0246]2.缩写[0247]表3：[0248][0249][0250]3.程序[0251]3.1.中间体的合成[0252]3.1.1.中间体i4的合成[0253][0254]中间体i1[0255]叔丁基(3s)‑[(3‑氰基‑4‑氟苯基)氨基甲酰基]吡咯烷‑1‑甲酸酯[0256][0257]将5‑氨基‑2‑氟苯甲腈(13.3g，97.6mmol)、(s)‑1‑boc‑吡咯烷‑3‑甲酸(20.0g，92.9mmol)、hatu(42.4g，112mmol)和dipea(48.0ml，279mmol)在dcm(500ml)中的混合物在室温下搅拌5h。将反应混合物用水(100ml)稀释并添加hcl(12m，水溶液，25ml)。将有机层蒸发至干燥，并且将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：庚烷/etoac)纯化以得到中间体i1(30.97g)，将其照原样用于下一个步骤中。[0258]中间体i2[0259](3s)‑n‑(3‑氰基‑4‑氟苯基)吡咯烷‑3‑甲酰胺盐酸盐[0260][0261]将中间体i1(30.9g，92.9mmol)溶解于dcm(100ml)中。添加hcl(6m，在i‑proh中，155ml，929mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将沉淀物滤出并用dipe研磨。将固体通过过滤收集并在55℃‑60℃下干燥，以得到中间体i2的第一级分(12.2g，48％)。将滤液在真空中浓缩，并添加dcm(25ml)和dipe(150ml)。将沉淀物滤出并在dipe中研磨。将固体通过过滤收集并在55℃‑60℃下干燥，以得到中间体i2的第二级分(5.6g，22％)。将滤液在真空中浓缩，以得到中间体i2的第三级分(9.38g，20％，55％纯度)。[0262]中间体i3[0263]乙基{(3s)‑[(3‑氰基‑4‑氟苯基)氨基甲酰基]吡咯烷‑1‑基}(氧代)乙酸酯[0264][0265]在0℃下，将乙基乙二酰氯酯(2.56ml，22.8mmol)添加至中间体i2(5.6g，20.8mmol)和et3n(11.5ml，83.0mmol)在dcm(50ml)中的悬浮液中。将反应混合物搅拌1h。将反应混合物用etoac(200ml)稀释并用hcl(1n水溶液)、nahco3(饱和水溶液)和盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并蒸发至干燥以得到呈油状物的中间体i3。[0266]中间体i4[0267]{(3s)‑[(3‑氰基‑4‑氟苯基)氨基甲酰基]吡咯烷‑1‑基}(氧代)乙酸[0268][0269]将粗中间体i3和lioh(746mg，31.1mmol)溶解在thf(100ml)、水(5ml)和etoh(5ml)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加另外的量的lioh(200mg，8.35mmol)，并且将反应混合物再搅拌30min。将反应混合物用水(200ml)稀释并添加hcl(1m，在h2o中，41.5ml，41.5mmol)。分离各层并将水相用2‑methf(200ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(na2so4)，过滤并蒸发至干燥以得到中间体i4(5.94g，94％，经2步骤)。[0270]3.1.2.中间体i6的合成[0271]{(3s)‑3‑[(4‑氟‑3‑甲基苯基)氨基甲酰基]吡咯烷‑1‑基}(氧代)乙酸[0272][0273]将乙基{(3s)‑3‑[(4‑氟‑3‑甲基苯基)氨基甲酰基]吡咯烷‑1‑基}(氧代)乙酸酯i5(250mg，0.78mmol)和lioh(27.9mg，1.16mmol)溶解在thf(5ml)、水(1ml)和etoh(1ml)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物用水(10ml)稀释并添加hcl(1m，在h2o中，1.16ml，1.16mmol)。分离各层并将水相用2‑methf(3x10ml)萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并蒸发至干燥以得到i6的粗混合物，将其照原样用于下一个步骤中。[0274]3.1.3.中间体i11的合成[0275][0276]中间体i8[0277]叔丁基(2s,3s)‑2‑甲基‑3‑[(3,4,5‑三氟苯基)氨基甲酰基]吡咯烷‑1‑甲酸酯[0278][0279]将反应在无水条件下且在ar气氛下进行。[0280]向2s,3s‑1‑[(叔丁氧基)羰基]‑2‑甲基吡咯烷‑3‑甲酸(250mg，1.09mmol)和3,4,5‑三氟苯胺(321mg，2.18mmol)在dmf(10ml)中的溶液里添加hatu(829mg，2.18mmol)和dipea(570μl，3.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h并用水(30ml)和etoac(30ml)稀释。分离各层并将水相用etoac(2x30ml)萃取。将合并的有机层依次用盐水(3x40ml)、hcl(1m，水溶液，2x30ml)和nahco3(饱和水溶液，30ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从9:1至5:5)纯化，以给出呈米色泡沫的中间体i8(314mg，78％)。[0281]中间体i9[0282](2s,3s)‑2‑甲基‑n‑(3,4,5‑三氟苯基)吡咯烷‑3‑甲酰胺盐酸盐[0283][0284]将反应在无水条件下且在ar气氛下进行。[0285]向中间体i8(316mg，0.91mmol)在dcm(3.5ml)中的溶液里添加hcl(4n，在1,4‑二噁烷中，3.4ml，13.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，在减压下浓缩并与dcm(2x5ml)共蒸发，以得到中间体i9，将其照原样用于下一个步骤中。[0286]中间体i10[0287]乙基{(2s,3s)‑2‑甲基‑3‑[(3,4,5‑三氟苯基)氨基甲酰基]吡咯烷‑1‑基}(氧代)乙酸酯[0288][0289]将反应在无水条件下且在ar气氛下进行。[0290]在0℃下，向中间体i9(249mg，0.85mmol)在dcm(5ml)中的溶液里依次添加et3n(472μl，3.38mmol)和乙基乙二酰氯酯(142μl，1.27mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌1.5h。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从80:20至0:100)纯化。将残余物与et2o(5ml)共蒸发，以得到呈米色泡沫的中间体i10(275mg，91％)。[0291]中间体i11[0292]{(2s,3s)‑3‑[(3,4‑二氟苯基)氨基甲酰基]‑2‑甲基吡咯烷‑1‑基}(氧代)乙酸[0293][0294]将中间体i10(275mg，0.77mmol)溶解在meoh(2ml)和thf(2ml)的混合物中。添加naoh(1m，在h2o中，2.30ml，2.30mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩至干燥并添加水(5ml)。添加hcl(1n，水溶液)直至ph～1，并用etoac(2x5ml)萃取水层。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩，以得到中间体i11，将其照原样不经任何纯化即用于下一个步骤中。[0295]3.1.4.中间体i15的合成[0296][0297]中间体i12[0298]叔丁基(3s)‑3‑[(3,4,5‑三氟苯基)氨基甲酰基]吡咯烷‑1‑甲酸酯[0299][0300]如针对中间体i8的合成所述的类似地制备中间体i12。[0301]将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从80:20至50:50)纯化，以给出呈米色固体的中间体i12(695mg，87％)。[0302]中间体i13[0303](3s)‑n‑(3,4,5‑三氟苯基)吡咯烷‑3‑甲酰胺盐酸盐[0304][0305]如针对中间体i9的合成所述的类似地制备中间体i13。[0306]中间体i14[0307]乙基氧代{(3s)‑3‑[(3,4,5‑三氟苯基)氨基甲酰基]吡咯烷‑1‑基}乙酸酯[0308][0309]如针对中间体i10的合成所述的类似地制备中间体i14。[0310]将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从70:30至0:100)纯化。将残余物与et2o(5ml)共蒸发，以得到呈黄色固体的中间体i14(585mg，86％)。[0311]中间体i15[0312]氧代{(3s)‑3‑[(3,4,5‑三氟苯基)氨基甲酰基]吡咯烷‑1‑基}乙酸[0313][0314]如针对中间体i11的合成所述的类似地制备中间体i15，并将其不经任何纯化即用于下一个步骤中。[0315]3.1.5.中间体i19的合成[0316][0317]中间体i16[0318]叔丁基(3s)‑3‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基甲酰基]吡咯烷‑1‑甲酸酯[0319][0320]如针对中间体i8的合成所述的类似地制备中间体i16。[0321]将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从100:0至60:40)纯化。将残余物与dcm共蒸发，以得到呈米色泡沫的中间体i16(1.2g，定量)。[0322]中间体i17[0323](3s)‑n‑(3‑氯‑4‑氟苯基)吡咯烷‑3‑甲酰胺盐酸盐[0324][0325]如针对中间体i9的合成所述的类似地制备中间体i17。[0326]中间体i18[0327]乙基{(3s)‑3‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基甲酰基]吡咯烷‑1‑基}(氧代)乙酸酯[0328][0329]如针对中间体i10的合成所述的类似地制备中间体i18。[0330]将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从50:50至0:100)纯化。将残余物与dcm共蒸发，以得到中间体i18(570mg，79％，79％纯度)。[0331]中间体i19[0332]{(3s)‑3‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基甲酰基]吡咯烷‑1‑基}(氧代)乙酸[0333][0334]如针对中间体i11的合成所述的类似地制备中间体i19，并将其不经任何纯化即用于下一个步骤中。[0335]3.1.6.中间体i23的合成[0336][0337]中间体i20[0338]叔丁基(2s,3s)‑3‑[(3‑氰基‑4‑氟苯基)氨基甲酰基]‑2‑甲基吡咯烷‑1‑甲酸酯[0339][0340]如针对中间体i8的合成所述的类似地制备中间体i20。[0341]将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从90:10至50:50)纯化，以得到呈米色泡沫的中间体i20(337mg，83％，94％纯度)。[0342]中间体i21[0343](2s,3s)‑n‑(3‑氰基‑4‑氟苯基)‑2‑甲基吡咯烷‑3‑甲酰胺盐酸盐[0344][0345]如针对中间体i9的合成所述的类似地制备中间体i21。[0346]中间体i22[0347]乙基{(2s,3s)‑3‑[(3‑氰基‑4‑氟苯基)氨基甲酰基]‑2‑甲基吡咯烷‑1‑基}(氧代)乙酸酯[0348][0349]如针对中间体i10的合成所述的类似地制备中间体i22。[0350]将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从70:30至0:100)纯化。将残余物与et2o(5ml)共蒸发，以得到中间体i22(288mg，91％)。[0351]中间体i23[0352]{(2s,3s)‑3‑[(3‑氰基‑4‑氟苯基)氨基甲酰基]‑2‑甲基吡咯烷‑1‑基}(氧代)乙酸[0353][0354]如针对中间体i11的合成所述的类似地制备中间体i23，并将其不经任何纯化即用于下一个步骤中。[0355]3.1.7.中间体i25‑i28的合成[0356]除非另外说明，否则按照针对中间体i11所报道的程序，在四个反应步骤中合成以下中间体。[0357][0358][0359]3.1.8.中间体i30的合成[0360]步骤1[0361][0362]将反应在无水条件中、在ar气氛下进行。[0363]在rt下，向(2s,3s)‑1‑[(叔丁氧基)羰基]‑2‑甲基吡咯烷‑3‑甲酸(130mg，0.46mmol)在dmf(3ml)中的溶液里添加3‑溴‑4,5‑二氟苯胺(191mg，0.92mmol)、hatu(348mg，0.92mmol)和dipea(0.24ml，1.37mmol)。[0364]将反应混合物在室温下搅拌过夜并用etoac(100ml)稀释。将有机层分离并依次用nahco3(饱和水溶液，2x50ml)、hcl(1m，水溶液，2x50ml)和盐水(2x50ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩至干燥。将粗品通过快速色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从90:10至50:50)纯化，以得到呈米色粉末的叔丁基(2s,3s)‑3‑((3‑溴‑4,5‑二氟苯基)氨基甲酰基)‑2‑甲基吡咯烷‑1‑甲酸酯i29(165mg，78％)。[0365]步骤2[0366][0367]将反应在无水条件中、在ar气氛下进行。[0368]向叔丁基(2s,3s)‑3‑((3‑溴‑4,5‑二氟苯基)氨基甲酰基)‑2‑甲基吡咯烷‑1‑甲酸酯i29(165mg，0.36mmol)在dcm(2ml)中的溶液里添加hcl(4n，在1,4‑二噁烷中，1.36ml，5.43mmol)。将反应混合物在rt下搅拌2h，在真空中浓缩并与dcm(2x20ml)共蒸发，以得到呈米色油状物的标题化合物(2s,3s)‑n‑(3‑溴‑4,5‑二氟苯基)‑2‑甲基吡咯烷‑3‑甲酰胺盐酸盐i30(146mg，100％，88％纯度)。[0369]3.1.9.中间体i34的合成[0370]步骤1[0371][0372]将反应在无水条件中、在氩气气氛下进行。[0373]向在0℃下冷却的叔丁基(2s,4s)‑4‑羟基‑2‑甲基吡咯烷‑1‑甲酸酯(2g，9.94mmol)在dcm(32ml)中的溶液里添加et3n(2.67ml，19.2mmol)和甲磺酰氯(1.11ml，14.4mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌1.5h。添加水(55ml)并用dcm(2x75ml)萃取水层。将合并的有机层用hcl(1n，水溶液，50ml)、nahco3(饱和水溶液，50ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，流动相：环己烷/etoac，梯度从80/20至40/60)纯化，以得到呈无色油状物的叔丁基(2s,4s)‑2‑甲基‑4‑((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷‑1‑甲酸酯i31(1.97g，67％)。[0374]步骤2[0375][0376]将反应在无水条件中、在氩气气氛下进行。[0377]向叔丁基(2s,4s)‑2‑甲基‑4‑((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷‑1‑甲酸酯i31(1.33g，4.48mmol)在dmf(13ml)中的溶液里添加四丁基氰化铵(2.22g，8.28mmol)，并且将反应混合物在55℃下加热24h。[0378]添加水(25ml)并用etoac(2x30ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从80/20至40/60)纯化，以得到呈无色油状物的叔丁基(2s,4s)‑4‑氰基‑2‑甲基吡咯烷‑1‑甲酸酯i32(587mg，62％)。[0379]步骤3[0380][0381]将叔丁基(2s,4s)‑4‑氰基‑2‑甲基吡咯烷‑1‑甲酸酯i32(587mg，2.78mmol)溶解在hcl(37％水溶液，3ml)中，并且将反应混合物在100℃下搅拌1h。将反应混合物在6h期间在真空下浓缩并干燥，以得到呈米色固体的(3s,5s)‑1‑(叔丁氧基羰基)‑5‑甲基吡咯烷‑3‑甲酸盐酸盐i33(580g，100％，80％纯度)，将其不经进一步纯化即用于下一个步骤中。[0382]步骤4[0383][0384]将反应在氩气气氛下进行。[0385]向在0℃下冷却的(3s,5s)‑1‑(叔丁氧基羰基)‑5‑甲基吡咯烷‑3‑甲酸盐酸盐i33(512mg，2.47mmol)在丙酮(5.5ml)和水(5.5ml)的混合物中的溶液里添加二碳酸二叔丁酯(742mg，0.34mmol)和dipea(2.16ml，12.4mmol)，并且将反应混合物在rt下搅拌4h。[0386]将反应混合物溶解在水(15ml)和etoac(15ml)中。将水层分离并用hcl(3n，水溶液)酸化至ph为约1。用etoac(2x30ml)萃取水层。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤，浓缩并与dcm(3x15ml)共蒸发，以得到呈无色油状物的标题化合物(3s,5s)‑1‑(叔丁氧基羰基)‑5‑甲基吡咯烷‑3‑甲酸i34(560mg，78％，79％纯度)。[0387]3.1.10.中间体i35‑i40的合成[0388]除非另外说明，否则按照针对中间体i30所报道的程序，在两个反应步骤中合成以下中间体。[0389][0390][0391]*步骤1：使用丙基膦酸酐(ppaca)代替hatu。[0392]**步骤2：使用另一种方法：将反应在无水条件中、在h2气氛下(大气压)进行。将在meoh(15ml)中的苄基(3r,4s)‑3‑甲基‑4‑((3,4,5‑三氟苯基)氨基甲酰基)吡咯烷‑1‑甲酸酯(219mg，0.39mmol)用氩气吹扫，然后添加pd/c(10％，21mg，0.02mmol)，并且将混合物用h2吹扫。将反应在室温下在h2下搅拌16h。然后，将催化剂在hyflosupercel上滤出，将滤饼用etoac(30ml)冲洗，并且将滤液在减压下浓缩然后与hcl(4n，在1,4‑二噁烷中，7ml)共蒸发，得到呈无色油状物的(3s,4r)‑4‑甲基‑n‑(3,4,5‑三氟苯基)吡咯烷‑3‑甲酰胺盐酸盐i40，将其不经进一步纯化即用于下一个步骤中。[0393]3.1.11.中间体i43的合成[0394]步骤1[0395][0396]将反应在无水条件中、在ar气氛下进行。[0397]在rt下，向(2s,3s)‑1‑[(叔丁氧基)羰基]‑2‑甲基吡咯烷‑3‑甲酸(130mg，0.46mmol)在dcm(3ml)中的溶液里添加三氯乙腈(0.09ml，0.92mmol)和三苯基膦(240mg，0.912mmol)；弱放热反应。将反应混合物在回流下搅拌2小时，以得到叔丁基(2s,3s)‑3‑(氯羰基)‑2‑甲基吡咯烷‑1‑甲酸酯i41(113mg，定量)，将其照原样用于下一个反应步骤中。[0398]步骤2[0399][0400]将反应在无水条件中、在ar气氛下进行。[0401]向冷却至0℃的2,3,4‑三氟苯胺(0.04ml，0.43mmol)在thf(2ml)中的溶液里添加吡啶(0.10ml，1.28mmol)。在0℃下，向先前在0℃下冷却的此溶液里逐滴添加中间体叔丁基(2s,3s)‑3‑(氯羰基)‑2‑甲基吡咯烷‑1‑甲酸酯i41(113mg，0.46mmol)；伴随气体逸出的放热反应。将所得混合物在rt下保持搅拌18h。将反应混合物在真空中浓缩。将粗品通过快速色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从100至70:30)纯化，以得到呈橙色油状物的叔丁基(2s,3s)‑2‑甲基‑3‑((2,3,4‑三氟苯基)氨基甲酰基)吡咯烷‑1‑甲酸酯i42(165mg，99％)。[0402]步骤3[0403][0404]将反应在无水条件中、在ar下进行。[0405]向叔丁基(2s,3s)‑2‑甲基‑3‑((2,3,4‑三氟苯基)氨基甲酰基)吡咯烷‑1‑甲酸酯(165mg，0.42mmol)在dcm(6ml)中的溶液里添加hcl(4n，在1,4‑二噁烷中，1.59ml，6.35mmol)。将反应混合物在rt下搅拌1h，在真空中浓缩并与dcm(3x15ml)共蒸发，以得到呈米色粉末的标题化合物(2s,3s)‑2‑甲基‑n‑(2,3,4‑三氟苯基)吡咯烷‑3‑甲酰胺盐酸盐i43(132mg，98％)。[0406]3.1.12.中间体i51的合成[0407]步骤1[0408][0409]将反应在无水条件中、在ar气氛下进行。[0410]在rt下，向乙酰乙酸苄酯(30ml，174mmol)和dbu(26.0ml，174mmol)在甲苯(350ml)中的溶液里添加烯丙基溴(15ml，174mmol)在甲苯(170ml)中的溶液，并且将反应混合物在rt下搅拌18h。将反应混合物过滤并用甲苯(150ml)冲洗。将滤液用水(250ml)、盐水(250ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从95/5至90/10)纯化，以得到呈无色液体的(rac)‑苄基2‑乙酰基戊‑4‑烯酸酯i44(23.2g，57％)。[0411]步骤2[0412][0413]将反应在无水条件中、在ar气氛下进行。[0414]在rt下，向(rac)‑苄基2‑乙酰基戊‑4‑烯酸酯i44(22.8g，98.2mmol)和acoh(5.62ml，98.2mmol)在甲苯(350ml)中的溶液里添加(s)‑(‑)‑1‑苯基乙胺(25.3ml，196mmol)，并且使用迪安斯塔克(dean‑stark)将反应混合物加热至135℃持续24h。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物吸收于et2o(100ml)中并进行超声处理。通过过滤除去沉淀物，然后将滤液浓缩，吸收于et2o(40ml)中并进行超声处理。通过过滤除去所得固体。将滤液在真空下浓缩并干燥，以给出呈黄色油状物的苄基(s)‑2‑(1‑((1‑苯基乙基)氨基)亚乙基)戊‑4‑烯酸酯i45(41.8g，99％，79％纯度)，将其不经进一步纯化即用于下一个步骤中。[0415]步骤3[0416][0417]将反应在无水条件中、在ar气氛下进行。[0418]在rt下，向苄基(s)‑2‑(1‑((1‑苯基乙基)氨基)亚乙基)戊‑4‑烯酸酯i45(41.7g，97.8mmol)在dcm(800ml)中的溶液里添加nahco3(9.86g，117mmol)，然后添加i2(29.8g，117mmol)，并且将反应混合物在rt下搅拌18h。[0419]将反应混合物用na2s2o3(1m，水溶液，2x500ml)、盐水(500ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从95/5至85/15)纯化，以给出呈淡黄色油状物的苄基5‑(碘甲基)‑2‑甲基‑1‑((s)‑1‑苯基乙基)‑4,5‑二氢‑1h‑吡咯‑3‑甲酸酯i46(30.3g，67％)。[0420]步骤4[0421][0422]将反应在氢气气氛下进行。[0423]在rt下，向苄基5‑(碘甲基)‑2‑甲基‑1‑((s)‑1‑苯基乙基)‑4,5‑二氢‑1h‑吡咯‑3‑甲酸酯i46(10g，21.7mmol)在meoh(150ml)中的溶液里添加et3n(6.04ml，43.4mmol)。将反应混合物用氩气吹扫并回填两次，然后添加雷尼镍浆液(约1g，水中的悬浮液)。[0424]将反应混合物用氩气吹扫并回填两次，然后用氢气吹扫并回填，并在rt下搅拌6h。将催化剂通过垫过滤并用meoh(50ml)冲洗，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物悬浮于etoac(200ml)中，并且通过过滤除去所得固体(et3n.hcl)。将滤液在真空中浓缩。将粗混合物通过色谱法(二氧化硅，干燥负载，流动相：环己烷/etoac，梯度从100/0至85/15)纯化。将残余物在24h期间在真空下(9x10‑2毫巴，rt)干燥，以给出呈非对映异构体混合物的苄基2,5‑二甲基‑1‑((s)‑1‑苯基乙基)‑4,5‑二氢‑1h‑吡咯‑3‑甲酸酯i47r*/i47s*(6g，83％)，将其通过sfc(固定相：chiralpakdaicelic20x250mm，流动相：co2，etoh 0.4iprnh2)分离成相应的对映异构体，产生苄基(r*)‑2,5‑二甲基‑1‑((s)‑1‑苯基乙基)‑4,5‑二氢‑1h‑吡咯‑3‑甲酸酯i47r*和苄基(s*)‑2,5‑二甲基‑1‑((s)‑1‑苯基乙基)‑4,5‑二氢‑1h‑吡咯‑3‑甲酸酯i47s*。[0425]步骤5[0426][0427]将反应在无水条件中、在氩气气氛下进行。[0428]在室温下，将acoh(1.49ml，25.9mmol)添加至苄基(r*)‑2,5‑二甲基‑1‑((s)‑1‑苯基乙基)‑4,5‑二氢‑1h‑吡咯‑3‑甲酸酯i47r*(2.90g，8.65mmol)在ch3cn(40ml)中的溶液中。将反应混合物冷却至0℃，并经10min分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(4.58g，21.6mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌2小时。将粗品(含有两种非对映异构体的混合物)通过快速色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从10/0至0/100)纯化，产生三种级分：期望的苄基(2s,3s,5s)‑2,5‑二甲基‑1‑((s)‑1‑苯基乙基)吡咯烷‑3‑甲酸酯(705mg，22％)的第一级分；通过快速色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度10/0至90/10)再次纯化以得到苄基(2s,3s,5s)‑2,5‑二甲基‑1‑((s)‑1‑苯基乙基)吡咯烷‑3‑甲酸酯i48(578mg，20％)的相同化合物的第二级分；苄基(2r,3r,5s)‑2,5‑二甲基‑1‑((s)‑1‑苯基乙基)吡咯烷‑3‑甲酸酯i49(1.2g)的不纯的第三级分。[0429]注意：通过2dnmr分析实现结构拆分。[0430]步骤6[0431][0432]将反应在无水条件中、在氢气气氛下进行。[0433]将苄基(2s,3s,5s)‑2,5‑二甲基‑1‑((s)‑1‑苯基乙基)吡咯烷‑3‑甲酸酯i48(705mg，1.89mmol)在meoh(2ml)中的溶液用氮气吹扫并回填，然后在室温下添加pd/c(10％，70mg，0.07mmol)。将反应混合物用氮气吹扫并回填，然后用氢气吹扫并回填，并在室温下、在氢气气氛下搅拌60h。将催化剂通过垫过滤并用meoh(70ml)冲洗。将滤液浓缩，以得到呈黄色固体的(2s,3s,5s)‑2,5‑二甲基吡咯烷‑3‑甲酸i50(428mg，100％，63％纯度)，将其不经进一步纯化即用于下一个步骤中。[0434]步骤7[0435][0436]将反应在氩气气氛下进行。[0437]在0℃下，向(2s,3s,5s)‑2,5‑二甲基吡咯烷‑3‑甲酸i50(314mg，2.19mmol)在丙酮(2ml)和水(2ml)中的溶液里顺利添加et3n(0.92ml，6.58mmol)和二碳酸二叔丁酯(574mg，2.63mmol)。将所得反应混合物在0℃下搅拌2h。将混合物温热至室温并搅拌2h。添加水(20ml)和etoac(20ml)并分离各层。将水层用hcl(3n，水溶液)酸化直至ph＝1，然后用etoac(3x50ml)萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并浓缩，以得到呈米色油状物的(2s,3s,5s)‑1‑(叔丁氧基羰基)‑2,5‑二甲基吡咯烷‑3‑甲酸i51(565mg，98％)，将其不经进一步纯化即用于下一个步骤中。[0438]3.1.13.中间体i52‑i60的合成[0439]除非另外说明，否则按照针对中间体i43所报道的程序，在三个反应步骤中合成以下中间体。[0440][0441][0442]*步骤2：使用dipea和dcm代替吡啶和thf。[0443]3.1.14.中间体i64的合成[0444]步骤1[0445][0446]将反应在无水条件中、在氩气下进行。[0447]向冷却至0°的中间体i24(1.98g，10.81mmol)在dcm(40ml)中的溶液里添加吡啶(2.18ml，27.03mmol)，然后添加草酰氯乙酯(1.45ml，12.97mmol)，并且将反应混合物在rt下搅拌1.5h。将反应混合物用nahco3(饱和水溶液，40ml)淬灭。用dcm(2x40ml)萃取水层。将合并的有机层用hcl(1n，水溶液，40ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将粗混合物通过快速色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从85/15至60/40)纯化，以得到呈黄色油状物的乙基2‑((1‑乙炔基‑3,3‑二氟环丁基)氨基)‑2‑氧代乙酸酯i61(1.65g，65％)。[0448]步骤2[0449][0450]将反应在无水条件中、在氩气下进行。[0451]向乙基2‑((1‑乙炔基‑3,3‑二氟环丁基)氨基)‑2‑氧代乙酸酯(365mg，1.56mmol)在thf(18ml)中的溶液里添加叠氮基甲基新戊酸酯(0.26ml，1.71mmol)、碘化铜(1.19g，6.23mmol)、dipea(1.09ml，6.23mmol)和nbs(1.11g，6.23mmol)，并且将反应混合物在rt下搅拌2h。将反应混合物在水(30ml)中稀释。用etoac(4x40ml)萃取水层。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将粗混合物通过快速色谱法(二氧化硅，流动相：dcm/meoh，梯度从100/0至95/5)纯化，以得到呈棕色固体的(4‑(1‑(2‑乙氧基‑2‑氧代乙酰胺基)‑3,3‑二氟环丁基)‑5‑碘‑1h‑1,2,3‑三唑‑1‑基)甲基新戊酸酯i62(700mg，87％)。[0452]步骤3[0453][0454]将反应在氩气气氛下进行。[0455]向(4‑(1‑(2‑乙氧基‑2‑氧代乙酰胺基)‑3,3‑二氟环丁基)‑5‑碘‑1h‑1,2,3‑三唑‑1‑基)甲基新戊酸酯i62(418mg，0.811mmol)在ch3cn(4ml)和水(4ml)的混合物中的溶液里添加氯化钾(302mg，4.06mmol)。将反应混合物在160℃下、在微波辐射下(biotageinitiatorexp60系统)搅拌30分钟。将反应混合物用水(50ml)稀释。用etoac(3x50ml)萃取水层。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将粗混合物通过快速色谱法(二氧化硅，流动相：dcm/meoh，梯度从100/0至97/3)纯化，以得到呈黄色油状物的(5‑氯‑4‑(1‑(2‑乙氧基‑2‑氧代乙酰胺基)‑3,3‑二氟环丁基)‑1h‑1,2,3‑三唑‑1‑基)甲基新戊酸酯i63(147mg，43％)。[0456]步骤4[0457][0458]向(5‑氯‑4‑(1‑(2‑乙氧基‑2‑氧代乙酰胺基)‑3,3‑二氟环丁基)‑1h‑1,2,3‑三唑‑1‑基)甲基新戊酸酯i63(290mg，0.65mmol)在水(2ml)和meoh(4ml)的混合物中的溶液里添加氢氧化钾(181mg，3.23mmol)，并且将反应混合物在rt下搅拌1.5h。然后除去甲醇并添加水(15ml)。将水层用etoac(15ml)洗涤并用hcl(1n，水溶液)酸化直至ph为约1。用etoac(3x30ml)萃取水层。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物与环己烷(3x5ml)共蒸发，以产生2‑((1‑(5‑氯‑1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)‑3,3‑二氟环丁基)氨基)‑2‑氧代乙酸i64(175mg，81％，84％纯度)，将其不经进一步纯化即用于下一个反应步骤中。[0459]中间体i69的合成[0460]步骤1[0461][0462]在0℃下，将二甲基(1‑重氮‑2‑氧代丙基)膦酸酯(0.62ml，4.15mmol)添加至叔丁基(4,4,4‑三氟‑1‑氧代丁烷‑2‑基)氨基甲酸酯(1g，4.15mmol)和k2co3(145mg，8.29mmol)在meoh中的悬浮液中。30分钟后，将反应混合物温热至室温并继续搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干燥。将残余物在二乙醚(5ml)和水(5ml)之间分配。将有机层经na2so4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物照原样用于下一个步骤中。[0463]步骤2[0464][0465]将叔丁基(5,5,5‑三氟戊‑1‑炔‑3‑基)氨基甲酸酯i65(0.75g，3.16mmol)、叠氮基三甲基硅烷(1.23ml，8.85mmol)和碘化铜(30.11mg，0.16mmol)分散在dmf(5ml)和meoh(0.5ml)中，并在100℃下加热5小时。在减压下除去挥发性物质，并且将残余物在二氧化硅上使用庚烷至etoac梯度纯化，产生呈白色粉末的叔丁基(3,3,3‑三氟‑1‑(2h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)丙基)氨基甲酸酯i66(490mg，55％产率)。[0466]步骤3[0467][0468]将叔丁基(3,3,3‑三氟‑1‑(2h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)丙基)氨基甲酸酯i66(3.47g，12.38mmol)溶解在hcl(6m，在iproh中，33ml，198.11mmol)中，并在rt下搅拌2h。在减压下除去挥发性物质，并且将残余物与dipe(3x50ml)共蒸发。将残余物用dipe(60ml)研磨15分钟。将悬浮液过滤，并且将残余物在真空中、在50℃下干燥过夜，产生呈淡绿色粉末的3,3,3‑三氟‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)丙烷‑1‑胺盐酸盐i67(2.44g，91％产率)。[0469]步骤4[0470][0471]将反应在无水条件中、在氩气气氛下进行。[0472]在0℃下，向3,3,3‑三氟‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)丙烷‑1‑胺盐酸盐i67(400mg，1.85mmol)在dcm(13ml)中的溶液里添加et3n(772μl，5.54mmol)和草酰氯乙酯(217μl，1.94mmol)。将反应在0℃下搅拌2h。将反应混合物用水(100ml)淬灭，并用etoac(2x100ml)萃取。将合并的有机层用hcl(1n，水溶液，100ml)、nahco3(饱和水溶液，100ml)、盐水(100ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩，以得到呈白色固体的乙基2‑氧代‑2‑((3,3,3‑三氟‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)丙基)氨基)乙酸酯i68(555mg，90％，84％纯度)，将其照原样用于下一个步骤中。[0473]步骤5[0474][0475]将反应在氩气气氛下进行。[0476]在0℃下，向乙基2‑氧代‑2‑((3,3,3‑三氟‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)丙基)氨基)乙酸酯i68(520mg，1.86mmol)在etoh(5ml)和h2o(5ml)的混合物中的溶液里添加氢氧化锂(89.0mg，3.71mmol)。将反应搅拌过夜，允许冰浴达到室温。添加另外的氢氧化锂(44.3mg，1.86mmol)，并且将反应在室温下搅拌4h。将反应混合物用水(30ml)稀释，用hcl(3n，水溶液)酸化直至ph为约1，并用etoac(3x100ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩，以得到呈白色固体的2‑氧代‑2‑((3,3,3‑三氟‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)丙基)氨基)乙酸i69(511mg，95％，87％纯度)，将其照原样用于下一个步骤中。[0477]中间体i71的合成[0478]步骤1[0479][0480]将反应在无水条件中、在氩气气氛下进行。[0481]在室温下，向中间体乙基2‑((1‑乙炔基‑3,3‑二氟环丁基)氨基)‑2‑氧代乙酸酯i61(1.64g，4.75mmol)在dmf(4ml)和etoh(0.4ml)的混合物中的溶液里添加叠氮基三甲基硅烷(0.94ml，7.14mmol)和碘化铜(45mg，0.24mmol)。将反应混合物密封入微波反应小瓶中，并在100℃下加热11小时。将混合物冷却室温，然后用etoac(300ml)稀释。将有机层用盐水(2x80ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将粗混合物通过快速色谱法(二氧化硅，流动相：dcm/meoh，梯度从100:0至98:2)纯化，以得到呈白色粉末的乙基2‑((3,3‑二氟‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)环丁基)氨基)‑2‑氧代乙酸酯i70(984mg，76％)。[0482]步骤2[0483][0484]根据针对来自乙基2‑((3,3‑二氟‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)环丁基)氨基)‑2‑氧代乙酸酯的中间体i69所报道的程序，合成中间体2‑((3,3‑二氟‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)环丁基)氨基)‑2‑氧代乙酸i71。[0485]3.1.15.中间体i78的合成[0486]步骤1[0487][0488]将反应在无水条件中、在氩气气氛下进行。[0489]向冷却至0℃的甲基1‑([(叔丁氧基)羰基]氨基)‑3,3‑二氟环丁烷‑1‑甲酸酯(20.0g，75.4mmol)在thf(200ml)中的溶液里逐滴添加libh4(4m，在thf中，75.4ml，301.6mmol)。将混合物在0℃下搅拌20min，然后在rt下搅拌1.5h。将混合物冷却至约15℃，并且非常缓慢地添加柠檬酸(1m，水溶液，150ml)。添加水(150ml)并用dcm(3x200ml)萃取水层。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并浓缩，以得到呈白色固体的叔丁基(3,3‑二氟‑1‑(羟甲基)环丁基)氨基甲酸酯i72(19.57g，定量)，将其照原样用于下一个反应步骤中。[0490]步骤2[0491][0492]将反应在无水条件中、在氩气气氛下进行。[0493]向叔丁基(3,3‑二氟‑1‑(羟甲基)环丁基)氨基甲酸酯i72(19.6g，75.4mmol)在dcm(150ml)中的溶液里添加戴斯‑马丁氧化剂(48.0g，113mmol)，并且将反应混合物在rt下搅拌5h。添加na2s2o3(1m，水溶液，400ml)，然后添加nahco3(饱和水溶液，200ml)。用dcm(3x300ml)萃取水层。将合并的有机层用nahco3(饱和水溶液，200ml)、盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物[0494]通过快速色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从100/0至75/25)纯化，以给出叔丁基(3,3‑二氟‑1‑甲酰基环丁基)氨基甲酸酯i73(7.55g，41％)。[0495]步骤3[0496][0497]将反应在无水条件中、在氩气气氛下进行。[0498]向冷却至0℃的叔丁基(3,3‑二氟‑1‑甲酰基环丁基)氨基甲酸酯i73(3.85g，16.0mmol)和k2co3(5.02g，36.33mmol)在meoh(100ml)中的溶液里添加二甲基(1‑重氮‑2‑氧代丙基)膦酸酯(2.73ml，18.17mmol)。30min后，将反应混合物温热至rt并搅拌4h。将反应混合物过滤，并且将滤液浓缩。添加水(100ml)并用dcm(2x100ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩，以得到呈橙色固体的叔丁基(1‑乙炔基‑3,3‑二氟环丁基)氨基甲酸酯i74(3.52g，91％)，将其照原样用于下一个反应步骤中。[0499]步骤4[0500][0501]根据针对来自叔丁基(1‑乙炔基‑3,3‑二氟环丁基)氨基甲酸酯i74的中间体i62所报道的程序，合成中间体(4‑(1‑((叔丁氧基羰基)氨基)‑3,3‑二氟环丁基)‑5‑碘‑1h‑1,2,3‑三唑‑1‑基)甲基新戊酸酯i75。[0502]步骤5[0503][0504]将反应在无水条件中、在氩气气氛下进行。[0505]向(4‑(1‑((叔丁氧基羰基)氨基)‑3,3‑二氟环丁基)‑5‑碘‑1h‑1,2,3‑三唑‑1‑基)甲基新戊酸酯i75(346mg，0.60mmol)在1,4‑二噁烷(3ml)中的溶液里添加k3po4(254mg，1.20mmol)和三甲基环硼氧烷(0.418ml，2.99mmol)。将氩气在10min期间在反应混合物中鼓泡，并添加pdcl2(dppf)2(22mg，0.03mmol)，并且将反应混合物在100℃下搅拌6h。添加另外的三甲基环硼氧烷(0.418ml，2.99mmol)、k3po4(254mg，1.20mmol)。将氩气在5min期间在反应混合物中鼓泡，并添加另外的pdcl2(dppf)2(22mg，0.03mmol)，并且将反应混合物在100℃下搅拌18h。将反应混合物通过垫过滤。将滤液在真空中浓缩，并且将残余物用快速色谱法(二氧化硅，流动相：dcm/meoh，梯度从100/0至96/4)纯化，以得到呈橙色油状物的(4‑(1‑((叔丁氧基羰基)氨基)‑3,3‑二氟环丁基)‑5‑甲基‑1h‑1,2,3‑三唑‑1‑基)甲基新戊酸酯i76(276mg，80％，70％纯度)。[0506]步骤6[0507][0508]根据针对中间体i64(4‑(1‑((叔丁氧基羰基)氨基)‑3,3‑二氟环丁基)‑5‑甲基‑1h‑1,2,3‑三唑‑1‑基)甲基新戊酸酯所报道的程序，合成中间体叔丁基(3,3‑二氟‑1‑(5‑甲基‑1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)环丁基)氨基甲酸酯i77。[0509]步骤7[0510][0511]将反应在氩气气氛下进行。[0512]将叔丁基(3,3‑二氟‑1‑(5‑甲基‑1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)环丁基)氨基甲酸酯i77(126mg，0.41mmol)在hcl(4n，在1,4‑二噁烷中，1.98ml，7.93mmol)和dcm(2ml)的混合物中的溶液在rt下搅拌2h。将反应混合物浓缩，并且将获得的固体与dipe(2x5ml)共蒸发，以得到呈黄色固体的3,3‑二氟‑1‑(5‑甲基‑1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)环丁烷‑1‑胺盐酸盐i78，将其照原样用于下一个反应步骤中。[0513]3.1.16.中间体i83的合成[0514]步骤1[0515][0516]将反应在无水条件中、在氩气气氛下进行。[0517]向2‑氨基‑4,4‑二氟‑2‑甲基丁烷‑1‑醇盐酸盐(1.26g，7.17mmol)在thf(40ml)中的溶液里添加二碳酸二叔丁酯(2.35g，10.76mmol)和dipea(3.13ml，17.94mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水(100ml)和etoac(100ml)并分离有机层。用etoac(3x100ml)萃取水层。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并浓缩至干燥。[0518]将粗品通过快速色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从95:05至70:30)纯化，以得到呈白色粉末的叔丁基(4,4‑二氟‑1‑羟基‑2‑甲基丁烷‑2‑基)氨基甲酸酯i79(1.46g，77％)。[0519]步骤2[0520][0521]在0℃下，向叔丁基(4,4‑二氟‑1‑羟基‑2‑甲基丁烷‑2‑基)氨基甲酸酯i79(1.46g，5.49mmol)在dcm(50ml)中的溶液里添加戴斯‑马丁氧化剂(3.26g，7.69mmol)。将混合物温热至室温并搅拌6h。将反应混合物用na2s2o3(1n水溶液)淬灭。用dcm(3x50ml)萃取水层。将合并的有机层用nahco3(饱和水溶液，2x100ml)洗涤，经(na2so4)干燥，并浓缩至干燥。将粗品通过快速色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从95:5至60:40)纯化，以得到呈白色粉末的叔丁基(4,4‑二氟‑2‑甲基‑1‑氧代丁烷‑2‑基)氨基甲酸酯i80(1.2g，87％)。[0522]步骤3[0523][0524]将反应在无水条件中、在氩气气氛下进行。[0525]在0℃下，向叔丁基(4,4‑二氟‑2‑甲基‑1‑氧代丁烷‑2‑基)氨基甲酸酯i80(1.20g，4.78mmol)在meoh(20ml)中的溶液里添加k2co3(1.32g，9.55mmol)和二甲基(乙酰基重氮甲基)膦酸酯(0.75ml，5.01mmol)。将混合物温热至室温并搅拌18h。将反应混合物浓缩至干燥。将残余物用水稀释并用et2o(3x50ml)萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并浓缩。将残余物吸收进dcm(50ml)中，干燥(na2so4)，过滤并浓缩至干燥，以产生呈白色粉末的叔丁基(5,5‑二氟‑3‑甲基戊‑1‑炔‑3‑基)氨基甲酸酯i81(1.02g，92％)，将其不经进一步纯化即用于下一个步骤中。[0526]步骤4[0527][0528]将反应在无水条件中、在氩气气氛下进行。[0529]在室温下，向叔丁基(5,5‑二氟‑3‑甲基戊‑1‑炔‑3‑基)氨基甲酸酯i81(1.02g，4.37mmol)在dmf(8ml)和meoh(0.8ml)的混合物中的溶液里添加叠氮基三甲基硅烷(1.61ml，12.24mmol)和碘化铜(42mg，0.22mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌7h。将反应混合物用etoac(100ml)稀释，并且将有机层用盐水(2x100ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩至干燥。将粗品通过快速色谱法(二氧化硅，流动相：dcm/meoh，梯度从100:0至95:05)纯化。将残余物通过快速色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从90:10至50:50)再次纯化，以得到呈黄色油状物的叔丁基(4,4‑二氟‑2‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)丁烷‑2‑基)氨基甲酸酯i82(630mg，52％)。[0530]步骤5[0531][0532]将反应在无水条件中、在氩气下进行。[0533]向叔丁基(4,4‑二氟‑2‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)丁烷‑2‑基)氨基甲酸酯i82(630mg，2.28mmol)在dcm(12ml)中的溶液里添加hcl(4n，在1,4‑二噁烷中，8.55ml，34.20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物浓缩至干燥并与dcm(2x20ml)共蒸发，以得到呈白色粉末的4,4‑二氟‑2‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)丁烷‑2‑胺盐酸盐i83(540mg，定量)，将其不经进一步纯化即用于下一个步骤中。[0534]中间体i88的合成[0535]步骤1[0536][0537]将反应在无水条件中、在氩气气氛下进行。[0538]在0℃下，向1‑{[(叔丁氧基)羰基]氨基}‑3‑(二氟甲基)环丁烷‑1‑甲酸(1g，3.77mmol)在thf(10ml)中的溶液里添加dipea(788μl，4.52mmol)并逐滴添加氯甲酸乙酯(397μl，4.15mmol)。将反应在0℃下搅拌2h。将形成的沉淀物过滤并用thf(5ml)洗涤。将滤液冷却至0℃，随后逐滴添加硼氢化锂溶液(4n，在thf中，1.88ml，7.54mmol)。将反应在rt下搅拌4h。将反应混合物用水(100ml)稀释并用etoac(3x100ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经(na2so4)干燥，过滤并浓缩。将粗品通过快速色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从100/0至5/5)纯化，以得到呈白色固体的叔丁基(3‑(二氟甲基)‑1‑(羟甲基)环丁基)氨基甲酸酯i84(804mg，70％，83％纯度)。[0539]步骤2[0540][0541]如针对来自叔丁基(3‑(二氟甲基)‑1‑(羟甲基)环丁基)氨基甲酸酯i84的中间体i80的合成所述的类似地制备中间体叔丁基(3‑(二氟甲基)‑1‑甲酰基环丁基)氨基甲酸酯i85。[0542]步骤3[0543][0544]如针对来自叔丁基(3‑(二氟甲基)‑1‑甲酰基环丁基)氨基甲酸酯i85的中间体i81的合成所述的类似地制备中间体叔丁基(3‑(二氟甲基)‑1‑乙炔基环丁基)氨基甲酸酯i86。[0545]步骤4[0546][0547]如针对来自叔丁基(3‑(二氟甲基)‑1‑乙炔基环丁基)氨基甲酸酯i86的中间体i82的合成所述的类似地制备中间体叔丁基(3‑(二氟甲基)‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)环丁基)氨基甲酸酯i87。[0548]步骤5[0549][0550]如针对来自叔丁基(3‑(二氟甲基)‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)环丁基)氨基甲酸酯i87的中间体i83的合成所述的类似地制备中间体3‑(二氟甲基)‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)环丁烷‑1‑胺盐酸盐i88。[0551]3.1.16.中间体i89的合成[0552][0553]在0℃下，向乙基2‑((1‑乙炔基‑3,3‑二氟环丁基)氨基)‑2‑氧代乙酸酯i61(675mg，2.92mmol)在etoh(7ml)和h2o(2ml)的混合物中的溶液里逐滴添加naoh(1m，在etoh中，4.38ml，4.38mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将反应混合物用水(50ml)稀释，用hcl(1m，水溶液，7ml)酸化直至ph＝1，然后用dcm(3x40ml)萃取，然后用etoac/etoh(9/1；3x20ml)萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并浓缩，以给出呈米色固体的2‑((1‑乙炔基‑3,3‑二氟环丁基)氨基)‑2‑氧代乙酸i89(492mg，83％)。[0554]3.2.化合物的合成[0555]3.2.1.化合物c1的合成[0556](3s)‑n‑(3‑氰基‑4‑氟苯基)‑1‑[{[3,3‑二氟‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)环丁基]氨基}(氧代)乙酰基]吡咯烷‑3‑甲酰胺[0557][0558]将中间体i4(570mg，1.87mmol)、3,3‑二氟‑1‑(2h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)环丁烷‑1‑胺i7二盐酸盐(577mg，2.33mmol)、hatu(852mg，2.24mmol)和dipea(1.61ml，9.34mmol)在dmf(10ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去挥发性物质。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：庚烷/etoac)纯化。通过制备型hplc(固定相：rpxbridgeprepc18obd‑10μm，50x150mm，流动相：nh4hco3(0.25％在水中)/meoh)进行第二次纯化，以得到呈白色泡沫的化合物c1(254mg，49％)。[0559]lcms(方法a)：rt＝0.77min，c20h18f3n7o3的m/z计算值461，m/z实测值462[m h] ；1hnmr(400mhz,dmso‑d6)δppm14.68‑15.03(m,1h),10.46(d,j＝9.7hz,1h),9.68(s,1h),8.12(td,j＝5.7,2.9hz,1h),7.80‑7.88(m,1h),7.68‑7.78(m,1h),7.50(td,j＝9.1,2.2hz,1h),3.39‑3.98(m,4h),3.14‑3.28(m,5h),1.99‑2.26(m,2h)。[0560]3.2.2.呈hcl盐的化合物c1的合成[0561](3s)‑n‑(3‑氰基‑4‑氟苯基)‑1‑[{[3,3‑二氟‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)环丁基]氨基}(氧代)乙酰基]吡咯烷‑3‑甲酰胺盐酸盐[0562][0563]将化合物c1溶解在dcm中，并添加hcl(4m，在1,4‑二噁烷中，1ml，4.00mmol)。在减压下除去挥发性物质。将残余物在dipe中研磨并滤出，以得到化合物c1·hcl。[0564]lcms(方法b)：rt＝1.51min，c20h18f3n7o3的m/z计算值461，m/z实测值462[m h] ；1hnmr(400mhz,dmso‑d6)δppm10.56(d,j＝14.1hz,1h),9.69(s,1h),8.13(td,j＝5.9,2.6hz,1h),7.82‑7.90(m,1h),7.74(d,j＝8.6hz,1h),7.50(td,j＝9.1,1.8hz,1h),3.39‑3.99(m,4h),3.11‑3.34(m,5h),1.96‑2.29(m,2h)。[0565]3.2.3.化合物c2的合成[0566](3s)‑1‑[{[3,3‑二氟‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)环丁基]氨基}(氧代)乙酰基]‑n‑(4‑氟‑3‑甲基苯基)吡咯烷‑3‑甲酰胺[0567][0568]如针对化合物c1的合成所述的类似地制备化合物c2。将反应混合物加载在二氧化硅筒上，并且将混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：庚烷/etoac)纯化。通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：庚烷/(etoac:etoh，3:1))进行第二次纯化，以得到呈白色粉末的化合物c2(182mg，52％)。[0569]lcms(方法a)：rt＝0.82min，c20h21f3n6o3的m/z计算值450，m/z实测值451[m h] ；1hnmr(400mhz,dmso‑d6)δppm13.90‑15.72(m,1h),10.05(brd,j＝10.3hz,1h),9.69(s,1h),7.75(brd,j＝7.7hz,1h),7.47‑7.58(m,1h),7.34‑7.45(m,1h),7.06(brt,j＝9.0hz,1h),3.53‑3.98(m,4h),3.11‑3.33(m,5h),2.21(s,3h),1.97‑2.16(m,2h)。[0570]3.2.4.化合物c3的合成[0571](2s,3s)‑1‑[{[3,3‑二氟‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)环丁基]氨基}(氧代)乙酰基]‑2‑甲基‑n‑(3,4,5‑三氟苯基)吡咯烷‑3‑甲酰胺[0572][0573]将反应在无水条件下且在ar气氛下进行。[0574]向中间体i11(260mg，0.79mmol)和中间体i7盐酸盐(182mg，0.87mmol)在dmf(4ml)中的混合物里添加hatu(599mg，1.58mmol)和dipea(0.55ml，3.15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用水(10ml)稀释，并用etoac(2x15ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：dcm/meoh，梯度从100:0至95:5)纯化。将残余物溶解在nh3(7m，在meoh中，5ml)中，并且将溶液在室温下搅拌1h，浓缩至干燥，与etoac(2x5ml)共蒸发，并在真空下、在50℃下干燥过夜。最后将产物通过制备型sfc(固定相：chiralpakdaicelic20x250mm，流动相：co2，etoh 0.4％i‑prnh2)纯化，以得到化合物c3(210mg，55％)和副产物c3’(8mg，2％)。[0575]c3：[0576]lcms(方法d)：rt＝1.80min，c20h19f5n6o3的m/z计算值486，m/z实测值487[m h] ；1h1hnmr(400mhz,dmso‑d6,27℃)δppm0.90‑1.08(m,3h)1.88‑2.07(m,1h)2.20‑2.38(m,1h)3.03‑3.93(m,7h)4.45‑4.94(m,1h)7.38‑7.59(m,2h)7.63‑7.91(m,1h)9.63‑9.80(m,1h)10.25‑10.50(m,1h)14.48‑15.37(m,1h)(旋转异构体的混合物)。[0577]c3’：[0578]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,27℃)δppm1.15‑1.34(m,3h)1.93‑2.13(m,1h)2.15‑2.30(m,1h)2.75‑2.90(m,1h)3.09‑3.85(m,6h)4.18‑4.66(m,1h)7.37‑7.59(m,2h)7.61‑7.82(m,1h)9.61‑9.74(m,1h)10.35‑10.51(m,1h)13.45‑16.27(m,1h)(旋转异构体的混合物)。[0579]3.2.5.化合物c4的合成[0580][0581]中间体i25[0582](3s)‑1‑{[(1‑乙炔基‑3,3‑二氟环丁基)氨基](氧代)乙酰基}‑n‑(3,4,5‑三氟苯基)吡咯烷‑3‑甲酰胺[0583][0584]将反应在无水条件下且在ar气氛下进行。[0585]向中间体i15(0.23g，0.73mmol)在dmf(2.5ml)中的溶液里添加中间体i24(146g，0.87mmol)、ppaca(0.38ml，2.18mmol，50％纯度)和dipea(0.65ml，1.09mmol)。将反应混合物在室温下搅拌75h，并用etoac(80ml)稀释。将有机层依次用nahco3(饱和水溶液，2x80ml)、hcl(1n，水溶液，2x80ml)和盐水(2x80ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩至干燥。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：dcm/meoh，梯度从100:0至95:5)纯化，以得到中间体i25(200mg，59％，92％纯度)。[0586]化合物c4[0587](3s)‑1‑[{[3,3‑二氟‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)环丁基]氨基}(氧代)乙酰基]‑n‑(3,4,5‑三氟苯基)吡咯烷‑3‑甲酰胺[0588][0589]将反应在无水条件下且在ar气氛下进行。[0590]向中间体i25(0.20g，0.43mmol，92％纯度)在dmf(0.4ml)和meoh(0.045ml)的混合物中的溶液里添加叠氮基三甲基硅烷(85μl，0.64mmol)和cui(4.10mg，22μmol)。使用单一模式的微波(biotageinitiatorexp60系统)将反应混合物在100℃下搅拌20min，然后搅拌10min并再次搅拌10min。将反应混合物在ptfe过滤器下过滤。将滤液用etoac(100ml)稀释，并且将有机层用nh4oh(水溶液，2x100ml)和盐水(2x100ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩至干燥。将粗品通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：dcm/meoh，梯度从100:0至95:5)纯化。通过快速柱色谱法(c18，流动相：ch3cn(0.05％hcooh)/h2o(0.1％hcooh)，梯度从0:100至40:60)进行第二次纯化。将残余物溶解在etoac(30ml)中，并且将有机层用nh4hco3(0.2wt.％在h2o中)(3x30ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤，浓缩至干燥并在真空下、在50℃下干燥过夜。将产物与etoh(3x5ml)共蒸发，并在真空下、在50℃下干燥过夜，以得到化合物c4(80mg，39％)。[0591]lcms(方法c)：rt＝9.0min，c19h17f5n6o3的m/z计算值472，m/z实测值473[m h] ；1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm14.50‑14.98(m,1h),10.07‑10.37(m,1h),9.43(brs,1h),7.71(brd,j＝5.8hz,1h),7.42‑7.57(m,2h),3.78‑4.01(m,2h),3.55‑3.76(m,2h),3.13‑3.39(m,5h),2.00‑2.29(m,2h)。[0592]3.2.6.化合物c5的合成[0593](3s)‑n‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑1‑[{[3,3‑二氟‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)环丁基]氨基}(氧代)乙酰基]吡咯烷‑3‑甲酰胺[0594][0595]将反应在无水条件下且在ar气氛下进行。[0596]向中间体i19(230mg，0.57mmol，78％纯度)在dmf(10ml)中的溶液里添加中间体i7盐酸盐(240mg，1.14mmol)、ppaca(1.19ml，1.99mmol，50％纯度)和dipea(497μl，2.85mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物与另一级分(0.16mmol)合并，并用水(30ml)稀释。将水相用etoac(3x40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2x40ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在真空下浓缩。将粗混合物通过反相快速柱色谱法(c18，流动相：mecn/水，梯度从2:98至100:0)纯化。将残余物与etoh共蒸发，并在真空下、在50℃下干燥4天，以得到呈白色固体的化合物c5(167mg，49％)。[0597]lcms(方法c)：rt＝8.90min，c19h18clf3n6o3的m/z计算值470，m/z实测值471[m h] ；1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm14.49‑14.95(m,1h),10.06(brd,j＝7.1hz,1h),9.42(s,1h),7.83‑7.97(m,1h),7.71(brd,j＝4.6hz,1h),7.43‑7.54(m,1h),7.33(td,j＝9.1,1.6hz,1h),3.78‑4.02(m,2h),3.56‑3.76(m,2h),3.15‑3.39(m,5h),1.98‑2.30(m,2h)。[0598]3.2.7.化合物c6的合成[0599](2s,3s)‑n‑(3‑氰基‑4‑氟苯基)‑1‑[{[3,3‑二氟‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)环丁基]氨基}(氧代)乙酰基]‑2‑甲基吡咯烷‑3‑甲酰胺[0600][0601]如针对化合物c3的合成所述的类似地制备化合物c6。[0602]最后将产物通过制备型sfc(固定相：chiralpakdaicelic20x250mm，流动相：co2，i‑proh 0.4％i‑prnh2)纯化，以得到化合物c6(112mg，30％)和副产物c6’(13mg，4％，90％纯度)。[0603]c6：[0604]lcms(方法d)：rt＝1.58min，c21h20f3n7o3的m/z计算值475，m/z实测值476[m h] ；[0605]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,27℃)δppm0.93‑1.07(m,3h)1.92‑2.05(m,1h)2.22‑2.39(m,1h)3.08‑3.30(m,5h)3.37‑3.88(m,2h)4.47‑4.91(m,1h)7.46‑7.55(m,1h)7.73(brs,1h)7.79‑7.89(m,1h)8.06‑8.16(m,1h)9.62‑9.83(m,1h)10.31‑10.46(m,1h)14.59‑15.19(m,1h)(旋转异构体的混合物)。[0606]c6’：[0607]lcms(方法d)：rt＝1.54min，c21h20f3n7o3的m/z计算值475，m/z实测值476[m h] ；[0608]1hnmr(600mhz,dmso‑d6,87℃)δppm10.05‑10.28(m,1h),9.24‑9.48(m,1h),8.01‑8.09(m,1h),7.77‑7.87(m,1h),7.59‑7.72(m,1h),7.38‑7.46(m,1h),4.22‑4.69(m,1h),3.37‑3.87(m,2h),3.13‑3.29(m,4h),2.78‑2.90(m,1h),2.13‑2.28(m,1h),1.98‑2.12(m,1h),1.21‑1.32(m,3h)(旋转异构体的混合物)。[0609]3.2.7.化合物c7‑c10的合成[0610]根据针对化合物c4所报道的程序，在两个反应步骤中合成以下表中的最终化合物[0611][0612]3.2.8.化合物c21和类似物的合成[0613]将反应在无水条件中、在氩气气氛下进行。[0614]在室温下，向中间体i30(146mg，0.36mmol)在dmf(1.5ml)中的溶液里添加i71(113mg，0.43mmol)、dipea(0.25ml，1.45mmol)和ppaca(0.323ml，0.542mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用etoac(100ml)稀释，并且将有机层用nahco3(饱和水溶液，2x50ml)、hcl(1n，水溶液，2x50ml)和盐水(2x50ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩至干燥。将粗品通过快速色谱法(二氧化硅，流动相：dcm/meoh，梯度从100:0至95:05)纯化。将含有期望产物的级分与etoh共蒸发，在真空下、在50℃下干燥过夜，以产生呈白色粉末的标题化合物(2s,3s)‑n‑(3‑溴‑4,5‑二氟苯基)‑1‑(2‑((3,3‑二氟‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)环丁基)氨基)‑2‑氧代乙酰基)‑2‑甲基吡咯烷‑3‑甲酰胺(120mg，61％)。[0615]根据针对化合物c21所报道的程序，合成以下表中的最终化合物。[0616][0617][0618][0619][0620][0621][0622]3.2.9.手性化合物的分离[0623]以下手性化合物是通过对相应混合物进行sfc分离而获得的。[0624][0625][0626][0627][0628]3.3.lcms数据[0629][0630][0631][0632]3.4.sfc数据[0633]化合物编号rt(min)[m h] [m‑h]‑sfc方法c3’2,45546[m iprnh2] 485sfc_ac133,19476474sfc_bc25r*6,75566[m iprnh2] 505sfc_ec25s*8,14566[m iprnh2] 505sfc_ec28r*3,08541[m iprnh2] 480sfc_dc28s*3,25541[m iprnh2] 480sfc_dc29r*3,99552[m iprnh2] 491sfc_fc29s*4,61552[m iprnh2] 491sfc_fc30s*4,08523sfc_gc31r*5,81584[m iprnh2] 523sfc_cc31s*6,92584[m iprnh2] 523sfc_cc32r*4,93568[m iprnh2] 507sfc_fc32s*5,65568[m iprnh2] 507sfc_fc33r*4,12548[m iprnh2] 487sfc_cc33s*5,67548[m iprnh2] 487sfc_cc34r*6,17550[m iprnh2] 489sfc_ec34s*7,28550[m iprnh2] 489sfc_ec30r*3,56523sfc_gc37r*2,03507sfc_hc37s*2,13507sfc_hc39t2,13560[m iprnh2] sfc_ac39c2,26560[m iprnh2] sfc_a[0634]3.5.1hnmr数据[0635][0636][0637][0638][0639][0640][0641][0642]4.具有式(i)的化合物的抗hbv活性[0643]程序[0644]使用hepg2.117细胞系来测定抗hbv活性，所述细胞系是稳定的、诱导hbv产生的细胞系，其在强力霉素缺乏(四环素关闭(tet‑off)系统)下复制hbv。hepg2细胞系可从获得，编号hb‑8065。hepg2细胞系的转染可以是如sun和nassal在2006,journalofhepatology[肝脏病学杂志]45(2006)636‑645“stablehepg2‑andhuh7‑basedhumanhepatomacelllinesforefficientregulatedexpressionofinfectioushepatitisbvirus[稳定的基于hepg2‑和huh7的人肝癌细胞系用于有效调节感染性乙型肝炎病毒的表达]”中所描述的。[0645]对于抗病毒测定，hbv复制被诱导，随后用一系列稀释的化合物在96孔板中进行处理。处理3天之后，通过使用实时pcr和hbv特异引物集和探针进行胞内hbvdna的定量来确定抗病毒活性。[0646]所述化合物的细胞毒性是使用hepg2或hepg2.117细胞进行测试的，将这些细胞在化合物存在下孵育3天。使用珀金埃尔默公司(perkinelmer)的atplite发光测定系统(atpliteluminescenceassaysystem)”评估细胞的活力。[0647]结果[0648]表4：[0649][0650][0651][0652]诱导或不诱导hbc斑点[0653]将hepg2.117细胞在dmso或测试化合物的存在下、在多西环素缺乏下培养。[0654]在甲醛固定和triton‑x‑100透化后，用抗hbc一抗免疫标记乙型肝炎病毒核心蛋白(hbc)。将alexa488缀合的二抗用于荧光检测原发性hbv核心信号。将cellmaskdeepred和hoechst33258分别用于细胞质和细胞核的检测，这允许细胞区室的分割。[0655]将允许检测不同形态表型的图像分析软件用于确定细胞质或细胞核中hbv核心的水平(高含量成像分析)。当前第1页12当前第1页12
技术领域：
：1.本技术涉及酰胺衍生物，用于其制备的方法，药物组合物及其用途，更特别的是其在治疗慢性乙型肝炎病毒(hbv)感染或hbv诱发的疾病中的用途。
背景技术：
：：2.慢性乙型肝炎病毒(hbv)感染是重大的全球健康问题，影响超过5％的世界人口(全球超过3.5亿人，美国有125万人)。3.尽管有预防性hbv疫苗可供使用，但慢性hbv感染的负担仍然是重大的未得到满足的全球医学问题，原因是发展中国家大多数地区的治疗选择并不理想，而且新感染率持续不变。4.目前的治疗不能治愈，并仅限于两类药剂(干扰素α和核苷类似物/病毒聚合酶抑制剂)；抗药性、疗效低和耐受性问题限制了其影响。hbv的治愈率低至少部分归因于用单一抗病毒剂难以完全抑制病毒产生的事实。然而，持续抑制hbvdna减缓了肝脏疾病的进展并有助于预防肝细胞癌。目前hbv感染患者的治疗目标是将血清hbvdna降至低水平或不可检测水平，并最终减少或预防肝硬化和肝细胞癌的发展。5.hbv衣壳蛋白在病毒的生命周期中起着重要的作用。hbv衣壳/核心蛋白形成亚稳病毒颗粒或蛋白质壳，其在细胞间传代期间保护病毒基因组，并还在病毒复制过程中发挥核心作用，包括基因组衣壳化、基因组复制和病毒体形态发生和外出。6.衣壳结构还对环境提示作出反应，以便在病毒进入后允许不包被。7.一致地，已经发现衣壳组装和拆卸的适当时机、适当的衣壳稳定性和核心蛋白的功能对于病毒感染性是至关重要的。8.wo2015/059212(janssenr&direland(爱尔兰杨森研发公司))披露了用于治疗乙型肝炎的酰胺衍生物。9.本领域需要可增加对病毒产生的抑制并可治疗、改善或预防hbv感染的治疗剂。将此类治疗剂作为单一疗法或与其他hbv治疗或辅助治疗组合施用至hbv感染患者将导致显著降低的病毒载量、改善的预后、减少的疾病进展和增强的血清转化率。10.特别地，希望发现能够调节衣壳组装的化合物。技术实现要素：11.本发明涉及能够调节衣壳组装的化合物。本发明的化合物可以提供相对于现有技术的化合物的特性的有利平衡。因此，本文提供了具有式(i)的化合物，[0012][0013]包括其立体异构体或互变异构形式，其中：[0014]表示任选地含有一个或多个杂原子的6元芳基环，所述杂原子或每个杂原子是氮；[0015]r1、r2和r3各自独立地选自由以下组成的组：h、f、cl、br、chf2、ch2f、cf3、cn、c1‑4烷基和c3‑6环烷基；[0016]r4选自由h和f组成的组；[0017]r5a和r5b各自独立地选自由以下组成的组：h、任选地被一个或多个f取代的c1‑4烷基、和任选地被一个或多个f取代的c3‑6环烷基；[0018]r6a和r6b各自独立地选自由以下组成的组：h、任选地被一个或多个f取代的c1‑4烷基、和任选地被一个或多个f取代的c3‑6环烷基；[0019]r7a和r7b各自独立地选自由以下组成的组：h、任选地被一个或多个f取代的c1‑4烷基、和任选地被一个或多个f取代的c3‑6环烷基；[0020]q选自由以下组成的组：[0021]c1‑5烷基，其任选地被一个或多个选自由卤素组成的组的取代基取代；[0022]c2‑3烯基，其被卤素且更特别地一个或多个f取代，[0023]3元至6元单环饱和环，[0024]至多9元多环饱和环，[0025]其中所述(3元至6元单环或至多9元多环)饱和环：[0026]‑任选地并且独立地含有一个或多个杂原子，所述杂原子独立地选自n、o和s，和/或[0027]‑任选地并且独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由f、氧代、oh、c(＝o)nhch3和任选地被一个或多个f取代的c1‑4烷基组成的组；[0028]r8是h；[0029]r9选自由以下组成的组：[0030]苯基，[0031]被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自由卤素、cn、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh和oc1‑4烷基组成的组，[0032]吡啶基，[0033]被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基各自独立地选自由卤素、cn、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh和oc1‑4烷基组成的组，[0034]嘧啶基，[0035]被一个或多个取代基取代的嘧啶基，所述取代基各自独立地选自由卤素、cn、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh和oc1‑4烷基组成的组，[0036]吡嗪基，[0037]被一个或多个取代基取代的吡嗪基，所述取代基各自独立地选自由卤素、cn、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh和oc1‑4烷基组成的组，[0038]哒嗪基，[0039]被一个或多个取代基取代的哒嗪基，所述取代基各自独立地选自由卤素、cn、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh和oc1‑4烷基组成的组，[0040]含有1个至4个杂原子的5元不饱和杂环，所述杂原子各自独立地选自n、o和s，以及[0041]含有1个至4个杂原子的、被一个或多个取代基取代的5元不饱和杂环，所述杂原子各自独立地选自n、o和s，所述取代基选自由卤素、cn、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh和oc1‑4烷基组成的组；[0042]或其药学上可接受的盐或溶剂化物。[0043]本技术提供了药物组合物，所述药物组合物包含至少一种具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。[0044]本技术提供了药物组合物，所述药物组合物包含至少一种披露的化合物以及药学上可接受的载体。在另一个方面，本文提供了治疗有需要的个体的hbv感染的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或者如本文所述的药物组合物。[0045]本技术提供了包含第一化合物和第二化合物的产品，所述第一化合物和第二化合物作为组合制剂用于在有需要的哺乳动物的hbv感染或hbv诱发的疾病的预防或治疗中同时、分开或顺序使用，其中所述第一化合物不同于所述第二化合物，其中所述第一化合物是具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐或者在前一段落中描述的药物组合物，并且其中所述第二化合物是hbv抑制剂。[0046]本技术提供了抑制或减少有需要的个体的含hbvdna颗粒或含hbvrna颗粒的形成或存在的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐。[0047]本文提供的任何方法可进一步包括向所述个体施用至少一种另外的治疗剂，更特别地至少一种其他的hbv抑制剂。具体实施方式[0048]本文提供了化合物，例如具有式(i)的化合物或其药学上可接受的盐，所述化合物可显著用于治疗或预防有需要的受试者的hbv感染或hbv相关的(或hbv诱发的)病症或疾病。[0049]不受限于任何特定的作用机制，认为这些化合物调节或破坏hbv复制或感染性颗粒产生所必需的hbv衣壳组装和其他hbv核心蛋白(hbc)功能和/或可以破坏hbv衣壳组装，产生具有大大降低的感染性或复制能力的空衣壳。换言之，本文提供的化合物可以充当衣壳组装调节剂或核心蛋白变构调节剂(cpam)。[0050]本文提供的化合物具有有效的抗病毒活性，并且被认为表现出有利的代谢特性、组织分布、安全性和药物谱，并适用于人类。披露的化合物可以调节(例如，加速、延迟、抑制、破坏或减少)正常病毒衣壳组装或拆卸，结合衣壳或改变细胞多蛋白和前体的代谢。当衣壳蛋白成熟时或在病毒感染期间可以进行调节。披露的化合物可以用于调节hbvcccdna的活性或特性、或hbvrna颗粒从感染细胞内产生或释放的方法中。[0051]本技术的化合物可以加速hbv衣壳组装的动力学，从而防止pol‑pgrna复合物的衣壳化或与pol‑pgrna复合物的衣壳化相竞争，并因此阻断所述pgrna的逆转录。[0052]可以例如通过评价所述化合物诱导或不诱导乙型肝炎病毒核心蛋白(hbc)斑点的能力来评估本技术的化合物。[0053]hbc是约21kda的小蛋白，所述蛋白形成了二十面体衣壳。已经例如在diab等人,2018(antiviralresearch[抗病毒研究]149(2018)211‑220)中描述了hbc。[0054]衣壳组装调节剂可以诱导形态学上完整的衣壳的形成或多形非衣壳结构的形成。通过对hbv核心蛋白进行免疫荧光染色可以在稳定的hbv复制细胞系中观察到多形非衣壳结构，并且所述多形非衣壳结构在细胞核和细胞质中表现为“核心斑点”。[0055]因此，术语“hbc斑点”是指诱导此类多形非衣壳结构的形成的能力。[0056]在一方面，本技术更特别地涉及化合物(如本文所述)，所述化合物不诱导hbc斑点。[0057]在另一个方面，本技术更特别地涉及化合物(如本文所述)，所述化合物诱导hbc斑点。[0058]诱导或不诱导hbc斑点的能力可以通过本领域普通技术人员找到的适当的任何方法来评估，例如通过：[0059]‑使本技术的化合物与hbv感染的细胞(例如，来自(稳定的)hbv感染的细胞系的细胞或之前已从hbv患者收集到的hbv感染的细胞)接触；[0060]‑任选地固定并透化所述细胞，或任选地裂解所述细胞；以及[0061]‑确定这些细胞与本技术的化合物的接触诱导或不诱导这些细胞中的hbc斑点。[0062]确定这些细胞与本技术的化合物的接触诱导或不诱导hbc斑点可以例如涉及针对hbc的免疫荧光染色，更特别地，涉及使用抗hbc抗体针对hbc的免疫荧光染色。[0063]确定本技术的化合物具有或不具有诱导hbc斑点的能力的方法的实例包含在以下实例中描述的方法和在corcuera等人,2018中描述的免疫荧光测定(antiviralresearch[抗病毒研究](2018),doi/10.1016/j.antiviral.2018.07.011,“novelnon‑heteroarylpyrimidine(hap)capsidassemblymodifiershaveadifferentmodeofactionfromhapsinvitro[新型非杂芳基嘧啶(hap)衣壳组装改性剂在体外的作用方式与hap不同]”；参见corcuera等人,2018的§2.8)。corcuera等人,2018的图5说明了当测试化合物诱导hbc斑点(参见图5中经hap处理的细胞)和当测试化合物不诱导hbc斑点(参见图5中那些用cam(而非hap)处理的细胞)时的hbv核心形态。[0064]互补地，可以通过使用重组hbv核心二聚体(即不使用hbv感染的细胞，而使用重组hbv核心二聚体)并使用分析型尺寸排阻色谱法和电子显微镜分析实施无细胞测定，来确认化合物是否诱导多形非衣壳结构的形成：参见例如corcuera等人,2018的§2.4‑2.5和图2‑3；参见例如berke等人,2017的材料和方法以及图2(antimicrobialagentsandchemotherapy[抗菌剂与化疗]2017年8月,第61卷第8期e00560‑17“capsidassemblymodulatorshaveadualmechanismofactioninprimaryhumanhepatocytesinfectedwithhepatitisbvirus[衣壳组装调节剂在感染乙型肝炎病毒的原代人肝细胞中具有双重作用机制]”)；参见例如huber等人,2018的实验部分和图4(acsinfectdis[acs传染病]2018年12月24日.doi:10.1021/acsinfecdis.8b00235；“novelhepatitisbviruscapsid‑targetingantiviralthataggregatescoreparticlesandinhibitsnuclearentryofviralcores[新型靶向乙型肝炎病毒衣壳的抗病毒物质，其聚集核心颗粒并抑制病毒核心的核进入]”)。[0065]在实施例中，本文所述的化合物适用于单一疗法，并针对自然或天然hbv株和对当前已知药物具有抗性的hbv株是有效的。在另一个实施例中，本文所述的化合物适用于组合疗法。[0066]以下列出了用于描述本技术主题的各个术语的定义。这些定义适用于如它们在整个说明书和权利要求书中使用的术语，除非在特定情况下另行限制，单独地或作为更大基团的一部分。[0067]除非另有定义，否则本文使用的所有技术和科学术语通常具有与本领域普通技术人员通常所理解的相同的含义。通常，本文使用的命名法和细胞培养、分子遗传学、有机化学和肽化学中的实验室程序是本领域众所周知且常用的那些。[0068]如本文所用，冠词“一个/种(a和an)”是指一个/种或多于一个/种(即，至少一个/种)所述冠词的语法宾语。举例来说，“一个元素”意指一个元素或多于一个元素。此外，术语“包括(including)”以及其他形式如“包括(include)”、“包括(includes)”和“包括(included)”的使用不是限制性的。[0069]如本文所用，术语“约”将是本领域普通技术人员所理解的，并将在一定程度上根据其使用的上下文而变化。如本文所用，当涉及如量、持续时间等的可测量值时，术语“约”意在涵盖相对于指定值的±20％或±10％(包括±5％、±1％和±0.1％)的变化，因为此类变化适于执行披露的方法。[0070]如本文所用，术语“衣壳组装调节剂”是指破坏或加速或抑制或阻碍或延迟或减少或修饰正常衣壳组装(例如，在成熟期间)或正常衣壳拆卸(例如，在感染期间)或扰动衣壳稳定性从而诱导异常的衣壳形态和功能的化合物。在一个实施例中，衣壳组装调节剂加速衣壳组装或拆卸，从而诱导异常的衣壳形态。在另一个实施例中，衣壳组装调节剂与主要的衣壳组装蛋白(ca)相互作用(例如在活性位点与其结合，在变构位点与其结合，修改或阻碍折叠等)，从而破坏衣壳组装或拆卸。在又另一个实施例中，衣壳组装调节剂引起ca的结构或功能(例如，ca组装、拆卸、与底物结合、折叠成合适构象等的能力)的扰动，这减弱了病毒感染性或对病毒是致命的。[0071]如本文所用，术语“治疗(treatment或treating)”被定义为向患者应用或施用治疗剂，即披露的化合物(单独地或与另一种药剂组合)，或向来自患者的分离的组织或细胞系应用或施用治疗剂(例如，用于诊断或离体应用)，所述患者患有hbv感染、hbv感染的症状或患上hbv感染的可能性，目的是治愈、痊愈、减轻、缓解、改变、补救、改善、改进或影响hbv感染、hbv感染的症状或患上hbv感染的可能性。基于从药物基因组学领域获得的知识，此类治疗可以特别定制或修改。[0072]如本文所用，术语“预防(prevent或prevention)”意指没有障碍或疾病发展(如果没有发生障碍或疾病)、或没有进一步的障碍或疾病发展(如果已经患上了所述障碍或疾病)。还考虑到了预防与障碍或疾病相关的一些或全部症状的能力。[0073]如本文所用，术语“患者”、“个体”或“受试者”是指人或非人类哺乳动物。非人类哺乳动物包括例如家畜以及宠物，如绵羊、牛、猪、犬科动物、猫科动物和鼠科哺乳动物。优选地，患者、受试者或个体是人。[0074]如本文所用，术语“有效量”、“药学有效量”和“治疗有效量”是指无毒但足够提供期望的生物学结果的药剂量。该结果可以是疾病征象、症状或原因的减少或减轻，或任何其他期望的生物学系统变化。本领域普通技术人员使用常规实验可以确定任何个体情况下的适当治疗量。[0075]如本文所用，术语“药学上可接受的”是指不消除化合物的生物学活性或特性且相对无毒的材料(如载体或稀释剂)，即所述材料可以向个体施用而不会引起不希望的生物学效应或以有害的方式与包含所述材料的组合物的任何组分相互作用。[0076]如本文所用，术语“药学上可接受的盐”是指披露的化合物的衍生物，其中通过将现存的酸或碱部分转化为其盐形式而对母体化合物进行修饰。药学上可接受的盐的实例包括但不限于碱性残基如胺的无机酸盐或有机酸盐；酸性残基如羧酸的碱金属盐或有机盐；等。本技术的药学上可接受的盐包括例如从无毒的无机酸或有机酸形成的母体化合物的常规无毒盐。本技术的药学上可接受的盐可以通过常规化学方法从含有碱性或酸性部分的母体化合物合成。通常，此类盐可以通过使这些化合物的游离酸或碱形式与化学计算量的适当的碱或酸在水中或在有机溶剂中或者在两者的混合物中反应来制备；通常，非水性介质像醚、乙酸乙酯、乙醇、异丙醇或乙腈是优选的。合适的盐的清单见于remington'spharmaceuticalsciences[雷明顿药物科学],第17版,mackpublishingcompany[马克出版公司],伊斯顿,宾夕法尼亚州,1985,第1418页和journalofpharmaceuticalscience[药物科学杂志],66,2(1977)中，将其各自通过引用以其全部内容并入本文。[0077]如本文所用，术语“组合物”或“药物组合物”是指本技术的至少一种化合物与药学上可接受的载体的混合物。药物组合物有助于将化合物向患者或受试者施用。本领域存在多种施用化合物的技术，包括但不限于静脉内、口服、气雾剂、肠胃外、眼部、肺部和局部施用。[0078]如本文所用，术语“药学上可接受的载体”意指药学上可接受的材料、组合物或载体，如液体或固体填充剂、稳定剂、分散剂、悬浮剂、稀释剂、赋形剂、增稠剂、溶剂或囊封材料，这些材料涉及将本技术的化合物在患者体内载运或输送或载运或输送到患者体内，使得它可以发挥其预期功能。典型地，此类构建体从身体的一个器官或部分载运或输送到身体的另一个器官或部分。每种载体在与配制品的其他成分(包括本技术的化合物)相容且对患者无害的意义上必须是“可接受的”。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括：糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；粉状黄蓍胶；麦芽；明胶；滑石；赋形剂，如可可脂和栓剂蜡；油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；二醇，如丙二醇；多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；琼脂；缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；表面活性剂；海藻酸；无热原水；等渗盐水；林格氏溶液；乙醇；磷酸盐缓冲溶液；以及药物配制品中使用的其他无毒相容物质。[0079]如本文所用，“药学上可接受的载体”还包括与本技术的化合物的活性相容并对于患者来说在生理上是可接受的任何和所有的涂层剂、抗细菌剂和抗真菌剂以及吸收延迟剂等。补充活性化合物也可以掺入组合物中。“药学上可接受的载体”可以进一步包括本技术的化合物的药学上可接受的盐。可以包括在本技术的药物组合物中的其他另外成分在本领域是已知的，并例如描述于remington'spharmaceuticalsciences[雷明顿药物科学](genaro编辑,mackpublishingco.[马克出版公司],1985,伊斯顿,宾夕法尼亚州)，将其通过引用并入本文。[0080]如本文所用，除非另有说明，术语“烷基”本身或作为另一个取代基的一部分意指具有指定碳原子数的直链或支链烃(即，c1‑c3烷基或c1‑3烷基意指具有一至三个碳原子的烷基，c1‑c4烷基或c1‑4烷基意指具有一至四个碳的烷基)，并且包括直链和支链。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基。烷基的实施例通常包括但不限于c1‑c10烷基，如c1‑c6烷基，如c1‑c4烷基。[0081]如本文所用，除非另有说明，术语“烯基”本身或作为另一个取代基的一部分意指包含至少一个碳碳双键的具有指定碳原子数的直链或支链烃(即，c2‑c4烯基或c2‑4烯基意指具有二至四个碳原子的烯基)。c4‑c8烯基或c4‑8烯基意指具有四至八个碳原子的烯基。[0082]如本文所用，除非另有说明，术语“卤代”或“卤素”单独或作为另一个取代基的一部分意指氟(f)、氯(cl)、溴(br)或碘(i)原子，优选氟、氯或溴，更优选氟或氯。[0083]如本文所用，术语“饱和环”是指任选地含有一个或多个杂原子的饱和环，所述杂原子独立地选自n、o和s。[0084]在不存在此类杂原子的情况下，所述饱和环是环烷基。术语“环烷基”是指单环非芳族饱和基团，其中形成环的每个原子(即骨架原子)是碳原子。c3‑6环烷基包括具有3至6个环原子的基团。此类3元至6元饱和环包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。[0085]在饱和环含有一个或多个杂原子的情况下，这些杂原子独立地选自n、o和s。技术人员应当理解，所述一个或多个独立地选自n、o和s的杂原子将不会被例如选择以提供化学上不存在的结构。通常，应当理解，这是指技术人员不认为是异常的化学。例如，技术人员将意识到，通常在单个6元饱和环中，可以存在至多三个氮、氧或硫原子。技术人员也将意识到，通常在单个五元或六元饱和环中，可以存在两个杂原子的若干组合，如氮/氮、氮/氧、硫/氮、氧/氧和硫/硫。通常，不存在选自由o‑o、s‑n、s‑s和o‑s组成的组的相邻键。[0086]饱和环的实例包括但不限于包含一个、两个或三个杂原子，甚至更特别地一个或两个，并且最特别地一个杂原子的杂环基基团。所述环杂原子各自选自o、s和n。在实施例中，每个杂环基基团在其环体系中具有从3至6个原子，条件是所述基团的环不含两个相邻的o或s原子。除非另有说明，杂环基基团可以在提供稳定结构的任何杂原子或碳原子处附接至分子的其余部分。[0087]3元杂环基基团的实例包括但不限于氮杂环丙烷。4元杂环基基团的实例包括但不限于氮杂环丁烷和β内酰胺。5元杂环基基团的实例包括但不限于吡咯烷、噁唑烷和噻唑烷二酮。6元杂环烷基基团的实例包括但不限于哌啶、吗啉和哌嗪。[0088]杂环基基团的其他非限制性实例包括单环基团，如氮杂环丙烷、环氧乙烷、环硫乙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、吡唑烷、咪唑啉、二氧戊环、环丁砜、四氢呋喃、噻吩烷、哌啶、哌嗪、吗啉、硫代吗啉。[0089]如本文所用，术语“芳族”是指具有一个或多个多不饱和环并且具有芳族特征的碳环或杂环，即具有(4n 2)个离域π(pi)电子，其中n是整数。[0090]如本文所用，除非另有说明，单独使用或与其他术语组合使用的术语“芳基”意指含有一个或多个环(通常为一个、两个或三个环)的碳环芳族系统，其中此类环可以按悬垂方式附接在一起(如联苯基)，或者可以稠合(如萘)。芳基基团的实例包括苯基、蒽基和萘基。优选实例是苯基(例如，c6‑芳基)和联苯基(例如，c12‑芳基)。在一些实施例中，芳基基团具有六至十六个碳原子。在一些实施例中，芳基基团具有六至十二个碳原子(例如，c6‑c12‑芳基)。在一些实施例中，芳基基团具有六个碳原子(例如，c6‑芳基)。[0091]如本文所用，术语“杂芳基”或“杂芳族”是指具有芳族特征的杂环。通过参考芳族特征，技术人员意识到对环原子数的惯常限制。通常，杂芳基取代基可以由碳原子数定义，例如，c1‑12杂芳基，如c3‑9指示杂芳基基团中所含的碳原子数而不包括杂原子数。例如，c1‑c9‑杂芳基将包括另外的一至四个杂原子。可替代地，杂芳基取代基可以由环中原子(一个或多个碳和一个或多个杂原子)的总数定义，例如5元、6元。多环杂芳基可以包括一个或多个部分饱和的环。杂芳基的非限制性实例包括吡啶基、吡嗪基、嘧啶基(包括例如，2‑和4‑嘧啶基)、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基(包括例如，2‑吡咯基)、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基(包括例如，3‑和5‑吡唑基)、异噻唑基、1,2,3‑三唑基、1,2,4‑三唑基、1,3,4‑三唑基、四唑基、1,2,3‑噻二唑基、1,2,3‑噁二唑基、1,3,4‑噻二唑基和1,3,4‑噁二唑基。[0092]多环(如二环)、杂环和杂芳基的非限制性实例包括吲哚基(包括例如，3‑、4‑、5‑、6‑和7‑吲哚基)、二氢吲哚基、喹啉基、四氢喹啉基、异喹啉基(包括例如，1‑和5‑异喹啉基)、1,2,3,4‑四氢异喹啉基、噌啉基、喹喔啉基(包括例如，2‑和5‑喹喔啉基)、喹唑啉基、酞嗪基、1,8‑萘啶基、1,4‑苯并二噁烷基、香豆素、二氢香豆素、1,5‑萘啶基、苯并呋喃基(包括例如，3‑、4‑、5‑、6‑和7‑苯并呋喃基)、2,3‑二氢苯并呋喃基、1,2‑苯并异噁唑基、苯并噻吩基(包括例如，3‑、4‑、5‑、6‑和7‑苯并噻吩基)、苯并噁唑基、苯并噻唑基(包括例如，2‑苯并噻唑基和5‑苯并噻唑基)、嘌呤基、苯并咪唑基(包括例如，2‑苯并咪唑基)、苯并三唑基、硫代黄嘌呤基、咔唑基、咔啉基、吖啶基、吡咯双烷基和喹嗪基。[0093]如本文所用，术语“取代”意指原子或原子基团替换氢作为附接至另一个基团的取代基。[0094]如本文所用，术语“选自……”(例如，r4选自a、b和c)应理解为等同于术语“选自由以下组成的组：……”(例如，“r4选自由以下组成的组：a、b和c”)。[0095]本技术提供了具有式(i)的化合物：[0096][0097]包括其立体异构体或互变异构形式或其药学上可接受的盐，其中：[0098]表示任选地含有一个或多个杂原子的6元芳基环，其中所述杂原子或每个杂原子更特别地是氮(即，其中表示任选地含有一个或多个氮原子的6元芳基环)；[0099]r1、r2和r3各自独立地选自由以下组成的组：h、f、cl、br、chf2、ch2f、cf3、cn、c1‑4烷基和c3‑6环烷基；[0100]r4选自由h和f组成的组；[0101]r5a和r5b选自由以下组成的组：h、任选地被一个或多个f取代的c1‑4烷基、和任选地被一个或多个f取代的c3‑6环烷基；[0102]r6a和r6b选自由以下组成的组：h、任选地被一个或多个f取代的c1‑4烷基、和任选地被一个或多个f取代的c3‑6环烷基；[0103]r7a和r7b选自由以下组成的组：h、任选地被一个或多个f取代的c1‑4烷基、和任选地被一个或多个f取代的c3‑6环烷基；[0104]q选自由以下组成的组：[0105]c1‑5烷基，其任选地被一个或多个选自由卤素组成的组的取代基取代；[0106]c2‑3烯基，其被卤素且更特别地一个或多个f取代，[0107]3元至6元单环饱和环，[0108]至多9元多环饱和环，[0109]其中所述(3元至6元单环或至多9元多环)饱和环：[0110]‑任选地(并且独立地)含有一个或多个杂原子，所述杂原子独立地选自n、o和s，和/或[0111]‑任选地(并且独立地)被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由f、氧代、oh、c(＝o)nhch3和任选地被一个或多个f取代的c1‑4烷基组成的组；[0112]r8是h；[0113]r9选自由以下组成的组：[0114]苯基，[0115]被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基选自由卤素、cn、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh和oc1‑4烷基组成的组，[0116]吡啶基，[0117]被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基选自由卤素、cn、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh和oc1‑4烷基组成的组，[0118]嘧啶基，[0119]被一个或多个取代基取代的嘧啶基，所述取代基选自由卤素、cn、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh和oc1‑4烷基组成的组，[0120]吡嗪基，[0121]被一个或多个取代基取代的吡嗪基，所述取代基选自由卤素、cn、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh和oc1‑4烷基组成的组，[0122]哒嗪基，[0123]被一个或多个取代基取代的哒嗪基，所述取代基选自由卤素、cn、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh和oc1‑4烷基组成的组，[0124]含有1个至4个杂原子的5元不饱和杂环，所述杂原子独立地选自n、o和s，以及[0125]含有1个至4个杂原子的、被一个或多个取代基取代的5元不饱和杂环，所述杂原子独立地选自n、o和s，所述取代基选自由卤素、cn、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh和oc1‑4烷基组成的组。[0126]在具有式(i)的化合物的实施例中，q是c1‑5烷基，其被一个或多个选自由卤素组成的组的取代基取代；或是3元至6元单环饱和环，其任选地含有一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个取代基取代，所述杂原子独立地选自n、o和s，所述取代基选自由f、氧代、oh、c(＝o)nhch3、c1‑4烷基和被一个或多个f取代的c1‑4烷基组成的组。[0127]在具有式(i)的化合物的实施例中，q是3元至6元单环饱和环，其任选地含有一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个取代基取代，所述杂原子独立地选自n、o和s，所述取代基选自由f、氧代、oh、c(＝o)nhch3、c1‑4烷基和被一个或多个f取代的c1‑4烷基组成的组。[0128]在具有式(i)的化合物的实施例中，q是3元至6元单环饱和环，所述环含有一个或多个杂原子并且被一个或多个取代基取代，所述杂原子独立地选自n、o和s，所述取代基选自由f、氧代、oh、c(＝o)nhch3、c1‑4烷基和被一个或多个f取代的c1‑4烷基组成的组。[0129]在具有式(i)的化合物的实施例中，q是c1‑4烷基，其被一个或多个卤素(特别地是氟)取代；或是3元至6元单环饱和环，所述环含有一个被一个或多个取代基取代的，所述取代基选自由f和被一个或多个f取代的c1‑4烷基组成的组。[0130]在具有式(i)的化合物的实施例中，q是3元至6元单环饱和环，所述环含有一个被一个或多个取代基取代的，所述取代基选自由f和被一个或多个f取代的c1‑4烷基组成的组。[0131]在具有式(i)的化合物的实施例中，r9是5元不饱和杂环，所述环含有1个至4个杂原子并且任选地被一个或多个取代基取代，所述杂原子选自n、o和s，所述取代基选自由卤素、cn、cf3、cf2h、chf2、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh和oc1‑4烷基组成的组。如上文所讨论，在此，杂原子的数目和组合将被理解为不包括非异常的化学。[0132]在具有式(i)的化合物的实施例中，r9是三唑基并且任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由卤素和c1‑4烷基组成的组；更特别地，r9是1h‑1,2,3‑三唑基‑4‑基或4‑甲基‑1,2,3‑三唑‑4‑基。[0133]在具有式(i)的化合物的实施例中，是特别地表示苯基或吡啶基。[0134]在具有式(i)的化合物的实施例中，r1、r2和r3各自独立地选自由以下组成的组：h、f、cl、br、chf2、cf3、cn和c1‑4烷基；并且r4是h或f。[0135]在具有式(i)的化合物的实施例中，r1是h，r2是h或f，r3是cl、cn或f，并且r4是f。[0136]在具有式(i)的化合物的实施例中，r1和r2中的每个是h，r3是cl或cn，并且r4是f。[0137]在具有式(i)的化合物的实施例中，r1是h，r2、r3和r4中的每个是f。[0138]在具有式(i)的化合物的实施例中，表示苯基或吡啶基。[0139]在具有式(i)的化合物的实施例中，表示苯基。[0140]在具有式(i)的化合物的实施例中，选自由以下组成的组：[0141]在具有式(i)的化合物的实施例中，q是c1‑4烷基，其被一个或多个卤素(特别地是氟)取代；或是环丁基，其任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由f、氧代、oh、c(＝o)nhch3和任选地被一个或多个f取代的c1‑4烷基组成的组。q可以更特别地是ch2cf3或是被一个或多个氟取代的环丁基，更特别地是二氟环丁基，更特别地是3,3‑二氟环丁基。[0142]在具有式(i)的化合物的实施例中，q是任选地被一个或多个取代基取代的环丁基，所述取代基选自由f、氧代、oh、c(＝o)nhch3和任选地被一个或多个f取代的c1‑4烷基组成的组。q可以更特别地是被一个或多个氟取代的环丁基，更特别地是二氟环丁基，更特别地是3,3‑二氟环丁基。[0143]在具有式(i)的化合物的实施例中，q是ch2cf3或3,3‑二氟环丁基。[0144]在具有式(i)的化合物的实施例中，是苯基并且q是任选地被一个或多个取代基取代的环丁基，所述取代基选自由f、氧代、oh、c(＝o)nhch3和任选地被一个或多个f取代的c1‑4烷基组成的组。q可以更特别地是被一个或多个氟取代的环丁基，更特别地是二氟环丁基，更特别地是3,3‑二氟环丁基。[0145]在具有式(i)的化合物的实施例中，q是3元至6元单环饱和环，其中所述(3元至6元单环)饱和环：[0146]‑任选地(并且独立地)含有一个或多个杂原子，所述杂原子独立地选自n、o和s，和/或[0147]‑任选地(并且独立地)被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由f、氧代、oh、c(＝o)nhch3和任选地被一个或多个f取代的c1‑4烷基组成的组。[0148]可以例如是苯基。[0149]在具有式(i)的化合物的实施例中，[0150]r5a和r5b各自独立地选自由h和甲基组成的组；[0151]r6a和r6b各自独立地选自由h和甲基组成的组；并且[0152]r7a和r7b各自独立地选自由h和甲基组成的组。[0153]在具有式(i)的化合物的实施例中，[0154]r5a是甲基且r5b是h；[0155]r6a和r6b是h；并且[0156]r7a和r7b各自独立地选自由h和甲基组成的组。[0157]在具有式(i)的化合物的实施例中，[0158]r5a和r5b是h；[0159]r6a和r6b是h；并且[0160]r7a是甲基且r7b是h。[0161]明确地包括上文或下文所讨论的实施例的所有组合。[0162]根据本技术的化合物包括但不限于具有下式的化合物：[0163]表1：[0164][0165]更特别地，根据本技术的化合物包括但不限于具有式c1、c1·hcl、c2、c3、c4、c5或c6的化合物(参见上表1)。[0166]更特别地，根据本技术的化合物包括但不限于具有下式的化合物，所述式选自式c1、c1·hcl、c2、c4和c5(参见上表1)。[0167]更特别地，根据本技术的化合物包括但不限于具有下式的化合物，所述式选自式c3和c6(参见上表1)。[0168]更特别地，根据本技术的化合物包括但不限于具有下式的化合物，所述式选自式c3和c4(参见上表1)。[0169]更特别地，根据本技术的化合物包括但不限于具有下式的化合物，所述式选自式c1、c1·hcl、c2、c5和c6(参见上表1)。[0170]披露的化合物可以具有一个或多个立构中心，并且每个立构中心可以独立地以r或s构型存在。尽管所述化合物本身已被分离为单一立体异构体且为对映异构体/非对映异构体纯的，但是当绝对立体化学尚未确定时，可以将在指定中心的立体化学构型指定为(*r)、(*s)、(r*)或(s*)。无论何时在本文表明在两个相邻碳中心中的符号(*r)、(*s)、(r*)或(s*)(如通过实/虚楔形键进一步详细说明的，其中所述实/虚楔形键已被随机分配以指示顺式或反式非对映异构体)，它都是指所述化合物是如其可能被指示的单一顺式或反式非对映异构体，例如c3’对应于未确定的绝对立体化学的反式非对映异构体。本文所述的化合物以光学活性或外消旋形式存在。应当理解，本文所述的化合物涵盖具有本文所述的治疗上有用的特性的外消旋、光学活性、区域异构和立体异构形式或其组合。绝对构型是根据卡恩‑英戈尔德‑普雷洛格(cahn‑ingold‑prelog)系统指定的。当不能确定化合物的绝对r或s立体化学时，可以通过如由色谱柱、洗脱液等确定的特别色谱条件下的色谱法之后的保留时间来确定。[0171]化合物的立体异构形式是指由相同键序列键合的相同原子组成但具有不可互换的不同三维结构的所有可能的化合物。[0172]光学活性形式的制备以任何合适的方式实现，包括作为非限制性实例，通过用重结晶技术拆分外消旋形式、由光学活性起始材料合成、手性合成或使用手性固定相的色谱分离。一种或多种异构体的混合物可以被用作本文所述的披露的化合物。本文所述的化合物可含有一个或多个手性中心。这些化合物可以通过任何方式制备，包括立体选择性合成、对映异构体选择性合成、或者对映异构体或非对映异构体混合物的分离。化合物及其异构体的拆分可以通过任何方式实现，包括作为非限制性实例、化学方法、酶促方法、分步结晶、蒸馏以及色谱法。[0173]披露的化合物可以作为互变异构体存在。“互变异构体”是指质子从分子的一个原子转移到相同分子的另一个原子。所有互变异构体都包括在本文提供的化合物的范围内。[0174]因此，在前文和后文中，术语“具有式(i)的化合物”意在包括其立体异构体和其互变异构形式。[0175]本文所述的化合物还包括同位素标记的化合物，其中一个或多个原子被具有相同原子序数，但原子质量或质量数不同于自然界中常见的原子质量或质量数的原子替换。适合包含在本文所述化合物中的同位素的实例包括但不限于2h、3h、11c、13c、14c、36cl、18f、123i、125i、13n、15n、15o、17o、18o、32p和35s。同位素标记的化合物可用于药物或底物组织分布研究。用较重的同位素如氘取代可以提供较高的代谢稳定性(这可导致例如，增加的体内半衰期或降低的剂量需求)。[0176]用发射正电子的同位素如11c、18f、15o和13n取代可用于正电子发射断层成像(pet)研究以检查底物受体占用。同位素标记的化合物可以通过任何合适的方法或通过使用适当的同位素标记的试剂代替另外使用的未标记的试剂的方法来制备。[0177]本文所述的化合物可以通过其他手段标记，包括但不限于使用发色团或荧光部分、生物发光标记或化学发光标记。[0178]可以使用本文所述的技术和材料以及本领域普通技术人员已知的技术来合成本文所述的化合物和具有不同取代基的其他相关化合物。用于制备本文所述的化合物的通用方法可以通过使用适当的试剂和条件来修改，以便引入如本文提供的式中所示的各个部分。[0179]由可从商业来源获得或者使用本文所述的程序制备的化合物开始，可以使用任何合适的程序合成本文所述的化合物。[0180]本技术的化合物可用于减少有需要的个体的与hbv感染相关的病毒载量，例如，通过向有需要的个体施用治疗有效量的披露的化合物。[0181]本技术的化合物可用于减少有需要的个体的hbv感染复发，例如，通过向有需要的个体施用治疗有效量的披露的化合物。[0182]本技术的化合物可用于抑制或减少有需要的个体的含hbvdna颗粒或含hbvrna颗粒的形成或存在，例如，通过向所述个体施用治疗有效量的披露的化合物。[0183]本技术的化合物可用于减少有需要的个体的hbv感染的不良生理影响，例如，通过向所述个体施用治疗有效量的披露的化合物。[0184]本技术的化合物可用于减少、减缓或抑制有需要的个体的hbv感染，例如，通过向所述个体施用治疗有效量的披露的化合物。[0185]本技术的化合物可用于在有需要的个体中诱导来自hbv感染的肝损伤逆转，例如，通过向所述个体施用治疗有效量的披露的化合物。[0186]本技术的化合物可用于减少有需要的个体的hbv感染的长期抗病毒治疗的生理影响，例如，通过向所述个体施用治疗有效量的披露的化合物。[0187]本技术的化合物可用于预防性地治疗有需要的个体的hbv感染，其中所述个体患有潜伏性hbv感染，例如，通过向所述个体施用治疗有效量的披露的化合物。[0188]本技术的化合物可用于增加或正常化或恢复正常健康，或引起正常健康的完全恢复，或恢复预期寿命，或解决有需要的个体的病毒感染。[0189]本技术涉及药物组合物，所述药物组合物包含如本文所述的至少一种化合物或药学上可接受的盐，并且所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体。[0190]本技术涉及这样一种化合物或药学上可接受的盐或涉及这样一种药物组合物，用作药物。[0191]本技术涉及这样一种化合物或药学上可接受的盐或涉及这样一种药物组合物，用于预防或治疗有需要的哺乳动物的hbv感染或hbv诱发的疾病。[0192]本技术涉及这样一种化合物或药学上可接受的盐或涉及这样一种药物组合物，用于慢性乙型肝炎的预防、预防恶化、改善或治疗。[0193]本技术涉及这样一种化合物或药学上可接受的盐或涉及这样一种药物组合物，用于hbv诱发的疾病或病症的预防、预防恶化、改善或治疗。[0194]hbv诱发的疾病或病症包括进展性肝纤维化、导致肝硬化的炎症和坏死、末期肝病、以及肝细胞癌。此外，hbv是丁型肝炎病毒(hdv)的辅助病毒，并且据估计，全世界超过1500万人可能是hbv/hdv共同感染的，与仅患有hbv的患者相比，具有增加的快速发展为肝硬化的风险和增加的肝代偿失调(hughes,s.a.等人,lancet[柳叶刀]2011,378,73‑85)。因此，hdv感染患有hbv感染的受试者。在一个特别的实施例中，本发明的化合物可以用于治疗和/或预防hbv/hdv共感染，或与hbv/hdv共感染相关的疾病。因此，在一个特别的实施例中，所述hbv感染特别地是hbv/hdv共感染，并且所述哺乳动物(特别是人)可以是hbv/hdv共感染的，或处于hbv/hdv共感染风险下的。[0195]本技术涉及这样一种化合物或药学上可接受的盐或涉及这样一种药物组合物，用于上述用途的任一者，更特别地用于以下项的一种或多种的预防、预防恶化、改善或治疗：[0196]‑预防慢性肝炎感染，更特别地慢性乙型肝炎感染(即，预防(乙型)肝炎感染变为慢性)；[0197]‑改善或治疗肝炎相关的或肝炎诱发的(慢性)疾病或病症，更特别地乙型肝炎相关的或乙型肝炎诱发的(慢性)疾病或病症；[0198]‑预防肝炎相关的或肝炎诱发的(慢性)疾病或病症的恶化，更特别地乙型肝炎相关的或乙型肝炎诱发的(慢性)疾病或病症的恶化；[0199]‑由(慢性)肝炎感染，更特别地由(慢性)乙型肝炎感染诱发的肝纤维化阶段或肝损害程度的改善(消退或无进展)；[0200]‑改善(减少)(慢性)肝炎感染的纤维化进展率，更特别地在患有(慢性)肝炎感染(更特别地(慢性)乙型肝炎感染)的受试者中预防肝硬化(例如，预防受试者达到纤维化的肝硬化阶段)。[0201]本技术的化合物可以以非溶剂化和溶剂化形式存在。本文使用术语“溶剂化物”来描述如下分子复合物，所述分子复合物包含本技术的化合物以及一种或多种药学上可接受的溶剂分子(例如，乙醇)。[0202]术语“多晶型物”是指本技术的化合物能够以多于一种的形式或晶体结构存在。[0203]本技术的化合物可作为晶体或无定形产品进行施用。它们可以通过如沉淀、结晶、冷冻干燥、喷雾干燥或蒸发干燥等方法以例如固体填料、粉末或膜形式获得。它们可以单独施用或与一种或多种本技术的其他化合物组合施用或与一种或多种其他药物组合施用。通常，它们将作为与一种或多种药学上可接受的赋形剂相结合的配制品施用。本文使用术语“赋形剂”来描述除本技术的一种或多种化合物之外的任何成分。赋形剂的选择主要取决于诸如以下等要素：具体施用模式、赋形剂对溶解度和稳定性的影响以及剂型的性质。[0204]本技术还涉及包含第一化合物和第二化合物的产品，所述第一化合物和第二化合物作为组合制剂用于在有需要的哺乳动物的hbv感染或hbv诱发的疾病的预防或治疗中同时、分开或顺序使用，其中所述第一化合物不同于所述第二化合物，其中所述第一化合物是如本文所述的化合物或药学上可接受的盐或本技术的药物组合物，并且其中所述第二化合物是另一种hbv抑制剂。[0205]例如，第二化合物是选自下组的另一种hbv抑制剂，该组由以下组成：hbv复方药物、hbvdna聚合酶抑制剂、免疫调节剂、toll样(tlr)受体调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(hbsag)抑制剂、细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、hbv病毒进入抑制剂、反义寡核苷酸靶向病毒mrna、短干扰rna(sirna)和ddrnai内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、hbve抗原抑制剂、共价闭合环状dna(cccdna)抑制剂、类法尼醇x受体激动剂、hbv抗体、ccr2趋化因子拮抗剂、胸腺肽激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂、维甲酸诱导基因1刺激因子、nod2刺激因子、磷脂酰肌醇3‑激酶(p13k)抑制剂、吲哚胺2,3‑双加氧酶(ido)途径抑制剂、pd‑1抑制剂、pd‑l1抑制剂、重组胸腺肽α‑1、布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂、kdm抑制剂、hbv复制抑制剂、精氨酸酶抑制剂以及其他hbv药物。[0206]出于施用目的，本技术的化合物或其任一亚组可配制成多种药物形式。可引用通常用于全身性施用药物的所有组合物作为适当的组合物。为制备本技术的药物组合物，将有效量的任选地呈加成盐形式的特别的化合物作为活性成分与药学上可接受的载体组合成紧密混合物，所述载体可采用众多种形式，这取决于施用所希望的制剂形式。令人希望地，这些药物组合物呈适合于例如口服、经直肠或经皮施用的单位剂型。例如，在制备呈口服剂型的组合物时，可采用任何常见药物介质，在口服液体制剂(如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液以及溶液)的情况下，例如像水、二醇类、油类、醇类等；或者在粉末、丸剂、胶囊剂和片剂的情况下，固体载体如淀粉、糖、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。片剂和胶囊剂由于其容易施用而代表了最有利的口服单位剂型，在该情况下显然采用了固体药物载体。还包括在使用之前不久可以被转变为液体形式的固体形式制剂。在适于经皮施用的组合物中，载体任选地包含渗透增强剂和/或合适的润湿剂，任选地与小比例的具有任何性质的合适的添加剂组合，这些添加剂不会在皮肤上引入显著的有害作用。所述添加剂可以促进向皮肤施用并且/或者可以有助于制备所希望的组合物。可以按各种方式施用这些组合物，例如作为透皮贴剂、作为点涂剂(spot‑on)、作为软膏剂。还可以经由吸入或吹入法，借助于在本领域中采用的用于经由此方式施用的方法和配制品来施用本技术的化合物。因此，大体上，本技术的化合物能以溶液、悬浮液或干燥粉末的形式而被施用至肺部。[0207]为了易于施用和剂量的均一性，将上述药物组合物配制成单位剂型是特别有利的。如本文所用的单位剂型是指适合作为单位剂量的物理离散单位，每个单位含有预定量的活性成分，该预定量的活性成分经计算会与所需药物载体相结合而产生所需治疗效果。此类单位剂型的实例是片剂(包括刻痕或包衣的片剂)、胶囊剂、丸剂、粉末包(powderpacket)、糯米纸囊剂(wafer)、栓剂、可注射溶液或悬浮液以及类似剂型，及其分离多倍剂(segregatedmultiple)。[0208]在感染性疾病治疗领域中的普通技术人员将能够从下文所呈现的测试结果来确定有效量。通常，预期每日有效量将为从0.01mg/kg至50mg/kg体重，更优选从0.1mg/kg至10mg/kg体重。可以适当地将所需剂量在全天中以适当的时间间隔作为两个、三个、四个或更多个分剂量施用。所述分剂量可被配制成单位剂型，例如每单位剂型含有1至1000mg，且具体来说5至200mg的活性成分。[0209]如本领域的普通技术人员所熟知的，施用的精确剂量和频率取决于所使用的具有式(i)的具体化合物、正在被治疗的具体病症、正在被治疗的病症的严重性、具体患者的年龄、体重和总体身体状况以及个体可能服用的其他药物。此外，显而易见的是，所述有效量可以降低或提高，这取决于所治疗的受试者的应答和/或取决于给出本技术的化合物处方的医生的评估。因此，上文所述的有效量范围仅为指导且并不打算在任何程度上限制本技术的范围或使用。[0210]在化合物的制备中，可以使用若干种中间体化合物。在这方面，本披露的一个方面涉及具有下式(ii)的化合物：[0211][0212]其中r1、r2、r3、r4、r5a、r5b、r6a、r6b、r7a和r7b具有上述含义。[0213]在制备化合物时，可以使具有式(ii)的中间体与例如具有式(iii)的中间体反应：[0214][0215]其中r8、r9和q具有上述含义。[0216]根据本披露的中间体包括但不限于具有在下面给出的合成实例中显示的式的中间体化合物。[0217]术语“包含(comprising)”同义于“包括(including)”或“含有(containing)”，它是开放性的且不排除额外的、未引用的一个或多个元素、成分或方法步骤，而术语“由……组成(consistingof)”是一个封闭性术语，它排除任何额外的元素、步骤或未明确引用的成分。[0218]术语“基本上由……组成”是一个部分开放性术语，它不排除额外的、未引用的一个或多个元素、步骤或成分，只要这些额外的元素、步骤或成分不对本技术的主题的基本特性和新颖特性产生实质性影响。[0219]术语“包含(comprising)”(或“包含(comprise(s))”)因此包括术语“由……组成(consistingof)”(“由……组成(consist(s)of)”)、以及术语“基本上由……组成(essentiallyconsistingof)”(“基本上由……组成(essentiallyconsist(s)of)”)。因此，本技术中的术语“包含(comprising)”(或“包含(comprise(s))”)意指更特别地涵盖术语“由……组成(consistingof)”(“由……组成(consist(s)of)”)和术语“基本上由……组成(essentiallyconsistingof)”(“基本上由……组成(essentiallyconsist(s)of)”)。[0220]为了帮助本技术书的读者，将说明书分隔为不同的段落或部分。这些分隔不应被视为一段或一部分的实质内容与另一段或另一部分的实质内容脱节。相反，本说明书涵盖了可以考虑的各个部分、段落和句子的所有组合。[0221]本文引用的所有参考文献的每一相关披露内容均通过引用具体并入。以下实例是通过说明的方式而不是通过限制的方式提供的。[0222]实例[0223]现在将参考以下用于其一般制备的说明性合成方案和随后的具体实例来描述可用于本技术方法的示例性化合物。技术人员将认识到，为了获得本文中的各种化合物，可以适当地选择起始材料，使得最终所需的取代基将在有或没有合适的保护下通过反应方案而被携带以产生所需产物。可替代地，可能有必要或希望使用合适的基团代替最终所需的取代基，所述合适的基团可通过反应方案被携带并适当地被所需的取代基代替。除非另有说明，否则变量如上文参考式(i)所定义。反应可以在溶剂的熔点和回流温度之间进行，优选在0℃和溶剂的回流温度之间进行。可以采用常规加热或微波加热来加热反应。反应也可以在高于溶剂的正常回流温度的密封压力容器中进行。[0224]1.一般信息[0225]化学名称[0226]使用化学软件：acd/chemsketch生成化学名称。[0227]用于lcms方法的通用程序[0228]使用lc泵、二极管阵列(dad)或uv检测器以及如在对应的方法中所指定的柱进行高效液相色谱法(hplc)测量。如果必要的话，包括其他检测器(参见下文的方法表格)。[0229]将来自柱的流带至配置有大气压离子源的质谱仪(ms)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(mw)的离子在技术人员的知识内。利用适当的软件进行数据采集。[0230]通过实验保留时间(rt)和离子描述化合物。如果未在数据表中不同地指定，那么报道的分子离子对应于[m h] (质子化的分子)和/或[m‑h]‑(去质子的分子)。在化合物不是直接可电离的情况下，指定加合物类型(即[m nh4] 、[m hcoo]‑等)。获得的所有结果具有通常与所使用的方法相关的实验不确定性。[0231]下文中，“sqd”意指单四极检测器，“msd”质量选择检测器，“rt”室温，“beh”桥接的乙基硅氧烷/二氧化硅杂合物，“dad”二极管阵列检测器，“hss”高强度二氧化硅，“q‑tof”四极飞行时间质谱仪，“clnd”化学发光氮检测器，“elsd”蒸发光扫描检测器。[0232]lcms方法[0233](流速以ml/min表示；柱温(t)以℃表示；运行时间以分钟表示)。[0234][0235][0236]用于sfc方法的通用程序[0237]使用分析型超临界流体色谱(sfc)系统来进行sfc测量，所述系统由以下构成：用于递送二氧化碳(co2)和改性剂的二元泵、自动进样器、柱烘箱、配备有经得起400巴的高压流动池的二极管阵列检测器。如果配置有质谱仪(ms)，来自柱的流被引至所述(ms)。设置调谐参数(例如扫描范围、停留时间等)以便获得允许鉴定化合物的标称单一同位素分子量(mw)的离子在技术人员的知识内。利用适当的软件进行数据采集。[0238]分析型sfc‑ms方法(以ml/min表示流速；以℃表示柱温度(t)；以分钟表示运行时间，以巴表示背压(bpr))。[0239]sfc方法[0240](流速以ml/min表示；柱温(t)以℃表示；运行时间以分钟表示)。[0241][0242][0243]nmr分析[0244]1hnmr谱记录在1)brukerdpx400mhz光谱仪上、或2)brukeravance400mhz光谱仪上、或3)brukeravanceiii400mhz光谱仪上、或4)brukeravance600mhz光谱仪上、或5)brukeravanceneo400mhz光谱仪上。[0245]除非另有说明，否则在环境温度下记录nmr谱。数据报告如下：在规模、积分、多重性(s＝单峰、d＝双重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、quin＝五重峰、sext＝六重峰、sept＝七重峰、m＝多重峰、b＝宽峰或它们的组合)方面，化学位移相对于tms(δ＝0ppm)以百万分率(ppm)为单位，偶联常数j以赫兹(hz)为单位。[0246]2.缩写[0247]表3：[0248][0249][0250]3.程序[0251]3.1.中间体的合成[0252]3.1.1.中间体i4的合成[0253][0254]中间体i1[0255]叔丁基(3s)‑[(3‑氰基‑4‑氟苯基)氨基甲酰基]吡咯烷‑1‑甲酸酯[0256][0257]将5‑氨基‑2‑氟苯甲腈(13.3g，97.6mmol)、(s)‑1‑boc‑吡咯烷‑3‑甲酸(20.0g，92.9mmol)、hatu(42.4g，112mmol)和dipea(48.0ml，279mmol)在dcm(500ml)中的混合物在室温下搅拌5h。将反应混合物用水(100ml)稀释并添加hcl(12m，水溶液，25ml)。将有机层蒸发至干燥，并且将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：庚烷/etoac)纯化以得到中间体i1(30.97g)，将其照原样用于下一个步骤中。[0258]中间体i2[0259](3s)‑n‑(3‑氰基‑4‑氟苯基)吡咯烷‑3‑甲酰胺盐酸盐[0260][0261]将中间体i1(30.9g，92.9mmol)溶解于dcm(100ml)中。添加hcl(6m，在i‑proh中，155ml，929mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌过夜。将沉淀物滤出并用dipe研磨。将固体通过过滤收集并在55℃‑60℃下干燥，以得到中间体i2的第一级分(12.2g，48％)。将滤液在真空中浓缩，并添加dcm(25ml)和dipe(150ml)。将沉淀物滤出并在dipe中研磨。将固体通过过滤收集并在55℃‑60℃下干燥，以得到中间体i2的第二级分(5.6g，22％)。将滤液在真空中浓缩，以得到中间体i2的第三级分(9.38g，20％，55％纯度)。[0262]中间体i3[0263]乙基{(3s)‑[(3‑氰基‑4‑氟苯基)氨基甲酰基]吡咯烷‑1‑基}(氧代)乙酸酯[0264][0265]在0℃下，将乙基乙二酰氯酯(2.56ml，22.8mmol)添加至中间体i2(5.6g，20.8mmol)和et3n(11.5ml，83.0mmol)在dcm(50ml)中的悬浮液中。将反应混合物搅拌1h。将反应混合物用etoac(200ml)稀释并用hcl(1n水溶液)、nahco3(饱和水溶液)和盐水洗涤，干燥(mgso4)，过滤并蒸发至干燥以得到呈油状物的中间体i3。[0266]中间体i4[0267]{(3s)‑[(3‑氰基‑4‑氟苯基)氨基甲酰基]吡咯烷‑1‑基}(氧代)乙酸[0268][0269]将粗中间体i3和lioh(746mg，31.1mmol)溶解在thf(100ml)、水(5ml)和etoh(5ml)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加另外的量的lioh(200mg，8.35mmol)，并且将反应混合物再搅拌30min。将反应混合物用水(200ml)稀释并添加hcl(1m，在h2o中，41.5ml，41.5mmol)。分离各层并将水相用2‑methf(200ml)萃取。将合并的有机萃取物干燥(na2so4)，过滤并蒸发至干燥以得到中间体i4(5.94g，94％，经2步骤)。[0270]3.1.2.中间体i6的合成[0271]{(3s)‑3‑[(4‑氟‑3‑甲基苯基)氨基甲酰基]吡咯烷‑1‑基}(氧代)乙酸[0272][0273]将乙基{(3s)‑3‑[(4‑氟‑3‑甲基苯基)氨基甲酰基]吡咯烷‑1‑基}(氧代)乙酸酯i5(250mg，0.78mmol)和lioh(27.9mg，1.16mmol)溶解在thf(5ml)、水(1ml)和etoh(1ml)的混合物中。将反应混合物在室温下搅拌30min。将反应混合物用水(10ml)稀释并添加hcl(1m，在h2o中，1.16ml，1.16mmol)。分离各层并将水相用2‑methf(3x10ml)萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并蒸发至干燥以得到i6的粗混合物，将其照原样用于下一个步骤中。[0274]3.1.3.中间体i11的合成[0275][0276]中间体i8[0277]叔丁基(2s,3s)‑2‑甲基‑3‑[(3,4,5‑三氟苯基)氨基甲酰基]吡咯烷‑1‑甲酸酯[0278][0279]将反应在无水条件下且在ar气氛下进行。[0280]向2s,3s‑1‑[(叔丁氧基)羰基]‑2‑甲基吡咯烷‑3‑甲酸(250mg，1.09mmol)和3,4,5‑三氟苯胺(321mg，2.18mmol)在dmf(10ml)中的溶液里添加hatu(829mg，2.18mmol)和dipea(570μl，3.27mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h并用水(30ml)和etoac(30ml)稀释。分离各层并将水相用etoac(2x30ml)萃取。将合并的有机层依次用盐水(3x40ml)、hcl(1m，水溶液，2x30ml)和nahco3(饱和水溶液，30ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从9:1至5:5)纯化，以给出呈米色泡沫的中间体i8(314mg，78％)。[0281]中间体i9[0282](2s,3s)‑2‑甲基‑n‑(3,4,5‑三氟苯基)吡咯烷‑3‑甲酰胺盐酸盐[0283][0284]将反应在无水条件下且在ar气氛下进行。[0285]向中间体i8(316mg，0.91mmol)在dcm(3.5ml)中的溶液里添加hcl(4n，在1,4‑二噁烷中，3.4ml，13.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1h，在减压下浓缩并与dcm(2x5ml)共蒸发，以得到中间体i9，将其照原样用于下一个步骤中。[0286]中间体i10[0287]乙基{(2s,3s)‑2‑甲基‑3‑[(3,4,5‑三氟苯基)氨基甲酰基]吡咯烷‑1‑基}(氧代)乙酸酯[0288][0289]将反应在无水条件下且在ar气氛下进行。[0290]在0℃下，向中间体i9(249mg，0.85mmol)在dcm(5ml)中的溶液里依次添加et3n(472μl，3.38mmol)和乙基乙二酰氯酯(142μl，1.27mmol)。将反应混合物温热至室温并搅拌1.5h。将反应混合物在减压下浓缩，并且将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从80:20至0:100)纯化。将残余物与et2o(5ml)共蒸发，以得到呈米色泡沫的中间体i10(275mg，91％)。[0291]中间体i11[0292]{(2s,3s)‑3‑[(3,4‑二氟苯基)氨基甲酰基]‑2‑甲基吡咯烷‑1‑基}(氧代)乙酸[0293][0294]将中间体i10(275mg，0.77mmol)溶解在meoh(2ml)和thf(2ml)的混合物中。添加naoh(1m，在h2o中，2.30ml，2.30mmol)，并且将反应混合物在室温下搅拌1h。将反应混合物浓缩至干燥并添加水(5ml)。添加hcl(1n，水溶液)直至ph～1，并用etoac(2x5ml)萃取水层。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩，以得到中间体i11，将其照原样不经任何纯化即用于下一个步骤中。[0295]3.1.4.中间体i15的合成[0296][0297]中间体i12[0298]叔丁基(3s)‑3‑[(3,4,5‑三氟苯基)氨基甲酰基]吡咯烷‑1‑甲酸酯[0299][0300]如针对中间体i8的合成所述的类似地制备中间体i12。[0301]将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从80:20至50:50)纯化，以给出呈米色固体的中间体i12(695mg，87％)。[0302]中间体i13[0303](3s)‑n‑(3,4,5‑三氟苯基)吡咯烷‑3‑甲酰胺盐酸盐[0304][0305]如针对中间体i9的合成所述的类似地制备中间体i13。[0306]中间体i14[0307]乙基氧代{(3s)‑3‑[(3,4,5‑三氟苯基)氨基甲酰基]吡咯烷‑1‑基}乙酸酯[0308][0309]如针对中间体i10的合成所述的类似地制备中间体i14。[0310]将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从70:30至0:100)纯化。将残余物与et2o(5ml)共蒸发，以得到呈黄色固体的中间体i14(585mg，86％)。[0311]中间体i15[0312]氧代{(3s)‑3‑[(3,4,5‑三氟苯基)氨基甲酰基]吡咯烷‑1‑基}乙酸[0313][0314]如针对中间体i11的合成所述的类似地制备中间体i15，并将其不经任何纯化即用于下一个步骤中。[0315]3.1.5.中间体i19的合成[0316][0317]中间体i16[0318]叔丁基(3s)‑3‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基甲酰基]吡咯烷‑1‑甲酸酯[0319][0320]如针对中间体i8的合成所述的类似地制备中间体i16。[0321]将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从100:0至60:40)纯化。将残余物与dcm共蒸发，以得到呈米色泡沫的中间体i16(1.2g，定量)。[0322]中间体i17[0323](3s)‑n‑(3‑氯‑4‑氟苯基)吡咯烷‑3‑甲酰胺盐酸盐[0324][0325]如针对中间体i9的合成所述的类似地制备中间体i17。[0326]中间体i18[0327]乙基{(3s)‑3‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基甲酰基]吡咯烷‑1‑基}(氧代)乙酸酯[0328][0329]如针对中间体i10的合成所述的类似地制备中间体i18。[0330]将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从50:50至0:100)纯化。将残余物与dcm共蒸发，以得到中间体i18(570mg，79％，79％纯度)。[0331]中间体i19[0332]{(3s)‑3‑[(3‑氯‑4‑氟苯基)氨基甲酰基]吡咯烷‑1‑基}(氧代)乙酸[0333][0334]如针对中间体i11的合成所述的类似地制备中间体i19，并将其不经任何纯化即用于下一个步骤中。[0335]3.1.6.中间体i23的合成[0336][0337]中间体i20[0338]叔丁基(2s,3s)‑3‑[(3‑氰基‑4‑氟苯基)氨基甲酰基]‑2‑甲基吡咯烷‑1‑甲酸酯[0339][0340]如针对中间体i8的合成所述的类似地制备中间体i20。[0341]将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从90:10至50:50)纯化，以得到呈米色泡沫的中间体i20(337mg，83％，94％纯度)。[0342]中间体i21[0343](2s,3s)‑n‑(3‑氰基‑4‑氟苯基)‑2‑甲基吡咯烷‑3‑甲酰胺盐酸盐[0344][0345]如针对中间体i9的合成所述的类似地制备中间体i21。[0346]中间体i22[0347]乙基{(2s,3s)‑3‑[(3‑氰基‑4‑氟苯基)氨基甲酰基]‑2‑甲基吡咯烷‑1‑基}(氧代)乙酸酯[0348][0349]如针对中间体i10的合成所述的类似地制备中间体i22。[0350]将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从70:30至0:100)纯化。将残余物与et2o(5ml)共蒸发，以得到中间体i22(288mg，91％)。[0351]中间体i23[0352]{(2s,3s)‑3‑[(3‑氰基‑4‑氟苯基)氨基甲酰基]‑2‑甲基吡咯烷‑1‑基}(氧代)乙酸[0353][0354]如针对中间体i11的合成所述的类似地制备中间体i23，并将其不经任何纯化即用于下一个步骤中。[0355]3.1.7.中间体i25‑i28的合成[0356]除非另外说明，否则按照针对中间体i11所报道的程序，在四个反应步骤中合成以下中间体。[0357][0358][0359]3.1.8.中间体i30的合成[0360]步骤1[0361][0362]将反应在无水条件中、在ar气氛下进行。[0363]在rt下，向(2s,3s)‑1‑[(叔丁氧基)羰基]‑2‑甲基吡咯烷‑3‑甲酸(130mg，0.46mmol)在dmf(3ml)中的溶液里添加3‑溴‑4,5‑二氟苯胺(191mg，0.92mmol)、hatu(348mg，0.92mmol)和dipea(0.24ml，1.37mmol)。[0364]将反应混合物在室温下搅拌过夜并用etoac(100ml)稀释。将有机层分离并依次用nahco3(饱和水溶液，2x50ml)、hcl(1m，水溶液，2x50ml)和盐水(2x50ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩至干燥。将粗品通过快速色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从90:10至50:50)纯化，以得到呈米色粉末的叔丁基(2s,3s)‑3‑((3‑溴‑4,5‑二氟苯基)氨基甲酰基)‑2‑甲基吡咯烷‑1‑甲酸酯i29(165mg，78％)。[0365]步骤2[0366][0367]将反应在无水条件中、在ar气氛下进行。[0368]向叔丁基(2s,3s)‑3‑((3‑溴‑4,5‑二氟苯基)氨基甲酰基)‑2‑甲基吡咯烷‑1‑甲酸酯i29(165mg，0.36mmol)在dcm(2ml)中的溶液里添加hcl(4n，在1,4‑二噁烷中，1.36ml，5.43mmol)。将反应混合物在rt下搅拌2h，在真空中浓缩并与dcm(2x20ml)共蒸发，以得到呈米色油状物的标题化合物(2s,3s)‑n‑(3‑溴‑4,5‑二氟苯基)‑2‑甲基吡咯烷‑3‑甲酰胺盐酸盐i30(146mg，100％，88％纯度)。[0369]3.1.9.中间体i34的合成[0370]步骤1[0371][0372]将反应在无水条件中、在氩气气氛下进行。[0373]向在0℃下冷却的叔丁基(2s,4s)‑4‑羟基‑2‑甲基吡咯烷‑1‑甲酸酯(2g，9.94mmol)在dcm(32ml)中的溶液里添加et3n(2.67ml，19.2mmol)和甲磺酰氯(1.11ml，14.4mmol)，并且将反应混合物在0℃下搅拌1.5h。添加水(55ml)并用dcm(2x75ml)萃取水层。将合并的有机层用hcl(1n，水溶液，50ml)、nahco3(饱和水溶液，50ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(硅胶，流动相：环己烷/etoac，梯度从80/20至40/60)纯化，以得到呈无色油状物的叔丁基(2s,4s)‑2‑甲基‑4‑((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷‑1‑甲酸酯i31(1.97g，67％)。[0374]步骤2[0375][0376]将反应在无水条件中、在氩气气氛下进行。[0377]向叔丁基(2s,4s)‑2‑甲基‑4‑((甲基磺酰基)氧基)吡咯烷‑1‑甲酸酯i31(1.33g，4.48mmol)在dmf(13ml)中的溶液里添加四丁基氰化铵(2.22g，8.28mmol)，并且将反应混合物在55℃下加热24h。[0378]添加水(25ml)并用etoac(2x30ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过快速色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从80/20至40/60)纯化，以得到呈无色油状物的叔丁基(2s,4s)‑4‑氰基‑2‑甲基吡咯烷‑1‑甲酸酯i32(587mg，62％)。[0379]步骤3[0380][0381]将叔丁基(2s,4s)‑4‑氰基‑2‑甲基吡咯烷‑1‑甲酸酯i32(587mg，2.78mmol)溶解在hcl(37％水溶液，3ml)中，并且将反应混合物在100℃下搅拌1h。将反应混合物在6h期间在真空下浓缩并干燥，以得到呈米色固体的(3s,5s)‑1‑(叔丁氧基羰基)‑5‑甲基吡咯烷‑3‑甲酸盐酸盐i33(580g，100％，80％纯度)，将其不经进一步纯化即用于下一个步骤中。[0382]步骤4[0383][0384]将反应在氩气气氛下进行。[0385]向在0℃下冷却的(3s,5s)‑1‑(叔丁氧基羰基)‑5‑甲基吡咯烷‑3‑甲酸盐酸盐i33(512mg，2.47mmol)在丙酮(5.5ml)和水(5.5ml)的混合物中的溶液里添加二碳酸二叔丁酯(742mg，0.34mmol)和dipea(2.16ml，12.4mmol)，并且将反应混合物在rt下搅拌4h。[0386]将反应混合物溶解在水(15ml)和etoac(15ml)中。将水层分离并用hcl(3n，水溶液)酸化至ph为约1。用etoac(2x30ml)萃取水层。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤，浓缩并与dcm(3x15ml)共蒸发，以得到呈无色油状物的标题化合物(3s,5s)‑1‑(叔丁氧基羰基)‑5‑甲基吡咯烷‑3‑甲酸i34(560mg，78％，79％纯度)。[0387]3.1.10.中间体i35‑i40的合成[0388]除非另外说明，否则按照针对中间体i30所报道的程序，在两个反应步骤中合成以下中间体。[0389][0390][0391]*步骤1：使用丙基膦酸酐(ppaca)代替hatu。[0392]**步骤2：使用另一种方法：将反应在无水条件中、在h2气氛下(大气压)进行。将在meoh(15ml)中的苄基(3r,4s)‑3‑甲基‑4‑((3,4,5‑三氟苯基)氨基甲酰基)吡咯烷‑1‑甲酸酯(219mg，0.39mmol)用氩气吹扫，然后添加pd/c(10％，21mg，0.02mmol)，并且将混合物用h2吹扫。将反应在室温下在h2下搅拌16h。然后，将催化剂在hyflosupercel上滤出，将滤饼用etoac(30ml)冲洗，并且将滤液在减压下浓缩然后与hcl(4n，在1,4‑二噁烷中，7ml)共蒸发，得到呈无色油状物的(3s,4r)‑4‑甲基‑n‑(3,4,5‑三氟苯基)吡咯烷‑3‑甲酰胺盐酸盐i40，将其不经进一步纯化即用于下一个步骤中。[0393]3.1.11.中间体i43的合成[0394]步骤1[0395][0396]将反应在无水条件中、在ar气氛下进行。[0397]在rt下，向(2s,3s)‑1‑[(叔丁氧基)羰基]‑2‑甲基吡咯烷‑3‑甲酸(130mg，0.46mmol)在dcm(3ml)中的溶液里添加三氯乙腈(0.09ml，0.92mmol)和三苯基膦(240mg，0.912mmol)；弱放热反应。将反应混合物在回流下搅拌2小时，以得到叔丁基(2s,3s)‑3‑(氯羰基)‑2‑甲基吡咯烷‑1‑甲酸酯i41(113mg，定量)，将其照原样用于下一个反应步骤中。[0398]步骤2[0399][0400]将反应在无水条件中、在ar气氛下进行。[0401]向冷却至0℃的2,3,4‑三氟苯胺(0.04ml，0.43mmol)在thf(2ml)中的溶液里添加吡啶(0.10ml，1.28mmol)。在0℃下，向先前在0℃下冷却的此溶液里逐滴添加中间体叔丁基(2s,3s)‑3‑(氯羰基)‑2‑甲基吡咯烷‑1‑甲酸酯i41(113mg，0.46mmol)；伴随气体逸出的放热反应。将所得混合物在rt下保持搅拌18h。将反应混合物在真空中浓缩。将粗品通过快速色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从100至70:30)纯化，以得到呈橙色油状物的叔丁基(2s,3s)‑2‑甲基‑3‑((2,3,4‑三氟苯基)氨基甲酰基)吡咯烷‑1‑甲酸酯i42(165mg，99％)。[0402]步骤3[0403][0404]将反应在无水条件中、在ar下进行。[0405]向叔丁基(2s,3s)‑2‑甲基‑3‑((2,3,4‑三氟苯基)氨基甲酰基)吡咯烷‑1‑甲酸酯(165mg，0.42mmol)在dcm(6ml)中的溶液里添加hcl(4n，在1,4‑二噁烷中，1.59ml，6.35mmol)。将反应混合物在rt下搅拌1h，在真空中浓缩并与dcm(3x15ml)共蒸发，以得到呈米色粉末的标题化合物(2s,3s)‑2‑甲基‑n‑(2,3,4‑三氟苯基)吡咯烷‑3‑甲酰胺盐酸盐i43(132mg，98％)。[0406]3.1.12.中间体i51的合成[0407]步骤1[0408][0409]将反应在无水条件中、在ar气氛下进行。[0410]在rt下，向乙酰乙酸苄酯(30ml，174mmol)和dbu(26.0ml，174mmol)在甲苯(350ml)中的溶液里添加烯丙基溴(15ml，174mmol)在甲苯(170ml)中的溶液，并且将反应混合物在rt下搅拌18h。将反应混合物过滤并用甲苯(150ml)冲洗。将滤液用水(250ml)、盐水(250ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从95/5至90/10)纯化，以得到呈无色液体的(rac)‑苄基2‑乙酰基戊‑4‑烯酸酯i44(23.2g，57％)。[0411]步骤2[0412][0413]将反应在无水条件中、在ar气氛下进行。[0414]在rt下，向(rac)‑苄基2‑乙酰基戊‑4‑烯酸酯i44(22.8g，98.2mmol)和acoh(5.62ml，98.2mmol)在甲苯(350ml)中的溶液里添加(s)‑(‑)‑1‑苯基乙胺(25.3ml，196mmol)，并且使用迪安斯塔克(dean‑stark)将反应混合物加热至135℃持续24h。将反应混合物在真空中浓缩。将残余物吸收于et2o(100ml)中并进行超声处理。通过过滤除去沉淀物，然后将滤液浓缩，吸收于et2o(40ml)中并进行超声处理。通过过滤除去所得固体。将滤液在真空下浓缩并干燥，以给出呈黄色油状物的苄基(s)‑2‑(1‑((1‑苯基乙基)氨基)亚乙基)戊‑4‑烯酸酯i45(41.8g，99％，79％纯度)，将其不经进一步纯化即用于下一个步骤中。[0415]步骤3[0416][0417]将反应在无水条件中、在ar气氛下进行。[0418]在rt下，向苄基(s)‑2‑(1‑((1‑苯基乙基)氨基)亚乙基)戊‑4‑烯酸酯i45(41.7g，97.8mmol)在dcm(800ml)中的溶液里添加nahco3(9.86g，117mmol)，然后添加i2(29.8g，117mmol)，并且将反应混合物在rt下搅拌18h。[0419]将反应混合物用na2s2o3(1m，水溶液，2x500ml)、盐水(500ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物通过色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从95/5至85/15)纯化，以给出呈淡黄色油状物的苄基5‑(碘甲基)‑2‑甲基‑1‑((s)‑1‑苯基乙基)‑4,5‑二氢‑1h‑吡咯‑3‑甲酸酯i46(30.3g，67％)。[0420]步骤4[0421][0422]将反应在氢气气氛下进行。[0423]在rt下，向苄基5‑(碘甲基)‑2‑甲基‑1‑((s)‑1‑苯基乙基)‑4,5‑二氢‑1h‑吡咯‑3‑甲酸酯i46(10g，21.7mmol)在meoh(150ml)中的溶液里添加et3n(6.04ml，43.4mmol)。将反应混合物用氩气吹扫并回填两次，然后添加雷尼镍浆液(约1g，水中的悬浮液)。[0424]将反应混合物用氩气吹扫并回填两次，然后用氢气吹扫并回填，并在rt下搅拌6h。将催化剂通过垫过滤并用meoh(50ml)冲洗，并且将滤液在真空中浓缩。将残余物悬浮于etoac(200ml)中，并且通过过滤除去所得固体(et3n.hcl)。将滤液在真空中浓缩。将粗混合物通过色谱法(二氧化硅，干燥负载，流动相：环己烷/etoac，梯度从100/0至85/15)纯化。将残余物在24h期间在真空下(9x10‑2毫巴，rt)干燥，以给出呈非对映异构体混合物的苄基2,5‑二甲基‑1‑((s)‑1‑苯基乙基)‑4,5‑二氢‑1h‑吡咯‑3‑甲酸酯i47r*/i47s*(6g，83％)，将其通过sfc(固定相：chiralpakdaicelic20x250mm，流动相：co2，etoh 0.4iprnh2)分离成相应的对映异构体，产生苄基(r*)‑2,5‑二甲基‑1‑((s)‑1‑苯基乙基)‑4,5‑二氢‑1h‑吡咯‑3‑甲酸酯i47r*和苄基(s*)‑2,5‑二甲基‑1‑((s)‑1‑苯基乙基)‑4,5‑二氢‑1h‑吡咯‑3‑甲酸酯i47s*。[0425]步骤5[0426][0427]将反应在无水条件中、在氩气气氛下进行。[0428]在室温下，将acoh(1.49ml，25.9mmol)添加至苄基(r*)‑2,5‑二甲基‑1‑((s)‑1‑苯基乙基)‑4,5‑二氢‑1h‑吡咯‑3‑甲酸酯i47r*(2.90g，8.65mmol)在ch3cn(40ml)中的溶液中。将反应混合物冷却至0℃，并经10min分批添加三乙酰氧基硼氢化钠(4.58g，21.6mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌3小时，然后在室温下搅拌2小时。将粗品(含有两种非对映异构体的混合物)通过快速色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从10/0至0/100)纯化，产生三种级分：期望的苄基(2s,3s,5s)‑2,5‑二甲基‑1‑((s)‑1‑苯基乙基)吡咯烷‑3‑甲酸酯(705mg，22％)的第一级分；通过快速色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度10/0至90/10)再次纯化以得到苄基(2s,3s,5s)‑2,5‑二甲基‑1‑((s)‑1‑苯基乙基)吡咯烷‑3‑甲酸酯i48(578mg，20％)的相同化合物的第二级分；苄基(2r,3r,5s)‑2,5‑二甲基‑1‑((s)‑1‑苯基乙基)吡咯烷‑3‑甲酸酯i49(1.2g)的不纯的第三级分。[0429]注意：通过2dnmr分析实现结构拆分。[0430]步骤6[0431][0432]将反应在无水条件中、在氢气气氛下进行。[0433]将苄基(2s,3s,5s)‑2,5‑二甲基‑1‑((s)‑1‑苯基乙基)吡咯烷‑3‑甲酸酯i48(705mg，1.89mmol)在meoh(2ml)中的溶液用氮气吹扫并回填，然后在室温下添加pd/c(10％，70mg，0.07mmol)。将反应混合物用氮气吹扫并回填，然后用氢气吹扫并回填，并在室温下、在氢气气氛下搅拌60h。将催化剂通过垫过滤并用meoh(70ml)冲洗。将滤液浓缩，以得到呈黄色固体的(2s,3s,5s)‑2,5‑二甲基吡咯烷‑3‑甲酸i50(428mg，100％，63％纯度)，将其不经进一步纯化即用于下一个步骤中。[0434]步骤7[0435][0436]将反应在氩气气氛下进行。[0437]在0℃下，向(2s,3s,5s)‑2,5‑二甲基吡咯烷‑3‑甲酸i50(314mg，2.19mmol)在丙酮(2ml)和水(2ml)中的溶液里顺利添加et3n(0.92ml，6.58mmol)和二碳酸二叔丁酯(574mg，2.63mmol)。将所得反应混合物在0℃下搅拌2h。将混合物温热至室温并搅拌2h。添加水(20ml)和etoac(20ml)并分离各层。将水层用hcl(3n，水溶液)酸化直至ph＝1，然后用etoac(3x50ml)萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并浓缩，以得到呈米色油状物的(2s,3s,5s)‑1‑(叔丁氧基羰基)‑2,5‑二甲基吡咯烷‑3‑甲酸i51(565mg，98％)，将其不经进一步纯化即用于下一个步骤中。[0438]3.1.13.中间体i52‑i60的合成[0439]除非另外说明，否则按照针对中间体i43所报道的程序，在三个反应步骤中合成以下中间体。[0440][0441][0442]*步骤2：使用dipea和dcm代替吡啶和thf。[0443]3.1.14.中间体i64的合成[0444]步骤1[0445][0446]将反应在无水条件中、在氩气下进行。[0447]向冷却至0°的中间体i24(1.98g，10.81mmol)在dcm(40ml)中的溶液里添加吡啶(2.18ml，27.03mmol)，然后添加草酰氯乙酯(1.45ml，12.97mmol)，并且将反应混合物在rt下搅拌1.5h。将反应混合物用nahco3(饱和水溶液，40ml)淬灭。用dcm(2x40ml)萃取水层。将合并的有机层用hcl(1n，水溶液，40ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将粗混合物通过快速色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从85/15至60/40)纯化，以得到呈黄色油状物的乙基2‑((1‑乙炔基‑3,3‑二氟环丁基)氨基)‑2‑氧代乙酸酯i61(1.65g，65％)。[0448]步骤2[0449][0450]将反应在无水条件中、在氩气下进行。[0451]向乙基2‑((1‑乙炔基‑3,3‑二氟环丁基)氨基)‑2‑氧代乙酸酯(365mg，1.56mmol)在thf(18ml)中的溶液里添加叠氮基甲基新戊酸酯(0.26ml，1.71mmol)、碘化铜(1.19g，6.23mmol)、dipea(1.09ml，6.23mmol)和nbs(1.11g，6.23mmol)，并且将反应混合物在rt下搅拌2h。将反应混合物在水(30ml)中稀释。用etoac(4x40ml)萃取水层。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将粗混合物通过快速色谱法(二氧化硅，流动相：dcm/meoh，梯度从100/0至95/5)纯化，以得到呈棕色固体的(4‑(1‑(2‑乙氧基‑2‑氧代乙酰胺基)‑3,3‑二氟环丁基)‑5‑碘‑1h‑1,2,3‑三唑‑1‑基)甲基新戊酸酯i62(700mg，87％)。[0452]步骤3[0453][0454]将反应在氩气气氛下进行。[0455]向(4‑(1‑(2‑乙氧基‑2‑氧代乙酰胺基)‑3,3‑二氟环丁基)‑5‑碘‑1h‑1,2,3‑三唑‑1‑基)甲基新戊酸酯i62(418mg，0.811mmol)在ch3cn(4ml)和水(4ml)的混合物中的溶液里添加氯化钾(302mg，4.06mmol)。将反应混合物在160℃下、在微波辐射下(biotageinitiatorexp60系统)搅拌30分钟。将反应混合物用水(50ml)稀释。用etoac(3x50ml)萃取水层。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将粗混合物通过快速色谱法(二氧化硅，流动相：dcm/meoh，梯度从100/0至97/3)纯化，以得到呈黄色油状物的(5‑氯‑4‑(1‑(2‑乙氧基‑2‑氧代乙酰胺基)‑3,3‑二氟环丁基)‑1h‑1,2,3‑三唑‑1‑基)甲基新戊酸酯i63(147mg，43％)。[0456]步骤4[0457][0458]向(5‑氯‑4‑(1‑(2‑乙氧基‑2‑氧代乙酰胺基)‑3,3‑二氟环丁基)‑1h‑1,2,3‑三唑‑1‑基)甲基新戊酸酯i63(290mg，0.65mmol)在水(2ml)和meoh(4ml)的混合物中的溶液里添加氢氧化钾(181mg，3.23mmol)，并且将反应混合物在rt下搅拌1.5h。然后除去甲醇并添加水(15ml)。将水层用etoac(15ml)洗涤并用hcl(1n，水溶液)酸化直至ph为约1。用etoac(3x30ml)萃取水层。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物与环己烷(3x5ml)共蒸发，以产生2‑((1‑(5‑氯‑1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)‑3,3‑二氟环丁基)氨基)‑2‑氧代乙酸i64(175mg，81％，84％纯度)，将其不经进一步纯化即用于下一个反应步骤中。[0459]中间体i69的合成[0460]步骤1[0461][0462]在0℃下，将二甲基(1‑重氮‑2‑氧代丙基)膦酸酯(0.62ml，4.15mmol)添加至叔丁基(4,4,4‑三氟‑1‑氧代丁烷‑2‑基)氨基甲酸酯(1g，4.15mmol)和k2co3(145mg，8.29mmol)在meoh中的悬浮液中。30分钟后，将反应混合物温热至室温并继续搅拌过夜。将反应混合物蒸发至干燥。将残余物在二乙醚(5ml)和水(5ml)之间分配。将有机层经na2so4干燥，过滤并蒸发至干燥。将残余物照原样用于下一个步骤中。[0463]步骤2[0464][0465]将叔丁基(5,5,5‑三氟戊‑1‑炔‑3‑基)氨基甲酸酯i65(0.75g，3.16mmol)、叠氮基三甲基硅烷(1.23ml，8.85mmol)和碘化铜(30.11mg，0.16mmol)分散在dmf(5ml)和meoh(0.5ml)中，并在100℃下加热5小时。在减压下除去挥发性物质，并且将残余物在二氧化硅上使用庚烷至etoac梯度纯化，产生呈白色粉末的叔丁基(3,3,3‑三氟‑1‑(2h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)丙基)氨基甲酸酯i66(490mg，55％产率)。[0466]步骤3[0467][0468]将叔丁基(3,3,3‑三氟‑1‑(2h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)丙基)氨基甲酸酯i66(3.47g，12.38mmol)溶解在hcl(6m，在iproh中，33ml，198.11mmol)中，并在rt下搅拌2h。在减压下除去挥发性物质，并且将残余物与dipe(3x50ml)共蒸发。将残余物用dipe(60ml)研磨15分钟。将悬浮液过滤，并且将残余物在真空中、在50℃下干燥过夜，产生呈淡绿色粉末的3,3,3‑三氟‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)丙烷‑1‑胺盐酸盐i67(2.44g，91％产率)。[0469]步骤4[0470][0471]将反应在无水条件中、在氩气气氛下进行。[0472]在0℃下，向3,3,3‑三氟‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)丙烷‑1‑胺盐酸盐i67(400mg，1.85mmol)在dcm(13ml)中的溶液里添加et3n(772μl，5.54mmol)和草酰氯乙酯(217μl，1.94mmol)。将反应在0℃下搅拌2h。将反应混合物用水(100ml)淬灭，并用etoac(2x100ml)萃取。将合并的有机层用hcl(1n，水溶液，100ml)、nahco3(饱和水溶液，100ml)、盐水(100ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩，以得到呈白色固体的乙基2‑氧代‑2‑((3,3,3‑三氟‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)丙基)氨基)乙酸酯i68(555mg，90％，84％纯度)，将其照原样用于下一个步骤中。[0473]步骤5[0474][0475]将反应在氩气气氛下进行。[0476]在0℃下，向乙基2‑氧代‑2‑((3,3,3‑三氟‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)丙基)氨基)乙酸酯i68(520mg，1.86mmol)在etoh(5ml)和h2o(5ml)的混合物中的溶液里添加氢氧化锂(89.0mg，3.71mmol)。将反应搅拌过夜，允许冰浴达到室温。添加另外的氢氧化锂(44.3mg，1.86mmol)，并且将反应在室温下搅拌4h。将反应混合物用水(30ml)稀释，用hcl(3n，水溶液)酸化直至ph为约1，并用etoac(3x100ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩，以得到呈白色固体的2‑氧代‑2‑((3,3,3‑三氟‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)丙基)氨基)乙酸i69(511mg，95％，87％纯度)，将其照原样用于下一个步骤中。[0477]中间体i71的合成[0478]步骤1[0479][0480]将反应在无水条件中、在氩气气氛下进行。[0481]在室温下，向中间体乙基2‑((1‑乙炔基‑3,3‑二氟环丁基)氨基)‑2‑氧代乙酸酯i61(1.64g，4.75mmol)在dmf(4ml)和etoh(0.4ml)的混合物中的溶液里添加叠氮基三甲基硅烷(0.94ml，7.14mmol)和碘化铜(45mg，0.24mmol)。将反应混合物密封入微波反应小瓶中，并在100℃下加热11小时。将混合物冷却室温，然后用etoac(300ml)稀释。将有机层用盐水(2x80ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将粗混合物通过快速色谱法(二氧化硅，流动相：dcm/meoh，梯度从100:0至98:2)纯化，以得到呈白色粉末的乙基2‑((3,3‑二氟‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)环丁基)氨基)‑2‑氧代乙酸酯i70(984mg，76％)。[0482]步骤2[0483][0484]根据针对来自乙基2‑((3,3‑二氟‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)环丁基)氨基)‑2‑氧代乙酸酯的中间体i69所报道的程序，合成中间体2‑((3,3‑二氟‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)环丁基)氨基)‑2‑氧代乙酸i71。[0485]3.1.15.中间体i78的合成[0486]步骤1[0487][0488]将反应在无水条件中、在氩气气氛下进行。[0489]向冷却至0℃的甲基1‑([(叔丁氧基)羰基]氨基)‑3,3‑二氟环丁烷‑1‑甲酸酯(20.0g，75.4mmol)在thf(200ml)中的溶液里逐滴添加libh4(4m，在thf中，75.4ml，301.6mmol)。将混合物在0℃下搅拌20min，然后在rt下搅拌1.5h。将混合物冷却至约15℃，并且非常缓慢地添加柠檬酸(1m，水溶液，150ml)。添加水(150ml)并用dcm(3x200ml)萃取水层。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并浓缩，以得到呈白色固体的叔丁基(3,3‑二氟‑1‑(羟甲基)环丁基)氨基甲酸酯i72(19.57g，定量)，将其照原样用于下一个反应步骤中。[0490]步骤2[0491][0492]将反应在无水条件中、在氩气气氛下进行。[0493]向叔丁基(3,3‑二氟‑1‑(羟甲基)环丁基)氨基甲酸酯i72(19.6g，75.4mmol)在dcm(150ml)中的溶液里添加戴斯‑马丁氧化剂(48.0g，113mmol)，并且将反应混合物在rt下搅拌5h。添加na2s2o3(1m，水溶液，400ml)，然后添加nahco3(饱和水溶液，200ml)。用dcm(3x300ml)萃取水层。将合并的有机层用nahco3(饱和水溶液，200ml)、盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在真空中浓缩。将残余物[0494]通过快速色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从100/0至75/25)纯化，以给出叔丁基(3,3‑二氟‑1‑甲酰基环丁基)氨基甲酸酯i73(7.55g，41％)。[0495]步骤3[0496][0497]将反应在无水条件中、在氩气气氛下进行。[0498]向冷却至0℃的叔丁基(3,3‑二氟‑1‑甲酰基环丁基)氨基甲酸酯i73(3.85g，16.0mmol)和k2co3(5.02g，36.33mmol)在meoh(100ml)中的溶液里添加二甲基(1‑重氮‑2‑氧代丙基)膦酸酯(2.73ml，18.17mmol)。30min后，将反应混合物温热至rt并搅拌4h。将反应混合物过滤，并且将滤液浓缩。添加水(100ml)并用dcm(2x100ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩，以得到呈橙色固体的叔丁基(1‑乙炔基‑3,3‑二氟环丁基)氨基甲酸酯i74(3.52g，91％)，将其照原样用于下一个反应步骤中。[0499]步骤4[0500][0501]根据针对来自叔丁基(1‑乙炔基‑3,3‑二氟环丁基)氨基甲酸酯i74的中间体i62所报道的程序，合成中间体(4‑(1‑((叔丁氧基羰基)氨基)‑3,3‑二氟环丁基)‑5‑碘‑1h‑1,2,3‑三唑‑1‑基)甲基新戊酸酯i75。[0502]步骤5[0503][0504]将反应在无水条件中、在氩气气氛下进行。[0505]向(4‑(1‑((叔丁氧基羰基)氨基)‑3,3‑二氟环丁基)‑5‑碘‑1h‑1,2,3‑三唑‑1‑基)甲基新戊酸酯i75(346mg，0.60mmol)在1,4‑二噁烷(3ml)中的溶液里添加k3po4(254mg，1.20mmol)和三甲基环硼氧烷(0.418ml，2.99mmol)。将氩气在10min期间在反应混合物中鼓泡，并添加pdcl2(dppf)2(22mg，0.03mmol)，并且将反应混合物在100℃下搅拌6h。添加另外的三甲基环硼氧烷(0.418ml，2.99mmol)、k3po4(254mg，1.20mmol)。将氩气在5min期间在反应混合物中鼓泡，并添加另外的pdcl2(dppf)2(22mg，0.03mmol)，并且将反应混合物在100℃下搅拌18h。将反应混合物通过垫过滤。将滤液在真空中浓缩，并且将残余物用快速色谱法(二氧化硅，流动相：dcm/meoh，梯度从100/0至96/4)纯化，以得到呈橙色油状物的(4‑(1‑((叔丁氧基羰基)氨基)‑3,3‑二氟环丁基)‑5‑甲基‑1h‑1,2,3‑三唑‑1‑基)甲基新戊酸酯i76(276mg，80％，70％纯度)。[0506]步骤6[0507][0508]根据针对中间体i64(4‑(1‑((叔丁氧基羰基)氨基)‑3,3‑二氟环丁基)‑5‑甲基‑1h‑1,2,3‑三唑‑1‑基)甲基新戊酸酯所报道的程序，合成中间体叔丁基(3,3‑二氟‑1‑(5‑甲基‑1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)环丁基)氨基甲酸酯i77。[0509]步骤7[0510][0511]将反应在氩气气氛下进行。[0512]将叔丁基(3,3‑二氟‑1‑(5‑甲基‑1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)环丁基)氨基甲酸酯i77(126mg，0.41mmol)在hcl(4n，在1,4‑二噁烷中，1.98ml，7.93mmol)和dcm(2ml)的混合物中的溶液在rt下搅拌2h。将反应混合物浓缩，并且将获得的固体与dipe(2x5ml)共蒸发，以得到呈黄色固体的3,3‑二氟‑1‑(5‑甲基‑1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)环丁烷‑1‑胺盐酸盐i78，将其照原样用于下一个反应步骤中。[0513]3.1.16.中间体i83的合成[0514]步骤1[0515][0516]将反应在无水条件中、在氩气气氛下进行。[0517]向2‑氨基‑4,4‑二氟‑2‑甲基丁烷‑1‑醇盐酸盐(1.26g，7.17mmol)在thf(40ml)中的溶液里添加二碳酸二叔丁酯(2.35g，10.76mmol)和dipea(3.13ml，17.94mmol)。将反应混合物在室温下搅拌过夜。添加水(100ml)和etoac(100ml)并分离有机层。用etoac(3x100ml)萃取水层。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并浓缩至干燥。[0518]将粗品通过快速色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从95:05至70:30)纯化，以得到呈白色粉末的叔丁基(4,4‑二氟‑1‑羟基‑2‑甲基丁烷‑2‑基)氨基甲酸酯i79(1.46g，77％)。[0519]步骤2[0520][0521]在0℃下，向叔丁基(4,4‑二氟‑1‑羟基‑2‑甲基丁烷‑2‑基)氨基甲酸酯i79(1.46g，5.49mmol)在dcm(50ml)中的溶液里添加戴斯‑马丁氧化剂(3.26g，7.69mmol)。将混合物温热至室温并搅拌6h。将反应混合物用na2s2o3(1n水溶液)淬灭。用dcm(3x50ml)萃取水层。将合并的有机层用nahco3(饱和水溶液，2x100ml)洗涤，经(na2so4)干燥，并浓缩至干燥。将粗品通过快速色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从95:5至60:40)纯化，以得到呈白色粉末的叔丁基(4,4‑二氟‑2‑甲基‑1‑氧代丁烷‑2‑基)氨基甲酸酯i80(1.2g，87％)。[0522]步骤3[0523][0524]将反应在无水条件中、在氩气气氛下进行。[0525]在0℃下，向叔丁基(4,4‑二氟‑2‑甲基‑1‑氧代丁烷‑2‑基)氨基甲酸酯i80(1.20g，4.78mmol)在meoh(20ml)中的溶液里添加k2co3(1.32g，9.55mmol)和二甲基(乙酰基重氮甲基)膦酸酯(0.75ml，5.01mmol)。将混合物温热至室温并搅拌18h。将反应混合物浓缩至干燥。将残余物用水稀释并用et2o(3x50ml)萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并浓缩。将残余物吸收进dcm(50ml)中，干燥(na2so4)，过滤并浓缩至干燥，以产生呈白色粉末的叔丁基(5,5‑二氟‑3‑甲基戊‑1‑炔‑3‑基)氨基甲酸酯i81(1.02g，92％)，将其不经进一步纯化即用于下一个步骤中。[0526]步骤4[0527][0528]将反应在无水条件中、在氩气气氛下进行。[0529]在室温下，向叔丁基(5,5‑二氟‑3‑甲基戊‑1‑炔‑3‑基)氨基甲酸酯i81(1.02g，4.37mmol)在dmf(8ml)和meoh(0.8ml)的混合物中的溶液里添加叠氮基三甲基硅烷(1.61ml，12.24mmol)和碘化铜(42mg，0.22mmol)。将反应混合物在100℃下搅拌7h。将反应混合物用etoac(100ml)稀释，并且将有机层用盐水(2x100ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩至干燥。将粗品通过快速色谱法(二氧化硅，流动相：dcm/meoh，梯度从100:0至95:05)纯化。将残余物通过快速色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从90:10至50:50)再次纯化，以得到呈黄色油状物的叔丁基(4,4‑二氟‑2‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)丁烷‑2‑基)氨基甲酸酯i82(630mg，52％)。[0530]步骤5[0531][0532]将反应在无水条件中、在氩气下进行。[0533]向叔丁基(4,4‑二氟‑2‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)丁烷‑2‑基)氨基甲酸酯i82(630mg，2.28mmol)在dcm(12ml)中的溶液里添加hcl(4n，在1,4‑二噁烷中，8.55ml，34.20mmol)。将反应混合物在室温下搅拌4h。将反应混合物浓缩至干燥并与dcm(2x20ml)共蒸发，以得到呈白色粉末的4,4‑二氟‑2‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)丁烷‑2‑胺盐酸盐i83(540mg，定量)，将其不经进一步纯化即用于下一个步骤中。[0534]中间体i88的合成[0535]步骤1[0536][0537]将反应在无水条件中、在氩气气氛下进行。[0538]在0℃下，向1‑{[(叔丁氧基)羰基]氨基}‑3‑(二氟甲基)环丁烷‑1‑甲酸(1g，3.77mmol)在thf(10ml)中的溶液里添加dipea(788μl，4.52mmol)并逐滴添加氯甲酸乙酯(397μl，4.15mmol)。将反应在0℃下搅拌2h。将形成的沉淀物过滤并用thf(5ml)洗涤。将滤液冷却至0℃，随后逐滴添加硼氢化锂溶液(4n，在thf中，1.88ml，7.54mmol)。将反应在rt下搅拌4h。将反应混合物用水(100ml)稀释并用etoac(3x100ml)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经(na2so4)干燥，过滤并浓缩。将粗品通过快速色谱法(二氧化硅，流动相：环己烷/etoac，梯度从100/0至5/5)纯化，以得到呈白色固体的叔丁基(3‑(二氟甲基)‑1‑(羟甲基)环丁基)氨基甲酸酯i84(804mg，70％，83％纯度)。[0539]步骤2[0540][0541]如针对来自叔丁基(3‑(二氟甲基)‑1‑(羟甲基)环丁基)氨基甲酸酯i84的中间体i80的合成所述的类似地制备中间体叔丁基(3‑(二氟甲基)‑1‑甲酰基环丁基)氨基甲酸酯i85。[0542]步骤3[0543][0544]如针对来自叔丁基(3‑(二氟甲基)‑1‑甲酰基环丁基)氨基甲酸酯i85的中间体i81的合成所述的类似地制备中间体叔丁基(3‑(二氟甲基)‑1‑乙炔基环丁基)氨基甲酸酯i86。[0545]步骤4[0546][0547]如针对来自叔丁基(3‑(二氟甲基)‑1‑乙炔基环丁基)氨基甲酸酯i86的中间体i82的合成所述的类似地制备中间体叔丁基(3‑(二氟甲基)‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)环丁基)氨基甲酸酯i87。[0548]步骤5[0549][0550]如针对来自叔丁基(3‑(二氟甲基)‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)环丁基)氨基甲酸酯i87的中间体i83的合成所述的类似地制备中间体3‑(二氟甲基)‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)环丁烷‑1‑胺盐酸盐i88。[0551]3.1.16.中间体i89的合成[0552][0553]在0℃下，向乙基2‑((1‑乙炔基‑3,3‑二氟环丁基)氨基)‑2‑氧代乙酸酯i61(675mg，2.92mmol)在etoh(7ml)和h2o(2ml)的混合物中的溶液里逐滴添加naoh(1m，在etoh中，4.38ml，4.38mmol)。将反应混合物在0℃下搅拌1h。将反应混合物用水(50ml)稀释，用hcl(1m，水溶液，7ml)酸化直至ph＝1，然后用dcm(3x40ml)萃取，然后用etoac/etoh(9/1；3x20ml)萃取。将合并的有机层干燥(na2so4)，过滤并浓缩，以给出呈米色固体的2‑((1‑乙炔基‑3,3‑二氟环丁基)氨基)‑2‑氧代乙酸i89(492mg，83％)。[0554]3.2.化合物的合成[0555]3.2.1.化合物c1的合成[0556](3s)‑n‑(3‑氰基‑4‑氟苯基)‑1‑[{[3,3‑二氟‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)环丁基]氨基}(氧代)乙酰基]吡咯烷‑3‑甲酰胺[0557][0558]将中间体i4(570mg，1.87mmol)、3,3‑二氟‑1‑(2h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)环丁烷‑1‑胺i7二盐酸盐(577mg，2.33mmol)、hatu(852mg，2.24mmol)和dipea(1.61ml，9.34mmol)在dmf(10ml)中的混合物在室温下搅拌过夜。在减压下除去挥发性物质。将残余物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：庚烷/etoac)纯化。通过制备型hplc(固定相：rpxbridgeprepc18obd‑10μm，50x150mm，流动相：nh4hco3(0.25％在水中)/meoh)进行第二次纯化，以得到呈白色泡沫的化合物c1(254mg，49％)。[0559]lcms(方法a)：rt＝0.77min，c20h18f3n7o3的m/z计算值461，m/z实测值462[m h] ；1hnmr(400mhz,dmso‑d6)δppm14.68‑15.03(m,1h),10.46(d,j＝9.7hz,1h),9.68(s,1h),8.12(td,j＝5.7,2.9hz,1h),7.80‑7.88(m,1h),7.68‑7.78(m,1h),7.50(td,j＝9.1,2.2hz,1h),3.39‑3.98(m,4h),3.14‑3.28(m,5h),1.99‑2.26(m,2h)。[0560]3.2.2.呈hcl盐的化合物c1的合成[0561](3s)‑n‑(3‑氰基‑4‑氟苯基)‑1‑[{[3,3‑二氟‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)环丁基]氨基}(氧代)乙酰基]吡咯烷‑3‑甲酰胺盐酸盐[0562][0563]将化合物c1溶解在dcm中，并添加hcl(4m，在1,4‑二噁烷中，1ml，4.00mmol)。在减压下除去挥发性物质。将残余物在dipe中研磨并滤出，以得到化合物c1·hcl。[0564]lcms(方法b)：rt＝1.51min，c20h18f3n7o3的m/z计算值461，m/z实测值462[m h] ；1hnmr(400mhz,dmso‑d6)δppm10.56(d,j＝14.1hz,1h),9.69(s,1h),8.13(td,j＝5.9,2.6hz,1h),7.82‑7.90(m,1h),7.74(d,j＝8.6hz,1h),7.50(td,j＝9.1,1.8hz,1h),3.39‑3.99(m,4h),3.11‑3.34(m,5h),1.96‑2.29(m,2h)。[0565]3.2.3.化合物c2的合成[0566](3s)‑1‑[{[3,3‑二氟‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)环丁基]氨基}(氧代)乙酰基]‑n‑(4‑氟‑3‑甲基苯基)吡咯烷‑3‑甲酰胺[0567][0568]如针对化合物c1的合成所述的类似地制备化合物c2。将反应混合物加载在二氧化硅筒上，并且将混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：庚烷/etoac)纯化。通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：庚烷/(etoac:etoh，3:1))进行第二次纯化，以得到呈白色粉末的化合物c2(182mg，52％)。[0569]lcms(方法a)：rt＝0.82min，c20h21f3n6o3的m/z计算值450，m/z实测值451[m h] ；1hnmr(400mhz,dmso‑d6)δppm13.90‑15.72(m,1h),10.05(brd,j＝10.3hz,1h),9.69(s,1h),7.75(brd,j＝7.7hz,1h),7.47‑7.58(m,1h),7.34‑7.45(m,1h),7.06(brt,j＝9.0hz,1h),3.53‑3.98(m,4h),3.11‑3.33(m,5h),2.21(s,3h),1.97‑2.16(m,2h)。[0570]3.2.4.化合物c3的合成[0571](2s,3s)‑1‑[{[3,3‑二氟‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)环丁基]氨基}(氧代)乙酰基]‑2‑甲基‑n‑(3,4,5‑三氟苯基)吡咯烷‑3‑甲酰胺[0572][0573]将反应在无水条件下且在ar气氛下进行。[0574]向中间体i11(260mg，0.79mmol)和中间体i7盐酸盐(182mg，0.87mmol)在dmf(4ml)中的混合物里添加hatu(599mg，1.58mmol)和dipea(0.55ml，3.15mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物用水(10ml)稀释，并用etoac(2x15ml)萃取水层。将合并的有机层用盐水洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在减压下浓缩。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：dcm/meoh，梯度从100:0至95:5)纯化。将残余物溶解在nh3(7m，在meoh中，5ml)中，并且将溶液在室温下搅拌1h，浓缩至干燥，与etoac(2x5ml)共蒸发，并在真空下、在50℃下干燥过夜。最后将产物通过制备型sfc(固定相：chiralpakdaicelic20x250mm，流动相：co2，etoh 0.4％i‑prnh2)纯化，以得到化合物c3(210mg，55％)和副产物c3’(8mg，2％)。[0575]c3：[0576]lcms(方法d)：rt＝1.80min，c20h19f5n6o3的m/z计算值486，m/z实测值487[m h] ；1h1hnmr(400mhz,dmso‑d6,27℃)δppm0.90‑1.08(m,3h)1.88‑2.07(m,1h)2.20‑2.38(m,1h)3.03‑3.93(m,7h)4.45‑4.94(m,1h)7.38‑7.59(m,2h)7.63‑7.91(m,1h)9.63‑9.80(m,1h)10.25‑10.50(m,1h)14.48‑15.37(m,1h)(旋转异构体的混合物)。[0577]c3’：[0578]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,27℃)δppm1.15‑1.34(m,3h)1.93‑2.13(m,1h)2.15‑2.30(m,1h)2.75‑2.90(m,1h)3.09‑3.85(m,6h)4.18‑4.66(m,1h)7.37‑7.59(m,2h)7.61‑7.82(m,1h)9.61‑9.74(m,1h)10.35‑10.51(m,1h)13.45‑16.27(m,1h)(旋转异构体的混合物)。[0579]3.2.5.化合物c4的合成[0580][0581]中间体i25[0582](3s)‑1‑{[(1‑乙炔基‑3,3‑二氟环丁基)氨基](氧代)乙酰基}‑n‑(3,4,5‑三氟苯基)吡咯烷‑3‑甲酰胺[0583][0584]将反应在无水条件下且在ar气氛下进行。[0585]向中间体i15(0.23g，0.73mmol)在dmf(2.5ml)中的溶液里添加中间体i24(146g，0.87mmol)、ppaca(0.38ml，2.18mmol，50％纯度)和dipea(0.65ml，1.09mmol)。将反应混合物在室温下搅拌75h，并用etoac(80ml)稀释。将有机层依次用nahco3(饱和水溶液，2x80ml)、hcl(1n，水溶液，2x80ml)和盐水(2x80ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩至干燥。将粗混合物通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：dcm/meoh，梯度从100:0至95:5)纯化，以得到中间体i25(200mg，59％，92％纯度)。[0586]化合物c4[0587](3s)‑1‑[{[3,3‑二氟‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)环丁基]氨基}(氧代)乙酰基]‑n‑(3,4,5‑三氟苯基)吡咯烷‑3‑甲酰胺[0588][0589]将反应在无水条件下且在ar气氛下进行。[0590]向中间体i25(0.20g，0.43mmol，92％纯度)在dmf(0.4ml)和meoh(0.045ml)的混合物中的溶液里添加叠氮基三甲基硅烷(85μl，0.64mmol)和cui(4.10mg，22μmol)。使用单一模式的微波(biotageinitiatorexp60系统)将反应混合物在100℃下搅拌20min，然后搅拌10min并再次搅拌10min。将反应混合物在ptfe过滤器下过滤。将滤液用etoac(100ml)稀释，并且将有机层用nh4oh(水溶液，2x100ml)和盐水(2x100ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩至干燥。将粗品通过快速柱色谱法(二氧化硅，流动相：dcm/meoh，梯度从100:0至95:5)纯化。通过快速柱色谱法(c18，流动相：ch3cn(0.05％hcooh)/h2o(0.1％hcooh)，梯度从0:100至40:60)进行第二次纯化。将残余物溶解在etoac(30ml)中，并且将有机层用nh4hco3(0.2wt.％在h2o中)(3x30ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤，浓缩至干燥并在真空下、在50℃下干燥过夜。将产物与etoh(3x5ml)共蒸发，并在真空下、在50℃下干燥过夜，以得到化合物c4(80mg，39％)。[0591]lcms(方法c)：rt＝9.0min，c19h17f5n6o3的m/z计算值472，m/z实测值473[m h] ；1hnmr(400mhz,dmso‑d6,80℃)δppm14.50‑14.98(m,1h),10.07‑10.37(m,1h),9.43(brs,1h),7.71(brd,j＝5.8hz,1h),7.42‑7.57(m,2h),3.78‑4.01(m,2h),3.55‑3.76(m,2h),3.13‑3.39(m,5h),2.00‑2.29(m,2h)。[0592]3.2.6.化合物c5的合成[0593](3s)‑n‑(3‑氯‑4‑氟苯基)‑1‑[{[3,3‑二氟‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)环丁基]氨基}(氧代)乙酰基]吡咯烷‑3‑甲酰胺[0594][0595]将反应在无水条件下且在ar气氛下进行。[0596]向中间体i19(230mg，0.57mmol，78％纯度)在dmf(10ml)中的溶液里添加中间体i7盐酸盐(240mg，1.14mmol)、ppaca(1.19ml，1.99mmol，50％纯度)和dipea(497μl，2.85mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18h。将反应混合物与另一级分(0.16mmol)合并，并用水(30ml)稀释。将水相用etoac(3x40ml)萃取。将合并的有机层用盐水(2x40ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并在真空下浓缩。将粗混合物通过反相快速柱色谱法(c18，流动相：mecn/水，梯度从2:98至100:0)纯化。将残余物与etoh共蒸发，并在真空下、在50℃下干燥4天，以得到呈白色固体的化合物c5(167mg，49％)。[0597]lcms(方法c)：rt＝8.90min，c19h18clf3n6o3的m/z计算值470，m/z实测值471[m h] ；1hnmr(400mhz,dmso‑d6,81℃)δppm14.49‑14.95(m,1h),10.06(brd,j＝7.1hz,1h),9.42(s,1h),7.83‑7.97(m,1h),7.71(brd,j＝4.6hz,1h),7.43‑7.54(m,1h),7.33(td,j＝9.1,1.6hz,1h),3.78‑4.02(m,2h),3.56‑3.76(m,2h),3.15‑3.39(m,5h),1.98‑2.30(m,2h)。[0598]3.2.7.化合物c6的合成[0599](2s,3s)‑n‑(3‑氰基‑4‑氟苯基)‑1‑[{[3,3‑二氟‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)环丁基]氨基}(氧代)乙酰基]‑2‑甲基吡咯烷‑3‑甲酰胺[0600][0601]如针对化合物c3的合成所述的类似地制备化合物c6。[0602]最后将产物通过制备型sfc(固定相：chiralpakdaicelic20x250mm，流动相：co2，i‑proh 0.4％i‑prnh2)纯化，以得到化合物c6(112mg，30％)和副产物c6’(13mg，4％，90％纯度)。[0603]c6：[0604]lcms(方法d)：rt＝1.58min，c21h20f3n7o3的m/z计算值475，m/z实测值476[m h] ；[0605]1hnmr(400mhz,dmso‑d6,27℃)δppm0.93‑1.07(m,3h)1.92‑2.05(m,1h)2.22‑2.39(m,1h)3.08‑3.30(m,5h)3.37‑3.88(m,2h)4.47‑4.91(m,1h)7.46‑7.55(m,1h)7.73(brs,1h)7.79‑7.89(m,1h)8.06‑8.16(m,1h)9.62‑9.83(m,1h)10.31‑10.46(m,1h)14.59‑15.19(m,1h)(旋转异构体的混合物)。[0606]c6’：[0607]lcms(方法d)：rt＝1.54min，c21h20f3n7o3的m/z计算值475，m/z实测值476[m h] ；[0608]1hnmr(600mhz,dmso‑d6,87℃)δppm10.05‑10.28(m,1h),9.24‑9.48(m,1h),8.01‑8.09(m,1h),7.77‑7.87(m,1h),7.59‑7.72(m,1h),7.38‑7.46(m,1h),4.22‑4.69(m,1h),3.37‑3.87(m,2h),3.13‑3.29(m,4h),2.78‑2.90(m,1h),2.13‑2.28(m,1h),1.98‑2.12(m,1h),1.21‑1.32(m,3h)(旋转异构体的混合物)。[0609]3.2.7.化合物c7‑c10的合成[0610]根据针对化合物c4所报道的程序，在两个反应步骤中合成以下表中的最终化合物[0611][0612]3.2.8.化合物c21和类似物的合成[0613]将反应在无水条件中、在氩气气氛下进行。[0614]在室温下，向中间体i30(146mg，0.36mmol)在dmf(1.5ml)中的溶液里添加i71(113mg，0.43mmol)、dipea(0.25ml，1.45mmol)和ppaca(0.323ml，0.542mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用etoac(100ml)稀释，并且将有机层用nahco3(饱和水溶液，2x50ml)、hcl(1n，水溶液，2x50ml)和盐水(2x50ml)洗涤，干燥(na2so4)，过滤并浓缩至干燥。将粗品通过快速色谱法(二氧化硅，流动相：dcm/meoh，梯度从100:0至95:05)纯化。将含有期望产物的级分与etoh共蒸发，在真空下、在50℃下干燥过夜，以产生呈白色粉末的标题化合物(2s,3s)‑n‑(3‑溴‑4,5‑二氟苯基)‑1‑(2‑((3,3‑二氟‑1‑(1h‑1,2,3‑三唑‑4‑基)环丁基)氨基)‑2‑氧代乙酰基)‑2‑甲基吡咯烷‑3‑甲酰胺(120mg，61％)。[0615]根据针对化合物c21所报道的程序，合成以下表中的最终化合物。[0616][0617][0618][0619][0620][0621][0622]3.2.9.手性化合物的分离[0623]以下手性化合物是通过对相应混合物进行sfc分离而获得的。[0624][0625][0626][0627][0628]3.3.lcms数据[0629][0630][0631][0632]3.4.sfc数据[0633]化合物编号rt(min)[m h] [m‑h]‑sfc方法c3’2,45546[m iprnh2] 485sfc_ac133,19476474sfc_bc25r*6,75566[m iprnh2] 505sfc_ec25s*8,14566[m iprnh2] 505sfc_ec28r*3,08541[m iprnh2] 480sfc_dc28s*3,25541[m iprnh2] 480sfc_dc29r*3,99552[m iprnh2] 491sfc_fc29s*4,61552[m iprnh2] 491sfc_fc30s*4,08523sfc_gc31r*5,81584[m iprnh2] 523sfc_cc31s*6,92584[m iprnh2] 523sfc_cc32r*4,93568[m iprnh2] 507sfc_fc32s*5,65568[m iprnh2] 507sfc_fc33r*4,12548[m iprnh2] 487sfc_cc33s*5,67548[m iprnh2] 487sfc_cc34r*6,17550[m iprnh2] 489sfc_ec34s*7,28550[m iprnh2] 489sfc_ec30r*3,56523sfc_gc37r*2,03507sfc_hc37s*2,13507sfc_hc39t2,13560[m iprnh2] sfc_ac39c2,26560[m iprnh2] sfc_a[0634]3.5.1hnmr数据[0635][0636][0637][0638][0639][0640][0641][0642]4.具有式(i)的化合物的抗hbv活性[0643]程序[0644]使用hepg2.117细胞系来测定抗hbv活性，所述细胞系是稳定的、诱导hbv产生的细胞系，其在强力霉素缺乏(四环素关闭(tet‑off)系统)下复制hbv。hepg2细胞系可从获得，编号hb‑8065。hepg2细胞系的转染可以是如sun和nassal在2006,journalofhepatology[肝脏病学杂志]45(2006)636‑645“stablehepg2‑andhuh7‑basedhumanhepatomacelllinesforefficientregulatedexpressionofinfectioushepatitisbvirus[稳定的基于hepg2‑和huh7的人肝癌细胞系用于有效调节感染性乙型肝炎病毒的表达]”中所描述的。[0645]对于抗病毒测定，hbv复制被诱导，随后用一系列稀释的化合物在96孔板中进行处理。处理3天之后，通过使用实时pcr和hbv特异引物集和探针进行胞内hbvdna的定量来确定抗病毒活性。[0646]所述化合物的细胞毒性是使用hepg2或hepg2.117细胞进行测试的，将这些细胞在化合物存在下孵育3天。使用珀金埃尔默公司(perkinelmer)的atplite发光测定系统(atpliteluminescenceassaysystem)”评估细胞的活力。[0647]结果[0648]表4：[0649][0650][0651][0652]诱导或不诱导hbc斑点[0653]将hepg2.117细胞在dmso或测试化合物的存在下、在多西环素缺乏下培养。[0654]在甲醛固定和triton‑x‑100透化后，用抗hbc一抗免疫标记乙型肝炎病毒核心蛋白(hbc)。将alexa488缀合的二抗用于荧光检测原发性hbv核心信号。将cellmaskdeepred和hoechst33258分别用于细胞质和细胞核的检测，这允许细胞区室的分割。[0655]将允许检测不同形态表型的图像分析软件用于确定细胞质或细胞核中hbv核心的水平(高含量成像分析)。当前第1页12当前第1页12
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