PPAR-δ激动剂在治疗线粒体肌病中的用途的制作方法

技术特征：
1.一种用于治疗哺乳动物中原发性线粒体肌病的方法，包括向患有原发性线粒体肌病的所述哺乳动物施用过氧化物酶体增殖物激活的受体δ(pparδ)激动剂化合物。2.根据权利要求1所述的方法，其中：治疗所述原发性线粒体肌病包括增加所述哺乳动物中的氧化磷酸化(oxphos)、改善所述哺乳动物的运动耐量、改善肌肉组织学、改善线粒体dna拷贝数、改善异质性水平、改善线粒体质量、减轻疼痛、减少疲劳、改善认知、改善整体健康、增加存活率或其组合。3.根据权利要求1或权利要求2所述的方法，其中：所述pparδ激动剂化合物以足以增加哺乳动物中的oxphos能力、上调oxphos中涉及的酶或蛋白质中的任一种的基因表达或其组合的量施用于所述哺乳动物。4.根据权利要求1
‑
3中任一项所述的方法，其中：所述pparδ激动剂化合物以足以增加所述哺乳动物中的脂肪酸氧化(fao)能力、上调fao中涉及的任何一种酶或蛋白质的基因表达或其组合的量施用于所述哺乳动物。5.根据权利要求1
‑
4中任一项所述的方法，其中所述患有原发性线粒体肌病的哺乳动物具有：
‑
至少一个线粒体dna(mtdna)基因中的至少一个突变或缺失；
‑
至少一个线粒体dna(mtdna)缺陷；
‑
涉及线粒体功能的至少一个核dna(ndna)基因中的至少一个突变或缺失；或
‑
其组合。6.根据权利要求5所述的方法，其中：所述至少一个线粒体dna(mtdna)基因中的所述至少一个突变包括选自m.3243a>g、m.8344a>g、m.8993t>g、m.13513g>a、m.11778g>a、m.14484t>c及其组合的突变。7.根据权利要求5所述的方法，其中：至少一个线粒体dna(mtdna)基因中的所述至少一个突变包括选自8284bp缺失、6277bp缺失、4977bp缺失及其组合的突变。8.根据权利要求5所述的方法，其中：涉及线粒体功能的至少一个核dna(ndna)基因中的所述至少一个突变或缺失包括编码复合物i(nadh：泛醌氧化还原酶)、复合物ii(琥珀酸脱氢酶)、复合物iii(coq
‑
细胞色素c还原酶)、复合物iv(细胞色素c氧化酶)、复合物v(atp合酶)、氨酰基
‑
trna合成酶、释放因子、延伸因子、线粒体核糖体蛋白、硫胺素和磷酸盐的溶质载体或其组合的ndna基因中的至少一个突变或缺失。9.根据权利要求8所述的方法，其中：所述编码复合物i的基因包括ndufs1、ndufs2、ndufs3、ndufs4、ndufs6、ndufs7、ndufs8、ndufv1、ndufv2、ndufa1、ndufa2、ndufa9、ndufa10、ndufa11、ndufa12、ndufa13、ndufaf2、ndufaf6或ndufb11；所述编码复合物ii的基因包括sdha、sdhb、sdhc、sdhd或sdhaf1；所述编码复合物iii的基因包括uqcrb、bcs1l、uqcrq、uqcrc2、cyc1、ttc19、lyrm7、uqcc2或uqcc3；所述编码复合物iv的基因包括coa5、surf1、cox10、cox14、cox15、cox20、cox6b1、fastkd2、sco1、sco2、lrpprc、taco1或pet100；
所述编码复合物v的基因包括atpaf2、tmem70、atp5e或atp5a1；所述编码氨酰基
‑
trna合成酶的基因包括aars2、dars2、ears2、rars2、yars2、fars2、hars2、lars2、vars2、tars2、iars2、cars2、pars2、nars2、kars、gars、sars2或mars2；所述编码释放因子的基因包括c12orf65；所述编码延伸因子的基因包括tufm、tsfm或gfm1；所述编码线粒体核糖体蛋白的基因包括mrps16、mrps22、mrpl3、mrp12或mrpl44；并且所述编码硫胺素和磷酸盐的溶质载体的基因包括slc19a3、slc25a3或slc25a19。10.根据权利要求5所述的方法，其中：涉及线粒体功能的至少一个核dna(ndna)基因中的所述至少一个突变或缺失包括涉及磷脂代谢、有毒化合物代谢、二硫键中继系统、铁硫蛋白组装、trna修饰、mrna加工、线粒体融合或裂变、三磷酸脱氧核苷酸合成、蛋白质质量控制和降解、atp和adp转运或其组合的ndna基因中的至少一个突变或缺失。11.根据权利要求10所述的方法，其中：所述涉及磷脂代谢的基因包括agk、serac1或taz；所述涉及有毒化合物代谢的基因包括hibch、echs1、ethe1或mpv17；所述涉及二硫键中继系统的基因包括gfer；所述涉及铁硫蛋白组装的基因包括iscu、bola3、nfu1或iba57；所述涉及trna修饰的基因包括mto1、gtp3bp、trmu、pus1、mtfmt、trit1、trnt1或trmt5；所述涉及mrna加工的基因包括lrpprc、taco1、elac2、pnpt1、hsd17b10、mtpap或ptcd1；所述涉及线粒体融合和裂变的基因包含opa1或mfn2；所述涉及三磷酸脱氧核苷酸合成的基因包括dguok、tk2、tymp、mgme1、suclg1、sucla2、rnaseh1、c10orf2、polg、polg2、dna2或rrm2b；所述涉及蛋白质质量控制和降解的基因包括fbxl4、afg3l2或spg7；并且所述涉及atp和adp转运的基因包括ant1。12.根据权利要求1至11中任一项所述的方法，其中：所述哺乳动物已被诊断患有kearns
‑
sayre综合征(kss)、leigh综合征、母系遗传性leigh综合征(mils)、线粒体dna耗竭综合征(mds)、线粒体脑肌病、乳酸性酸中毒和中风样发作(melas)、线粒体神经胃肠道脑肌病(mngie)、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(merrf)、神经性共济失调和视网膜色素变性(narp)、pearson综合征、或进行性眼外肌麻痹(peo)。13.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的方法，其中：患有原发性线粒体肌病的所述哺乳动物还包括继发性线粒体肌病。14.根据权利要求13所述的方法，其中：其中所述继发性线粒体肌病包括由原发性fao缺陷引起的oxphos功能的继发性缺陷，或所述继发性线粒体肌病由导致继发性fao疾病的原发性oxphos缺乏引起。15.根据权利要求1
‑
14中任一项所述的方法，其中所述pparδ激动剂化合物增加线粒体生物发生。16.根据权利要求1
‑
15中任一项所述的方法，其中所述pparδ激动剂化合物增加涉及线粒体生物发生的基因或蛋白质的表达或活性。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述蛋白质是过氧化物酶体增殖物激活的受体
γ共激活因子1
‑
α(pgc
‑
1α)。18.根据权利要求1
‑
17中任一项所述的方法，其中，所述pparδ激动剂化合物增加涉及氧化磷酸化的基因或其蛋白质的表达或活性。19.根据权利要求1
‑
18中任一项所述的方法，其中，所述pparδ激动剂化合物增加未突变的线粒体dna(mtdna)相对于突变的mtdna的比例的百分比。20.根据权利要求1
‑
19中任一项所述的方法，其中：所述pparδ激动剂化合物结合并激活所述细胞pparδ，并且基本上不激活细胞过氧化物酶体增殖物激活的受体α(pparα)和细胞过氧化物酶体增殖物激活的受体γ(pparγ)。21.根据权利要求1
‑
20中任一项所述的方法，其中：所述pparδ激动剂化合物是苯氧基烷基羧酸化合物。22.根据权利要求1
‑
21中任一项所述的方法，其中：所述pparδ激动剂化合物是苯氧基乙酸化合物、苯氧基丙酸化合物、苯氧基丁酸化合物、苯氧基戊酸化合物、苯氧基己酸化合物、苯氧基辛酸化合物、苯氧基壬酸化合物或苯氧基癸酸化合物。23.根据权利要求1
‑
21中任一项所述的方法，其中：所述pparδ激动剂化合物是苯氧基乙酸化合物或苯氧基己酸化合物。24.根据权利要求21所述的方法，其中：所述pparδ激动剂化合物是烯丙氧基苯氧基乙酸化合物。25.根据权利要求1
‑
19中任一项所述的方法，其中所述pparδ激动剂化合物是：(e)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基]乙酸；(z)
‑
[2
‑
甲基
‑4‑
[3
‑
(4
‑
甲基苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑
苯氧基]乙酸；(e)
‑
[2
‑
甲基
‑4‑
[3
‑
[4
‑
[3
‑
(吡唑
‑1‑
基)丙
‑1‑
炔基]苯基]
‑3‑
(4
‑
三氟甲基苯基)
‑
烯丙氧基]苯氧基]乙酸；(e)
‑
[2
‑
甲基
‑4‑
[3
‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]
‑3‑
(4
‑
三氟甲基苯基)烯丙氧基]
‑
苯氧基]乙酸；(e)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氯苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基]乙酸；(e)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氯苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基苯基]
‑
丙酸；{4
‑
[3
‑
异丁氧基
‑5‑
(3
‑
吗啉
‑4‑
基
‑
丙
‑1‑
炔基)
‑
苄硫基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基}
‑
乙酸；{4
‑
[3
‑
异丁氧基
‑5‑
(3
‑
吗啉
‑4‑
基
‑
丙
‑1‑
炔基)
‑
苯硫基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基}
‑
乙酸；或{4
‑
[3,3
‑
双
‑
(4
‑
溴
‑
苯基)
‑
烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基}
‑
乙酸；或其药学上可接受的盐。26.根据权利要求1
‑
20中任一项所述的方法，其中所述pparδ激动剂化合物是：(e)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基]乙酸；(z)
‑
[2
‑
甲基
‑4‑
[3
‑
(4
‑
甲基苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑
苯
氧基]乙酸；(e)
‑
[2
‑
甲基
‑4‑
[3
‑
[4
‑
[3
‑
(吡唑
‑1‑
基)丙
‑1‑
炔基]苯基]
‑3‑
(4
‑
三氟甲基苯基)
‑
烯丙氧基]苯氧基]乙酸；(e)
‑
[2
‑
甲基
‑4‑
[3
‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]
‑3‑
(4
‑
三氟甲基苯基)烯丙氧基]
‑
苯氧基]乙酸；(e)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氯苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基]乙酸；(e)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氯苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基苯基]
‑
丙酸；{4
‑
[3
‑
异丁氧基
‑5‑
(3
‑
吗啉
‑4‑
基
‑
丙
‑1‑
炔基)
‑
苄硫基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基}
‑
乙酸；{4
‑
[3
‑
异丁氧基
‑5‑
(3
‑
吗啉
‑4‑
基
‑
丙
‑1‑
炔基)
‑
苯硫基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基}
‑
乙酸；{4
‑
[3,3
‑
双
‑
(4
‑
溴
‑
苯基)
‑
烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基}
‑
乙酸；(r)
‑3‑
甲基
‑6‑
(2
‑
((5
‑
甲基
‑2‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)甲基)苯氧基)己酸；(r)
‑3‑
甲基
‑6‑
(2
‑
((5
‑
甲基
‑2‑
(6
‑
(三氟甲基)吡啶
‑3‑
基)
‑
1h
‑
咪唑
‑1‑
基)甲基)苯氧基)己酸；2
‑
{4
‑
[({2
‑
[2
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)苯基]
‑4‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑5‑
基}甲基)硫基]
‑2‑
甲基苯氧基}
‑2‑
甲基丙酸(索格列扎；gw677954)；2
‑
[2
‑
甲基
‑4‑
[[3
‑
甲基
‑4‑
[[4
‑
(三氟甲基)苯基]甲氧基]苯基]硫代]苯氧基]
‑
乙酸；2
‑
[2
‑
甲基
‑4‑
[[[4
‑
甲基
‑2‑
[4
‑
(三氟甲基)苯基]
‑5‑
噻唑基]甲基]硫代]苯氧基]
‑
乙酸(gw
‑
501516)；[4
‑
[[[2
‑
[3
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)苯基]
‑4‑
甲基
‑5‑
噻唑基]甲基]硫代]
‑2‑
甲基苯氧基]乙酸(gw0742，也称gw610742)；2
‑
[2,6二甲基
‑4‑
[3
‑
[4
‑
(甲基硫代)苯基]
‑3‑
氧代
‑
1(e)
‑
丙烯基]苯氧基]
‑2‑
甲基丙酸(elafibranor；gft
‑
505)；{2
‑
甲基
‑4‑
[5
‑
甲基
‑2‑
(4
‑
三氟甲基
‑
苯基)
‑
2h
‑
[1,2,3]三唑
‑4‑
基甲硫基]
‑
苯氧基}
‑
乙酸；[4
‑
({(2r)
‑2‑
乙氧基
‑3‑
[4
‑
(三氟甲基)苯氧基]丙基}硫基)
‑2‑
甲基苯氧基]乙酸(seladelpar；mbx
‑
8025)；(s)
‑4‑
[顺
‑
2,6
‑
二甲基
‑4‑
(4
‑
三氟甲氧基
‑
苯基)哌嗪
‑1‑
磺酰基]
‑
茚满
‑2‑
羧酸或其甲苯磺酸盐(kd
‑
3010)；(2s)
‑2‑
{4
‑
丁氧基
‑3‑
[({[2
‑
氟
‑4‑
(三氟甲基)苯基]羰基}氨基)甲基]苄基}丁酸(tipp
‑
204)；[4
‑
[3
‑
(4
‑
乙酰基
‑3‑
羟基
‑2‑
丙基苯氧基)丙氧基]苯氧基]乙酸(l
‑
165,0411)；2
‑
(4
‑
{2
‑
[(4
‑
氯苯甲酰基)氨基]乙基}苯氧基)
‑2‑
甲基丙酸(苯扎贝特)；2
‑
(2
‑
甲基
‑4‑
(((2
‑
(4
‑
(三氟甲基)苯基)
‑
2h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
基)甲基)硫代)苯氧基)乙酸；或(r)
‑2‑
(4
‑
((2
‑
乙氧基
‑3‑
(4
‑
(三氟甲基)苯氧基)丙基)硫代)苯氧基)乙酸；或其药学上可接受的盐。
27.根据权利要求1
‑
20中任一项所述的方法，其中：所述pparδ激动剂化合物是(e)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐。28.根据权利要求1
‑
20中任一项所述的方法，其中：所述pparδ激动剂化合物是(e)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐，并且以约10mg至约500mg的剂量施用至所述哺乳动物。29.根据权利要求1
‑
20中任一项所述的方法，其中：所述pparδ激动剂化合物是(e)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐，并且以约50mg至约200mg的剂量施用至所述哺乳动物。30.根据权利要求1
‑
20中任一项所述的方法，其中：所述pparδ激动剂化合物是(e)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐，并且以约75mg至约125mg的剂量施用至所述哺乳动物。31.根据权利要求1
‑
20中任一项所述的方法，其中：所述pparδ激动剂化合物是(e)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐，并且以约50mg的剂量施用至所述哺乳动物。32.根据权利要求1
‑
20中任一项所述的方法，其中：所述pparδ激动剂化合物是(e)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐，并且以约100mg的剂量施用至所述哺乳动物。33.根据权利要求1
‑
32中任一项所述的方法，其中：所述pparδ激动剂化合物全身施用至所述哺乳动物。34.根据权利要求33所述的方法，其中：所述pparδ激动剂化合物以口服溶液、口服混悬液、粉剂、丸剂、片剂或胶囊的形式施用至所述哺乳动物。35.根据权利要求1
‑
34中任一项所述的方法，其中：所述pparδ激动剂化合物每日施用至所述哺乳动物。36.根据权利要求1
‑
34中任一项所述的方法，其中：所述pparδ激动剂化合物每日一次施用至所述哺乳动物。37.根据权利要求1
‑
35中任一项所述的方法，进一步包括：向所述哺乳动物施用至少一种另外的治疗剂。38.权利要求37所述的方法，其中：所述至少一种另外的治疗剂是泛醇、泛醌、烟酸、核黄素、肌酸、l
‑
肉碱、乙酰
‑
l
‑
肉碱、生物素、硫胺素、泛酸、吡哆醇、α
‑
硫辛酸、正庚酸、coq10、维生素e、维生素c、甲基钴胺素、亚叶酸、n
‑
乙酰基
‑
l
‑
半胱氨酸(nac)、锌、亚叶酸/甲酰四氢叶酸钙、白藜芦醇阿西莫司、elamipretide、半胱胺、琥珀酸盐、nad激动剂、vatiquinone(epi
‑
743)、omaveloxolone
(rta
‑
408)、烟酸、烟酰胺、elamipretide、kl133、kh176或其组合。39.根据权利要求37所述的方法，其中：所述至少一种另外的治疗剂是奇数链脂肪酸、奇数链脂肪酮、l
‑
肉碱或其组合。40.根据权利要求37所述的方法，其中：所述至少一种另外的治疗剂是三庚酸甘油酯、正庚酸、甘油三酯，或其盐，或其组合。41.根据权利要求1
‑
40中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物是人。42.一种用于治疗哺乳动物中原发性线粒体肌病的方法，包括向患有原发性线粒体肌病的所述哺乳动物施用ppar激动剂化合物，其中所述ppar激动剂化合物是(e)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基]乙酸，或其药学上可接受的盐。43.根据权利要求42所述的方法，其中：治疗所述原发性线粒体肌病包括增加哺乳动物中的氧化磷酸化(oxphos)、改善哺乳动物的运动耐量、改善肌肉组织学、改善线粒体dna拷贝数、改善异质性水平、改善线粒体质量、减轻疼痛、减少疲劳、改善认知、改善整体健康、增加存活率或其组合。44.根据权利要求42或权利要求43所述的方法，其中：所述过氧化物酶体增殖物激活的受体δ(pparδ)激动剂化合物以足以增加哺乳动物中的oxphos能力、上调oxphos中涉及的酶或蛋白质中的任一种的基因表达或其组合的量施用于所述哺乳动物。45.根据权利要求43或权利要求44中任一项所述的方法，其中：所述过氧化物酶体增殖物激活的受体δ(pparδ)激动剂化合物以足以增加哺乳动物中的脂肪酸氧化(fao)能力、上调fao中涉及的酶或蛋白质中的任一种的基因表达或其组合的量施用于所述哺乳动物。46.根据权利要求42
‑
45任一项所述的方法，其中所述患有原发性线粒体肌病的哺乳动物具有：
‑
至少一个线粒体dna(mtdna)基因中的至少一个突变或缺失；
‑
至少一个线粒体dna(mtdna)缺陷；
‑
涉及线粒体功能的至少一个核dna(ndna)基因中的至少一个突变或缺失；或
‑
其组合。47.根据权利要求46所述的方法，其中：所述至少一个线粒体dna(mtdna)基因中的至少一个突变包括选自m.3243a>g、m.8344a>g、m.8993t>g、m.13513g>a、m.11778g>a、m.14484t>c及其组合的突变；或所述至少一个线粒体dna(mtdna)基因中的所述至少一个突变包括选自8284bp缺失、6277bp缺失、4977bp缺失及其组合的突变；涉及线粒体功能的至少一个核dna(ndna)基因中的所述至少一个突变或缺失包括编码复合物i(nadh：泛醌氧化还原酶)、复合物ii(琥珀酸脱氢酶)、复合物iii(coq
‑
细胞色素c还原酶)、复合物iv(细胞色素c氧化酶)、复合物v(atp合酶)、氨酰基
‑
trna合成酶、释放因子、延伸因子、线粒体核糖体蛋白、硫胺素和磷酸盐的溶质载体或其组合的ndna基因的至少一个突变或缺失。48.根据权利要求47所述的方法，其中：
所述编码复合物i的基因包括ndufs1、ndufs2、ndufs3、ndufs4、ndufs6、ndufs7、ndufs8、ndufv1、ndufv2、ndufa1、ndufa2、ndufa9、ndufa10、ndufa11、ndufa12、ndufa13、ndufaf2、ndufaf6或ndufb11；所述编码复合物ii的基因包括sdha、sdhb、sdhc、sdhd或sdhaf1；所述编码复合物iii的基因包括uqcrb、bcs1l、uqcrq、uqcrc2、cyc1、ttc19、lyrm7、uqcc2或uqcc3；所述编码复合物iv的基因包括coa5、surf1、cox10、cox14、cox15、cox20、cox6b1、fastkd2、sco1、sco2、lrpprc、taco1或pet100；所述编码复合物v的基因包括atpaf2、tmem70、atp5e或atp5a1；所述编码氨酰基
‑
trna合成酶的基因包括aars2、dars2、ears2、rars2、yars2、fars2、hars2、lars2、vars2、tars2、iars2、cars2、pars2、nars2、kars、gars、sars2或mars2；所述编码释放因子的基因包括c12orf65；所述编码延伸因子的基因包括tufm、tsfm或gfm1；所述编码线粒体核糖体蛋白的基因包括mrps16、mrps22、mrpl3、mrp12或mrpl44；并且所述编码硫胺素和磷酸盐的溶质载体的基因包括slc19a3、slc25a3或slc25a19。49.根据权利要求46所述的方法，其中：涉及线粒体功能的至少一个核dna(ndna)基因中的所述至少一个突变或缺失包括涉及磷脂代谢、有毒化合物代谢、二硫键中继系统、铁硫蛋白组装、trna修饰、mrna加工、线粒体融合或裂变、三磷酸脱氧核苷酸合成、蛋白质质量控制和降解、atp和adp转运或其组合的ndna基因中的至少一个突变或缺失。50.根据权利要求49所述的方法，其中：所述涉及磷脂代谢的基因包括agk、serac1或taz；所述涉及有毒化合物代谢的基因包括hibch、echs1、ethe1或mpv17；所述涉及二硫键中继系统的基因包括gfer；所述涉及铁硫蛋白组装的基因包括iscu、bola3、nfu1或iba57；所述涉及trna修饰的基因包括mto1、gtp3bp、trmu、pus1、mtfmt、trit1、trnt1或trmt5；所述涉及mrna加工的基因包括lrpprc、taco1、elac2、pnpt1、hsd17b10、mtpap或ptcd1；所述涉及线粒体融合和裂变的基因包含opa1或mfn2；所述涉及三磷酸脱氧核苷酸合成的基因包括dguok、tk2、tymp、mgme1、suclg1、sucla2、rnaseh1、c10orf2、polg、polg2、dna2或rrm2b；所述涉及蛋白质质量控制和降解的基因包括fbxl4、afg3l2或spg7；并且所述涉及atp和adp转运的基因包括ant1。51.根据权利要求42
‑
50中任一项所述的方法，其中：所述哺乳动物已被诊断患有kearns
‑
sayre综合征(kss)、leigh综合征、母系遗传性leigh综合征(mils)、线粒体dna耗竭综合征(mds)、线粒体脑肌病、乳酸性酸中毒和中风样发作(melas)、线粒体神经胃肠道脑肌病(mngie)、肌阵挛性癫痫伴破碎红纤维(merrf)、神经性共济失调和视网膜色素变性(narp)、pearson综合征、或进行性眼外肌麻痹(peo)。52.根据权利要求42
‑
51中任一项所述的方法，其中：患有原发性线粒体肌病的所述哺乳动物还包括继发性线粒体肌病。
53.根据权利要求52所述的方法，其中：所述继发性线粒体肌病包括由原发性fao缺陷引起的oxphos功能的继发性缺陷，或所述继发性线粒体肌病由导致继发性fao疾病的原发性oxphos缺乏引起。54.根据权利要求42
‑
53中任一项所述的方法，其中所述pparδ激动剂化合物增加涉及线粒体生物发生的基因或蛋白质的表达或活性。55.根据权利要求54所述的方法，其中所述蛋白质是过氧化物酶体增殖物激活的受体γ共激活因子1
‑
α(pgc
‑
1α)。56.根据权利要求42
‑
55中任一项所述的方法，其中，所述pparδ激动剂化合物增加涉及氧化磷酸化的基因或其蛋白质的表达或活性。57.根据权利要求42
‑
56中任一项所述的方法，其中，所述pparδ激动剂化合物增加未突变的线粒体dna(mtdna)相对于突变的mtdna的比例的百分比。58.根据权利要求42
‑
57中任一项所述的方法，其中：(e)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐以约10mg至约500mg的剂量施用于所述哺乳动物。59.根据权利要求42
‑
57中任一项所述的方法，其中：(e)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐以约50mg至约200mg的剂量施用于所述哺乳动物。60.根据权利要求42
‑
57中任一项所述的方法，其中：(e)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐以约75mg至约125mg的剂量施用于所述哺乳动物。61.根据权利要求42
‑
57中任一项所述的方法，其中：(e)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐以约50mg的剂量施用于所述哺乳动物。62.根据权利要求42
‑
57中任一项所述的方法，其中：(e)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐以约100mg的剂量施用于所述哺乳动物。63.根据权利要求42
‑
62中任一项所述的方法，其中：(e)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基]乙酸，或其药学上可接受的盐以口服溶液、口服混悬液、粉剂、丸剂、片剂或胶囊的形式全身施用于所述哺乳动物。64.根据权利要求42
‑
63中任一项所述的方法，其中：所述pparδ激动剂化合物每天施用于所述哺乳动物。65.根据权利要求42
‑
63中任一项所述的方法，其中：所述pparδ激动剂化合物每天一次施用于所述哺乳动物。66.根据权利要求42
‑
65中任一项所述的方法，还包括：向所述哺乳动物施用至少一种另外的治疗剂。67.根据权利要求66所述的方法，其中：所述至少一种另外的治疗剂是泛醇、泛醌、烟酸、核黄素、肌酸、l
‑
肉碱、乙酰
‑
l
‑
肉碱、生物素、硫胺素、泛酸、吡哆醇、α
‑
硫辛酸、正庚酸、coq10、维生素e、维生素c、甲基钴胺素、亚
叶酸、n
‑
乙酰
‑
l
‑
半胱氨酸(nac)、锌、亚叶酸/甲酰四氢叶酸钙、白藜芦醇、阿昔莫司、elamipretide、半胱胺、琥珀酸盐、nad激动剂、vatiquinone(epi
‑
743))、omaveloxolone(rta
‑
408)、烟酸、烟酰胺、elamipretide、kl133、kh176或其组合。68.根据权利要求66所述的方法，其中：所述至少一种另外的治疗剂是奇数链脂肪酸、奇数链脂肪酮、l
‑
肉碱或其组合。69.根据权利要求66所述的方法，其中：所述至少一种另外的治疗剂是三庚酸甘油酯、正庚酸、甘油三酯、或其盐，或其组合。70.根据权利要求42
‑
69中任一项所述的方法，其中所述哺乳动物是人。71.一种用于治疗人类原发性线粒体肌病的方法，包括向患有原发性线粒体肌病的所述哺乳动物施用pparδ激动剂化合物，其中在治疗后，所述哺乳动物在疼痛、认知、身体耐力、肌肉力量、健康感或提高存活率的一个或多个方面具有改善。72.根据权利要求71所述的方法，其中所述改善是身体耐力。73.根据权利要求72所述的方法，其中所述改善是身体耐力，如通过步行耐力或坐
‑
站测试中的一种或多种改善所证明的。74.根据权利要求71所述的方法，其中所述改善是肌肉力量。75.根据权利要求74所述的方法，其中所述肌肉力量通过握力或腿部力量来测量。76.根据权利要求71所述的方法，其中所述改善是提高人的存活率。77.根据权利要求71
‑
76中任一项所述的方法，其中所述pparδ激动剂化合物是：(e)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐，并以约10mg至约500mg的剂量施用于所述哺乳动物。78.根据权利要求77所述的方法，其中：(e)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐以约50mg至约200mg的剂量施用于所述哺乳动物。79.根据权利要求77中任一项所述的方法，其中：(e)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐以约75mg至约125mg的剂量施用于所述哺乳动物。80.根据权利要求77中任一项所述的方法，其中：(e)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐以约50mg的剂量施用于所述哺乳动物。81.根据权利要求77所述的方法，其中：(e)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基]乙酸或其药学上可接受的盐以约100mg的剂量施用于所述哺乳动物。82.根据权利要求77
‑
81中任一项所述的方法，其中：(e)
‑
[4
‑
[3
‑
(4
‑
氟苯基)
‑3‑
[4
‑
[3
‑
(吗啉
‑4‑
基)丙炔基]苯基]烯丙氧基]
‑2‑
甲基
‑
苯氧基]乙酸，或其药学上可接受的盐以口服溶液、口服混悬液、粉剂、丸剂、片剂或胶囊的形式全身施用于所述哺乳动物。83.根据权利要求71
‑
82所述的方法，其中每天向所述哺乳动物施用所述pparδ激动剂化合物。84.根据权利要求83所述的方法，其中每天一次向所述哺乳动物施用所述pparδ激动剂
化合物。85.根据权利要求71
‑
84中任一项所述的方法，还包括施用至少一种另外的治疗剂。86.根据权利要求85所述的方法，其中所述至少一种另外的治疗剂是泛醇、泛醌、烟酸、核黄素、肌酸、l
‑
肉碱、乙酰
‑
l
‑
肉碱、生物素、硫胺素、泛酸、吡哆醇、α
‑
硫辛酸、正庚酸、coq10、维生素e、维生素c、甲基钴胺素、亚叶酸、n
‑
乙酰
‑
l
‑
半胱氨酸(nac)、锌、亚叶酸/甲酰四氢叶酸钙、白藜芦醇、阿昔莫司、elamipretide、半胱胺、琥珀酸盐、nad激动剂、vatiquinone(epi
‑
743))、omaveloxolone(rta
‑
408)、烟酸、烟酰胺、elamipretide、kl133、kh176或其组合。87.根据权利要求85所述的方法，其中所述至少一种另外的治疗剂是奇数链脂肪酸、奇数链脂肪酮、l
‑
肉碱或其组合。88.根据权利要求85所述的方法，其中所述至少一种另外的治疗剂是三庚酸甘油酯、正庚酸、甘油三酯、或其盐，或其组合。

技术总结
本文描述了PPARδ激动剂在治疗线粒体肌病中的用途。在一方面，本文描述了用于治疗哺乳动物的原发性线粒体肌病(PMM)的方法，包括向患有原发性线粒体肌病的哺乳动物施用过氧化物酶体增殖物激活受体δ(PPARδ)激动剂化合物。在另一方面，本文描述了在患有原发性线粒体肌病的哺乳动物中调节PPARδ的方法，包括向患有原发性线粒体肌病的哺乳动物施用PPARδ激动剂化合物。δ激动剂化合物。δ激动剂化合物。


技术研发人员：科林
受保护的技术使用者：雷内奥制药公司
技术研发日：2020.02.20
技术公布日：2021/11/28