亚稳晶体变体及其制备方法(II)与流程

亚稳晶体变体及其制备方法(ii)
技术领域
1.本发明涉及n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的新的晶体变体以及用于制备该晶体变体的方法。


背景技术：

2.n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸(cas编号：352
‑
97
‑
6，分子式：c3h7n3o2)，也被称为胍基乙酸、胍基乙酸盐/酯、甘氨酸氰胺、n
‑
脒基甘氨酸或n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑
甘氨酸，其为具有许多应用的胍基羧酸，尤其是用于合成化学产品，尤其是药品(参见wo 2000/059528)，在肾脏疾病(参见jp 60054320)或神经退行性疾病(参见cn 106361736)中直接用作药学活性物质，用于制备聚合物(参见du,shuo等人，journal of materials science(2018),53(1),215
‑
229)，作为金属的络合剂(参见lopesde miranda等人，polyhedron(2003),22(2),225
‑
233或singh,padmakshi等人，oriental journal of chemistry(2008),24(1),283
‑
286)和作为添加剂用于饲喂动物，尤其是哺乳动物、鱼类、鸟类(参见wo 2005/120246)和人类(参见wo 2008/092591、de 102007053369)。
3.n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸能够例如根据strecker,m.(jahresber.fortschr.chem.verw.(1861),530)由甘氨酸通过与氰胺反应制备。替代地，n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸可以例如通过甘氨酸与s
‑
甲基异硫脲碘化物在使用氢氧化钾作为碱的情况下反应来制备(参见us 2,654,779)。还描述了氯乙酸与氨反应成甘氨酸盐酸盐并且其与氰胺进一步反应(参见us 2,620,354)。氰胺与甘氨酸在9至10的ph值反应成甘氨酸氰胺描述于de 964 590中。
4.在已知的方法中，n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸以细结晶粉末形式产生，其具有明显的粉尘份额，即，具有小于63μm的粒度的颗粒的明显份额。
5.对于处理固体形式的化学产品而言，经常期望的是，它们以结晶的、粒装的、自由流动的、无粉尘的形式存在，没有或仅有少量细粒份额。尤其是对于作为饲料添加剂应用而言，不易自由流动的粉尘状粉末是完全不合适的。
6.为了解决该问题，例如提出将n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸在以0.05至15重量％的量添加聚合物粘结剂(例如甲基纤维素)和添加水的情况下，转变成坯料、粒料或挤出物(参见wo 2009/012960)。该方法的不利之处在于，添加外来物质，即粘结剂是不可或缺的，并且必须在一个额外的方法步骤中，使用特别的、技术上复杂的和昂贵的设备，例如挤出机、造粒机、强力混合机或犁刀混合机，并且随后干燥粒料或者坯料来进行制备。
7.根据上述现有技术的方法的不利之处还在于，坯料或粒料具有高的粘结剂份额，并且因此具有低的溶解速率，或者在低的粘结剂份额的情况下虽然相对快速地溶解，但是同时又具有低的强度和高的摩擦值，从而不再能够保证无粉尘性。


技术实现要素：

8.本发明的任务因此在于提供自由流动的、无粉尘的晶体聚集体形式的n
‑
(氨基亚
氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的制备方法，其不具有现有技术的不利之处，而是可简单地和采用化学工业广泛使用的标准设备进行制备，并且另外具有高溶解度。
9.通过根据权利要求1的制备n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的热力学亚稳晶体变体的方法解决了该任务。在可选地可以彼此组合的从属权利要求中给出了本发明的优选实施方案。
10.化学物质以各种晶体形式或者晶体变体出现(多态性)对于物质的制备和应用以及对于制剂的开发具有重要意义。化合物的各种晶体变体因此除了它们的外观(晶体结晶习性)以外还在许多另外的物理或物理化学性质方面不同。晶体变体的出现和数量，包括它们的物理或物理化学性质目前是不可能预测的。尤其是不能预先确定热力学稳定性以及在给予活的有机体之后的不同行为。
11.在给定的压力条件和温度条件下，各种多晶型晶体变体通常具有不同的晶格能或者标准生成热。具有最低能量的晶体形式被称为稳定形式。如果可以分离具有较高能量位置的形式，则将它们称为亚稳的(在给定的压力条件和温度条件下)。亚稳的多晶型具有转化为稳定多晶型的倾向。由于亚稳性，这需要耗费活化能，例如通过热、机械能的作用或通过溶剂的影响。
12.此外通常已知的是，物质的各种变体可以以单变性或互变性形式(monotrop oder enantiotrop)存在。在单变性多态性的情况下，晶型或晶体变体可以在直至熔点的整个温度范围内呈现热力学稳定的相，而在互变性体系的情况下存在使稳定性行为逆转的转变点。
13.在本发明的范围内发现，n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸除了已经知晓的热力学稳定的晶体变体(在下文也称为a型或晶型a)以外，还以热力学亚稳晶体变体出现。在下文也将该根据本发明的热力学亚稳的晶型称为b型或晶型b。
14.该热力学亚稳晶体变体(b型)可以通过从氯化钙溶液中简单重结晶n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸来制备。在基础研究中还已令人惊讶地显示，n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的该目前未知的热力学亚稳晶体变体还可以借助在氯化钙溶液中直接合成n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸来制备。
15.因此，根据本发明的第一实施方案，本发明的主题是制备n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的热力学亚稳晶体变体的方法，其中使氰胺与甘氨酸在含氯化钙的水溶液中反应和使晶体变体从该反应的反应混合物中结晶。
16.因此可以提供通过直接地而没有随后的重结晶获得期望的产物的方法。
17.氰胺和甘氨酸在含氯化钙的水溶液中的反应产物是n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的热力学亚稳晶体变体，其在晶体变体的x射线粉末衍射图谱中在使用cu
‑
kα1辐射时显示在 /
‑
0.2
°
测量精度下的在2θ(2θ)＝20.2
°
和23.3
°
和23.8
°
和25.3
°
处的最强反射谱带。
18.在此和在下文中，cu
‑
kα1辐射意指波长的铜
‑
k
‑
α
‑
1辐射，如通常在晶体学研究中所使用。
19.氰胺和甘氨酸在含氯化钙的水溶液中的反应产物是n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的热力学亚稳晶体变体，其以正交空间群p212121，其中z＝8结晶，即采用两个晶体学上
独立的分子，并且其尤其具有假四方堆积。单位晶胞在105开尔文时在测量精度下具有晶格常数度下具有晶格常数单晶测量在此采用波长用波长的mo
‑
kα辐射在105k(开尔文)进行。
20.根据本发明，正交空间群表示这样的空间群，其单位晶胞具有三个直角(直角＝90
°
)和具有不同长度的3个晶轴a、b和c。
21.因此，根据本发明的优选技术方案，制备n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的热力学亚稳晶体变体的方法也是本发明的主题，其优选在该晶体变体的x射线粉末衍射图谱中在使用cu
‑
kα1辐射时显示在 /
‑
0.2
°
测量精度下的在2θ＝20.2
°
和23.3
°
和23.8
°
和25.3
°
最强反射谱带，和其更优选以正交空间群p212121存在，尤其以正交极性(polaren)空间群p212121存在，其中z＝8，和其更优选具有假四方堆积。单位晶胞在105开尔文时在测量精度下具有晶格常数测量精度下具有晶格常数单晶测量在此采用波长的mo
‑
kα辐射在105k(开尔文)进行。
22.该新晶型b在合适的结晶条件下形成由针状部分微晶(teilkristalliten)组成的多边形或球形、放射状聚集体，所述部分微晶具有近圆形的结晶习性(habitus)和很大程度上一致的聚集体尺寸。因此，它们作为固体确保了最优化的处理，因为它们使无粉尘的、良好自由流动的产品成为可能而没有堆积倾向。可以将晶体变体b归类为低尘的，因为具有<63μm的粒度(筛网尺寸)的晶体份额低于10％，优选低于5％(参见实施例)。由于其来自细的针状部分微晶的构造，n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的新晶型b的该结晶习性还确保了高的溶解速率。此外完全出人意料地，晶型b的n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸提供了在含水介质中更高的绝对溶解度。
23.如果根据已知方法之一，尤其是从含水反应混合物中制备n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸，则该化合物以公知的晶型a出现。由三组作者描述了一种并且相同的晶体结构：sankarananda guha,acta cryst.b29(1973),2163或者par j.berthou等人，acta cryst b32(1976),1529和wei wang等人,tetrahedron letters 56(2015),2684。在所有三组论文中，将n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸(在此称为a型)描述为空间群p21/n的单斜结构，其中z＝4和大致的晶格常数结构，其中z＝4和大致的晶格常数β＝94.5
°
，晶胞体积约为其中在berthou等人中，公开的空间群p21/c通过坐标变换而转变成空间群p21/n。a型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的实验晶体密度为约1.50g/cm3。a型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的特征粉末衍射图谱示于图1中。使用cu
‑
kα1辐射(铜
‑
k
‑
α
‑
1辐射)，对于a型而言，尤其以谱带位置2θ(2θ)＝20.6
°
和26.0
°
为特征。粉末衍射图谱与由已公布的单晶结构计算出的衍射图样一致。
24.如果使n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸从常用溶剂，如水、甲醇、乙醇、异丙醇或由甲醇、乙醇、乙二醇或乙腈与水组成的混合物中重结晶，或在其中制备，则n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸仅以晶型a出现，如通过试验可以显示那样。
25.b型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的特征在于其采用cu
‑
kα1辐射的粉末衍射图谱(参见图2)，其中谱带的特征在于2θ(2θ)＝20.2
°
和25.3
°
和2θ(2θ)＝23.3
°
/23.8
°
的较弱的双反射。b型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的单晶x射线结构分析给出具有两个
晶体学上独立的分子的正交极性空间群p212121，其中z＝8。分子的堆积具有假四方对称性。单位晶胞在105开尔文时在测量精度下具有晶格常数测量精度下具有晶格常数单晶测量在此采用波长的mo
‑
kα辐射进行。单位晶胞体积为和计算的x射线晶体密度为1.479g/cm3(105开尔文)。
26.b型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的实验晶体密度在20℃时为1.41g/cm3 /
‑
0.03g/cm3。因此，b型的实验晶体密度由此明显在晶型a(在20℃时为1.50g/cm3 /
‑
0.03g/cm3)之下。该晶体密度方面的差异表明b型相对于a型的热力学不稳定性。
27.n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的晶型b以具有外部近圆形结晶习性的球形或多边形放射状聚集体形式存在。单晶是非常细的针，由它们构成球形聚集体。这样具有的出人意料的有利之处在于，借助b型可以提供这样的n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的物理形式，该物理形式包括球形或多边形的粒状耐磨聚集体，具有很大程度上一致的聚集体尺寸、优异的可自由流动性和很大程度上的无尘性。b型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的典型结晶聚集体示于图4和图5中。为了对比，在图3中示出常规的、对应于现有技术的a型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸，其具有毡状、细晶体针的结晶习性。
28.a型与b型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的差异此外还在于红外光谱。a型的特征在于在1005.9、940.3和816.8cm
‑1处的较强的谱带，而b型的特征在于在1148.0、997.7处的较强谱带和在815cm
‑1处的一个仅弱的谱带。
29.两种晶型显示出不同的熔点或者分解点：
30.a型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸：dsc起始280.5℃，峰值286.3℃，熔化热887 /
‑
1j/g。
31.b型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸：dsc起始272.5℃，峰值280.4℃，熔化热860 /
‑
1j/g。
32.这些数据令人印象深刻地显示，b型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸是热力学亚稳晶体变体，其相比于a型是热力学不稳定形式，其中两种形式之间的能量差异为约27j/g，和其中熔程的起始点(起始)具有8k的差异。
33.另外的研究已显示，b型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸具有比a型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸高约20％的水溶性，并且该事实适用于介于5与95℃之间的温度范围(参考图6)。该效果是完全不可预期的。
34.已发现，固体形式的根据本发明的b型亚稳晶体变体直至其熔点都是稳定存在的。未观察到b型至a型的固体转变或a型/b型的可逆固体转变。因此，b型代表单变性多态性的一个实例。
35.总而言之，在此要注意的是，晶体变体b形式的n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸(尤其是通过使n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸从含cacl2的、优选水性或含水的cacl2溶液结晶制备)组合了出人意料地有利的和通常对立的性质，例如粗的可自由流动的颗粒与同时高的溶解速率，形成晶体聚集体而不添加粘结剂，和尽管具有同样的化学组成但也提供在给定温度时提高的绝对溶解度。
36.该新的晶体变体由于其优异的性质而适合作为动物的饲料添加剂使用。包含在本文中描述的n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸地热力学亚稳晶体变体的饲料添加剂因此也
是本发明的主题。
37.因此尤其是，包含n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的热力学亚稳晶体变体的饲料添加剂也是本发明的主题，其x射线粉末衍射图谱在使用cu
‑
kα1辐射时在 /
‑
0.2
°
测量精度下在2θ＝20.2
°
和23.3
°
和23.8
°
和25.3
°
的最强反射谱带。
38.非常特别优选的是包含n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的热力学亚稳晶体变体的饲料添加剂，其不包括或不含通常用于造粒的粘结剂。
39.可以以预混料形式配制这种类型的饲料添加剂。因此，本文中描述的n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的热力学亚稳晶体变体用于制备饲料添加剂的用途此外也是本发明的主题。饲料添加剂尤其适合于饲喂家禽。
40.在基础研究中出人意料地还已显示，该目前未知的n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的热力学亚稳晶体变体可以借助在氯化钙溶液中直接合成n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸来制备。
41.因此，用于制备n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的热力学亚稳晶体变体的方法是本发明的主题，其中使氰胺与甘氨酸在含氯化钙的水溶液中反应和使晶体变体从该反应的反应混合物中结晶。
42.优选通过如下进行根据本发明的方法：水溶液含有至少5至最多50重量％氯化钙(基于反应混合物计)，更优选5至最多40重量％，特别优选10至40重量％氯化钙(基于反应混合物计)。
43.此外优选地，可以以至少5重量％并且至多50重量％的量(基于溶液的总重量计)使用氯化钙(基于无水盐计)。优选地，可以以至少7重量％，更优选至少10重量％，特别优选至少15重量％并且非常特别优选至少20重量％，其中另外优选最多50重量％的量(各自基于溶液的总重量计)使用氯化钙。同时可以以最多50重量％，更优选最多45重量％并且非常特别优选最多40重量％的量(各自基于溶液的总重量计)使用氯化钙。
44.因此，制备n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的热力学亚稳晶体变体的方法也是本发明的主题，其中使氰胺与甘氨酸在含氯化钙的水溶液中反应和使晶体变体从该反应的反应混合物中结晶，其中该水溶液含有5至50重量％氯化钙(基于反应混合物计)。
45.含氯化钙的水溶液可以仅含有水作为溶剂。然而还可以使用另外的溶剂，尤其是有机溶剂，尤其是来自可与水混溶的有机溶剂的组的有机溶剂，尤其是醇类、四氢呋喃或丙酮。已表明特别适合的可与水混溶的醇类尤其是甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇和丁醇或这些醇的混合物。
46.优选的是其中氯化钙水溶液仅含有水的方法。
47.此外优选的是这样的方法：通过将甘氨酸预置在含氯化钙的水溶液中并且添加氰胺。氰胺的添加在此可以作为固体或以含氰胺的溶液，尤其是含氰胺的水溶液而进行。
48.因此这样的方法也是本发明的主题：其中将甘氨酸预置在含氯化钙的水溶液中并且将氰胺作为固体或以水溶液形式添加至含氯化钙的溶液或反应混合物中。优选地，将氰胺或氰胺水溶液添加至含氯化钙的溶液或反应混合物中。
49.因此特别优选地，这样的方法也是本发明的主题：其中水溶液和/或反应混合物除了水以外不包含另外的溶剂。这种方式进行的方法的特征在于如下关键性有利之处：留下的反应介质不必由于不同溶剂负荷或者其与水的分离而需要特别的后处理。
50.还推荐使反应物，即氰胺和甘氨酸在20至100℃范围内，优选在60至100℃范围内的反应温度进行反应并且因此进行转化。这可以在常压、在真空下或在压力下进行。优选可以在常压在20至100℃的温度范围进行反应。
51.然而也推荐在7.0至10.0范围内的ph值，优选在8.0至10.0范围内的ph值进行反应。ph值采用合适的碱来调节，其中，所述碱可以为有机碱以及无机碱。优选在此可以使用氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙、氨或其水溶液。特别优选可以使用氢氧化钠、氢氧化钙及其水溶液。
52.在这些条件下没有困难地运行反应，其中产物逐渐累积在反应混合物中。在结束添加氰胺之后，还可以使反应混合物继续反应(nachreagieren)一些时间。一旦达到饱和点，即，在反应温度时的最大浓度，就开始结晶。按照根据本发明的方法优选以b型进行晶核形成和结晶，其中氯化钙的存在被认为是本发明的关键。期望的产生的结晶可以在
‑
40至100℃范围内的温度进行。
53.此外出人意料地发现，氯化钙存在于反应混合物中非常明显地提高了n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的溶解度。因此优选可以如此进行所述方法，使n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸在
‑
40至100℃的温度范围内，尤其是在
‑
40至70℃的温度范围内，更优选在
‑
40至50℃的温度范围内，更优选在
‑
40至40℃的温度范围内结晶。
54.然而特别优选的是其中受控地进行结晶的方法。在此使反应混合物以恒定保持的时间间隔暴露至限定的温度差。由此可以实现特别均匀的晶体形成。
55.因此特别优选的是这样的方法，其中使n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸以在0.01至5k/min范围内，更优选在0.1至5k/min范围内，更优选在0.5至5k/min范围内的冷却速率，在
‑
40至100℃的温度范围内结晶。
56.在每种情况下优选使用常规搅拌反应器。不需要使用复杂的工艺的设备。
57.在期望的b型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸完全结晶之后，将结晶出的产物优选通过过滤，例如借助离心、压力过滤器、带式过滤器或压滤机滤出。为了去除过量的氯化钙，优选采用上述溶剂或溶剂混合物进行后洗涤。优选用水洗涤，其中洗涤水的温度优选为0至50℃。
58.当然，为了改进方法的经济性，可以使从分离晶型b的n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸获得的母液再循环至工艺中，任选地调节氯化钙的浓度，例如通过蒸发。在干燥，优选在40至100℃温度范围内干燥之后，根据本发明的方法提供干燥的、可自由流动的、颗粒状产物，其由放射状多边形或近圆形聚集体组成。晶体聚集体具有150至3000μm，优选300至1500μm的外部尺寸和小于5重量％的粉尘份额(即，小于63μm的颗粒份额)。
59.如此制备的b型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸具有高纯度，典型地>99.0％，非常容易处理并且几乎不显示出机械磨损。由于该性质，根据本发明的n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的晶型b特别适合于上述使用目的，尤其是作为营养添加剂或药物活性物质。
60.根据本发明的n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的亚稳晶体变体优选以纯的形式存在。优选地，组合物中的n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的至少50重量％，更优选至少75重量％，还更优选至少90重量％，尤其是至少95重量％并且最优选至少99重量％具有在x射线粉末衍射图谱中在使用cu
‑
kα1辐射时在 /
‑
0.2
°
测量精度下在2θ＝20.2.
°
和23.3
°
和23.8
°
和25.3
°
处的最强反射谱带的晶体变体。
61.因此，根据进一步的考虑，n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的热力学亚稳晶体变体用于制备药物活性物质、用于制备营养补充剂或用于制备饲料添加剂的用途也是本发明的主题。
62.以下实施例将更详细地阐述本发明的实质。
附图说明
63.在附图中，
64.图1示出了来自实施例1的a型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的x射线粉末衍射图谱；
65.图2示出了来自实施例2的b型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的x射线粉末衍射图谱；
66.图3示出了按照实施例1制备的a型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的显微照片(图像宽度8mm)；
67.图4示出了根据实施例2通过从30％氯化钙水溶液中重结晶制备的b型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的多边形聚集体的显微照片(图像宽度8mm)；
68.图5示出了根据实施例3通过从15％氯化钙水溶液中重结晶制备的b型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的球形聚集体的显微照片(图像宽度8mm)；
69.图6示出了a型或者b型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸在水中的溶解度曲线；
70.图7示出了两个晶体学上独立的分子n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸来自单晶x射线结构分析的示意图；
71.图8示出了晶体键合的n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的分子堆积的示意图。观看方向沿着a轴。明显看到彼此独立地、彼此垂直排列的、通过h桥连接的、平行于a轴和b轴的分子链。这些链沿着c轴堆叠。
实施例
72.x射线粉末衍射测量
73.在目前的实施例范围内，使用粉末衍射仪bruker d2 phaser进行x射线粉末衍射测量，其具有θ/2θ几何形状，lynxeye检测器，波长的cu
‑
kα1辐射，加速电压30kv和阳极电流10ma，镍滤波器和0.02
°
的步进值。将用于研究而提供的样品在玛瑙研钵中研磨并且根据制造商说明书压在样品盘上并且使表面平滑。
74.单晶x射线结构分析
75.通过在氯化钙存在下蒸发n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的水溶液而制备合适的晶体。在105k对尺寸为0.02*0.02*0.09mm的晶体进行单晶测量，使用波长为的单色mo
‑
kα(钼
‑
k
‑
α)辐射，使用双回路衍射仪bruker d8 venture txs。使用2072个独立反射的x射线晶体数据的优化按照直至0.0381的r值(f
obs
)最小方差的方法进行。优化nh氢原子和oh氢原子的位置，其将ch氢原子固定在经计算的位置。x射线单晶结构分析的结果阐明于图7和8中。由单晶结构分析重新计算的粉末衍射图谱精确地匹配根据图2的测量的粉末衍射图谱。
76.实施例1(对比)
–
从水中重结晶n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸
77.在80℃预置400g水并且逐勺将总计11.66g含量为99.0％的以晶型a存在的n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸溶于其中，其中最后一部分超出溶解度极限。然后在80℃过滤，向滤液掺入100g水，并且加热至80℃。形成勉强饱和的清澈溶液。通过在4小时内缓慢冷却至20℃，使n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸结晶。将沉淀的晶体滤出并且在60℃在真空中干燥。获得6.51g含量为99.1％的n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸。
78.所获得的产物以细针状晶体形式存在。用显微法研究细针状晶体(参见图3)。x射线粉末衍射测量给出以图1示出的粉末衍射图谱，其表明公知的晶型a。
79.实施例2(根据本发明)
–
从30％氯化钙溶液中重结晶n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸
80.由150g无水氯化钙和350g水制备30％溶液。向400g该溶液中在80℃逐勺添加与实施例1中相同组成的n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸(即，99.0％含量，晶型a)。在74.28g的添加量时才超过溶解度极限。将少量固体份额在80℃滤出，不洗涤，向滤液混入余下的100g的30％氯化钙溶液并且在80℃搅拌1小时。获得清澈无色溶液。通过在4小时内缓慢冷却至20℃，使n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸结晶。将沉淀的晶体聚集体滤出，用20℃的水洗涤3次并且在60℃干燥。获得46.42g含量为99.2％的n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸。获得的量因此为实施例1中的7倍大，这归因于通过氯化钙极大地提高了n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的溶解度。
81.类似地记录的粉末衍射图谱(参见图2)显示了到至今未知的晶型b。用显微法研究多边形的近圆形的晶体聚集体(参见图4)。
82.实施例3(根据本发明)
–
从15％氯化钙溶液中重结晶n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸
83.类似地采用500g由75g无水氯化钙和425g水制备的15％氯化钙溶液重复实施例2。在400g该溶剂混合物中在80℃采用42.7g n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸达到饱和极限。在添加余下的100g溶剂，一开始清澈的溶液结晶，过滤，洗涤和干燥之后，获得27.2g含量为99.2％的n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸。
84.球形晶体聚集体的粉末衍射图谱表明单独存在b型。用显微法研究球形放射状聚集体(参见图5)。
85.实施例3a(根据本发明)
–
从10％氯化钙溶液中重结晶n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸
86.类似地采用500g由50g无水氯化钙和450g水制备的10％氯化钙溶液重复实施例2。在400g该溶剂混合物中在80℃采用29.4g n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸达到饱和极限。在添加余下的100g溶剂，一开始清澈的溶液结晶，过滤，洗涤和干燥之后，获得23.5g含量为99.3％的n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸。
87.粉末衍射图谱表明存在晶型a和晶型b的混合物。两种多晶型的比例为约1:1。
88.实施例3b(对比)
–
从1％氯化钙溶液中重结晶n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸
89.类似地采用500g由5g无水氯化钙和495g水制备的1％氯化钙溶液重复实施例2。在400g该溶剂混合物中在80℃采用13.4g n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸达到饱和极限。在添加余下的100g溶剂，一开始清澈的溶液结晶，过滤，洗涤和干燥之后，获得11.0g含量为
99.4％的n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸。
90.细针状晶体聚集体的粉末衍射图谱表明单独存在a型。
91.取决于氯化钙浓度，能够因此影响a型或b型的产生。n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的溶解度(即饱和极限)随着氯化钙浓度急剧增加。
92.实施例4(对比)
–
从六水合氯化镁的50％溶液中重结晶n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸
93.类似地采用500g由250g六水合氯化镁和250g水制备的溶液重复实施例2。在400g该溶剂混合物中在80℃采用76.6g n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸达到饱和极限。在添加余下的100g溶剂，结晶，过滤，洗涤和干燥之后，获得49.1g含量为99.1％的n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸。
94.所获得的细针状晶体的粉末衍射图谱表明单独存在a型。与cacl2非常类似的mgcl2因此并没有对b型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的结晶起作用，尽管n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的溶解度由于盐的存在类似地急剧提高。
95.实施例5(对比)
–
在水溶液中由甘氨酸和氰胺合成n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸
96.将112.6g(1.5mol)甘氨酸溶于300g水中。向该溶液掺入21.6g(0.27mol)的50％苛性钠溶液，其中产生8.4的ph值。在80℃经4小时计量添加42.04g(1.0mol)氰胺溶于42g水中的溶液。在80℃使后反应进行另外1小时。将获得的悬浮液冷却至20℃，过滤，用水洗涤和在60℃干燥。获得100.6g含量为99.1％的n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸。收率为85.9％。
97.获得的细针状晶体的粉末衍射图谱表明单独存在a型。
98.实施例6(根据本发明)
–
在33％氯化钙溶液中由甘氨酸和氰胺合成n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸
99.由100g无水氯化钙和200g水制备溶液。在其中溶解112.6g(1.5mol)甘氨酸和采用21.6g(0.27mol)的50％苛性钠溶液调节8.4的ph值。在80℃经4小时计量添加42.04g(1.0mol)氰胺溶于42g水中的溶液。在80℃使后反应进行另外1小时。将获得的悬浮液冷却至20℃，过滤，用水洗涤和在60℃干燥。获得99.3g含量为99.2％的n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸。收率为84.8％。
100.获得的由放射状单晶组成的近圆形晶体聚集体的粉末衍射图谱表明单独存在b型。
101.实施例6a(根据本发明)
–
在15％氯化钙溶液中由甘氨酸和氰胺合成n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸
102.由45g无水氯化钙和255g水制备溶液。在其中溶解112.6g(1.5mol)甘氨酸和采用21.5g(0.27mol)的50％苛性钠溶液调节8.4的ph值。在80℃经4小时计量添加42.04g(1.0mol)氰胺溶于42g水中的溶液。在80℃使后反应进行另外1小时。将获得的悬浮液冷却至20℃，过滤，用水洗涤和在60℃干燥。获得99.6g含量为99.3％的n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸。收率为84.5％。
103.获得的晶体的粉末衍射图谱表明存在a型和b型的混合物，其中b型占绝大部分。
104.实施例6b(对比)
–
在1％氯化钙溶液中由甘氨酸和氰胺合成n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸
105.由3g无水氯化钙和297g水制备溶液。在其中溶解112.6g(1.5mol)甘氨酸和采用21.4g(0.27mol)的50％苛性钠溶液调节8.4的ph值。在80℃经4小时计量添加42.04g(1.0mol)氰胺溶于42g水中的溶液。在80℃使后反应进行另外1小时。将获得的悬浮液冷却至20℃，过滤，用水洗涤和在60℃干燥。获得100.1g含量为99.2％的n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸。收率为84.8％。
106.获得的晶体的粉末衍射图谱表明仅存在a型。
107.即使n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸通过甘氨酸与氰胺之间的反应产生，但是能够通过存在不同浓度的氯化钙来控制产生的晶型。
108.实施例7
–
a型和b型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的物理化学表征
109.7.1熔点或者分解点
110.将具有40μl铝坩埚的mettler dsc 3 仪器用于动态差示扫描量热法(dsc)。加热速率在30至350℃的温度范围时为10开尔文每分钟。将每份来自实施例1和2的约1.4mg产物称量至铝坩埚中，并且在大气压(960mbar，标准零点上500m海拔高度)下进行测量。
111.来自实施例1的样品(＝a型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸)显示出280.5℃的起始点(投射在基线上的熔化曲线的转折点)和286.3℃的熔化曲线的峰值温度。总吸热熔化热为887j/g。产品在熔化时从白色变色成棕色。
112.类似地测量来自实施例2的样品(＝b型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸)。其显示272.5℃的起始点和在280.4℃的峰，熔化热为860j/g，变色情况相同。
113.b型因此比a型低约6至8开尔文熔化并且具有低27j/g的熔化热或者高27j/g的晶格能。换言之，b型比a型需要少27j/g的能量来达到能量相同的熔化条件。b型因此是n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的亚稳的晶型或者在常压条件和常温条件下处于能量较高的位置的多晶型。
114.7.2水溶解度的测定
115.预置100g的5℃的水。在其中溶解来自实施例1的产物(＝a型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸)直至饱和，并且通过反向称量确定溶解量。然后将温度提高至20℃并且添加这样多的样品，直至重新达到饱和点。在另外的温度，最高在95℃进行同样的重复。采用来自实施例2的产物(＝b型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸)进行类似测量。对两个产物获得的溶解度数据图示汇总于图6中。
116.n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的两种晶型随着温度升高都更好地溶于水中。根据本发明的b型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸与已知的a型相比在任何温度都好约20％地溶解。
117.7.3密度的测定
118.将来自实施例1的a型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸晶体在20℃引入四氯化碳，其在此处漂浮在表面上。通过滴加二氯甲烷使液体介质的密度降低，直至晶体正好悬浮在液体中而不上升并且也不沉底。在比重计中测定液相密度。测量值为1.50g/cm3。
119.类似地采用来自实施例2的b型晶体进行处理。在20℃的密度经测定为1.41g/cm3。
120.因此，b型的密度比a型低6％。这与上文提到的b型的低晶格能相关。测量的晶体密度此外与由各个晶格常数计算的x射线晶体密度相符。
121.7.4粉尘含量的测定
122.将来自实施例1的产物通过具有63μm的筛网宽度(等于230目筛网尺寸)的筛进行筛分。获得46重量％细份额。类似地处理来自实施例2的由多边形、近圆形晶体聚集体组成的样品。在此测定出低于3重量％的细份额。低粉尘并且因此可安全处理的材料应当具有低于10％的粉尘份额(即，颗粒份额<63μm)。来自实施例2的产物(晶型b的n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸)得以满足，而对比实施例1(晶型a的n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸)则不满足。
123.7.5堆积角的测定
124.将由彼此起毡的针状晶体组成的来自实施例1的产物采用根据din iso 4324的装置通过漏斗倾倒至平整的平面上。在移除漏斗之后，采用量角装置测定获得的圆锥体的倾斜角。其为约45
°
。因此a型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸显示出差的流动行为。类似地测量来自实施例2的颗粒状产物。在此获得约25
°
的倾斜角。因此b型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸显示出优异的流动行为。
125.7.6堆积密度的测定
126.将经称量的量的来自实施例1的产品放入量筒中并且通过在实验台上用力敲击两次来部分地压实。由量筒的填充高度测定堆积密度为0.37g/cm3。类似地处理来自实施例2的产物。在此测定出0.62g/cm3的堆积密度。b型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸因此具有明显提高的堆积密度，这对于产品的包装、运输和处理是有利的。
127.7.7 b型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸的热稳定性
128.a)将来自实施例2的b型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸在干燥箱中在120℃放置6小时。随后借助x射线粉末衍射法测定晶型。其保持不变为纯的晶型b。
129.b)将来自实施例2的b型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸用20％水润湿，在封闭容器中在65℃温育6小时，然后干燥。x射线粉末衍射图谱显示没有变化，b型保持稳定。
130.c)使来自实施例2的b型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸转为在水中的10％悬浮液。将该悬浮液在80℃搅拌2小时。然后冷却，滤除固体并干燥。x射线粉末衍射法显示存在由晶型a和b组成的混合物。
131.d)将来自实施例2的b型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸在80℃溶于水中，通过冷却溶液而大部分重新结晶出来，将其滤出并干燥。x射线粉末衍射法显示纯的晶型a。
132.b型n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸因此在固体形式时是非常稳定的，然而具有经由水溶液转变成晶型a的倾向。该行为也证实了b行的亚稳晶体结构。
133.实施例8
–
根据现有技术合成n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸，其中添加钙
–
de 964 590 b
134.注释：根据de 964 590 b使用的氰氨化钙仅具有53％的含量；这相当于15.9％的n。在如下实施例中使用具有68.6％的氰氨化钙；这相当于24％的n。相应地调整使用量。
135.将154.5g具有68.6％cancn含量的氰氨化钙悬浮于800g水中。在20℃计量添加由191.6g的96％硫酸和300g水组成的混合物，其中氰胺进入溶液中并且硫酸钙从溶液中出来并且获得7.5的ph值。滤出硫酸钙和其它不溶性成分并将滤液用少量硫酸调节至ph 4.9。将获得的溶液在降低的压力下在约10mbar的情况下蒸发至200cm3的总体积。滤出进一步沉淀的硫酸钙。获得的氰胺水溶液具有26.4％的氰胺含量和0.56g/升的钙含量(注释：相当于95％的氰胺收率和2.4g/l的石膏溶解度)。
136.向该氰胺溶液掺入30g甘氨酸并且用19.8g50％苛性钠水溶液调节至ph 9.4。将反应混合物在95℃加热1.5小时，然后冷却至室温过夜。将沉淀的n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸以及一同产生的双氰胺滤出，将过滤器残留物在180g水提取，在50℃浸出2小时，在50℃过滤并且用水洗涤。在60℃干燥之后获得38.4g的n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸。基于所使用的甘氨酸计的收率为82％。
137.x射线粉末衍射法表明，仅以a型产生n
‑
(氨基亚氨基甲基)
‑2‑
氨基乙酸。