用于增强4
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氨基苯酚衍生物的组合物和方法
1.相关申请的交叉引用
2.本技术基于并要求2019年4月23日提交的第62/837,274号美国临时专利申请的优先权，该申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
3.本公开内容涉及4
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氨基苯酚的衍生物和n
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酰基乙醇胺的某些组合，以及它们在治疗与疼痛和发热相关但不限于疼痛和发热或以其他方式适于扑热息痛治疗的疾病、病症和病况中的用途。特别地，本公开内容涉及含有固定剂量的扑热息痛和棕榈酰乙醇酰胺的药物组合物以及用所公开的组合物治疗相关病症的方法。
背景技术：
4.扑热息痛(对乙酰氨基酚)是一种常用的镇痛和解热药物，无需处方即可使用。扑热息痛和对乙酰氨基酚是源自其化学名称：n
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乙酰
‑
对
‑
氨基苯酚或n
‑
乙酰
‑
对
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氨基苯酚的英文名字(2014)。扑热息痛通过使4
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氨基苯酚与乙酸酐反应而合成。
5.扑热息痛以其商品名tylenol children's elixir作为儿童处方镇痛和解热药物进入药理学市场。在世界卫生组织(who)镇痛阶梯上，该阶梯精确定义了镇痛药物的应用规则，将扑热息痛置于疼痛治疗强度的所有三个阶梯中(2014)。在中等强度的不同疼痛中，扑热息痛作为一种弱镇痛药，与非甾体镇痛药或联合镇痛药(例如咖啡因)一起为基本的非阿片类镇痛药(镇痛阶梯的第一步)。当疼痛持续或增加时，扑热息痛用作分别来自镇痛阶梯的第二阶梯和第三阶梯的弱(例如，咖啡因、曲马多)或强(例如，吗啡、芬太尼(phentanyl))阿片类药物的附加镇痛药。此外，扑热息痛是禁忌使用非甾体抗炎药(nsaid)的患者的首选药物，例如在胃溃疡、阿司匹林过敏、凝血功能障碍、孕妇、哺乳期母亲以及患有伴随疾病发热的儿童的情况下(leung,2012)。
6.由于扑热息痛的广泛使用，以及药物剂量方案的增加，报道的扑热息痛相关不良事件比以往任何时候都多。急性过量服用扑热息痛可能会导致潜在的致命肝损伤。2011年，美国食品和药物管理局启动了一项公共教育计划，以帮助消费者避免过量服用，并警告：“对乙酰氨基酚的用量超过规定会导致严重的肝损伤。”fda立即要求制造商更新所有复方对乙酰氨基酚产品的标签，以警告严重肝损伤的潜在风险，并要求此类复方含有不超过325mg的对乙酰氨基酚。此外，扑热息痛的使用与哮喘有关，但这种关联是否是因果关系目前仍在争论中(sheehan,2016)。2013年，fda发布了关于扑热息痛的新警告，指出该药可能引起罕见且可能致命的皮肤反应，如stevens
‑
johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis)。
7.虽然扑热息痛在100多年前就被发现，并已广泛应用于医疗实践半个多世纪，但其作用机制直到现在才被阐明。虽然扑热息痛具有与nsaid类似的镇痛和解热特性，但它不会抑制中枢神经系统以外的任何环氧合酶(cox)的功能，因此不具有nsaid那样的抗炎活性
(ghanem,2016)。
8.对扑热息痛作用机制的研究表明，其作为一种前药，这是因为其活性代谢物证明与内源性大麻素系统(endocannabinoid system)有关。已证明扑热息痛通过扑热息痛的代谢物花生四烯酰酚胺(arachidonoylphenolamine)(am404)调节大脑中的内源性大麻素系统。am404抑制神经元对大麻素(n
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花生四烯酸氨基乙醇(anandamide))的再摄取，使其更容易减轻疼痛(ghanem,2016)。此外，已发现不同浓度的am404可抑制cox
‑
1和cox
‑
2酶。在大脑的这些区域中，可以发现活性代谢物am404的产生增加，这反过来可能在一定程度上解释了扑热息痛对cns中环氧合酶的抑制作用(bertolini,2006)。
9.本发明人已经发现，4
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氨基苯酚的衍生物(包括扑热息痛)，出人意料地与内源性大麻素系统的其他分子协同作用以增强其镇痛功效。这种协同让人想起了在该领域中已知的称为“随行效应(entourage effect)”的现象。“随行效应”的基本思想为大麻植物中的大麻素协同工作或具有协同作用，并以类似于人体自身内源性大麻素系统的机制影响人体(ben
‑
shabata,1998年)。内源性大麻素系统内的随行效应提供了许多益处，包括影响体内多个靶标的能力，改善活性成分的吸收，以及最大限度地减少其中一种组分/化合物的不良副作用。
10.n
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酰基乙醇胺(nae)是脂质衍生的信号分子。当几种类型的酰基中的一种与乙醇胺的氮原子相连时，它们就会形成(okamoto,2004)。nae由膜酶nape
‑
pld产生，天然胆汁酸调节这一过程(magotti,2014)。
11.棕榈酰乙醇酰胺(pea，也称为n
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(2
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羟乙基)十六酰胺；羟乙基棕榈酰胺；十六酰胺乙醇(palmidrol)；n
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棕榈酰乙醇胺；和棕榈基乙醇酰胺)是一种内源性脂肪酸酰胺，属于核因子激动剂类。已证明pea与细胞核中的受体(核受体)结合，并发挥多种与慢性疼痛和炎症相关的生物学功能。研究表明pea与不同的非cb1/cb2受体相互作用。研究还表明pea的产生和失活可以独立于aea和2
‑
ag的产生和失活而发生。pea对细胞的许多生物学效应可归因于它对ppar的亲和力(o’sullivan,2007)。pea对大麻素样g偶联受体gpr55和gpr119以及瞬时受体电位香草酸1型受体(trpv1)具有亲和力(godlewski,2009年)。pea具有抗炎、抗疼痛、神经保护和抗惊厥特性。
12.在疼痛和发热处理领域仍然需要4
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氨基苯酚(例如扑热息痛)和其他药剂的联合治疗，所述其他药剂能够降低4
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氨基苯酚的剂量方案并减少不良事件，同时保持或提高扑热息痛的治疗功效。
13.本公开内容提供了扑热息痛和pea的联合疗法，以改善扑热息痛独立诱导的镇痛和发热缓解，延长任一药剂的治疗窗口，或减少扑热息痛所需的剂量以达到所需的效果。
技术实现要素：
14.本公开内容提供了包含4
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氨基苯酚的衍生物和n
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酰基乙醇胺的药物组合物和剂型，其用于治疗与疼痛和发热相关但不限于疼痛和发热或以其他方式适于扑热息痛治疗的疾病、病症和病况。
15.本公开内容部分基于4
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氨基苯酚的衍生物和n
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酰基乙醇胺的某些组合增强4
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氨基苯酚的衍生物作为镇痛药的生物活性和/或减少其相关副作用的实验发现。
16.一方面，本公开内容提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种4
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氨
基苯酚的衍生物或其盐和至少一种n
‑
酰基乙醇胺或其盐的混合物。
17.在某些实施方案中，药物组合物包含约0.5mg至约4000mg的至少一种4
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氨基苯酚的衍生物或其盐。在某些实施方案中，至少一种4
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氨基苯酚的衍生物是扑热息痛。在某些实施方案中，药物组合物包含约10mg、48mg、80mg、120mg、160mg、325mg、500mg或650mg的扑热息痛。每种可能性代表本公开内容的单独实施方案。
18.在某些实施方案中，药物组合物包含约800mg的n
‑
酰基乙醇胺或其盐。在某些实施方案中，至少一种n
‑
酰基乙醇胺选自n
‑
棕榈酰乙醇胺(pea)、me
‑
棕榈酰乙醇酰胺(me
‑
pea)、棕榈酰环己酰胺、棕榈酰丁酰胺、棕榈酰异丙酰胺、油酰乙醇胺(oea)、棕榈酰异丙酰胺(pia)、它们的盐以及它们的任何组合。每种可能性代表本公开内容的单独实施方案。在某些实施方案中，至少一种n
‑
酰基乙醇胺为pea或其盐。
19.在某些实施方案中，药物组合物包含扑热息痛或其盐和pea或其盐的混合物。在某些实施方案中，混合物包含约0.5mg至约4000mg的扑热息痛或其盐和约50mg至约5000mg的pea或其盐。
20.在某些实施方案中，配制药物组合物用于全身给药。在某些实施方案中，配制药物组合物用于口服、阴道、直肠、口腔黏膜、鼻、舌下、吸入、局部、肠胃外、静脉内、肌肉内或皮下给药。每种可能性代表本公开内容的单独实施方案。在某些实施方案中，配制药物组合物用于口服、阴道或直肠给药。在某些实施方案中，将药物组合物配制成溶液或栓剂。
21.本公开内容的实施方案还提供了包含上述药物组合物的剂量单位。
22.在另一方面，本公开内容还提供了一种如上所述的药物组合物，其用于治疗疼痛的方法中。在某些实施方案中，疼痛是急性疼痛、慢性疼痛或神经性疼痛。在某些实施方案中，药物组合物用于治疗与扑热息痛消耗相关的至少一种副作用。在某些实施方案中，药物组合物用于治疗发热的方法中。在某些实施方案中，药物组合物用于制备用于治疗需要治疗疼痛或发热的受试者的疼痛或发热的药物。
23.在另一方面，本公开内容还提供了一种治疗疼痛或发热的方法，包括向有需要的受试者给予治疗有效量的至少一种4
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氨基苯酚的衍生物或其盐，并向受试者给予治疗有效量的至少一种n
‑
酰基乙醇胺或其盐。
24.在某些实施方案中，4
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氨基苯酚的衍生物或其盐的治疗有效量为约0.5mg至约4000mg。在某些实施方案中，至少一种4
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氨基苯酚的衍生物为扑热息痛。在某些实施方案中，扑热息痛的治疗有效量为约10mg、48mg、80mg、120mg、160mg、325mg、500mg或650mg。每种可能性代表本公开内容的单独实施方案。
25.在某些实施方案中，药物组合物包含约800mg的n
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酰基乙醇胺或其盐。在某些实施方案中，至少一种n
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酰基乙醇胺选自n
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棕榈酰乙醇胺(pea)、me
‑
棕榈酰乙醇酰胺(me
‑
pea)、棕榈酰环己酰胺、棕榈酰丁酰胺、棕榈酰异丙酰胺、油酰乙醇胺(oea)、棕榈酰异丙酰胺(pia)、它们的盐以及它们的任何组合。每种可能性代表本公开内容的单独实施方案。在某些实施方案中，至少一种n
‑
酰基乙醇胺是pea或其盐。
26.在某些实施方案中，该方法包括给予扑热息痛或其盐和pea或其盐的混合物。在某些实施方案中，该混合物包含约0.5mg至约4000mg的扑热息痛或其盐和约50mg至约5000mg的pea或其盐。
27.在某些实施方案中，配制4
‑
氨基苯酚的衍生物和n
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酰基乙醇胺用于全身给药。在
某些实施方案中，配制4
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氨基苯酚的衍生物和n
‑
酰基乙醇胺用于口服、阴道、直肠、口腔黏膜、鼻、舌下、吸入、局部、肠胃外、静脉内、肌肉内或皮下给药。每种可能性代表本公开内容的单独实施方案。在某些实施方案中，配制4
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氨基苯酚的衍生物和n
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酰基乙醇胺用于口服、阴道或直肠给药。在某些实施方案中，将4
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氨基苯酚的衍生物和n
‑
酰基乙醇胺配制成溶液或栓剂。
28.在某些实施方案中，上述方法用于在有需要的人类受试者中预防或治疗与扑热息痛消耗相关的至少一种副作用。在某些实施方案中，与扑热息痛消耗相关的副作用为肝和/或肾损伤。在某些实施方案中，与扑热息痛消耗相关的副作用为使哮喘患者的哮喘恶化。在某些实施方案中，与扑热息痛消耗相关的副作用是皮肤反应，例如stevens
‑
johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症。在某些实施方案中，与扑热息痛消耗相关的副作用为过敏反应，其可引起皮疹和肿胀。在某些实施方案中，当静脉内给予扑热息痛时，与扑热息痛消耗相关的副作用是潮红(flushing)、低血压和心跳加快。
29.在某些实施方案中，上述方法中的4
‑
氨基苯酚的衍生物和n
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酰基乙醇胺是口服给予的。在某些实施方案中，每天给予4
‑
氨基苯酚的衍生物和n
‑
酰基乙醇胺。在某些实施方案中，4
‑
氨基苯酚的衍生物和n
‑
酰基乙醇胺包含在相同的药物组合物中。
30.在另一方面，本公开内容还提供了一种用于治疗疼痛或发热的试剂盒，其包括包含治疗有效量的至少一种4
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氨基苯酚的衍生物或其盐的药物组合物，包含治疗有效量的至少一种n
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酰基乙醇胺或其盐的药物组合物，以及给予4
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氨基苯酚的衍生物和n
‑
酰基乙醇胺的说明书。
31.本公开内容的其他目的、特征和优点将通过以下描述变得清楚。
具体实施方式
32.本公开内容提供了药物组合物和剂型，其包含至少一种4
‑
氨基苯酚的衍生物和至少一种n
‑
酰基乙醇胺。本公开内容还提供了使用这些组合物和剂型来治疗与疼痛和发热相关但不限于疼痛和发热或以其他方式适于扑热息痛治疗的疾病、病症和病况的方法。
33.与当前疗法相比，所公开实施方案的药物组合物提供了改进的药物，其表现出增加的治疗活性，同时最大限度减小给予的扑热息痛剂量并减少扑热息痛相关的不良事件。本文所述的实施方案基于n
‑
酰基乙醇胺化合物表现出4
‑
氨基苯酚(扑热息痛)节约效应(sparing effect)的发现。如本文所用，短语“扑热息痛节约效应”是指在通常需要中剂量或高剂量化合物的情况下能够使用低剂量的指定化合物。本公开内容的扑热息痛和n
‑
酰基乙醇胺化合物包括其药学上可接受的形式，包括异构体(例如非对映异构体和对映异构体)、盐、溶剂合物和多晶型物以及外消旋混合物。
34.根据一方面，本公开内容提供了一种药物组合物，其包含扑热息痛、n
‑
酰基乙醇胺和可接受的药物载体。
35.在一方面，本公开内容提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种4
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氨基苯酚的衍生物或其盐和至少一种n
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酰基乙醇胺或其盐的混合物。
36.如本文所用，“药物组合物”是指本文所述的活性剂与其他化学组分如生理学上合适的载体和赋形剂的制剂。药物组合物的目的是促进将化合物给予生物体。如本文所用，短语“药学上可接受的载体”是指不会对生物体造成显著刺激并且不会消除所给予的化合物
的生物活性和特性的载体、赋形剂或稀释剂。这些短语包括佐剂。
37.如本文所用，术语“赋形剂”是指加入药物组合物中以进一步促进活性成分的给予的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
38.如本文所用，术语“衍生物”是指其核心结构与参考化合物的核心结构相同或非常相似的化合物，但其具有化学或物理修饰，例如不同或额外的侧基。
39.如本文所用，术语“载体”是指与化合物一起给予的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。这种药物载体可以是无菌液体，例如水和油。水或水溶液盐水溶液和葡萄糖水溶液和甘油水溶液优选用作载体，特别是对于可注射溶液而言。合适的药物载体记载于e.w.martin的第18版“remington's pharmaceutical sciences”中。
40.如本文所用，短语“药学上可接受的”是指当给予个体时，生理学上可耐受并且通常不产生过敏性或类似毒性的分子实体和组合物。优选地，特别是当制剂用于人类时，术语“药学上可接受的”可意指经监管机构(例如，美国食品和药物管理局)批准或公认的药典列出可用于动物(例如，美国药典)。
41.如本文所用，术语“4
‑
氨基苯酚的衍生物”或“4
‑
氨基苯酚”通常是指具有式h2nc6h4oh的有机化合物。突出的是，它是扑热息痛工业合成的最终中间体。用乙酸酐处理4
‑
氨基苯酚得到扑热息痛。4
‑
氨基苯酚是三种异构氨基苯酚中的一种，另外两种是2
‑
氨基苯酚和3
‑
氨基苯酚。
42.如本文所用，术语“n
‑
酰基乙醇胺”通常是指一种类型的脂肪酸酰胺——脂质衍生的信号分子，其当几种类型的酰基中的一种与乙醇胺的氮原子连接时形成。从概念上讲，这些酰胺可以由脂肪酸和乙醇胺通过释放一分子水形成，但已知的生物合成使用特定的磷脂酶d将磷脂单元从n
‑
酰基磷脂酰乙醇胺(nape，当处理脂肪时通过小肠释放至血液的激素)上切下。这些名称中的后缀
‑
胺和
‑
酰胺各自是指将化合物连接在一起的乙醇胺的单个氮原子：它在乙醇胺中被称为“胺”，因为它被认为是该亚基中的自由末端氮，而当它被认为与酰基亚基的相邻羰基结合时，被称为“酰胺”。在本技术中，这些化合物的名称可能与“酰胺”或“胺”出现。术语“乙醇胺”以一般意义使用并且意在包括单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺及其混合物。
43.如本文所用，术语“盐”是指任何形式的活性成分，其中该活性成分呈现离子形式并与抗衡离子(阳离子或阴离子)偶联或处于溶液中。这也包括活性成分与其他分子和离子的络合物，特别是通过离子相互作用络合的络合物。
44.在某些实施方案中，上述药物组合物包含约800mg的n
‑
酰基乙醇胺或其盐。在某些实施方案中，n
‑
酰基乙醇胺选自n
‑
棕榈酰乙醇胺(pea)、me
‑
棕榈酰乙醇酰胺(me
‑
pea)、棕榈酰环己酰胺、棕榈酰丁酰胺、棕榈酰异丙酰胺、油酰乙醇胺(oea)、棕榈酰异丙酰胺(pia)、它们的盐以及它们的任何组合。每种可能性代表本公开内容的单独实施方案。在某些实施方案中，n
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酰基乙醇胺为pea或其盐。
45.在某些实施方案中，混合物包含扑热息痛或其盐和pea或其盐。在某些实施方案中，混合物包含约0.5mg至约4000mg的4
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氨基苯酚的衍生物或其盐和约50mg至约5000mg的pea或其盐。在某些实施方案中，混合物包含约10mg至约650mg的4
‑
氨基苯酚的衍生物或其盐和约250
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2000mg的pea或其盐。在某些实施方案中，配制所公开的药物组合物用于全身给
药。在某些实施方案中，配制所公开的药物组合物用于口服、阴道、直肠、口腔黏膜、鼻、舌下、吸入、局部、肠胃外、静脉内、肌肉内或皮下给药。在某些实施方案中，配制所公开的药物组合物用于口服、阴道或直肠给药。在某些实施方案中，将所公开的药物组合物配制成溶液或栓剂。每种可能性代表本公开内容的单独实施方案。
46.在另一方面，本公开内容还提供了一种包含上述任何一种药物组合物或由其组成的剂量单位。药物的配制和给予技术是本领域众所周知的，并且可以例如在“remington's pharmaceutical sciences”，mack publishing co.,easton,pa中找到。
47.本公开内容的药物组合物可以通过本领域公知的方法制备，例如通过常规混合、溶解、成粒、糖衣丸制备、研磨、乳化、包封、包埋或冻干方法。
48.根据本公开内容使用的药物组合物可以使用一种或多种生理上可接受的载体以常规方法配制，所述载体包括赋形剂和助剂，其促进将活性成分加工成可药用的制剂。适当的配制取决于所选择的给药途径。
49.对于局部应用，可将药物组合物的活性成分配制成乳膏、软膏、溶液、膏药(patch)、喷雾剂、洗剂、擦剂、涂剂(varnish)、固体制剂如硅酮片等。
50.如本文所用，术语“局部”是指将所公开的组合物直接施用于受试者皮肤(人类的或非人类的皮肤)的至少一部分/区域上以达到期望的效果，例如治疗本文所述的皮肤病。
51.对于注射剂，可将药物组合物的活性成分配制在水溶液中，优选在生理上相容的缓冲液中，例如hank溶液、ringer溶液或生理盐缓冲液。对于透黏膜给药，在制剂中使用适合待渗透屏障的渗透剂。这种渗透剂为本领域公知的。
52.术语“黏膜给药”涉及将组合物递送至黏膜，例如颊或唇黏膜或呼吸道黏膜，例如鼻黏膜。
53.对于口服给药，通过将活性化合物与本领域众所周知的药学上可接受的载体组合，可以容易地配制药物组合物。这样的载体能够将药物组合物配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶剂、糖浆、浆剂(slurry)、悬浮液等，供患者口服摄取。口服药用制剂可以使用固体赋形剂制备，任选地研磨所得混合物，并在根据需要加入合适的助剂后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂特别是填料如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(hpmc)和羧甲基纤维素钠(sodium carbomethylcellulos)(cmc)；和/或生理学上可接受的聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。如果需要，可以加入崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。
54.术语“口服给药”是指可以通过吞咽、咀嚼、吮吸或饮用口服剂型来给予活性剂的任何给药方法。固体剂型的实例包括常规片剂、多层片剂、胶囊、囊片等，它们基本上不会在口中或口腔中释放药物。
55.糖衣丸芯具有合适的糖衣。为此，可使用浓缩糖溶液，其可任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、carbopol凝胶、聚乙二醇、二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加至片剂或糖衣丸糖衣中，用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
56.可口服使用的药物组合物包括由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的硬或软密封胶囊。胶囊可以包含与填料如乳糖、粘合剂如淀粉、润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选
的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性成分可以溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可以添加稳定剂。用于口服给药的所有制剂的剂量应适合于所选择的给药途径。
57.对于颊和舌下给药，组合物可以采用以常规方式配制或在粘合剂载体中配制的片剂或锭剂的形式。
58.本文所述的药物组合物可以配制用于肠胃外给药，例如通过推注或连续输注。注射用制剂可以单位剂型存在，例如在安瓿或多剂量容器中，其中任选地添加防腐剂。组合物可以是在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液，并且可以包含配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
59.用于肠胃外给药的药物组合物包括水溶性形式的活性制剂的水溶液。此外，活性成分的悬浮液可以制备成合适的油性或水基注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯、甘油三酯或脂质体。水性注射悬浮液可能含有增加悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可以包含合适的稳定剂或增加活性成分溶解度的试剂，以允许制备高度浓缩的溶液。
60.或者，活性成分可以是粉末形式，以在使用前用合适的媒介物(例如无菌、无热原、水基溶液)配制。
61.本发明组合物还可以使用原位形成的储库(in situ formed depot)(isfd)递送。原位形成的储库的实例包括半固体聚合物，其可作为熔体注入并在冷却至体温时形成储库。此类isfd的要求包括25
‑
658℃范围内的低熔点或玻璃化转变温度以及0.05
‑
0.8dl/g范围内的特性粘度。低于0.05dl/g的粘度阈值没有观察到延迟扩散，而高于0.8dl/g，isfd不再可以使用针头注射。在高于378℃但低于658℃的温度下，这些聚合物具有粘性流体的性质，其固化成高粘性的贮库。通过混合而不使用溶剂将药物掺入熔融聚合物中。热塑性糊剂(tp)可用于产生皮下药物储库，从该储库扩散至体循环中。
62.原位交联聚合物系统利用交联聚合物网络来控制大分子在长时间内的扩散。使用原位交联植入物需要在交联反应期间保护生物活性剂。这可以通过封装入快速降解的明胶微粒来实现。
63.isfd也可以基于聚合物沉淀。将不溶于水且可生物降解的聚合物溶解在添加有药物的生物相容性有机溶剂中，混合后形成溶液或悬浮液。当将该制剂注射入体内时，与水混溶的有机溶剂散逸，水渗透进入有机相中。这导致聚合物的相分离和沉淀，从而在注射部位形成储库。这种系统的一个实例为atrigele。
64.热致凝胶系统也可用作isfd。许多聚合物的溶解度随环境温度而急剧变化。热敏聚合物的原型为聚(n
‑
异丙基丙烯酰胺)、聚
‑
nipaam，其表现出相当尖锐的最低临界溶解温度。
65.ap pharma开发的热塑性糊剂如新一代聚(原酸酯)等也可用于储库药物递送。此类糊剂包括在室温下为半固体的聚合物，因此不再需要加热来掺入和注射药物。可以通过不超过22号的针头进行注射。可将药物以干燥并且因此稳定的状态混合进入系统中。注射时的收缩或溶胀被认为是微不足道的，因此，初始药物爆发(initial drug burst)预计低于其他类型的isfd。由表面侵蚀引起的自催化降解提供了额外的优势。
66.本公开内容的组合物也可以从医疗装置递送，例如整形外科植入物、隐形眼镜、微
针阵列、膏药等。
67.缓释(sustained
‑
release)(sr)、缓释(extended
‑
release)(er、xr或xl)、延时释放(time
‑
release)或定时释放(timed
‑
release)、控释(cr)或持续释放(cr)丸剂是配制为缓慢溶解并随着时间释放药物的片剂或胶囊。配制缓释片剂是将活性成分包埋在不溶性物质(例如丙烯酸、多糖等)的基质中，使溶解的药物通过基质中的孔扩散出去。在一些sr制剂中，基质物理膨胀形成凝胶，使得药物首先必须首先溶解在基质中，然后通过外表面排出。控释和缓释之间的区别在于控释是完全地零级释放。即，药物随时间释放而与浓度无关。另一方面，缓释意指药物在一段时间内缓慢释放。它可以是或可以不是控释。
68.适用于本公开内容的上下文的药物组合物包括其中以有效实现预期目的的量包含活性成分的组合物。更具体而言，“治疗有效量”是指有效预防、减轻或改善疾病或病症的症状或副作用，或延长被治疗的受试者的存活的活性成分的量。确定治疗有效量完全在本领域技术人员的能力范围内，尤其是根据本文提供的详细公开内容。
69.对于本公开内容的方法中使用的任何制剂，剂量或治疗有效量可以从体外和细胞培养试验初步估计。例如，可以在动物模型中配制剂量以达到所需的浓度或效价。此类信息可用于更准确地确定在人类中的有用剂量。
70.要求保护的组合的每种化合物的剂量取决于多种因素，包括：给药方法、要治疗的疾病、疾病的严重程度、是否要治疗或预防疾病以及待治疗的人的年龄、体重和健康状况。此外，关于特定患者的药物基因组学(基因型对治疗药物的药物动力学、药效学或功效特征的影响)信息可能会影响使用的剂量。
71.当静脉内服用时，要求保护的组合中的扑热息痛的剂量范围可为每天每50kg受试者0.5mg至4000mg的扑热息痛，最大单剂量为每24小时1000mg或75mg/kg。
72.当口服时，要求保护的组合中的扑热息痛的剂量范围可为每天每50kg受试者0.5mg至4000mg扑热息痛，最大单剂量为每24小时1000mg。
73.当通过直肠途径服用时，要求保护的组合中的扑热息痛的剂量范围可为每24小时0.5mg至3900mg的扑热息痛或每4至6小时650mg。
74.要求保护的组合中的n
‑
酰基乙醇胺(例如pea)的剂量范围可为每位受试者每天200mg至5000mg的pea。
75.可能不需要连续每日给药；治疗方案可能需要在此期间不给药的周期，或者在急性疾病恶化期间根据需要提供治疗。
76.在另一方面，本公开内容还提供了一种上述药物组合物或上述剂量单位，其用于治疗扑热息痛适应症的方法中，所述扑热息痛适应症包括但不限于疼痛、发热或骨关节炎。
77.神经性疼痛是由影响躯体感觉系统的损伤或疾病引起的局部不适感觉。国际疼痛研究协会(international association for the study of pain’s)(iasp)广泛使用的疼痛的定义指出：“疼痛是一种与实际或潜在组织损伤相关的或根据此类损伤描述的不愉快的感觉和情绪体验。”因此，如本文所用，术语“疼痛”是指与实际或潜在组织损伤相关的或根据此类损伤描述的不愉快的感觉和情绪体验。神经性疼痛可能与称为感觉迟钝的异常感觉和正常非疼痛刺激(异常性疼痛)引起的疼痛有关。它可能具有连续和/或偶发性(阵发性)成分，类似于刺伤或电击。常见的特征包括灼热或寒冷、“针刺”感、麻木和瘙痒。相反，伤害性疼痛更常被描述为痛(aching)。中枢神经性疼痛见于脊髓损伤、多发性硬化症和一些
中风。除了糖尿病和其他代谢病况外，痛性周围神经病的常见原因是带状疱疹感染、hiv相关的神经病、营养不良、毒素、恶性肿瘤的远程表现、免疫介导的病症和神经干的物理创伤。神经性疼痛在癌症中很常见，这是癌症对周围神经的直接结果(例如，肿瘤压迫)，或化疗(化疗引起的周围神经病)、放射损伤或手术的副作用。
78.发热，也称为热病和发热反应，被定义为由于体温设定点升高导致温度高于正常范围。
79.在某些实施方案中，发热是由从不严重到潜在严重的医疗病况引起的。这包括病毒、细菌和寄生虫感染，例如普通感冒、尿路感染、脑膜炎、疟疾和阑尾炎等。非感染性原因包括血管炎、深静脉血栓形成、药物副作用和癌症等。
80.如本文所用，术语“治疗”包括但不限于下述中的任何一种或多种：消除、改善、抑制、减弱、阻断、压制、减少、延迟、停止、减轻或预防所公开的实施方案的疾病或病况的一种或多种症状或副作用。
81.在另一方面，本公开内容还提供了一种用于治疗疼痛、发热或骨关节炎的方法中的上述药物组合物或上述剂量单位。
82.在某些实施方案中，与不含n
‑
酰基乙醇胺的类似药物组合物中相同的扑热息痛的治疗效力相比，在本发明药物组合物中的扑热息痛的治疗效力增加。在某些实施方案中，与不含n
‑
酰基乙醇胺的类似药物组合物中相同的扑热息痛的所需治疗剂量相比，本发明药物组合物中扑热息痛的所需治疗剂量降低。在某些实施方案中，与不含n
‑
酰基乙醇胺的类似药物组合物中相同的扑热息痛的相同副作用相比，本发明药物组合物中的扑热息痛的至少一种副作用减少。在某些实施方案中，与不含n
‑
酰基乙醇胺的类似药物组合物中相同的扑热息痛的治疗窗口相比，本发明药物组合物中的扑热息痛的治疗窗口延长了。
83.在另一方面，本公开内容还提供了一种用于治疗有需要的人类受试者的疼痛和/或发热相关病况的方法，该方法包括给予受试者治疗有效量的组合的步骤，该组合包括包含扑热息痛或其盐的药物组合物和包含至少一种n
‑
酰基乙醇胺或其盐的药物组合物，从而治疗疼痛和/或发热相关病况。
84.可能需要或不需要剂量递增；治疗方案可能需要减少药物剂量。
85.本文所述的活性成分的毒性和治疗功效可以通过体外、细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定。从这些体外和细胞培养试验以及动物研究中获得的数据可用于配制一系列用于人类的剂量。剂量可根据所采用的剂型和所利用的给药途径而变化。确切的制剂、给药途径和剂量可由个别医生根据患者的病况选择(fingl,1975)。
86.根据待治疗病况的严重程度和反应性，给药可以是单次或多次给药，治疗过程持续数天至数周，或直至实现治愈或实现疾病状态的减轻。
87.合适的给药途径可以例如包括口服、直肠、阴道、局部、鼻、经鼻、经黏膜、肠或肠胃外递送，包括肌内、皮下和髓内注射以及鞘内、直接脑室内、静脉内、腹膜内、鼻内、眼内注射或通过吸入(inhalation)或吸气(aspiration)(吸进(smoking))。或者，药物组合物可以局部给予，而不是以全身方式给予，例如，通过将药物组合物直接注射到患者的组织区域中。
88.在某些实施方案中，口服给予扑热息痛和n
‑
酰基乙醇胺。在某些实施方案中，静脉内给予扑热息痛和n
‑
酰基乙醇胺。在某些实施方案中，扑热息痛和n
‑
酰基乙醇胺通过直肠途径给药。在某些实施方案中，每天给予扑热息痛和n
‑
酰基乙醇胺。在某些实施方案中，扑
热息痛和n
‑
酰基乙醇胺包含在相同的药物组合物中。
89.如果需要，本公开内容的组合物可存在于包装或分配器装置中，例如fda批准的试剂盒，其可含有一种或多种含有活性成分的单位剂型。例如，包装可以包括金属或塑料箔，例如泡罩包装。包装或分配器装置可附有给药说明书。包装或分配器装置还可以附有由管理药品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的告知书，该告知书反映了机构对组合物形式用于人类或兽医给药的批准。例如，此类告知书可包括美国食品和药物管理局批准的处方药标签或批准的产品说明书。还可以制备包含在药学上可接受的载体中配制的本公开内容的制剂的组合物，将其置于合适的容器中，并标记用于治疗指定的炎性病症，如上文进一步详述的。
90.根据另一方面，本公开内容提供了一种试剂盒，其包括：
91.(i)包含扑热息痛和药学上可接受的载体的药物组合物，和
92.(ii)包含n
‑
酰基乙醇胺和药学上可接受的载体的药物组合物。
93.在某些实施方案中，该试剂盒还包括其用于治疗一种或多种疼痛病况的书面说明。
94.在某些实施方案中，该试剂盒还包括其用于治疗一种或多种发热病况的书面说明。
95.具体实施方案的前述描述将如此充分地揭示组合物和方法的一般性质，以至于其他人可以通过应用当前知识，容易地将这样的具体实施方案修改和/或改变用于各种应用，而无需过度实验且不脱离一般概念，因此，这样的改变和修改应该并且旨在被涵盖在所公开实施方案的等同物的含义和范围内。应当理解，本文所用的措辞或术语是为了描述而非限制。
96.提供以下实施例以更充分地说明本公开内容的一些实施方案。然而，它们决不应被解释为限制本公开内容的宽泛范围。在不脱离本公开内容的范围的情况下，本领域技术人员可以容易地设计出对本文公开的原理的许多变化和修改。
97.实施例
98.实施例1.在炎症大鼠模型(急性/慢性疼痛)中评估扑热息痛和n
‑
棕榈酰乙醇胺(pea)组合的镇痛作用。
99.该研究的目的是在炎性大鼠模型(注射完全弗氏佐剂(cfa)作为单关节炎模型)中评估使用pea的扑热息痛节约效应的潜力。
100.研究变量和终点：每天测量一次死亡率和发病率。每天进行临床观察，特别注意进行了注射的受试者的跛行、感染或水肿迹象。在整个研究过程中进行体重测量，特别是在抵达时、研究开始前以及之后每周一次直到研究结束。在第0天(基线)和第1、3、6和10天使用失能(承重测试)和触觉异常痛敏(von frey测试)测试疼痛反应终点。在研究终止(第10天)后，将进行大体病理学(gross pathology)和尸检，检查局部注射部位和主要组织及器官系统。
101.该研究的原理是基于注射cfa会诱发急性和慢性炎症性疼痛的知识，其被用作单关节炎的模型。cfa诱发的炎症遵循两阶段过程，从数小时内的急性炎症反应开始，在3天后消退，以及可持续两周和长达数月的慢性反应(neugebauer,2007)。
102.动物处理：动物处理根据美国国立卫生研究院(national institute of health)
(nih)和国际实验动物护理评估和认证协会(association for assessment and accreditation of laboratory animal care)(aaalac)的准则以及pharmaseed的sop进行。将动物安置在尺寸为42.5
×
26.5
×
18.5cm的独立通风笼(ivc)(最多3只大鼠/笼)中，其中不锈钢顶部格栅便于提供塑料瓶中的颗粒食物和饮用水；草垫：蒸汽消毒的干净稻壳(envigo、teklad、实验室级、sani
‑
chips)。每周连同笼子一起至少更换两次草垫材料。动物随意喂食商业啮齿动物饲料(teklad certified global 18％蛋白质饲料，harlan目录号2018sc)。动物可以自由获得经过消毒和酸化的饮用水(ph值在2.5和3.5之间)，饮用水从市政供应处获得并根据pharmaseed的sop no.214：“water system”进行处理。
103.研究设计：在接收当天将大鼠随机分配至笼子中。根据疼痛反应测试结果，在第0天完成对相关组的分配。将动物分配至如下所示的七个治疗组：
104.·
1m对照(天然的)
105.·
2m对照(诱发的)
106.·
3m扑热息痛(常规剂量(rd))
107.·
4m扑热息痛(次有效剂量(sed))
108.·
5m扑热息痛(高剂量(过剂量)(od))
109.·
6m pea
110.·
7m扑热息痛rd与pea
111.·
8m扑热息痛sed与pea
112.·
9m扑热息痛od与pea
113.cfa诱导的炎性单关节炎模型引起中度疼痛。由于该模型测量化合物减轻疼痛的能力，因此仅在手术当天给予两次丁丙诺啡(buprenorphine)(1mg/kg)。选择丁丙诺啡是由于其的短期疼痛缓解作用，此外与其他镇痛剂(如美洛昔康(meloxicam))不同，它没有抗炎作用。
114.通过使用吸入麻醉(5.0％的异氟烷)的室诱导技术对每只动物进行诱导麻醉。在手术过程中，动物用水平在1.5％和3.5％之间的异氟烷维持，其中氧气流速为1
‑
2升/分钟。根据butler等人(1992)描述的方法，使用27号针将50μl的完全弗氏佐剂(cfa)关节内(ia)注射至胫跗关节内。
115.每天一次进行发病率和死亡率检查。将在测试期间人道杀害的动物视为在测试期间死亡的动物来解释测试结果。如果在研究计划的终止之前死亡，则在尽可能接近死亡时间时进行大体病理学评估。将尽可能精确地记录死亡时间。
116.每天观察动物的毒性/不良症状，直到研究终止。需要特别注意进行了注射的关节的跛行、感染或水肿迹象。根据pharmaseed的sop no.010“weighing laboratory animals”，在抵达时、研究开始前和此后每周一次记录体重。
117.失能(承重测试)：根据pharmaseed的sop no.128“use of the incapacitance apparatus.”，使用失能测试仪测量患有单关节炎大鼠的承重变化。据报道表明肢体的疼痛阈值和重量分布变化的姿势不平衡减少了。放置每只大鼠，使每只后爪放在失能装置的单独测力板上，测量每只后肢承受的重量五秒钟。计算右后肢与左后肢承受的重量的比值。记录每只大鼠连续三次测量的平均值。
118.在基线(第0天)和第1、3、6和10天(每只动物总共5次)对所有动物进行承重机能
(失能测试)。
119.触觉异常痛敏(von frey)：将大鼠置于plexiglas室内进行10
‑
15分钟的适应期。随后，根据pharmaseed的sop no.106“mechanical neuropathic pain evaluation(von frey),”，使用von frey纤维丝(vff)从最细的0.6g纤维丝到最粗的15g纤维丝(0.6、1.4、2、4、6、8、10、15g)以下列方式评估大鼠的触觉异常痛敏：技术人员使用最细的混杂von frey纤维丝从下方接近动物并连续五次接触后爪，或直到大鼠做出反应。如果没有反应发生，继续下一个递增的纤维丝。一旦建立了缩足反应，就用前一个递减的纤维丝重新测试爪子，直到观察不到反应为止。递增或递减的纤维丝之间的滞后时间约为90秒。每只动物的两只后爪都以这种方式测试(首先是进行了注射的腿，然后是对照腿)。将引起反应所需的最低力量记录为缩足阈值(以克计)。von
‑
frey测试将在基线(第0天)和第1、3、6和10天(每只动物总共5次)进行。
120.在终止时，通过co2窒息处死动物，并根据pharmaseed sop no.007：necropsy and post mortem examination对局部注射部位、主要组织和器官系统进行大体病理学检查。按计划终止研究或提前终止研究——通过安乐死或发现在其笼中死亡——的每只动物，都要接受大体病理学检查。此外，记录器官和主要组织中的所有肉眼损伤。
121.数值结果以平均值和平均值的标准偏差或标准误差给出。对结果进行t检验和/或anova分析，然后在适当的时候使用graphpad prism 5软件进行组之间的对比分析。5％或更低(p≤0.05)的概率将被视为具有统计显著性。
122.实施例2.在鼠sni模型(神经性疼痛/术后疼痛)中评估扑热息痛和n
‑
棕榈酰乙醇酰胺组合。
123.该研究的目的是在术后鼠模型(sni模型)中评估pea的扑热息痛节约效应的潜力。
124.周围神经性疼痛是一种严重的慢性疼痛病况，其可能由周围神经系统中感觉神经的创伤引起。保留神经损伤(spared nerve injury)(sni)模型会诱发神经性疼痛的症状，例如机械性触诱发痛，即由于通常不会引起疼痛反应的触觉刺激引起的疼痛。sni鼠模型涉及结扎坐骨神经(胫神经和腓总神经)的三个分支中的两个，而腓肠神经则保持完整。病变导致爪侧面区域出现明显的超敏反应，该区域由幸存的腓肠神经支配。鼠的未手术侧可以用作对照。sni模型的优点是反应的稳健性，并且不需要专业的显微外科手术技能。机械性疼痛反应的阈值通过使用弯曲力增加的von frey纤维丝进行测试而确定，将这些纤维丝反复压在爪的侧面区域。阳性疼痛反应定义为由纤维丝引起的突然缩爪、畏爪和/或舔爪。将五分之三的重复刺激中的阳性反应定义为疼痛阈值。
125.如实施例1中所述进行动物处理。
126.研究设计：在接收当天将小鼠随机分配至笼中。根据疼痛反应测试结果，在第0天完成对相关组的分配。将动物分配至如下所示的七个治疗组：
127.·
1m对照(天然的)
128.·
2m对照(诱发的)
129.·
3m扑热息痛(常规剂量(rd))
130.·
4m扑热息痛(次有效剂量(sed))
131.·
5m pea
132.·
6m扑热息痛rd与pea
133.·
7m扑热息痛sed与pea
134.将小鼠置于plexiglas室内进行10
‑
15分钟的适应期。随后，根据pharmaseed的sop no.106“mechanical neuropathic pain evaluation(von frey),”，使用von frey纤维丝(vff)从最细的0.6g纤维丝到最粗的15g纤维丝(0.6、1.4、2、4、6、8、10、15g)以下列方式评估小鼠的触觉异常痛敏：技术人员使用最细的混杂von frey纤维丝从下方接近动物并连续五次接触后爪，或直到鼠做出反应。如果没有反应发生，继续下一个递增的纤维丝。一旦建立了缩足反应，就用前一个递减的纤维丝重新测试爪子，直到观察不到反应为止。递增或递减的纤维丝之间的滞后时间约为90秒。每只动物的两只后爪都以这种方式测试(首先是进行了注射的腿，然后是对照腿)。将引起反应所需的最低力量记录为缩足阈值(以克计)。von
‑
frey测试将在基线(第0天)和第1、3、6和10天(每只动物总共5次)进行。
135.在终止时，通过co2窒息处死动物，并根据pharmaseed sop no.007：necropsy and post mortem examination对局部注射部位、主要组织和器官系统进行大体病理学检查。按计划终止研究或提前终止研究——通过安乐死或发现在其笼中死亡——的每只动物，都要接受大体病理学检查。此外，记录器官和主要组织中的所有肉眼损伤。
136.数值结果以平均值和平均值的标准偏差或标准误差给出。对结果进行t检验和/或anova分析，然后在适当的时候使用graphpad prism 5软件进行组之间的对比分析。5％或更低(p≤0.05)的概率将被视为具有统计显著性。
137.实施例3.在大鼠发热模型(通过贝克氏酵母(baker's yeast)或2,4
‑
二硝基苯酚(dnp)诱发)中评估扑热息痛和n
‑
棕榈酰乙醇酰胺组合。
138.该研究的目的是在动物发热模型中评估pea的扑热息痛节约效应的潜力。
139.发热是许多疾病发生过程中的重要临床表现之一。高体温导致内环境紊乱，加速细胞反应和新陈代谢的变化，从而使代谢网络相应变化。
140.如实施例1中所述进行动物处理。
141.研究设计：使用两种不同的模型来诱发发热模型，贝克氏酵母诱发的发热模型和dnp模型。对于贝克氏酵母模型，将大鼠随机分为七组，每组由六只动物(n＝6)组成。根据疼痛反应测试结果，在第0天完成对相关组的分配。将动物分配至如下所示的七个治疗组：
142.·
1m对照(天然的)
143.·
2m对照(诱发的)
144.·
3m扑热息痛(常规剂量(rd))
145.·
4m扑热息痛(次有效剂量(sed))
146.·
5m pea
147.·
6m扑热息痛rd与pea
148.·
7m扑热息痛sed与pea
149.所有组均首先用贝克氏酵母(酿酒酵母(saccharomyces cerevisiae))(3ml/kg的10％的悬浮液，皮下注射)进行处理以诱发发热。给予酵母4小时后，将动物组用载体或测试样品处理。花葶薹草(c.scaposa)的剂量通过稍作修改的有效剂量固定研究方法而选择。用涂有甘油作为润滑剂的数字温度计测量直肠温度。贝克氏酵母注射后，每小时记录一次直肠温度。研究中包括在第四小时内温度升高0.5
‑
1℃的动物。酵母注射四小时后，所有测试样品都借助于注射器口服给药。给药后，每小时记录一次直肠温度达6小时。
150.对于2,4
‑
二硝基苯酚(dnp)模型，使用雄性wistar大鼠(6周龄；体重:(200
±
20)g)。将大鼠随机分为七组，每组由六只动物(n＝6)组成。根据疼痛反应测试结果，在第0天完成对相关组的分配。将动物分配至如下所示的七个治疗组：
151.·
1m对照(天然的)
152.·
2m对照(诱发的)
153.·
3m扑热息痛(常规剂量(rd))
154.·
4m扑热息痛(次有效剂量(sed))
155.·
5m pea
156.·
6m扑热息痛rd与pea
157.·
7m扑热息痛sed与pea
158.记录禁食12小时的大鼠的基础口腔温度。然后通过以20mg kg
‑
1的剂量腹膜内注射2,4
‑
dnp(在0.9％氯化钠溶液中以1mg/ml的浓度制备)诱发热病(berkan,1991)。在确认体温过高30分钟之后且给予2,4
‑
dnp之后，然后如概述在所有六只动物的测试组中各自进行口服治疗。
‑
氨基苯酚衍生物的组合物和方法
1.相关申请的交叉引用
2.本技术基于并要求2019年4月23日提交的第62/837,274号美国临时专利申请的优先权，该申请的全部内容通过引用并入本文。
技术领域
3.本公开内容涉及4
‑
氨基苯酚的衍生物和n
‑
酰基乙醇胺的某些组合，以及它们在治疗与疼痛和发热相关但不限于疼痛和发热或以其他方式适于扑热息痛治疗的疾病、病症和病况中的用途。特别地，本公开内容涉及含有固定剂量的扑热息痛和棕榈酰乙醇酰胺的药物组合物以及用所公开的组合物治疗相关病症的方法。
背景技术：
4.扑热息痛(对乙酰氨基酚)是一种常用的镇痛和解热药物，无需处方即可使用。扑热息痛和对乙酰氨基酚是源自其化学名称：n
‑
乙酰
‑
对
‑
氨基苯酚或n
‑
乙酰
‑
对
‑
氨基苯酚的英文名字(2014)。扑热息痛通过使4
‑
氨基苯酚与乙酸酐反应而合成。
5.扑热息痛以其商品名tylenol children's elixir作为儿童处方镇痛和解热药物进入药理学市场。在世界卫生组织(who)镇痛阶梯上，该阶梯精确定义了镇痛药物的应用规则，将扑热息痛置于疼痛治疗强度的所有三个阶梯中(2014)。在中等强度的不同疼痛中，扑热息痛作为一种弱镇痛药，与非甾体镇痛药或联合镇痛药(例如咖啡因)一起为基本的非阿片类镇痛药(镇痛阶梯的第一步)。当疼痛持续或增加时，扑热息痛用作分别来自镇痛阶梯的第二阶梯和第三阶梯的弱(例如，咖啡因、曲马多)或强(例如，吗啡、芬太尼(phentanyl))阿片类药物的附加镇痛药。此外，扑热息痛是禁忌使用非甾体抗炎药(nsaid)的患者的首选药物，例如在胃溃疡、阿司匹林过敏、凝血功能障碍、孕妇、哺乳期母亲以及患有伴随疾病发热的儿童的情况下(leung,2012)。
6.由于扑热息痛的广泛使用，以及药物剂量方案的增加，报道的扑热息痛相关不良事件比以往任何时候都多。急性过量服用扑热息痛可能会导致潜在的致命肝损伤。2011年，美国食品和药物管理局启动了一项公共教育计划，以帮助消费者避免过量服用，并警告：“对乙酰氨基酚的用量超过规定会导致严重的肝损伤。”fda立即要求制造商更新所有复方对乙酰氨基酚产品的标签，以警告严重肝损伤的潜在风险，并要求此类复方含有不超过325mg的对乙酰氨基酚。此外，扑热息痛的使用与哮喘有关，但这种关联是否是因果关系目前仍在争论中(sheehan,2016)。2013年，fda发布了关于扑热息痛的新警告，指出该药可能引起罕见且可能致命的皮肤反应，如stevens
‑
johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis)。
7.虽然扑热息痛在100多年前就被发现，并已广泛应用于医疗实践半个多世纪，但其作用机制直到现在才被阐明。虽然扑热息痛具有与nsaid类似的镇痛和解热特性，但它不会抑制中枢神经系统以外的任何环氧合酶(cox)的功能，因此不具有nsaid那样的抗炎活性
(ghanem,2016)。
8.对扑热息痛作用机制的研究表明，其作为一种前药，这是因为其活性代谢物证明与内源性大麻素系统(endocannabinoid system)有关。已证明扑热息痛通过扑热息痛的代谢物花生四烯酰酚胺(arachidonoylphenolamine)(am404)调节大脑中的内源性大麻素系统。am404抑制神经元对大麻素(n
‑
花生四烯酸氨基乙醇(anandamide))的再摄取，使其更容易减轻疼痛(ghanem,2016)。此外，已发现不同浓度的am404可抑制cox
‑
1和cox
‑
2酶。在大脑的这些区域中，可以发现活性代谢物am404的产生增加，这反过来可能在一定程度上解释了扑热息痛对cns中环氧合酶的抑制作用(bertolini,2006)。
9.本发明人已经发现，4
‑
氨基苯酚的衍生物(包括扑热息痛)，出人意料地与内源性大麻素系统的其他分子协同作用以增强其镇痛功效。这种协同让人想起了在该领域中已知的称为“随行效应(entourage effect)”的现象。“随行效应”的基本思想为大麻植物中的大麻素协同工作或具有协同作用，并以类似于人体自身内源性大麻素系统的机制影响人体(ben
‑
shabata,1998年)。内源性大麻素系统内的随行效应提供了许多益处，包括影响体内多个靶标的能力，改善活性成分的吸收，以及最大限度地减少其中一种组分/化合物的不良副作用。
10.n
‑
酰基乙醇胺(nae)是脂质衍生的信号分子。当几种类型的酰基中的一种与乙醇胺的氮原子相连时，它们就会形成(okamoto,2004)。nae由膜酶nape
‑
pld产生，天然胆汁酸调节这一过程(magotti,2014)。
11.棕榈酰乙醇酰胺(pea，也称为n
‑
(2
‑
羟乙基)十六酰胺；羟乙基棕榈酰胺；十六酰胺乙醇(palmidrol)；n
‑
棕榈酰乙醇胺；和棕榈基乙醇酰胺)是一种内源性脂肪酸酰胺，属于核因子激动剂类。已证明pea与细胞核中的受体(核受体)结合，并发挥多种与慢性疼痛和炎症相关的生物学功能。研究表明pea与不同的非cb1/cb2受体相互作用。研究还表明pea的产生和失活可以独立于aea和2
‑
ag的产生和失活而发生。pea对细胞的许多生物学效应可归因于它对ppar的亲和力(o’sullivan,2007)。pea对大麻素样g偶联受体gpr55和gpr119以及瞬时受体电位香草酸1型受体(trpv1)具有亲和力(godlewski,2009年)。pea具有抗炎、抗疼痛、神经保护和抗惊厥特性。
12.在疼痛和发热处理领域仍然需要4
‑
氨基苯酚(例如扑热息痛)和其他药剂的联合治疗，所述其他药剂能够降低4
‑
氨基苯酚的剂量方案并减少不良事件，同时保持或提高扑热息痛的治疗功效。
13.本公开内容提供了扑热息痛和pea的联合疗法，以改善扑热息痛独立诱导的镇痛和发热缓解，延长任一药剂的治疗窗口，或减少扑热息痛所需的剂量以达到所需的效果。
技术实现要素：
14.本公开内容提供了包含4
‑
氨基苯酚的衍生物和n
‑
酰基乙醇胺的药物组合物和剂型，其用于治疗与疼痛和发热相关但不限于疼痛和发热或以其他方式适于扑热息痛治疗的疾病、病症和病况。
15.本公开内容部分基于4
‑
氨基苯酚的衍生物和n
‑
酰基乙醇胺的某些组合增强4
‑
氨基苯酚的衍生物作为镇痛药的生物活性和/或减少其相关副作用的实验发现。
16.一方面，本公开内容提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种4
‑
氨
基苯酚的衍生物或其盐和至少一种n
‑
酰基乙醇胺或其盐的混合物。
17.在某些实施方案中，药物组合物包含约0.5mg至约4000mg的至少一种4
‑
氨基苯酚的衍生物或其盐。在某些实施方案中，至少一种4
‑
氨基苯酚的衍生物是扑热息痛。在某些实施方案中，药物组合物包含约10mg、48mg、80mg、120mg、160mg、325mg、500mg或650mg的扑热息痛。每种可能性代表本公开内容的单独实施方案。
18.在某些实施方案中，药物组合物包含约800mg的n
‑
酰基乙醇胺或其盐。在某些实施方案中，至少一种n
‑
酰基乙醇胺选自n
‑
棕榈酰乙醇胺(pea)、me
‑
棕榈酰乙醇酰胺(me
‑
pea)、棕榈酰环己酰胺、棕榈酰丁酰胺、棕榈酰异丙酰胺、油酰乙醇胺(oea)、棕榈酰异丙酰胺(pia)、它们的盐以及它们的任何组合。每种可能性代表本公开内容的单独实施方案。在某些实施方案中，至少一种n
‑
酰基乙醇胺为pea或其盐。
19.在某些实施方案中，药物组合物包含扑热息痛或其盐和pea或其盐的混合物。在某些实施方案中，混合物包含约0.5mg至约4000mg的扑热息痛或其盐和约50mg至约5000mg的pea或其盐。
20.在某些实施方案中，配制药物组合物用于全身给药。在某些实施方案中，配制药物组合物用于口服、阴道、直肠、口腔黏膜、鼻、舌下、吸入、局部、肠胃外、静脉内、肌肉内或皮下给药。每种可能性代表本公开内容的单独实施方案。在某些实施方案中，配制药物组合物用于口服、阴道或直肠给药。在某些实施方案中，将药物组合物配制成溶液或栓剂。
21.本公开内容的实施方案还提供了包含上述药物组合物的剂量单位。
22.在另一方面，本公开内容还提供了一种如上所述的药物组合物，其用于治疗疼痛的方法中。在某些实施方案中，疼痛是急性疼痛、慢性疼痛或神经性疼痛。在某些实施方案中，药物组合物用于治疗与扑热息痛消耗相关的至少一种副作用。在某些实施方案中，药物组合物用于治疗发热的方法中。在某些实施方案中，药物组合物用于制备用于治疗需要治疗疼痛或发热的受试者的疼痛或发热的药物。
23.在另一方面，本公开内容还提供了一种治疗疼痛或发热的方法，包括向有需要的受试者给予治疗有效量的至少一种4
‑
氨基苯酚的衍生物或其盐，并向受试者给予治疗有效量的至少一种n
‑
酰基乙醇胺或其盐。
24.在某些实施方案中，4
‑
氨基苯酚的衍生物或其盐的治疗有效量为约0.5mg至约4000mg。在某些实施方案中，至少一种4
‑
氨基苯酚的衍生物为扑热息痛。在某些实施方案中，扑热息痛的治疗有效量为约10mg、48mg、80mg、120mg、160mg、325mg、500mg或650mg。每种可能性代表本公开内容的单独实施方案。
25.在某些实施方案中，药物组合物包含约800mg的n
‑
酰基乙醇胺或其盐。在某些实施方案中，至少一种n
‑
酰基乙醇胺选自n
‑
棕榈酰乙醇胺(pea)、me
‑
棕榈酰乙醇酰胺(me
‑
pea)、棕榈酰环己酰胺、棕榈酰丁酰胺、棕榈酰异丙酰胺、油酰乙醇胺(oea)、棕榈酰异丙酰胺(pia)、它们的盐以及它们的任何组合。每种可能性代表本公开内容的单独实施方案。在某些实施方案中，至少一种n
‑
酰基乙醇胺是pea或其盐。
26.在某些实施方案中，该方法包括给予扑热息痛或其盐和pea或其盐的混合物。在某些实施方案中，该混合物包含约0.5mg至约4000mg的扑热息痛或其盐和约50mg至约5000mg的pea或其盐。
27.在某些实施方案中，配制4
‑
氨基苯酚的衍生物和n
‑
酰基乙醇胺用于全身给药。在
某些实施方案中，配制4
‑
氨基苯酚的衍生物和n
‑
酰基乙醇胺用于口服、阴道、直肠、口腔黏膜、鼻、舌下、吸入、局部、肠胃外、静脉内、肌肉内或皮下给药。每种可能性代表本公开内容的单独实施方案。在某些实施方案中，配制4
‑
氨基苯酚的衍生物和n
‑
酰基乙醇胺用于口服、阴道或直肠给药。在某些实施方案中，将4
‑
氨基苯酚的衍生物和n
‑
酰基乙醇胺配制成溶液或栓剂。
28.在某些实施方案中，上述方法用于在有需要的人类受试者中预防或治疗与扑热息痛消耗相关的至少一种副作用。在某些实施方案中，与扑热息痛消耗相关的副作用为肝和/或肾损伤。在某些实施方案中，与扑热息痛消耗相关的副作用为使哮喘患者的哮喘恶化。在某些实施方案中，与扑热息痛消耗相关的副作用是皮肤反应，例如stevens
‑
johnson综合征和中毒性表皮坏死松解症。在某些实施方案中，与扑热息痛消耗相关的副作用为过敏反应，其可引起皮疹和肿胀。在某些实施方案中，当静脉内给予扑热息痛时，与扑热息痛消耗相关的副作用是潮红(flushing)、低血压和心跳加快。
29.在某些实施方案中，上述方法中的4
‑
氨基苯酚的衍生物和n
‑
酰基乙醇胺是口服给予的。在某些实施方案中，每天给予4
‑
氨基苯酚的衍生物和n
‑
酰基乙醇胺。在某些实施方案中，4
‑
氨基苯酚的衍生物和n
‑
酰基乙醇胺包含在相同的药物组合物中。
30.在另一方面，本公开内容还提供了一种用于治疗疼痛或发热的试剂盒，其包括包含治疗有效量的至少一种4
‑
氨基苯酚的衍生物或其盐的药物组合物，包含治疗有效量的至少一种n
‑
酰基乙醇胺或其盐的药物组合物，以及给予4
‑
氨基苯酚的衍生物和n
‑
酰基乙醇胺的说明书。
31.本公开内容的其他目的、特征和优点将通过以下描述变得清楚。
具体实施方式
32.本公开内容提供了药物组合物和剂型，其包含至少一种4
‑
氨基苯酚的衍生物和至少一种n
‑
酰基乙醇胺。本公开内容还提供了使用这些组合物和剂型来治疗与疼痛和发热相关但不限于疼痛和发热或以其他方式适于扑热息痛治疗的疾病、病症和病况的方法。
33.与当前疗法相比，所公开实施方案的药物组合物提供了改进的药物，其表现出增加的治疗活性，同时最大限度减小给予的扑热息痛剂量并减少扑热息痛相关的不良事件。本文所述的实施方案基于n
‑
酰基乙醇胺化合物表现出4
‑
氨基苯酚(扑热息痛)节约效应(sparing effect)的发现。如本文所用，短语“扑热息痛节约效应”是指在通常需要中剂量或高剂量化合物的情况下能够使用低剂量的指定化合物。本公开内容的扑热息痛和n
‑
酰基乙醇胺化合物包括其药学上可接受的形式，包括异构体(例如非对映异构体和对映异构体)、盐、溶剂合物和多晶型物以及外消旋混合物。
34.根据一方面，本公开内容提供了一种药物组合物，其包含扑热息痛、n
‑
酰基乙醇胺和可接受的药物载体。
35.在一方面，本公开内容提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种4
‑
氨基苯酚的衍生物或其盐和至少一种n
‑
酰基乙醇胺或其盐的混合物。
36.如本文所用，“药物组合物”是指本文所述的活性剂与其他化学组分如生理学上合适的载体和赋形剂的制剂。药物组合物的目的是促进将化合物给予生物体。如本文所用，短语“药学上可接受的载体”是指不会对生物体造成显著刺激并且不会消除所给予的化合物
的生物活性和特性的载体、赋形剂或稀释剂。这些短语包括佐剂。
37.如本文所用，术语“赋形剂”是指加入药物组合物中以进一步促进活性成分的给予的惰性物质。赋形剂的实例包括但不限于碳酸钙、磷酸钙、各种糖和各种类型的淀粉、纤维素衍生物、明胶、植物油和聚乙二醇。
38.如本文所用，术语“衍生物”是指其核心结构与参考化合物的核心结构相同或非常相似的化合物，但其具有化学或物理修饰，例如不同或额外的侧基。
39.如本文所用，术语“载体”是指与化合物一起给予的稀释剂、佐剂、赋形剂或媒介物。这种药物载体可以是无菌液体，例如水和油。水或水溶液盐水溶液和葡萄糖水溶液和甘油水溶液优选用作载体，特别是对于可注射溶液而言。合适的药物载体记载于e.w.martin的第18版“remington's pharmaceutical sciences”中。
40.如本文所用，短语“药学上可接受的”是指当给予个体时，生理学上可耐受并且通常不产生过敏性或类似毒性的分子实体和组合物。优选地，特别是当制剂用于人类时，术语“药学上可接受的”可意指经监管机构(例如，美国食品和药物管理局)批准或公认的药典列出可用于动物(例如，美国药典)。
41.如本文所用，术语“4
‑
氨基苯酚的衍生物”或“4
‑
氨基苯酚”通常是指具有式h2nc6h4oh的有机化合物。突出的是，它是扑热息痛工业合成的最终中间体。用乙酸酐处理4
‑
氨基苯酚得到扑热息痛。4
‑
氨基苯酚是三种异构氨基苯酚中的一种，另外两种是2
‑
氨基苯酚和3
‑
氨基苯酚。
42.如本文所用，术语“n
‑
酰基乙醇胺”通常是指一种类型的脂肪酸酰胺——脂质衍生的信号分子，其当几种类型的酰基中的一种与乙醇胺的氮原子连接时形成。从概念上讲，这些酰胺可以由脂肪酸和乙醇胺通过释放一分子水形成，但已知的生物合成使用特定的磷脂酶d将磷脂单元从n
‑
酰基磷脂酰乙醇胺(nape，当处理脂肪时通过小肠释放至血液的激素)上切下。这些名称中的后缀
‑
胺和
‑
酰胺各自是指将化合物连接在一起的乙醇胺的单个氮原子：它在乙醇胺中被称为“胺”，因为它被认为是该亚基中的自由末端氮，而当它被认为与酰基亚基的相邻羰基结合时，被称为“酰胺”。在本技术中，这些化合物的名称可能与“酰胺”或“胺”出现。术语“乙醇胺”以一般意义使用并且意在包括单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺及其混合物。
43.如本文所用，术语“盐”是指任何形式的活性成分，其中该活性成分呈现离子形式并与抗衡离子(阳离子或阴离子)偶联或处于溶液中。这也包括活性成分与其他分子和离子的络合物，特别是通过离子相互作用络合的络合物。
44.在某些实施方案中，上述药物组合物包含约800mg的n
‑
酰基乙醇胺或其盐。在某些实施方案中，n
‑
酰基乙醇胺选自n
‑
棕榈酰乙醇胺(pea)、me
‑
棕榈酰乙醇酰胺(me
‑
pea)、棕榈酰环己酰胺、棕榈酰丁酰胺、棕榈酰异丙酰胺、油酰乙醇胺(oea)、棕榈酰异丙酰胺(pia)、它们的盐以及它们的任何组合。每种可能性代表本公开内容的单独实施方案。在某些实施方案中，n
‑
酰基乙醇胺为pea或其盐。
45.在某些实施方案中，混合物包含扑热息痛或其盐和pea或其盐。在某些实施方案中，混合物包含约0.5mg至约4000mg的4
‑
氨基苯酚的衍生物或其盐和约50mg至约5000mg的pea或其盐。在某些实施方案中，混合物包含约10mg至约650mg的4
‑
氨基苯酚的衍生物或其盐和约250
‑
2000mg的pea或其盐。在某些实施方案中，配制所公开的药物组合物用于全身给
药。在某些实施方案中，配制所公开的药物组合物用于口服、阴道、直肠、口腔黏膜、鼻、舌下、吸入、局部、肠胃外、静脉内、肌肉内或皮下给药。在某些实施方案中，配制所公开的药物组合物用于口服、阴道或直肠给药。在某些实施方案中，将所公开的药物组合物配制成溶液或栓剂。每种可能性代表本公开内容的单独实施方案。
46.在另一方面，本公开内容还提供了一种包含上述任何一种药物组合物或由其组成的剂量单位。药物的配制和给予技术是本领域众所周知的，并且可以例如在“remington's pharmaceutical sciences”，mack publishing co.,easton,pa中找到。
47.本公开内容的药物组合物可以通过本领域公知的方法制备，例如通过常规混合、溶解、成粒、糖衣丸制备、研磨、乳化、包封、包埋或冻干方法。
48.根据本公开内容使用的药物组合物可以使用一种或多种生理上可接受的载体以常规方法配制，所述载体包括赋形剂和助剂，其促进将活性成分加工成可药用的制剂。适当的配制取决于所选择的给药途径。
49.对于局部应用，可将药物组合物的活性成分配制成乳膏、软膏、溶液、膏药(patch)、喷雾剂、洗剂、擦剂、涂剂(varnish)、固体制剂如硅酮片等。
50.如本文所用，术语“局部”是指将所公开的组合物直接施用于受试者皮肤(人类的或非人类的皮肤)的至少一部分/区域上以达到期望的效果，例如治疗本文所述的皮肤病。
51.对于注射剂，可将药物组合物的活性成分配制在水溶液中，优选在生理上相容的缓冲液中，例如hank溶液、ringer溶液或生理盐缓冲液。对于透黏膜给药，在制剂中使用适合待渗透屏障的渗透剂。这种渗透剂为本领域公知的。
52.术语“黏膜给药”涉及将组合物递送至黏膜，例如颊或唇黏膜或呼吸道黏膜，例如鼻黏膜。
53.对于口服给药，通过将活性化合物与本领域众所周知的药学上可接受的载体组合，可以容易地配制药物组合物。这样的载体能够将药物组合物配制成片剂、丸剂、糖衣丸、胶囊、液体、凝胶剂、糖浆、浆剂(slurry)、悬浮液等，供患者口服摄取。口服药用制剂可以使用固体赋形剂制备，任选地研磨所得混合物，并在根据需要加入合适的助剂后加工颗粒混合物，以获得片剂或糖衣丸芯。合适的赋形剂特别是填料如糖，包括乳糖、蔗糖、甘露糖醇或山梨糖醇；纤维素制剂，例如玉米淀粉、小麦淀粉、大米淀粉、马铃薯淀粉、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素(hpmc)和羧甲基纤维素钠(sodium carbomethylcellulos)(cmc)；和/或生理学上可接受的聚合物，例如聚乙烯吡咯烷酮(pvp)。如果需要，可以加入崩解剂，例如交联聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，例如海藻酸钠。
54.术语“口服给药”是指可以通过吞咽、咀嚼、吮吸或饮用口服剂型来给予活性剂的任何给药方法。固体剂型的实例包括常规片剂、多层片剂、胶囊、囊片等，它们基本上不会在口中或口腔中释放药物。
55.糖衣丸芯具有合适的糖衣。为此，可使用浓缩糖溶液，其可任选地包含阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、carbopol凝胶、聚乙二醇、二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。可以将染料或颜料添加至片剂或糖衣丸糖衣中，用于识别或表征活性化合物剂量的不同组合。
56.可口服使用的药物组合物包括由明胶和增塑剂如甘油或山梨糖醇制成的硬或软密封胶囊。胶囊可以包含与填料如乳糖、粘合剂如淀粉、润滑剂如滑石或硬脂酸镁以及任选
的稳定剂混合的活性成分。在软胶囊中，活性成分可以溶解或悬浮在合适的液体中，例如脂肪油、液体石蜡或液体聚乙二醇。此外，可以添加稳定剂。用于口服给药的所有制剂的剂量应适合于所选择的给药途径。
57.对于颊和舌下给药，组合物可以采用以常规方式配制或在粘合剂载体中配制的片剂或锭剂的形式。
58.本文所述的药物组合物可以配制用于肠胃外给药，例如通过推注或连续输注。注射用制剂可以单位剂型存在，例如在安瓿或多剂量容器中，其中任选地添加防腐剂。组合物可以是在油性或水性载体中的悬浮液、溶液或乳液，并且可以包含配制剂如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂。
59.用于肠胃外给药的药物组合物包括水溶性形式的活性制剂的水溶液。此外，活性成分的悬浮液可以制备成合适的油性或水基注射悬浮液。合适的亲脂性溶剂或载体包括脂肪油如芝麻油，或合成脂肪酸酯如油酸乙酯、甘油三酯或脂质体。水性注射悬浮液可能含有增加悬浮液粘度的物质，例如羧甲基纤维素钠、山梨糖醇或葡聚糖。任选地，悬浮液还可以包含合适的稳定剂或增加活性成分溶解度的试剂，以允许制备高度浓缩的溶液。
60.或者，活性成分可以是粉末形式，以在使用前用合适的媒介物(例如无菌、无热原、水基溶液)配制。
61.本发明组合物还可以使用原位形成的储库(in situ formed depot)(isfd)递送。原位形成的储库的实例包括半固体聚合物，其可作为熔体注入并在冷却至体温时形成储库。此类isfd的要求包括25
‑
658℃范围内的低熔点或玻璃化转变温度以及0.05
‑
0.8dl/g范围内的特性粘度。低于0.05dl/g的粘度阈值没有观察到延迟扩散，而高于0.8dl/g，isfd不再可以使用针头注射。在高于378℃但低于658℃的温度下，这些聚合物具有粘性流体的性质，其固化成高粘性的贮库。通过混合而不使用溶剂将药物掺入熔融聚合物中。热塑性糊剂(tp)可用于产生皮下药物储库，从该储库扩散至体循环中。
62.原位交联聚合物系统利用交联聚合物网络来控制大分子在长时间内的扩散。使用原位交联植入物需要在交联反应期间保护生物活性剂。这可以通过封装入快速降解的明胶微粒来实现。
63.isfd也可以基于聚合物沉淀。将不溶于水且可生物降解的聚合物溶解在添加有药物的生物相容性有机溶剂中，混合后形成溶液或悬浮液。当将该制剂注射入体内时，与水混溶的有机溶剂散逸，水渗透进入有机相中。这导致聚合物的相分离和沉淀，从而在注射部位形成储库。这种系统的一个实例为atrigele。
64.热致凝胶系统也可用作isfd。许多聚合物的溶解度随环境温度而急剧变化。热敏聚合物的原型为聚(n
‑
异丙基丙烯酰胺)、聚
‑
nipaam，其表现出相当尖锐的最低临界溶解温度。
65.ap pharma开发的热塑性糊剂如新一代聚(原酸酯)等也可用于储库药物递送。此类糊剂包括在室温下为半固体的聚合物，因此不再需要加热来掺入和注射药物。可以通过不超过22号的针头进行注射。可将药物以干燥并且因此稳定的状态混合进入系统中。注射时的收缩或溶胀被认为是微不足道的，因此，初始药物爆发(initial drug burst)预计低于其他类型的isfd。由表面侵蚀引起的自催化降解提供了额外的优势。
66.本公开内容的组合物也可以从医疗装置递送，例如整形外科植入物、隐形眼镜、微
针阵列、膏药等。
67.缓释(sustained
‑
release)(sr)、缓释(extended
‑
release)(er、xr或xl)、延时释放(time
‑
release)或定时释放(timed
‑
release)、控释(cr)或持续释放(cr)丸剂是配制为缓慢溶解并随着时间释放药物的片剂或胶囊。配制缓释片剂是将活性成分包埋在不溶性物质(例如丙烯酸、多糖等)的基质中，使溶解的药物通过基质中的孔扩散出去。在一些sr制剂中，基质物理膨胀形成凝胶，使得药物首先必须首先溶解在基质中，然后通过外表面排出。控释和缓释之间的区别在于控释是完全地零级释放。即，药物随时间释放而与浓度无关。另一方面，缓释意指药物在一段时间内缓慢释放。它可以是或可以不是控释。
68.适用于本公开内容的上下文的药物组合物包括其中以有效实现预期目的的量包含活性成分的组合物。更具体而言，“治疗有效量”是指有效预防、减轻或改善疾病或病症的症状或副作用，或延长被治疗的受试者的存活的活性成分的量。确定治疗有效量完全在本领域技术人员的能力范围内，尤其是根据本文提供的详细公开内容。
69.对于本公开内容的方法中使用的任何制剂，剂量或治疗有效量可以从体外和细胞培养试验初步估计。例如，可以在动物模型中配制剂量以达到所需的浓度或效价。此类信息可用于更准确地确定在人类中的有用剂量。
70.要求保护的组合的每种化合物的剂量取决于多种因素，包括：给药方法、要治疗的疾病、疾病的严重程度、是否要治疗或预防疾病以及待治疗的人的年龄、体重和健康状况。此外，关于特定患者的药物基因组学(基因型对治疗药物的药物动力学、药效学或功效特征的影响)信息可能会影响使用的剂量。
71.当静脉内服用时，要求保护的组合中的扑热息痛的剂量范围可为每天每50kg受试者0.5mg至4000mg的扑热息痛，最大单剂量为每24小时1000mg或75mg/kg。
72.当口服时，要求保护的组合中的扑热息痛的剂量范围可为每天每50kg受试者0.5mg至4000mg扑热息痛，最大单剂量为每24小时1000mg。
73.当通过直肠途径服用时，要求保护的组合中的扑热息痛的剂量范围可为每24小时0.5mg至3900mg的扑热息痛或每4至6小时650mg。
74.要求保护的组合中的n
‑
酰基乙醇胺(例如pea)的剂量范围可为每位受试者每天200mg至5000mg的pea。
75.可能不需要连续每日给药；治疗方案可能需要在此期间不给药的周期，或者在急性疾病恶化期间根据需要提供治疗。
76.在另一方面，本公开内容还提供了一种上述药物组合物或上述剂量单位，其用于治疗扑热息痛适应症的方法中，所述扑热息痛适应症包括但不限于疼痛、发热或骨关节炎。
77.神经性疼痛是由影响躯体感觉系统的损伤或疾病引起的局部不适感觉。国际疼痛研究协会(international association for the study of pain’s)(iasp)广泛使用的疼痛的定义指出：“疼痛是一种与实际或潜在组织损伤相关的或根据此类损伤描述的不愉快的感觉和情绪体验。”因此，如本文所用，术语“疼痛”是指与实际或潜在组织损伤相关的或根据此类损伤描述的不愉快的感觉和情绪体验。神经性疼痛可能与称为感觉迟钝的异常感觉和正常非疼痛刺激(异常性疼痛)引起的疼痛有关。它可能具有连续和/或偶发性(阵发性)成分，类似于刺伤或电击。常见的特征包括灼热或寒冷、“针刺”感、麻木和瘙痒。相反，伤害性疼痛更常被描述为痛(aching)。中枢神经性疼痛见于脊髓损伤、多发性硬化症和一些
中风。除了糖尿病和其他代谢病况外，痛性周围神经病的常见原因是带状疱疹感染、hiv相关的神经病、营养不良、毒素、恶性肿瘤的远程表现、免疫介导的病症和神经干的物理创伤。神经性疼痛在癌症中很常见，这是癌症对周围神经的直接结果(例如，肿瘤压迫)，或化疗(化疗引起的周围神经病)、放射损伤或手术的副作用。
78.发热，也称为热病和发热反应，被定义为由于体温设定点升高导致温度高于正常范围。
79.在某些实施方案中，发热是由从不严重到潜在严重的医疗病况引起的。这包括病毒、细菌和寄生虫感染，例如普通感冒、尿路感染、脑膜炎、疟疾和阑尾炎等。非感染性原因包括血管炎、深静脉血栓形成、药物副作用和癌症等。
80.如本文所用，术语“治疗”包括但不限于下述中的任何一种或多种：消除、改善、抑制、减弱、阻断、压制、减少、延迟、停止、减轻或预防所公开的实施方案的疾病或病况的一种或多种症状或副作用。
81.在另一方面，本公开内容还提供了一种用于治疗疼痛、发热或骨关节炎的方法中的上述药物组合物或上述剂量单位。
82.在某些实施方案中，与不含n
‑
酰基乙醇胺的类似药物组合物中相同的扑热息痛的治疗效力相比，在本发明药物组合物中的扑热息痛的治疗效力增加。在某些实施方案中，与不含n
‑
酰基乙醇胺的类似药物组合物中相同的扑热息痛的所需治疗剂量相比，本发明药物组合物中扑热息痛的所需治疗剂量降低。在某些实施方案中，与不含n
‑
酰基乙醇胺的类似药物组合物中相同的扑热息痛的相同副作用相比，本发明药物组合物中的扑热息痛的至少一种副作用减少。在某些实施方案中，与不含n
‑
酰基乙醇胺的类似药物组合物中相同的扑热息痛的治疗窗口相比，本发明药物组合物中的扑热息痛的治疗窗口延长了。
83.在另一方面，本公开内容还提供了一种用于治疗有需要的人类受试者的疼痛和/或发热相关病况的方法，该方法包括给予受试者治疗有效量的组合的步骤，该组合包括包含扑热息痛或其盐的药物组合物和包含至少一种n
‑
酰基乙醇胺或其盐的药物组合物，从而治疗疼痛和/或发热相关病况。
84.可能需要或不需要剂量递增；治疗方案可能需要减少药物剂量。
85.本文所述的活性成分的毒性和治疗功效可以通过体外、细胞培养物或实验动物中的标准药学程序来确定。从这些体外和细胞培养试验以及动物研究中获得的数据可用于配制一系列用于人类的剂量。剂量可根据所采用的剂型和所利用的给药途径而变化。确切的制剂、给药途径和剂量可由个别医生根据患者的病况选择(fingl,1975)。
86.根据待治疗病况的严重程度和反应性，给药可以是单次或多次给药，治疗过程持续数天至数周，或直至实现治愈或实现疾病状态的减轻。
87.合适的给药途径可以例如包括口服、直肠、阴道、局部、鼻、经鼻、经黏膜、肠或肠胃外递送，包括肌内、皮下和髓内注射以及鞘内、直接脑室内、静脉内、腹膜内、鼻内、眼内注射或通过吸入(inhalation)或吸气(aspiration)(吸进(smoking))。或者，药物组合物可以局部给予，而不是以全身方式给予，例如，通过将药物组合物直接注射到患者的组织区域中。
88.在某些实施方案中，口服给予扑热息痛和n
‑
酰基乙醇胺。在某些实施方案中，静脉内给予扑热息痛和n
‑
酰基乙醇胺。在某些实施方案中，扑热息痛和n
‑
酰基乙醇胺通过直肠途径给药。在某些实施方案中，每天给予扑热息痛和n
‑
酰基乙醇胺。在某些实施方案中，扑
热息痛和n
‑
酰基乙醇胺包含在相同的药物组合物中。
89.如果需要，本公开内容的组合物可存在于包装或分配器装置中，例如fda批准的试剂盒，其可含有一种或多种含有活性成分的单位剂型。例如，包装可以包括金属或塑料箔，例如泡罩包装。包装或分配器装置可附有给药说明书。包装或分配器装置还可以附有由管理药品的制造、使用或销售的政府机构规定的形式的告知书，该告知书反映了机构对组合物形式用于人类或兽医给药的批准。例如，此类告知书可包括美国食品和药物管理局批准的处方药标签或批准的产品说明书。还可以制备包含在药学上可接受的载体中配制的本公开内容的制剂的组合物，将其置于合适的容器中，并标记用于治疗指定的炎性病症，如上文进一步详述的。
90.根据另一方面，本公开内容提供了一种试剂盒，其包括：
91.(i)包含扑热息痛和药学上可接受的载体的药物组合物，和
92.(ii)包含n
‑
酰基乙醇胺和药学上可接受的载体的药物组合物。
93.在某些实施方案中，该试剂盒还包括其用于治疗一种或多种疼痛病况的书面说明。
94.在某些实施方案中，该试剂盒还包括其用于治疗一种或多种发热病况的书面说明。
95.具体实施方案的前述描述将如此充分地揭示组合物和方法的一般性质，以至于其他人可以通过应用当前知识，容易地将这样的具体实施方案修改和/或改变用于各种应用，而无需过度实验且不脱离一般概念，因此，这样的改变和修改应该并且旨在被涵盖在所公开实施方案的等同物的含义和范围内。应当理解，本文所用的措辞或术语是为了描述而非限制。
96.提供以下实施例以更充分地说明本公开内容的一些实施方案。然而，它们决不应被解释为限制本公开内容的宽泛范围。在不脱离本公开内容的范围的情况下，本领域技术人员可以容易地设计出对本文公开的原理的许多变化和修改。
97.实施例
98.实施例1.在炎症大鼠模型(急性/慢性疼痛)中评估扑热息痛和n
‑
棕榈酰乙醇胺(pea)组合的镇痛作用。
99.该研究的目的是在炎性大鼠模型(注射完全弗氏佐剂(cfa)作为单关节炎模型)中评估使用pea的扑热息痛节约效应的潜力。
100.研究变量和终点：每天测量一次死亡率和发病率。每天进行临床观察，特别注意进行了注射的受试者的跛行、感染或水肿迹象。在整个研究过程中进行体重测量，特别是在抵达时、研究开始前以及之后每周一次直到研究结束。在第0天(基线)和第1、3、6和10天使用失能(承重测试)和触觉异常痛敏(von frey测试)测试疼痛反应终点。在研究终止(第10天)后，将进行大体病理学(gross pathology)和尸检，检查局部注射部位和主要组织及器官系统。
101.该研究的原理是基于注射cfa会诱发急性和慢性炎症性疼痛的知识，其被用作单关节炎的模型。cfa诱发的炎症遵循两阶段过程，从数小时内的急性炎症反应开始，在3天后消退，以及可持续两周和长达数月的慢性反应(neugebauer,2007)。
102.动物处理：动物处理根据美国国立卫生研究院(national institute of health)
(nih)和国际实验动物护理评估和认证协会(association for assessment and accreditation of laboratory animal care)(aaalac)的准则以及pharmaseed的sop进行。将动物安置在尺寸为42.5
×
26.5
×
18.5cm的独立通风笼(ivc)(最多3只大鼠/笼)中，其中不锈钢顶部格栅便于提供塑料瓶中的颗粒食物和饮用水；草垫：蒸汽消毒的干净稻壳(envigo、teklad、实验室级、sani
‑
chips)。每周连同笼子一起至少更换两次草垫材料。动物随意喂食商业啮齿动物饲料(teklad certified global 18％蛋白质饲料，harlan目录号2018sc)。动物可以自由获得经过消毒和酸化的饮用水(ph值在2.5和3.5之间)，饮用水从市政供应处获得并根据pharmaseed的sop no.214：“water system”进行处理。
103.研究设计：在接收当天将大鼠随机分配至笼子中。根据疼痛反应测试结果，在第0天完成对相关组的分配。将动物分配至如下所示的七个治疗组：
104.·
1m对照(天然的)
105.·
2m对照(诱发的)
106.·
3m扑热息痛(常规剂量(rd))
107.·
4m扑热息痛(次有效剂量(sed))
108.·
5m扑热息痛(高剂量(过剂量)(od))
109.·
6m pea
110.·
7m扑热息痛rd与pea
111.·
8m扑热息痛sed与pea
112.·
9m扑热息痛od与pea
113.cfa诱导的炎性单关节炎模型引起中度疼痛。由于该模型测量化合物减轻疼痛的能力，因此仅在手术当天给予两次丁丙诺啡(buprenorphine)(1mg/kg)。选择丁丙诺啡是由于其的短期疼痛缓解作用，此外与其他镇痛剂(如美洛昔康(meloxicam))不同，它没有抗炎作用。
114.通过使用吸入麻醉(5.0％的异氟烷)的室诱导技术对每只动物进行诱导麻醉。在手术过程中，动物用水平在1.5％和3.5％之间的异氟烷维持，其中氧气流速为1
‑
2升/分钟。根据butler等人(1992)描述的方法，使用27号针将50μl的完全弗氏佐剂(cfa)关节内(ia)注射至胫跗关节内。
115.每天一次进行发病率和死亡率检查。将在测试期间人道杀害的动物视为在测试期间死亡的动物来解释测试结果。如果在研究计划的终止之前死亡，则在尽可能接近死亡时间时进行大体病理学评估。将尽可能精确地记录死亡时间。
116.每天观察动物的毒性/不良症状，直到研究终止。需要特别注意进行了注射的关节的跛行、感染或水肿迹象。根据pharmaseed的sop no.010“weighing laboratory animals”，在抵达时、研究开始前和此后每周一次记录体重。
117.失能(承重测试)：根据pharmaseed的sop no.128“use of the incapacitance apparatus.”，使用失能测试仪测量患有单关节炎大鼠的承重变化。据报道表明肢体的疼痛阈值和重量分布变化的姿势不平衡减少了。放置每只大鼠，使每只后爪放在失能装置的单独测力板上，测量每只后肢承受的重量五秒钟。计算右后肢与左后肢承受的重量的比值。记录每只大鼠连续三次测量的平均值。
118.在基线(第0天)和第1、3、6和10天(每只动物总共5次)对所有动物进行承重机能
(失能测试)。
119.触觉异常痛敏(von frey)：将大鼠置于plexiglas室内进行10
‑
15分钟的适应期。随后，根据pharmaseed的sop no.106“mechanical neuropathic pain evaluation(von frey),”，使用von frey纤维丝(vff)从最细的0.6g纤维丝到最粗的15g纤维丝(0.6、1.4、2、4、6、8、10、15g)以下列方式评估大鼠的触觉异常痛敏：技术人员使用最细的混杂von frey纤维丝从下方接近动物并连续五次接触后爪，或直到大鼠做出反应。如果没有反应发生，继续下一个递增的纤维丝。一旦建立了缩足反应，就用前一个递减的纤维丝重新测试爪子，直到观察不到反应为止。递增或递减的纤维丝之间的滞后时间约为90秒。每只动物的两只后爪都以这种方式测试(首先是进行了注射的腿，然后是对照腿)。将引起反应所需的最低力量记录为缩足阈值(以克计)。von
‑
frey测试将在基线(第0天)和第1、3、6和10天(每只动物总共5次)进行。
120.在终止时，通过co2窒息处死动物，并根据pharmaseed sop no.007：necropsy and post mortem examination对局部注射部位、主要组织和器官系统进行大体病理学检查。按计划终止研究或提前终止研究——通过安乐死或发现在其笼中死亡——的每只动物，都要接受大体病理学检查。此外，记录器官和主要组织中的所有肉眼损伤。
121.数值结果以平均值和平均值的标准偏差或标准误差给出。对结果进行t检验和/或anova分析，然后在适当的时候使用graphpad prism 5软件进行组之间的对比分析。5％或更低(p≤0.05)的概率将被视为具有统计显著性。
122.实施例2.在鼠sni模型(神经性疼痛/术后疼痛)中评估扑热息痛和n
‑
棕榈酰乙醇酰胺组合。
123.该研究的目的是在术后鼠模型(sni模型)中评估pea的扑热息痛节约效应的潜力。
124.周围神经性疼痛是一种严重的慢性疼痛病况，其可能由周围神经系统中感觉神经的创伤引起。保留神经损伤(spared nerve injury)(sni)模型会诱发神经性疼痛的症状，例如机械性触诱发痛，即由于通常不会引起疼痛反应的触觉刺激引起的疼痛。sni鼠模型涉及结扎坐骨神经(胫神经和腓总神经)的三个分支中的两个，而腓肠神经则保持完整。病变导致爪侧面区域出现明显的超敏反应，该区域由幸存的腓肠神经支配。鼠的未手术侧可以用作对照。sni模型的优点是反应的稳健性，并且不需要专业的显微外科手术技能。机械性疼痛反应的阈值通过使用弯曲力增加的von frey纤维丝进行测试而确定，将这些纤维丝反复压在爪的侧面区域。阳性疼痛反应定义为由纤维丝引起的突然缩爪、畏爪和/或舔爪。将五分之三的重复刺激中的阳性反应定义为疼痛阈值。
125.如实施例1中所述进行动物处理。
126.研究设计：在接收当天将小鼠随机分配至笼中。根据疼痛反应测试结果，在第0天完成对相关组的分配。将动物分配至如下所示的七个治疗组：
127.·
1m对照(天然的)
128.·
2m对照(诱发的)
129.·
3m扑热息痛(常规剂量(rd))
130.·
4m扑热息痛(次有效剂量(sed))
131.·
5m pea
132.·
6m扑热息痛rd与pea
133.·
7m扑热息痛sed与pea
134.将小鼠置于plexiglas室内进行10
‑
15分钟的适应期。随后，根据pharmaseed的sop no.106“mechanical neuropathic pain evaluation(von frey),”，使用von frey纤维丝(vff)从最细的0.6g纤维丝到最粗的15g纤维丝(0.6、1.4、2、4、6、8、10、15g)以下列方式评估小鼠的触觉异常痛敏：技术人员使用最细的混杂von frey纤维丝从下方接近动物并连续五次接触后爪，或直到鼠做出反应。如果没有反应发生，继续下一个递增的纤维丝。一旦建立了缩足反应，就用前一个递减的纤维丝重新测试爪子，直到观察不到反应为止。递增或递减的纤维丝之间的滞后时间约为90秒。每只动物的两只后爪都以这种方式测试(首先是进行了注射的腿，然后是对照腿)。将引起反应所需的最低力量记录为缩足阈值(以克计)。von
‑
frey测试将在基线(第0天)和第1、3、6和10天(每只动物总共5次)进行。
135.在终止时，通过co2窒息处死动物，并根据pharmaseed sop no.007：necropsy and post mortem examination对局部注射部位、主要组织和器官系统进行大体病理学检查。按计划终止研究或提前终止研究——通过安乐死或发现在其笼中死亡——的每只动物，都要接受大体病理学检查。此外，记录器官和主要组织中的所有肉眼损伤。
136.数值结果以平均值和平均值的标准偏差或标准误差给出。对结果进行t检验和/或anova分析，然后在适当的时候使用graphpad prism 5软件进行组之间的对比分析。5％或更低(p≤0.05)的概率将被视为具有统计显著性。
137.实施例3.在大鼠发热模型(通过贝克氏酵母(baker's yeast)或2,4
‑
二硝基苯酚(dnp)诱发)中评估扑热息痛和n
‑
棕榈酰乙醇酰胺组合。
138.该研究的目的是在动物发热模型中评估pea的扑热息痛节约效应的潜力。
139.发热是许多疾病发生过程中的重要临床表现之一。高体温导致内环境紊乱，加速细胞反应和新陈代谢的变化，从而使代谢网络相应变化。
140.如实施例1中所述进行动物处理。
141.研究设计：使用两种不同的模型来诱发发热模型，贝克氏酵母诱发的发热模型和dnp模型。对于贝克氏酵母模型，将大鼠随机分为七组，每组由六只动物(n＝6)组成。根据疼痛反应测试结果，在第0天完成对相关组的分配。将动物分配至如下所示的七个治疗组：
142.·
1m对照(天然的)
143.·
2m对照(诱发的)
144.·
3m扑热息痛(常规剂量(rd))
145.·
4m扑热息痛(次有效剂量(sed))
146.·
5m pea
147.·
6m扑热息痛rd与pea
148.·
7m扑热息痛sed与pea
149.所有组均首先用贝克氏酵母(酿酒酵母(saccharomyces cerevisiae))(3ml/kg的10％的悬浮液，皮下注射)进行处理以诱发发热。给予酵母4小时后，将动物组用载体或测试样品处理。花葶薹草(c.scaposa)的剂量通过稍作修改的有效剂量固定研究方法而选择。用涂有甘油作为润滑剂的数字温度计测量直肠温度。贝克氏酵母注射后，每小时记录一次直肠温度。研究中包括在第四小时内温度升高0.5
‑
1℃的动物。酵母注射四小时后，所有测试样品都借助于注射器口服给药。给药后，每小时记录一次直肠温度达6小时。
150.对于2,4
‑
二硝基苯酚(dnp)模型，使用雄性wistar大鼠(6周龄；体重:(200
±
20)g)。将大鼠随机分为七组，每组由六只动物(n＝6)组成。根据疼痛反应测试结果，在第0天完成对相关组的分配。将动物分配至如下所示的七个治疗组：
151.·
1m对照(天然的)
152.·
2m对照(诱发的)
153.·
3m扑热息痛(常规剂量(rd))
154.·
4m扑热息痛(次有效剂量(sed))
155.·
5m pea
156.·
6m扑热息痛rd与pea
157.·
7m扑热息痛sed与pea
158.记录禁食12小时的大鼠的基础口腔温度。然后通过以20mg kg
‑
1的剂量腹膜内注射2,4
‑
dnp(在0.9％氯化钠溶液中以1mg/ml的浓度制备)诱发热病(berkan,1991)。在确认体温过高30分钟之后且给予2,4
‑
dnp之后，然后如概述在所有六只动物的测试组中各自进行口服治疗。
再多了解一些
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