用于治疗HBV感染或HBV诱发的疾病的酰胺衍生物的制作方法

技术特征：
1.一种具有式(i)的化合物包括其立体异构体或互变异构形式，其中：表示任选地含有一个或多个杂原子的6元芳基环，所述杂原子或每个杂原子是氮；r1、r2和r3各自独立地选自由以下组成的组：h、f、cl、br、chf2、ch2f、cf3、cn、c1‑4烷基和c3‑6环烷基；r4选自由h和f组成的组；r
5a
和r
5b
各自独立地选自由以下组成的组：h、任选地被一个或多个f取代的c1‑4烷基、和任选地被一个或多个f取代的c3‑6环烷基；r
6a
和r
6b
各自独立地选自由以下组成的组：h、任选地被一个或多个f取代的c1‑4烷基、和任选地被一个或多个f取代的c3‑6环烷基；r
7a
和r
7b
各自独立地选自由以下组成的组：h、任选地被一个或多个f取代的c1‑4烷基、和任选地被一个或多个f取代的c3‑6环烷基；q选自由以下组成的组：c1‑5烷基，其任选地被一个或多个选自由卤素组成的组的取代基取代；c2‑3烯基，其被卤素且更特别地一个或多个f取代，3元至6元单环饱和环，至多9元多环饱和环，其中所述(3元至6元单环或至多9元多环)饱和环：
‑
任选地并且独立地含有一个或多个杂原子，所述杂原子独立地选自n、o和s，和/或
‑
任选地并且独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由f、氧代、oh、c(＝o)nhch3和任选地被一个或多个f取代的c1‑4烷基组成的组；r8是h；r9选自由以下组成的组：苯基，被一个或多个取代基取代的苯基，所述取代基各自独立地选自由卤素、cn、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh和oc1‑4烷基组成的组，吡啶基，被一个或多个取代基取代的吡啶基，所述取代基各自独立地选自由卤素、cn、cf3、cf2h、
ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh和oc1‑4烷基组成的组，嘧啶基，被一个或多个取代基取代的嘧啶基，所述取代基各自独立地选自由卤素、cn、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh和oc1‑4烷基组成的组，吡嗪基，被一个或多个取代基取代的吡嗪基，所述取代基各自独立地选自由卤素、cn、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh和oc1‑4烷基组成的组，哒嗪基，被一个或多个取代基取代的哒嗪基，所述取代基各自独立地选自由卤素、cn、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh和oc1‑4烷基组成的组，含有1个至4个杂原子的5元不饱和杂环，所述杂原子各自独立地选自n、o和s，以及含有1个至4个杂原子的、被一个或多个取代基取代的5元不饱和杂环，所述杂原子各自独立地选自n、o和s，所述取代基选自由卤素、cn、cf3、cf2h、ch2f、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh和oc1‑4烷基组成的组；或其药学上可接受的盐或溶剂化物。2.如权利要求1所述的化合物，其中q是c1‑5烷基，其被一个或多个选自由卤素组成的组的取代基取代；或是3元至6元单环饱和环，其任选地含有一个或多个杂原子并且任选地被一个或多个取代基取代，所述杂原子独立地选自n、o和s，所述取代基选自由f、氧代、oh、c(＝o)nhch3、c1‑4烷基和被一个或多个f取代的c1‑4烷基组成的组。3.如权利要求1或2所述的化合物，其中q是任选地含有一个或多个杂原子的3
‑
6元单环饱和环，所述杂原子独立地选自n、o和s，并且其中q被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由f、氧代、oh、c(＝o)nhch3和任选地被一个或多个f取代的c1‑4烷基组成的组。4.如权利要求1至3中任一项所述的化合物，其中r9是含有一个至四个杂原子并且任选地被一个或多个取代基取代的5元不饱和杂环，所述杂原子选自n、o和s，所述取代基选自由卤素、cn、cf3、cf2h、chf2、c1‑4烷基、c3‑6环烷基、oh和oc1‑4烷基组成的组。5.如权利要求1至4中任一项所述的化合物，其中r1、r2和r3各自独立地选自由以下组成的组：h、f、cl、br、chf2、cf3、cn和c1‑4烷基；并且r4是h或f。6.如权利要求1至5中任一项所述的化合物，其中表示苯基。7.如权利要求1至6中任一项所述的化合物，其中q是被一个或多个氟取代的环丁基、更特别地是二氟环丁基、更特别地是3,3
‑
二氟环丁基。8.如权利要求1至7中任一项所述的化合物，其中表示苯基；r1、r2和r3各自独立地选自由以下组成的组：h、f、cl、br、chf2、cf3、cn和c1‑4烷基；r4是h或f；r
5a
和r
5b
各自独立地选自由h和甲基组成的组；r
6a
和r
6b
各自独立地选自由h和甲基组成的组；r
7a
和r
7b
各自独立地选自由h和甲基组成的组；q选自由ch2cf3和3,3
‑
二氟环丁基组成的组；
r8是h；并且r9是三唑基并且任选地被一个或多个取代基取代，所述取代基选自由卤素和c1‑4烷基组成的组。9.一种药物组合物，所述药物组合物包含至少一种如权利要求1至8中任一项所述的化合物，并且所述药物组合物进一步包含至少一种药学上可接受的载体。10.一种用于制备如权利要求9所述的药物组合物的方法，所述方法包括将有效量的如权利要求1至8中任一项所述的化合物与药学上可接受的载体组合成紧密混合物。11.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或如权利要求9所述的药物组合物，用作药物。12.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或如权利要求9所述的药物组合物，用于预防或治疗有需要的哺乳动物的hbv感染或hbv诱发的疾病。13.如权利要求1至8中任一项所述的化合物或如权利要求9所述的药物组合物，用于预防或治疗慢性乙型肝炎。14.一种治疗有需要的个体的hbv感染或hbv诱发的疾病的方法，所述方法包括向所述个体施用治疗有效量的如权利要求1至8中任一项所述的化合物或如权利要求9所述的药物组合物。15.一种包含第一化合物和第二化合物的产品，所述第一化合物和第二化合物作为组合制剂用于在有需要的哺乳动物的hbv感染或hbv诱发的疾病的预防或治疗中同时、分开或顺序使用，其中所述第一化合物不同于所述第二化合物，其中所述第一化合物是如权利要求1至8中任一项所述的化合物或如权利要求9所述的药物组合物，并且其中所述第二化合物是另一种hbv抑制剂。16.如权利要求15所述的试剂盒，其中所述第二化合物是选自由以下组成的组的另一种hbv抑制剂：选自hbv复方药物的治疗剂、hbv疫苗、hbv dna聚合酶抑制剂、免疫调节剂、toll样受体(tlr)调节剂、干扰素α受体配体、透明质酸酶抑制剂、乙型肝炎表面抗原(hbsag)抑制剂、细胞毒性t淋巴细胞相关蛋白4(ipi4)抑制剂、亲环蛋白抑制剂、hbv病毒进入抑制剂、反义寡核苷酸靶向病毒mrna、短干扰rna(sirna)和ddrnai内切核酸酶调节剂、核糖核苷酸还原酶抑制剂、hbv e抗原抑制剂、共价闭合环状dna(cccdna)抑制剂、类法尼醇x受体激动剂、hbv抗体、ccr2趋化因子拮抗剂、胸腺肽激动剂、细胞因子、核蛋白调节剂、维甲酸诱导基因1刺激因子、nod2刺激因子、磷脂酰肌醇3
‑
激酶(pi3k)抑制剂、吲哚胺
‑
2,3
‑
双加氧酶(ido)途径抑制剂、pd
‑
1抑制剂、pd
‑
l1抑制剂、重组胸腺肽α
‑
1、布鲁顿酪氨酸激酶(btk)抑制剂、kdm抑制剂、hbv复制抑制剂、精氨酸酶抑制剂以及其他hbv药物。17.一种用于制备如权利要求1至8中任一项所述的具有式(i)的化合物的方法，所述方法包括具有式(ii)的化合物和具有式(iii)的化合物之间的反应，其中式(ii)是
其中式(iii)是所述反应在碱、更特别地dipea，和偶联试剂、更特别地hatu的存在下进行，以形成具有式(i)的化合物，并且其中r1、r2、r3、r4、r
5a
、r
5b
、r
6a
、r
6b
、r
7a
、r
7b
、r8、r9和q是如在权利要求1至8的任一项中所定义的。

技术总结
本申请涉及酰胺衍生物，用于其制备的方法，药物组合物及其用途，更特别的是其在治疗慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染中的用途。慢性乙型肝炎病毒(HBV)感染中的用途。


技术研发人员：B
受保护的技术使用者：爱尔兰詹森科学公司
技术研发日：2020.05.05
技术公布日：2021/12/14