一种枸橼酸西地那非口崩片及其制备方法与流程

1.本发明属于药物制剂技术领域，具体涉及一种枸橼酸西地那非口崩片及其制备方法。


背景技术：

2.枸橼酸西地那非是一种治疗男性阴茎勃起功能障碍病症的药物，主要作用是扩张血管、改善靶器官血流的同时还可以降低肺动脉的高压，并可以改善男性勃起功能障碍和用于肺动脉高压患者的药物治疗，是目前临床治疗各种类型勃起功能障碍的首选药物，推荐剂量为50mg，日剂量为25
‑
100mg。枸橼酸西地那非的引湿性较强，长期存储过程中水分增加则稳定性显著下降。
3.中国发明专利申请cn1586483a公开了一种枸橼酸西地那非的口腔崩解片，该口腔崩解片或采用了粉末包衣工艺，制备过程复杂，且没有解决口腔崩解片口感不好，砂粒感强，患者依从性差的问题；硬度小，易破损等问题。
4.中国发明专利申请cn103040835a公开了一种含有枸橼酸西地那非和pd
‑
1型预胶化淀粉的药用组合物及其制备方法。于37℃水中可在15秒至30秒内完全崩解，且能通过600
‑
700um的筛网。该技术仅是制备了快速崩解的枸橼酸西地那非片，没有解决患者服用方式。
5.除此之外，由于患者服用本品时，有隐私保护的需求，除上述技术问题外，携带方便，服用方便，也是技术人员考虑的问题。


技术实现要素：

6.针对现有技术存在的不足，本发明提供一种枸橼酸西地那非口崩片，崩解迅速，口感好，不存在砂砾感，抗湿性强，且携带方便，患者的依从性好。
7.本发明的目的是通过以下技术方案实现的：
8.一种枸橼酸西地那非口腔崩解片，所述枸橼酸西地那非口崩片的原料包括如下重量份数的组分：枸橼酸西地那非1
‑
10份、赋形剂15
‑
35份、甜味剂1
‑
10份和溶剂60
‑
80份；其中赋形剂为甘露醇、山梨糖醇、乳糖、海藻糖和赤藓醇中的一种或几种。
9.优选地，所述枸橼酸西地那非口崩片的原料包括如下重量份数的组分：枸橼酸西地那非1
‑
5份、赋形剂25
‑
35份、甜味剂1
‑
5份和溶剂60
‑
80份。
10.优选地，所述赋形剂为甘露醇、海藻糖和赤藓醇的混合物。
11.优选地，所述海藻糖、赤藓醇和甘露醇的质量比为1：1
‑
2：1
‑
5。
12.优选地，所述甜味剂为2
‑
3份。
13.优选地，所述甜味剂为三氯蔗糖、阿斯巴坦、甜菊苷和薄荷醇中的一种或几种；优选质量比为1
‑
3：1的三氯蔗糖和薄荷醇的混合物；优选为1
‑
2.5：1。
14.优选地，所述溶剂为60
‑
70份，所述溶剂为甘油、丙二醇、水中的一种或几种；优选甘油和水；优选地，所述枸橼酸西地那非的重量份数按西地那非计。
15.本发明的再一目的是提供上述枸橼酸西地的制备方法，包括如下步骤：
16.(1)将枸橼酸西地那非、赋形剂、甜味剂和溶剂混合配置成液体混合物，罐装于内包装内；优选地，所述内包装上预留有囊泡，优选地，囊泡上有小孔，采用激光打孔或者预留小孔；
17.(2)冷冻干燥，然后在烘箱30
‑
40℃下加热5
‑
10min，封口，即得。
18.优选地，步骤(2)中冷冻干燥为先采用液氮将液体混合物在
‑
45
‑‑
35℃下冷冻1
‑
2h，然后在
‑
25
‑‑
20℃下冷冻0.5
‑
0.8h，再在
‑
45
‑‑
35℃下冷冻1
‑
2h，然后在
‑
10
‑‑
8℃下冻干1
‑
5h，在
‑5‑
0℃下冻干1
‑
4h，在10
‑
15℃下冻干3
‑
12h即得，总冻干时间8
‑
25h，优选9h。
19.优选地，步骤(1)中所述封口为在囊泡的一侧进行铝箔封口。
20.本发明的再一目的是提供上述枸橼酸西地那非口腔崩解片在制备口腔崩解剂药物中的应用。
21.与现有技术相比，本发明的有益效果：
22.(1)本发明通过对辅料的考察，特别是赋形剂的考察，采用海藻糖、赤藓醇和甘露醇配伍，明显提高了冻干口崩片的硬度，崩解时间显著缩短，崩解速度快，在口腔内能够迅速溶解，随唾液进入口腔，患者依从性高。
23.(2)本发明赋形剂赤藓醇等与一定配比的甜味剂三氯蔗糖和薄荷醇配伍，可克服口崩片砂砾感的问题，且口感更好，清凉甜爽。
24.(3)本发明进一步考察了枸橼酸西地那非口崩片的制备方法，进一步解决制备口崩片的崩解缓慢，砂粒感强的缺点；通过一定的预冻速率，及冻干程序，提高了溶液的干燥效率及冻干产品的品质，加入的薄荷醇在冻干过程中少量升华，进一步提高了冻干产品的孔隙度，进一步提高了崩解速度。
25.(4)本发明的冻干工艺制备方法，是将口崩片直接封装于内包装中，不需要进行脱模，包装等工艺，节省生产周期，降低损耗，提高生产效率。
具体实施方式
26.下面结合具体实施方式对本发明做进一步阐述。
27.实施例1
28.本发明制剂按组分组成如下：
29.表1制剂配方
[0030][0031]
注：水冻干后除去。
[0032]
制备工艺：
[0033]
(1)将甘油、三氯蔗糖、海藻糖、赤藓醇溶解于水中，再加入薄荷醇、甘露醇、枸橼酸西地那非，搅拌至溶解，配制成溶液，备用。
[0034]
(2)采用高速剪切机对上述溶液进行高速剪切，使成为均一溶液，备用。
[0035]
(3)将内包装铝塑泡罩预压成型，并将配制好的溶液，灌装于预成型的内包装中，内包装顶端有预留囊泡。
[0036]
(4)采用激光打孔机对预留囊泡进行激光打孔，孔径在0.05mm之间。
[0037]
(5)灌装好西地那非的预成型的内包装板，快速进入隧道式液氮速冻机，在
‑
45℃进行预冻1h，然后在
‑
25℃下冷冻0.5h，再在
‑
45℃下冷冻0.5h。
[0038]
(6)将预冻好的内包装板，装于冻干盘中，转移至冻干机，先在
‑
8℃下冻干2h，在0℃下冻干2h，在15℃下冻干3h即得。
[0039]
(7)冻干完成后，枸橼酸西地那非口崩片成型，被密封于预压成型的内包装中，采用铝箔对有孔囊泡的一侧进行铝塑密封。
[0040]
(8)将已经密封好的铝塑板，进入隧道烘箱进行加热，温度设置30℃，加热时间8min,采用热胀冷缩的原理将片剂与内包装脱离，方便使用。
[0041]
实施例2
[0042]
本发明制剂按组分组成如下：
[0043]
表2制剂配方
[0044][0045]
注：水冻干后除去。
[0046]
制备工艺：
[0047]
(1)将甘油、三氯蔗糖、海藻糖、赤藓醇溶解于水中，再加入薄荷醇、甘露醇、枸橼酸西地那非，搅拌至溶解，配制成溶液，备用。
[0048]
(2)采用高速剪切机对上述溶液进行高速剪切，使成为均一溶液，备用。
[0049]
(3)将内包装铝塑泡罩预压成型，并将配制好的溶液，灌装于预成型的内包装中，内包装顶端有预留囊泡。
[0050]
(4)采用激光打孔机对预留囊泡进行激光打孔，孔径在0.05mm之间。
[0051]
(5)灌装好西地那非的预成型的内包装板，快速进入隧道式液氮速冻机，在
‑
40℃进行预冻2h，然后在
‑
20℃下冷冻0.8h，再在
‑
40℃下冷冻1h。
[0052]
(6)将预冻好的内包装板，装于冻干盘中，转移至冻干机，先在
‑
10℃下冻干4h，在
‑
5℃下冻干3h，在10℃下冻干12h即得。
[0053]
(7)冻干完成后，枸橼酸西地那非口崩片成型，被密封于预压成型的内包装中，采用铝箔对有孔囊泡的一侧进行铝塑密封。
[0054]
(8)将已经密封好的铝塑板，进入隧道烘箱进行加热，温度设置40℃，加热时间5min,采用热胀冷缩的原理将片剂与内包装脱离，方便使用。
[0055]
实施例3
[0056]
本发明制剂按组分组成如下：
[0057]
表3制剂配方
[0058]
[0059][0060]
注：水冻干后除去。
[0061]
制备工艺：
[0062]
(1)将甘油、三氯蔗糖、海藻糖、赤藓醇溶解于水中，再加入薄荷醇、甘露醇、枸橼酸西地那非，搅拌至溶解，配制成溶液，备用。
[0063]
(2)采用高速剪切机对上述溶液进行高速剪切，使成为均一溶液，备用。
[0064]
(3)将内包装铝塑泡罩预压成型，并将配制好的溶液，灌装于预成型的内包装中，内包装顶端有预留囊泡。
[0065]
(4)采用激光打孔机对预留囊泡进行激光打孔，孔径在0.05mm之间。
[0066]
(5)灌装好西地那非的预成型的内包装板，快速进入隧道式液氮速冻机，在
‑
35℃进行预冻2h，然后在
‑
22℃下冷冻0.5h，再在
‑
35℃下冷冻2h。
[0067]
(6)将预冻好的内包装板，装于冻干盘中，转移至冻干机，先在
‑
10℃下冻干3h，在
‑
3℃下冻干2h，在12℃下冻干8h即得。
[0068]
(7)冻干完成后，枸橼酸西地那非口崩片成型，被密封于预压成型的内包装中，采用铝箔对有孔囊泡的一侧进行铝塑密封。
[0069]
(8)将已经密封好的铝塑板，进入隧道烘箱进行加热，温度设置35℃，加热时间7min,采用热胀冷缩的原理将片剂与内包装脱离，方便使用。
[0070]
对比例1
[0071]
本对比例与实施例1的区别是，赋形剂的种类不同，将海藻糖调整为乳糖，将赤藓醇调整为壳聚糖，其余与实施例1保持一致。
[0072]
对比例2
[0073]
本对比例与实施例1的区别是，海藻糖、赤藓醇和甘露醇的质量比为1：3：8，其余与实施例1保持一致。
[0074]
对比例3
[0075]
本对比例与实施例1的区别是，将薄荷醇调整为柠檬香精，将三氯蔗糖调整为阿斯巴甜，其余与实施例1保持一致。
[0076]
对比例4
[0077]
本对比例与实施例1的区别是，制备方法不同，具体步骤如下：
[0078]
(1)将甘油、三氯蔗糖、海藻糖、赤藓醇溶解于水中，再加入薄荷醇、甘露醇、枸橼酸西地那非，搅拌至溶解，配制成溶液，备用。
[0079]
(2)采用高速剪切机对上述溶液进行高速剪切，使成为均一溶液，备用。
[0080]
(3)将内包装铝塑泡罩预压成型，并将配制好的溶液，灌装于预成型的内包装中，内包装顶端有预留囊泡。
[0081]
(4)采用激光打孔机对预留囊泡进行激光打孔，孔径在0.05mm之间。
[0082]
(5)灌装好西地那非的预成型的内包装板，快速进入隧道式液氮速冻机，在
‑
45℃进行预冻2h。
[0083]
(6)将预冻好的内包装板，装于冻干盘中，转移至冻干机，先在
‑
15℃下冻干2h，在
‑
5℃下冻干2h，在15℃下冻干15h得干燥的冻干粉。
[0084]
(7)冻干完成后，枸橼酸西地那非口崩片成型，被密封于预压成型的内包装中，采用铝箔对有孔囊泡的一侧进行铝塑密封。
[0085]
(8)将已经密封好的铝塑板，进入隧道烘箱进行加热，温度设置30℃，加热时间8min,采用热胀冷缩的原理将片剂与内包装脱离，方便使用。
[0086]
试验例1崩解时限考察
[0087]
按照中国药典测定口崩片的指导方法对实施例1
‑
3和对比例1
‑
4所得样品进行检测；
[0088]
通过志愿者对口感进行测试；
[0089]
按照2021中国药典四部9103药物引湿性试验指导原则对实施例1
‑
3和对比例1
‑
4所得样品(将样品内包装打开)进行吸湿性检测，温度为25℃
±
2℃，湿度为80％
±
2％。
[0090]
结果如下表4：
[0091]
表4口崩片崩解时限及口感结果评价
[0092][0093][0094]
综上：采用本发明方法所得样品崩解时限快，而且口感佳，无砂粒感，患者更容易接受。
[0095]
以上所述仅为本发明的较佳实施例，但这些实施例仅是范例性的，并不对本发明的范围构成任何限制。本领域技术人员应该理解的是，在不偏离本发明的精神和范围下可以对本发明技术方案的细节和形式进行修改或替换，但这些修改和替换均落入本发明的保护范围内。