一种吴茱萸碱衍生物及其制备和应用的制作方法

技术特征：
1.一种吴茱萸碱衍生物，其结构式如下：其中，r1为氢、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、羧基、乙酰基、f、cl或br；r2为烷基、芳基、酰基中的一种，其中烷基为乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丙基、异丁基、异戊基、2,2
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二甲基丁烷、烯丙基、3,4
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二甲氧基苯乙基、ch2co2ch3、环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷或丙炔基，芳基为f、cl、br、i、氢、甲基、甲氧基或三氟甲基取代的苯基、吡啶、异喹啉或喹啉，酰基为丙烯酰基、丁烯酰基、乙酰基、对甲苯磺酰基或苯甲酰基；r3为f、cl、br、i、氢、甲基、甲氧基中的一种。2.根据权利要求1所述一种吴茱萸碱衍生物的制备方法，包括以下步骤：（1）以邻氨基苯甲酸类化合物和色胺类化合物为原料，以1
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乙基
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（3
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二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐为缩合剂，以1
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羟基苯并三氮唑为催化剂，以三乙胺为碱，以二氯甲烷为溶剂，在氩气条件下，于室温反应1~6 h，反应完成后，用水和二氯甲烷萃取，收集有机相旋干，柱层析分离得到化合物1；邻氨基苯甲酸类化合物的结构式为：，r2为烷基、芳基、酰基中的一种；其中烷基为乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丙基、异丁基、异戊基、2,2
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二甲基丁烷、烯丙基、3,4
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二甲氧基苯乙基、ch2co2ch3、环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷或丙炔基；芳基为f、cl、br、i、氢、甲基、甲氧基或三氟甲基取代的苯基、吡啶、异喹啉或喹啉；酰基为丙烯酰基、丁烯酰基、乙酰基、对甲苯磺酰基或苯甲酰基；r3为f、cl、br、i、氢、甲基、甲氧基中的一种；色胺类化合物的结构式为：，r1为氢、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、羧基、乙酰基、f、cl或br；化合物1的结构式为：，r1为氢、羟基、甲氧基、乙氧基、甲基、羧基、乙酰基、f、cl或br；r2为烷基、芳基、酰基中的一种；其中烷基为乙基、正丙基、正丁基、正戊基、异丙基、异丁基、异戊基、2,2
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二甲基丁烷、烯丙基、3,4
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二甲氧基苯乙基、ch2co2ch3、环丙烷、环丁烷、环戊烷、环己烷或丙炔基；芳基为f、cl、br、i、氢、甲基、甲氧基或三氟甲基取代的苯基、吡啶、异喹啉或喹啉；酰基为丙烯酰基、丁烯酰基、乙酰基、对甲苯磺酰基或苯甲酰基；r3为f、cl、br、i、氢、甲基、甲氧基中的一种；（2）以化合物1和原甲酸三乙酯为原料，以三氟化硼乙醚为催化剂，以n,n
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二甲基甲酰胺为溶剂，在氩气条件下，温度100~130℃下，反应2~8h，反应完成后，用水和乙酸乙酯萃取洗去n,n
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二甲基甲酰胺，收集有机相旋干，柱层析分离得到最终产物吴茱萸碱衍生物。
3.根据权利要求2所述一种吴茱萸碱衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，邻氨基苯甲酸类化合物和色胺类化合物的摩尔比为1:1~1:1.5。4.根据权利要求2所述一种吴茱萸碱衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，1
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乙基
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（3
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二甲基氨基丙基）碳酰二亚胺盐酸盐的用量为邻氨基苯甲酸类化合物摩尔量的1~1.2倍。5.根据权利要求2所述一种吴茱萸碱衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，1
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羟基苯并三氮唑的用量为邻氨基苯甲酸类化合物摩尔量的0.5~1.5倍。6.根据权利要求2所述一种吴茱萸碱衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（1）中，三乙胺的用量为邻氨基苯甲酸类化合物摩尔量的1.5~3倍。7.根据权利要求2所述一种吴茱萸碱衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，原甲酸三乙酯的用量为化合物1摩尔量的2~4倍。8.根据权利要求2所述一种吴茱萸碱衍生物的制备方法，其特征在于：步骤（2）中，三氟化硼乙醚的用量为化合物1摩尔量的0.1~0.5倍。9.根据权利要求1所述一种吴茱萸碱衍生物在制备抗肿瘤药物中的应用。

技术总结
本发明提供了一种吴茱萸碱衍生物，以邻氨基苯甲酸类化合物和色胺作为起始原料，经过缩合反应、路易斯酸催化的一步合环反应制备得到。本发明所制备的吴茱萸碱衍生物具有对拓扑异构酶I/II的双重抑制效果，以此发挥广谱的抗肿瘤作用。且可以浓度依赖性地诱导癌细胞凋亡及阻滞周期于G2/M期，并在体外具有抑制癌细胞侵袭迁移的作用。在裸鼠移植瘤模型具有良好的肿瘤生长抑制作用，且在细胞和动物水平上均无明显的毒性，具备良好的安全性，可应用于制备抗肿瘤药物。抗肿瘤药物。


技术研发人员：王震 张红花 邓杰丹 梁子怡 雷芳 石桃
受保护的技术使用者：南华大学
技术研发日：2021.09.27
技术公布日：2021/11/24