作为KV3钾通道激活剂的N-((杂芳基)甲基)-1-甲苯磺酰基-1H-吡唑-3-甲酰胺的衍生物用于治疗神经或精神障碍的制作方法

作为kv3钾通道激活剂的n
‑
((杂芳基)甲基)
‑1‑
甲苯磺酰基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺的衍生物用于治疗神经或精神障碍
技术领域
1.本发明涉及激活kv3钾通道的新颖化合物。本发明的单独方面涉及包含所述化合物的药物组合物以及这些化合物治疗对kv3钾通道激活有响应的障碍的用途。


背景技术：

2.电压依赖性钾(kv)通道响应于膜电位的变化引导钾离子(k

)跨过细胞膜，并且可以因此通过调节(增加或降低)细胞的电活性来调节细胞的兴奋性。功能kv通道作为由四个α亚基和四个β亚基缔合所形成的多聚体结构而存在。α亚基包含六个跨膜结构域、一个成孔环和一个电压感受器，并且围绕中心孔对称排列。β亚基或辅助亚基与α亚基相互作用，并且可以修饰通道复合体的特性以包括但不限于在通道的电生理学或生物物理学特性、表达水平或表达模式方面的改变。
3.已经鉴定了九种kv通道α亚基家族并且称作kv1至kv9。因此，kv通道功能存在巨大的多样性，该巨大的多样性的产生是由于亚家族的多重性、亚家族中同聚亚基和异聚亚基二者的形成以及与β亚基缔合的附加效应(christie,25clinical and experimental pharmacology and physiology[临床和实验药理学与生理学],1995,22,944
‑
951)。
[0004]
kv3通道家族由kv3.1(由kcnc1基因编码)和kv3.2(由kcnc2基因编码)、kv3.3(由kcnc3基因编码)和kv3.4(由kcnc4基因编码)组成(rudy和mcbain,2001)。kv3.1、kv3.2和kv3.3主要表达于中枢神经系统(cns)中，而kv3.4表达模式还包括周围神经系统(pns)和骨骼肌(weiser等人,1994)。尽管kv3.1、kv3.2和kv3.3通道广泛地分布于脑(小脑、苍白球、丘脑下核、丘脑、听觉脑干、皮质和海马体)中，但它们的表达局限于能够触发短时程的动作电位(ap)并且保持高触发率的神经元群体，诸如快闪抑制性中间神经元(fast
‑
spiking inhibitory interneurons)(rudy和mcbain,2001)。因此，kv3通道展示出独特的生物物理学特性，使其区别于其他电压依赖性钾通道。kv3通道在相对高的膜电位(正向大于
‑
20mv)下开始打开并且展现出非常快的激活和失活动力学(kazmareck和zhang；2017)。这些特征确保快速复极化，并且使高频触发所需的后超极化的持续时间最小化，而不会影响随后的ap引发和高度。
[0005]
在kv3通道中，kv3.1和kv3.2特别富集于gaba能中间神经元，这些gaba能中间神经元包括小清蛋白(pv)和生长抑素中间神经元(sst)(chow等人,1999)。已经显示，kv3.2的遗传消除可增宽ap并且改变在此神经元群体中高频触发的能力(lau等人,2000)。此外，这种遗传操纵增加了对惊厥的易感性。在缺乏kv3.1和kv3.3的小鼠中观察到相似的表型，证实了这些通道在癫痫中观察到的兴奋性/抑制性平衡中起着至关重要的作用。这在临床水平上得到了证实，因为已显示kcnc1(kv3.1)基因内的若干个突变会导致人类中罕见形式的癫痫(muona等人,2015；oliver等人,2017)。因此，kv3通道激活剂的正调节剂可以通过增加抑制性中间神经元的活性来恢复与癫痫相关的兴奋性/抑制性失衡。
[0006]
除了惊厥易感性(seizure susceptibility)之外，还假定兴奋性/抑制性失衡参
与了在许多精神障碍中观察到的认知功能障碍，这些精神障碍包括精神分裂症和自闭症谱系障碍(foss
‑
feig等人,2017)以及双相障碍、adhd(edden等人,2012)、焦虑相关性障碍(fuchs等人,2017)和抑郁症(klempan等人,2009)。尸体检查研究揭示出患有这些病状的患者中某些gaba能分子标志物的改变(straub等人,2007；lin和sibille,2013)。重要的是，抑制小清蛋白和生长抑素中间神经元向锥体兴奋神经元的投射对于神经网络的同步振荡活动(诸如γ振荡)至关重要(bartos等人,2007；veit等人,2017)。最后一类振荡调节来自感觉统合、注意力、工作记忆和认知灵活性的多样认知过程，在精神障碍中特别受影响的区域(herrmann和demiralp；2005)。因此，kv3通道激活剂可以通过增加中间神经元功能来拯救认知功能障碍及其相关的γ振荡改变。
[0007]
在阿尔茨海默氏病的临床前水平以及临床水平上观察到癫痫样活动和在γ范围内的振荡改变两者(palop和mucke,2016)。尽管目前没有阿尔茨海默氏病中kv3通道改变的证据，但kv3激活剂通过其对中间神经元的作用，既可以缓解网络改变，又可以缓解在这种病状和其他神经退行性障碍中观察到的认知异常。
[0008]
kv3.1通道特别富集于听觉脑干中。这种特定神经元群体需要在高达600hz的高频率下触发ap并且kv3.1的遗传消除改变了这些神经元跟随高频刺激的能力(macica等人,2003)。已经显示，此结构中的kv3.1水平在影响听觉敏感性的各种病症(诸如听力损失(von hehn等人,2004)、脆性x(strumbos等人,2010)或耳鸣)中发生改变，这表明kv3激活剂可能在这些障碍中具有治疗潜力。
[0009]
kv3.4通道以及在较低程度上的kv3.1表达于背根神经节中(tsantoulas和mcmahon,2014)。慢性疼痛动物模型中对有害刺激的超敏反应与ap增宽相关(chien等人,2007)。这种现象部分地是由于kv3.4表达和功能的改变，从而支持了使用kv3通道激活剂治疗某些慢性疼痛病症的合理性。
[0010]
kv3.1和kv3.2广泛分布于视交叉上核内，视交叉上核是负责控制昼夜节律的结构。缺乏kv3.1和kv3.2两者的小鼠表现出零碎且改变的昼夜节律(kudo等人,2011)。因此，kv3.1通道激活剂可能与以下疾病的治疗有关：睡眠和昼夜节律障碍，以及作为精神障碍和神经退行性障碍的核心症状的睡眠中断。
[0011]
autifony治疗公司(autifony therapeutics)正在开发aut
‑
00206(aut
‑
6；aut
‑
002006)，这是一种kv3亚家族电压门控钾通道调节剂，用于精神分裂症和脆性x的潜在口服治疗。autifony还在开发另一种kv3亚家族电压门控钾通道调节剂aut
‑
00063，用于听力障碍(包括噪声诱导的听力损失)的潜在治疗。这些化合物披露于wo 2017103604和wo 2018020263中。
[0012]
虽然患有上述障碍的患者可能有可用的治疗选择，但这些选择中的许多选择缺乏所希望的功效并且伴随有不希望的副作用。因此，对于用于治疗所述障碍的新颖疗法的需求未得到满足。
[0013]
在鉴定新疗法的尝试中，诸位发明人已经鉴定出一系列新颖的如由式i表示的化合物，这些化合物充当kv3通道激活剂，特别是充当kv3.1通道激活剂。因此，本发明提供了新颖的化合物，这些化合物作为用于治疗由钾通道调节的障碍的药物。


技术实现要素：

[0014]
本发明涉及具有式i的化合物(在下文也称为化合物(i))
[0015][0016]
其中
[0017]
r1选自由以下组成的组：h、c1‑
c4烷基、c1‑
c4氟烷基、c1‑
c4烷氧基、c1‑
c4氟烷氧基、c3‑
c8环烷基、c1‑
c4硫代烷基、c1‑
c4硫代氟烷基和诸如氟和氯的卤素；
[0018]
r2和r6独立地选自由以下组成的组：h、c1‑
c4烷基、c1‑
c4烷氧基和诸如氟和氯的卤素；
[0019]
r3选自由以下组成的组：h、氟和c1‑
c4烷基；
[0020]
r4选自由以下组成的组：h和氟；
[0021]
r7选自由以下组成的组：h、c1‑
c4烷基、诸如氟和氯的卤素、c1‑
c4烷氧基、c1‑
c4氟烷基和c1‑
c4氟烷氧基；
[0022]
hetar选自由以下组成的组：5元杂芳基和6元杂芳基；
[0023]
当r1是c1‑
c4烷氧基时，当r2或r6中的任一个是c1‑
c4烷基时，r1可以与r2或r6形成闭环；
[0024]
或化合物(i)的药学上可接受的盐。
[0025]
本发明还涉及一种包含根据本发明所述的化合物以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物。
[0026]
此外，本发明涉及用作药物的化合物(i)。
[0027]
此外，本发明涉及化合物(i)用于治疗或缓解以下疾病的用途：癫痫(epilepsy)，精神分裂症(schizophrenia)，特别是与精神分裂症相关的认知缺损(cognitive impairment associated with schizophrenia，cias)，自闭症谱系障碍(autism spectrum disorder)，双相障碍(bipolar disorder)，adhd，焦虑相关性障碍(anxiety
‑
related disorders)，抑郁症(depression)，认知功能障碍(cognitive dysfunction)，阿尔茨海默氏病(alzheimer’s disease)，脆性x综合征(fragile x syndrome)，慢性疼痛(chronic pain)，听力损失(hearing loss)，睡眠和昼夜节律障碍(sleep and circadian disorders)以及睡眠中断(sleep disruption)。
具体实施方式
[0028]
在下文中，首先在总体上并且然后在本发明的实施例和随后的实验部分中更进一步详细地描述了本发明。
[0029]
本发明提供了新颖的化合物，这些化合物可用作治疗由钾通道调节的障碍的药物。本发明的化合物具有式i的一般结构：
[0030][0031]
其中r1至r7以及hetar是如上文中和下文更具体的实施例中所披露来选择的。
[0032]
根据本发明的具体实施例，该化合物选自如下所述化合物的组。
[0033]
提及的本发明所涵盖的化合物包括这些化合物的外消旋混合物和手性混合物，与其相关的化合物的光学纯的异构体，以及与其相关的化合物的互变异构形式。此外，本发明包括其中一个或多个氢已被氘交换的化合物。
[0034]
此外，本发明的化合物可以潜在地以多晶型和无定形的形式存在，以及以非溶剂化形式以及以与诸如水和乙醇的药学上可接受的溶剂的溶剂化形式存在。本发明涵盖这些化合物的溶剂化形式和非溶剂化形式两者。
[0035]
根据本发明所述的化合物可以在包含该化合物以及药学上可接受的赋形剂的药物组合物中。
[0036]
在一个实施例中，本发明涉及用于在疗法中使用的根据本发明所述的化合物。
[0037]
在另一个实施例中，本发明涉及治疗有需要的患者的方法，该患者患有：癫痫，精神分裂症，分裂情感性障碍，与精神分裂症相关的认知缺损，双相障碍，adhd，焦虑症，抑郁症，认知功能障碍，阿尔茨海默氏病，听力损失，耳鸣，脆性x综合征，疼痛，睡眠障碍和昼夜节律障碍，该方法包括向该受试者施用治疗有效量的根据本发明所述的化合物。
[0038]
根据一个实施例，本发明的化合物用作药物。在一个特定的实施例中，本发明的化合物用于治疗或缓解：癫痫，精神分裂症，分裂情感性障碍，与精神分裂症相关的认知缺损，双相障碍，adhd，焦虑症，抑郁症，认知功能障碍，阿尔茨海默氏病，听力损失，耳鸣，脆性x综合征，疼痛，睡眠障碍和昼夜节律障碍。
[0039]
在另一个实施例中，本发明的化合物用于制造治疗以下疾病的药物：癫痫，精神分裂症，分裂情感性障碍，与精神分裂症相关的认知缺损，双相障碍，adhd，焦虑症，抑郁症，认知功能障碍，阿尔茨海默氏病，听力损失，耳鸣，脆性x综合征，疼痛，睡眠障碍和昼夜节律障碍。
[0040]
符号r1、r2、r3、r4、r6和r7可以与符号r1、r2、r3、r4、r6和r7互换使用。
[0041]
可用
“‑”
(短横线)或“至”互换地指示给定的范围，例如术语“c1‑4烷基”等同于“c1至c4烷基”。
[0042]
术语“c1‑4烷基”是指具有从一个至四个(包括端点)碳原子的非支链或支链饱和烃。此类基团的实例包括但不限于甲基、乙基、1
‑
丙基、2
‑
丙基、1
‑
丁基、2
‑
丁基、以及2
‑
甲基
‑2‑
丙基。
[0043]
术语“杂芳族的”包括杂芳族化合物的互变异构形式。
[0044]
术语“c1‑
c4烷氧基”是指具有式
‑
or的部分，其中r指示如上所定义的c1‑
c4烷基，其
中烷基部分具有1、2、3或4个碳原子。“c1‑4烷氧基”的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、正丁氧基和叔丁氧基。
[0045]
术语“c1‑4氟烷基”是指具有1至4个碳原子的烷基，其中至少一个氢原子被氟原子替代，诸如单氟烷基、二氟烷基或三氟烷基。氟烷基的实例包括但不限于单氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、单氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、单氟丙基、二氟丙基、三氟丙基、单氟丁基、二氟丁基、三氟丁基。优选地，一个或多个氟原子定位于末端碳原子上。
[0046]
术语“c1‑4氟烷氧基”是指具有式
‑
or
a
的部分，其中r
a
指示如上所定义的c1‑
c4氟烷基。氟烷氧基的实例包括但不限于单氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、单氟乙氧基、二氟乙氧基、三氟乙氧基、单氟丙氧基、二氟丙氧基、三氟丙氧基、单氟丁氧基、二氟丁氧基、三氟丁氧基。
[0047]
术语“c1‑4硫代烷基”是指具有式
‑
sr的部分，其中r指示如上所定义的c1‑
c4烷基。硫代烷基的实例包括但不限于硫甲基、硫乙基、1
‑
硫丙基、2
‑
硫丙基、1
‑
硫丁基、2
‑
硫丁基和2
‑
甲基
‑2‑
硫丙基。
[0048]
术语“c1‑4硫代氟烷基”是指具有式
‑
sr
a
的部分，其中r
a
指示如上所定义的c1‑
c4氟烷基。硫代氟烷基的实例包括但不限于硫代单氟甲基、硫代二氟甲基、硫代三氟甲基、硫代单氟乙基、硫代二氟乙基、硫代三氟乙基、硫代单氟丙基、硫代二氟丙基、硫代三氟丙基、硫代单氟丁基、硫代二氟丁基、硫代三氟丁基。
[0049]
术语“c3‑
c8环烷基”典型地是指环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基。
[0050]
术语“杂芳基”是指芳族环或稠合芳族环，其中一个或多个环原子选自o、n或s。杂芳基的实例包括但不限于嘧啶基、哒嗪基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、噁二唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、噻二唑基和咪唑并嘧啶基。
[0051]
施用途径
[0052]
包含以上定义的本发明的化合物的药物组合物可以被具体配制以通过任何合适途径施用，合适途径诸如口服、经直肠、经鼻、经颊、舌下、经皮和肠胃外(例如皮下、肌内和静脉内)途径；口服途径是优选的。
[0053]
应当理解，该途径将取决于待治疗的受试者的一般状况和年龄、待治疗的病症的性质以及活性成分。
[0054]
药物制剂和赋形剂
[0055]
在下文中，术语“赋形剂”或“药学上可接受的赋形剂”是指药物赋形剂，包括但不限于填充剂、抗粘附剂、粘合剂、包衣、着色剂、崩解剂、调味剂、助流剂、润滑剂、防腐剂、吸着剂、甜味剂、溶剂、媒介物和佐剂。
[0056]
本发明还提供了一种包含根据本发明所述的化合物(诸如在本文实验部分中所披露的化合物之一)的药物组合物。本发明还提供了一种用于制造包含根据本发明所述的化合物的药物组合物的方法。根据本发明所述的药物组合物可以用药学上可接受的赋形剂根据常规技术进行配制，这些常规技术诸如披露于以下的那些：remington,the science and practice of pharmacy[药学科学与实践],第22版(2013),编辑allen,loyd v.,jr。
[0057]
在一个实施例中，本发明涉及一种包含具有式i的化合物(诸如在本文实验部分中所披露的化合物之一)的药物组合物。
[0058]
用于口服施用的药物组合物包括固体口服剂型，诸如片剂、胶囊、粉剂以及颗粒
剂；和液体口服剂型，诸如溶液、乳液、悬浮液和糖浆以及待溶解或悬浮在适当液体中的粉剂和颗粒剂。
[0059]
固体口服剂型可以呈现为离散单位(例如，片剂或硬胶囊或者软胶囊)，各自含有预定量的活性成分以及优选地一种或多种合适的赋形剂。适当时，根据本领域中熟知的方法，固体剂型可以被制备为具有包衣，诸如肠溶衣，或者它们可以被配制以提供活性成分的修饰释放，诸如延迟释放或延长释放。适当时，该固体剂型可以是在唾液中崩解的剂型，例如像口腔分散片剂。
[0060]
适用于固体口服制剂的赋形剂的实例包括但不限于：微晶纤维素、玉米淀粉、乳糖、甘露醇、聚维酮、交联羧甲纤维素钠、蔗糖、环糊精、滑石、明胶、果胶、硬脂酸镁、硬脂酸和纤维素的低级烷基醚。类似地，固体制剂可以包含本领域已知的用于延迟或延长释放制剂的赋形剂，诸如单硬脂酸甘油酯或羟丙甲纤维素。
[0061]
如果将固体材料用于口服施用，则该制剂可以例如通过将活性成分与固体赋形剂混合并且随后在常规压片机中压缩混合物来制备；或可以例如将该制剂以例如粉剂、丸剂或微型片剂形式置于硬胶囊中。固体赋形剂的量将广泛变化，但将典型地在从约25mg至约1g/剂量单位的范围内。
[0062]
液体口服剂型可以呈现为例如酏剂、糖浆、口服滴剂或充液胶囊。液体口服剂型还可以呈现为粉剂，用于在水性或非水性液体中的溶液或悬浮液。适用于液体口服制剂的赋形剂的实例包括但不限于乙醇、丙二醇、甘油、聚乙二醇、泊洛沙姆、山梨醇、聚山梨醇酯、甘油单酯和甘油二酯、环糊精、椰子油、棕榈油和水。液体口服剂型可以例如通过将活性成分溶解或悬浮在水性或非水性液体中或通过将活性成分掺入水包油或油包水液体乳液中来制备。
[0063]
可以将另外的赋形剂(诸如，着色剂、调味剂和防腐剂等)用于固体和液体口服制剂中。
[0064]
用于肠胃外施用的药物组合物包括：用于注射或输注的无菌水性及非水性溶液、分散液、悬浮液或乳液，用于注射或输注的浓缩物以及待在使用之前在用于注射或输注的无菌溶液或分散液中重构的无菌粉剂。适用于肠胃外制剂的赋形剂的实例包括但不限于水、椰子油、棕榈油和环糊精溶液。必要时应该适当缓冲水性制剂，并且用足够的盐水或葡萄糖使其等张。
[0065]
其他类型的药物组合物包括栓剂、吸入剂、乳膏剂、凝胶剂、皮肤贴剂、植入物和用于经颊或舌下施用的制剂。
[0066]
必要条件是用于任何药物制剂的赋形剂符合预期的施用途径并且与活性成分相容。
[0067]
剂量
[0068]
在一个实施例中，以每天从约0.001mg/kg体重至约100mg/kg体重的量施用本发明的化合物。特别地，每日剂量可以在每天0.01mg/kg体重至约50mg/kg体重的范围内。确切剂量将取决于施用频率及方式，待治疗的受试者的性别、年龄、体重及一般状况，待治疗的病症、任何待治疗的伴发疾病的性质及严重程度，所希望的治疗效果以及本领域技术人员已知的其他因素。
[0069]
针对成人的典型口服剂量将在以下范围内：0.1
‑
1000mg/天的本发明的化合物，诸
如1
‑
500mg/天，诸如1
‑
100mg/天或1
‑
50mg/天。方便地，将本发明的化合物以单位剂型施用，该单位剂型以约0.1至500mg，诸如10mg、50mg、100mg、150mg、200mg或250mg的本发明的化合物的量含有所述化合物。
[0070]
药学上可接受的盐
[0071]
本发明的化合物通常以游离物质形式或以其药学上可接受的盐形式利用。当具有式i的化合物含有游离碱时，此类盐可以以常规方式通过用摩尔当量的药学上可接受的酸处理具有式i的游离碱的溶液或悬浮液来制备。合适的有机酸和无机酸的代表性实例描述于下文。
[0072]
在本发明上下文中，药学上可接受的盐旨在指示无毒的，即生理上可接受的盐。术语药学上可接受的盐包括与无机酸和/或有机酸(诸如盐酸、氢溴酸、磷酸、亚硝酸、硫酸、苯甲酸、柠檬酸、葡萄糖酸、乳酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、乙酸、丙酸、草酸、马来酸、富马酸、谷氨酸、焦谷氨酸、水杨酸、水杨酸和磺酸(诸如甲磺酸、乙磺酸、甲苯磺酸和苯磺酸))形成的盐。以上列出的一些酸是二元酸或三元酸，即含有两个或三个酸性氢的酸(诸如磷酸、硫酸、富马酸和马来酸)。二元酸和三元酸可形成1:1、1:2或1:3(三元酸)盐，即在两或三分子的本发明化合物与一分子的酸之间形成的盐。
[0073]
有用于形成药学上可接受的盐的酸和碱的另外实例可以例如在stahl和wermuth(编辑)“handbook of pharmaceutical salts.properties,selection,and use[药用盐手册：特性，选择和使用]”,wiley
‑
vch(威利
‑
vch出版社),2008中找到。
[0074]
同分异构形式和互变异构形式
[0075]
当本发明的化合物含有一个或多个手性中心时，除非另外说明，否则提及这些化合物中的任一个将涵盖对映异构体纯的或非对映异构体纯的化合物以及呈任何比率的对映异构体或非对映异构体的混合物。
[0076]
此外，本发明的一些化合物可以不同的互变异构形式存在并且这些化合物能够形成的任何互变异构形式都旨在被包括在本发明的范围内。
[0077]
氘化的化合物
[0078]
本发明的范围还包括其中一个或多个氢已被氘交换的本发明的化合物。
[0079]
治疗有效量
[0080]
在本发明上下文中，术语化合物的“治疗有效量”意指足以在包括施用所述化合物的治疗性介入中缓解、阻滞、部分阻滞、除去或延迟给定疾病及其并发症的临床表现的量。将足以实现此目的的量定义为“治疗有效量”。用于各目的的有效量将取决于疾病或损伤的严重程度以及受试者的体重及一般状态。应理解的是，确定适当剂量可以使用常规实验通过构建值矩阵并且测试矩阵中的不同点来实现，这全部在受过培训的医师的普通技术范围内。
[0081]
治疗和进行治疗
[0082]
在本发明上下文中，“治疗”或“进行治疗”旨在指示出于缓解、阻滞、部分阻滞、除去疾病的临床表现或延迟其进展的目的而管理并且护理患者。待治疗的患者优选是哺乳动物，特别是人类。
[0083]
本文所引用的所有文献(包括出版物、专利申请和专利)均通过引用以其全文特此并入，并且引用的程度如同每个文献被单独地并且明确地指示通过引用并入并且以其全文
在此阐述(至法律允许的最大程度)。
[0084]
标题和副标题在本文中仅为方便而使用，并且不应以任何方式被解释为限制本发明。
[0085]
除非另外指示，否则在本说明书中使用的任何及所有实例或示例性语言(包括“诸如”、“例如”、“像”及“这样的”)均仅旨在更好地阐明本发明，并且不对发明的范围造成限制。
[0086]
在本文中引用及并入专利文件仅是为了便利，并且不反映此类专利文件的有效性、专利性和/或可执行性的任何观点。
[0087]
如适用的法律所允许，本发明包括随附在此的权利要求书中所述的主题的所有修改及等效物。
[0088]
本发明的另外的实施例
[0089]
以下实施例进一步详细描述本发明。这些实施例从数字1开始连续编号。
[0090]
实施例
[0091]
1.一种具有式i的化合物(i)
[0092][0093]
其中
[0094]
r1选自由以下组成的组：h、c1‑
c4烷基、c1‑
c4氟烷基、c1‑
c4烷氧基、c1‑
c4氟烷氧基、c3‑
c8环烷基、c1‑
c4硫代烷基、c1‑
c4硫代氟烷基和诸如氟和氯的卤素；
[0095]
r2和r6独立地选自由以下组成的组：h、c1‑
c4烷基、c1‑
c4烷氧基和诸如氟和氯的卤素；
[0096]
r3选自由以下组成的组：h、氟和c1‑
c4烷基；
[0097]
r4选自由以下组成的组：h和氟；
[0098]
r7选自由以下组成的组：h、c1‑
c4烷基、诸如氟和氯的卤素、c1‑
c4烷氧基、c1‑
c4氟烷基和c1‑
c4氟烷氧基；
[0099]
hetar选自由以下组成的组：5元杂芳基和6元杂芳基；
[0100]
当r1是c1‑
c4烷氧基，特别是甲氧基时，当r2或r6中的任一个是c1‑
c4烷基，特别是甲基时，r1可以与r2或r6形成闭环；
[0101]
或其药学上可接受的盐。
[0102]
2.根据实施例1所述的化合物(i)，其中
[0103]
r1选自由以下组成的组：h、c1‑
c4烷基、c1‑
c4氟烷基、c1‑
c4烷氧基、c1‑
c4氟烷氧基、c3‑
c8环烷基和诸如氟和氯的卤素；
[0104]
r2和r6独立地选自由以下组成的组：h、c1‑
c4烷基及诸如氟和氯的卤素；
[0105]
r3独立地选自由以下组成的组：h和c1‑
c4烷基；
[0106]
r4是氢；
[0107]
r7选自由以下组成的组：h、c1‑
c4烷基及诸如氟和氯的卤素；
[0108]
hetar选自由以下组成的组：5元杂芳基、6元杂芳基；
[0109]
当r1是c1‑
c4烷氧基，特别是甲氧基时，当r2或r6中的任一个是c1‑
c4烷基，特别是甲基时，r1可以与r2或r6形成闭环；
[0110]
或其药学上可接受的盐。
[0111]
3.根据实施例1和2中任一项所述的化合物(i)或其药学上可接受的盐，其中r1选自由以下组成的组：氢、甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、环丙基、氟、氯和甲氧基。
[0112]
4.根据实施例1至3中任一项所述的化合物(i)或其药学上可接受的盐，其中r2和r6独立地选自由以下组成的组：氢、氟、氯和甲基。
[0113]
5.根据实施例1至4中任一项所述的化合物(i)或其药学上可接受的盐，其中r3选自由以下组成的组：氢和甲基。
[0114]
6.根据实施例1至5中任一项所述的化合物(i)或其药学上可接受的盐，其中r4是氢。
[0115]
7.根据实施例1至6中任一项所述的化合物(i)或其药学上可接受的盐，其中r7选自由以下组成的组：氢、氟和甲基。
[0116]
8.根据实施例1至7中任一项所述的化合物(i)或其药学上可接受的盐，其中r1是甲氧基，且当r2或r6中的任一个是甲基时，r1与r2或r6形成闭环。
[0117]
9.根据实施例1至8中任一项所述的化合物(i)或其药学上可接受的盐，其中hetar选自由以下组成的组：嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、噁二唑基、异噁唑基、噁唑基、噻唑基、异噻唑基、咪唑基、三唑基和噻二唑基。
[0118]
10.根据实施例1至9中任一项所述的化合物(i)或其药学上可接受的盐，选自由以下组成的组：
[0119]1‑
(4
‑
甲氧基
‑3‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0120]1‑
(4
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0121]1‑
(4
‑
甲氧基
‑2‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(吡嗪
‑2‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0122]1‑
(4
‑
甲氧基
‑3‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(吡嗪
‑2‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0123]1‑
(4
‑
甲氧基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0124]1‑
(4
‑
甲氧基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(4
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0125]1‑
(4
‑
甲氧基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(嘧啶
‑5‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0126]1‑
(4
‑
甲氧基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(1,2
‑
噁唑
‑3‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0127]1‑
(4
‑
甲氧基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(1,2
‑
噁唑
‑4‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0128]1‑
(4
‑
甲氧基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(1,2
‑
噁唑
‑5‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0129]1‑
(4
‑
甲氧基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(2
‑
甲基嘧啶
‑5‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0130]1‑
(4
‑
甲氧基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(1,3
‑
噁唑
‑4‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0131]1‑
(4
‑
甲氧基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(1
‑
甲基
‑
1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0132]1‑
(苯磺酰基)
‑
n
‑
[(3
‑
甲基
‑
1,2
‑
噁唑
‑5‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0133]1‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(5
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0134]1‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(5
‑
甲基吡啶
‑2‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0135]1‑
(2
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(5
‑
甲基
‑
1,3
‑
噁唑
‑2‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0136]1‑
(3
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(5
‑
甲基
‑
1,3
‑
噁唑
‑2‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0137]1‑
(3
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(3
‑
甲基
‑
1,2
‑
噁唑
‑5‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0138]1‑
(3
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(5
‑
甲基吡啶
‑2‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0139]1‑
(3
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0140]1‑
(3
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0141]1‑
(2
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(3
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0142]1‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(吡嗪
‑2‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0143]1‑
(2
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(5
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0144]1‑
(2
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0145]1‑
(2
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(5
‑
甲基吡啶
‑2‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0146]1‑
(2
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0147]1‑
(2
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(3
‑
甲基
‑
1,2
‑
噁唑
‑5‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0148]1‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(5
‑
甲基
‑
1,3
‑
噁唑
‑2‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0149]1‑
(4
‑
氟苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(3
‑
甲基
‑
1,2
‑
噁唑
‑5‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0150]4‑
甲基
‑1‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0151]1‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(1,2
‑
噻唑
‑4‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0152]1‑
(4
‑
氟苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(5
‑
甲基吡啶
‑2‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0153]1‑
(4
‑
氟苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0154]1‑
(4
‑
甲氧基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(5
‑
甲基
‑
1,3
‑
噁唑
‑2‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0155]1‑
(4
‑
甲氧基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(5
‑
甲基嘧啶
‑2‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0156]1‑
(4
‑
甲氧基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(3
‑
甲基
‑
1,2
‑
噁唑
‑5‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0157]1‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0158]1‑
(4
‑
甲氧基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(5
‑
甲基吡啶
‑2‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0159]1‑
(4
‑
甲氧基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0160]1‑
(4
‑
甲氧基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(3
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0161]1‑
(4
‑
甲氧基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(吡嗪
‑2‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0162]1‑
(4
‑
甲氧基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰
胺
[0163]1‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(1,3
‑
噁唑
‑2‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0164]1‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(1
‑
甲基
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑
‑4‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0165]1‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(1,3,4
‑
噻二唑
‑2‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0166]1‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(3
‑
甲基
‑
1,2,4
‑
噁二唑
‑5‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0167]1‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(1,3
‑
噁唑
‑4‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0168]1‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(2
‑
甲基嘧啶
‑5‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0169]1‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(1,2
‑
噁唑
‑4‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0170]1‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(1,3
‑
噻唑
‑4‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0171]1‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(1
‑
甲基
‑
1h
‑
咪唑
‑4‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0172]1‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(嘧啶
‑5‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0173]1‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(1,2
‑
噁唑
‑5‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0174]1‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(3
‑
甲基
‑
1,2
‑
噁唑
‑5‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0175]1‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(1,2,4
‑
噁二唑
‑3‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0176]1‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(1,2
‑
噁唑
‑3‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0177]1‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0178]1‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(1
‑
甲基
‑
1h
‑
1,2,4
‑
三唑
‑3‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0179]1‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(4
‑
甲基
‑
1,3
‑
噻唑
‑2‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0180]1‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0181]1‑
(4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰基)
‑
n
‑
[(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0182]1‑
(4
‑
甲氧基苯基)磺酰基
‑
n
‑
(3
‑
吡啶基甲基)吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0183]1‑
[4
‑
(二氟甲氧基)苯基]磺酰基
‑
n
‑
[(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基]吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0184]1‑
(4
‑
氟
‑2‑
甲基
‑
苯基)磺酰基
‑
n
‑
[(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基]吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0185]1‑
(4
‑
氯
‑2‑
甲基
‑
苯基)磺酰基
‑
n
‑
[(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基]吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0186]1‑
(2
‑
氟
‑4‑
甲氧基
‑
苯基)磺酰基
‑
n
‑
[(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基]吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0187]1‑
(3
‑
氯
‑4‑
氟
‑
苯基)磺酰基
‑
n
‑
[(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基]吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0188]
n
‑
[(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基]
‑1‑
[4
‑
(三氟甲氧基)苯基]磺酰基
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0189]1‑
[4
‑
(二氟甲基)苯基]磺酰基
‑
n
‑
[(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基]吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0190]1‑
(2,3
‑
二氢苯并呋喃
‑5‑
基磺酰基)
‑
n
‑
[(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基]吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0191]1‑
(4
‑
氯
‑2‑
氟
‑
苯基)磺酰基
‑
n
‑
[(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基]吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0192]1‑
(3
‑
氟
‑4‑
甲氧基
‑
苯基)磺酰基
‑
n
‑
[(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基]吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0193]1‑
(3
‑
氯苯基)磺酰基
‑
n
‑
[(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基]吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0194]1‑
(4
‑
氯苯基)磺酰基
‑
n
‑
[(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基]吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0195]1‑
(2,4
‑
二甲基苯基)磺酰基
‑
n
‑
[(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基]吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0196]
n
‑
[(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基]
‑1‑
[4
‑
(三氟甲基)苯基]磺酰基
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0197]1‑
(4
‑
环丙基苯基)磺酰基
‑
n
‑
[(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基]吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0198]1‑
(2
‑
氟
‑4‑
甲基
‑
苯基)磺酰基
‑
n
‑
[(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基]吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0199]1‑
(4
‑
氟
‑
3,5
‑
二甲基
‑
苯基)磺酰基
‑
n
‑
[(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基]吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0200]1‑
(2
‑
氯
‑4‑
甲氧基
‑
苯基)磺酰基
‑
n
‑
[(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基]吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0201]1‑
(4
‑
氟
‑
2,6
‑
二甲基
‑
苯基)磺酰基
‑
n
‑
[(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基]吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0202]1‑
(2
‑
氯苯基)磺酰基
‑
n
‑
[(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基]吡唑
‑3‑
甲酰胺
[0203]
n
‑
[(3
‑
氟
‑2‑
吡啶基)甲基]
‑1‑
(4
‑
甲氧基苯基)磺酰基
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺。
[0204]
11.一种药物组合物，该药物组合物包含根据实施例1
‑
10中任一项所述的化合物(i)或其药学上可接受的盐和一种或多种药学上可接受的赋形剂。
[0205]
12.根据实施例1
‑
10中任一项所述的化合物(i)或其药学上可接受的盐或者根据实施例11所述的药物组合物，用于在疗法中使用。
[0206]
13.根据实施例1
‑
10中任一项所述的化合物(i)或其药学上可接受的盐或者根据实施例11所述的药物组合物，用于在治疗神经或精神障碍的方法中使用。
[0207]
14.一种用于治疗神经或精神障碍的方法，该方法包括向有需要的患者施用治疗有效量的根据实施例1
‑
10中任一项所述的化合物(i)或其药学上可接受的盐或者根据实施例11所述的药物组合物。
[0208]
15.根据实施例1
‑
10中任一项所述的化合物(i)或其药学上可接受的盐或者根据实施例11所述的药物组合物用于制造用于治疗神经或精神障碍的药物的用途。
[0209]
16.根据实施例1
‑
10中任一项所述的化合物(i)或其药学上可接受的盐，用于在治疗神经或精神障碍的方法中使用，其中该神经或精神障碍选自由以下组成的组：癫痫，精神分裂症，例如偏执型、错乱型、紧张型、未分化型或残余型精神分裂症；精神分裂症样障碍；分裂情感性障碍，例如妄想型或抑郁型分裂情感性障碍，与精神分裂症相关的认知缺损(cias)，自闭症谱系障碍，双相障碍，adhd，焦虑相关性障碍，抑郁症，认知功能障碍，阿尔茨海默氏病，脆性x综合征，慢性疼痛，听力损失，睡眠和昼夜节律障碍以及睡眠中断。
[0210]
17.根据实施例11所述的药物组合物，用于实施例13中指定的用途，其中该神经或精神障碍选自由以下组成的组：癫痫，精神分裂症，例如偏执型、错乱型、紧张型、未分化型或残余型精神分裂症；精神分裂症样障碍；分裂情感性障碍，例如妄想型或抑郁型分裂情感性障碍，与精神分裂症相关的认知缺损(cias)，自闭症谱系障碍，双相障碍，adhd，焦虑相关性障碍，抑郁症，认知功能障碍，阿尔茨海默氏病，脆性x综合征，慢性疼痛，听力损失，睡眠和昼夜节律障碍以及睡眠中断。
[0211]
18.根据实施例1
‑
10中任一项所述的化合物(i)或其药学上可接受的盐用于制造用于治疗神经或精神障碍的药物的用途，其中该神经或精神障碍选自由以下组成的组：癫痫，精神分裂症，例如偏执型、错乱型、紧张型、未分化型或残余型精神分裂症；精神分裂症样障碍；分裂情感性障碍，例如妄想型或抑郁型分裂情感性障碍，与精神分裂症相关的认知缺损(cias)，自闭症谱系障碍，双相障碍，adhd，焦虑相关性障碍，抑郁症，认知功能障碍，阿尔茨海默氏病，脆性x综合征，慢性疼痛，听力损失，睡眠和昼夜节律障碍以及睡眠中断。
[0212]
本文所引用的所有文献(包括出版物、专利申请和专利)均通过引用以其全文特此并入，并且引用的程度如同每个文献被单独地并且明确地指示通过引用并入并且以其全文在此阐述(至法律允许的最大程度)。
[0213]
标题和副标题在本文中仅为方便而使用，并且不应以任何方式被解释为限制本发明。
[0214]
除非另外陈述或与上下文明显矛盾，否则在此使用涉及一种或多种要素的术语如“包括(comprising)”、“具有(having)”、“含有(including)”或“包含(containing)”的本发明的任何一方面或多方面的描述，旨在提供对“由那一种或多种特定要素组成”、“基本上由那一种或多种特定要素组成”或“基本上包含那一种或多种特定要素”的本发明的类似一方面或多方面的支持(例如，除非另外陈述或与上下文明显矛盾，否则在此所述的包含特定要素的组合物也应理解为描述由那个要素组成的组合物)。
[0215]
除非另外指示，否则在本说明书中使用的任何及所有实例或示例性语言(包括“诸如”、“例如”、“像”及“这样的”)均仅旨在更好地阐明本发明，并且不对发明的范围造成限制。
[0216]
应理解的是，本文提到的本发明的多个方面、实施例、实施方式以及特征可以单独地或以任何组合要求保护。
[0217]
如适用的法律所允许，本发明包括随附在此的权利要求书中所述的主题的所有修改及等效物。
[0218]
通过以下实验部分进一步描述本发明。
[0219]
实验部分
[0220]
具有式i的化合物可以通过以下描述的方法以及有机化学领域已知的合成方法或本领域技术人员熟悉的修饰来制备。在本文中使用的起始材料是可商购的或可以通过本领域已知的常规方法，诸如在标准参考书籍(诸如“compendium of organic synthetic methods[有机合成方法纲要],i
‑
xii卷”(威利国际科学公司(wiley
‑
interscience)出版))中描述的那些方法来制备。优选的方法包括但不限于以下所描述的那些。
[0221]
这些方案是有用于合成本发明的化合物的方法的代表。它们不以任何方式限制本发明的范围。
[0222]
分析方法
[0223]
在下文中描述了评估化学纯度的色谱系统和方法(lcms方法)：
[0224]
方法a：装置：具有els检测器的安捷伦(agilent)1200lcms系统。
[0225][0226]
方法b：装置：具有els检测器的安捷伦(agilent)1200lcms系统。
[0227][0228]
方法d：具有tqd ms检测器的waters aquity uplc
[0229][0230]
通过色谱法进行分离后，通过使用1h nmr和/或lcms分析化合物。在bruker avance iii 400仪器上于400.13mhz下、在bruker avance 300仪器上于300.13mhz下或者在600mhz bruker avance iii hd上于600.16mhz下记录1h nmr波谱。使用氘化的二甲亚砜或氘化的氯仿作为溶剂。使用四甲基硅烷作为内参考标准品。
[0231]
以ppm值表示相对于四甲基硅烷的化学位移值。以下缩写用于nmr信号的多重性：s＝单峰、d＝双重峰、t＝三重峰、q＝四重峰、qui＝五重峰、h＝七重峰、dd＝双双重峰、dt＝双三重峰、dq＝双四重峰、tt＝三三重峰、m＝多重峰并且brs＝宽单峰。
[0232]
本发明化合物的合成
[0233]
一般方法：
[0234]
方法1：
[0235][0236]
本发明的化合物可以通过在碱(例如但不限于氢化钠)的存在下使适当取代的1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酸烷基酯(iv)与芳基磺酸衍生物(例如但不限于芳基磺酰氯(v))，在诸如四氢呋喃的溶剂中反应以形成中间体iii来制备。可以在标准酯水解条件(例如但不限于在四氢呋喃中的氢氧化锂水溶液)下由iii制备中间体ii。通过在溶剂(例如但不限于二氯甲烷)中使用偶联剂(诸如氮杂苯并三唑四甲基脲鎓六氟磷酸盐(hatu))和碱(例如但不限于三乙胺)，
在标准酰胺形成条件下由中间体ii与胺(vi)偶联而形成化合物i。可替代地，可以通过在溶剂(诸如二氯甲烷)中使iii与金属酰胺(例如但不限于二甲基铝酰胺)反应来制备具有式i的化合物。
[0237]
方法2：
[0238][0239]
本发明中的化合物可以通过在溶剂(例如但不限于四氢呋喃(thf))中使用偶联剂(诸如羰基二咪唑(cdi))，在标准酰胺形成条件下使适当取代的1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酸(viii)与酰胺反应来制备。可以通过在碱(例如但不限于氢化钠)的存在下使中间体vii与芳基磺酰氯(v)在溶剂(诸如四氢呋喃)中反应形成化合物i。
[0240]
实例1
[0241]4‑
甲基
‑1‑
甲苯磺酰基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酸乙酯的制备：
[0242][0243]
在室温下，向4
‑
甲基吡唑
‑3‑
甲酸乙酯(0.31g，2.0mmol)和三乙胺(3.4g，34mmol)在dmf(2ml)中的溶液中分批添加4
‑
甲基苯
‑1‑
磺酰氯(0.42g，2.2mmol)。将混合物在25℃下搅拌4小时。将反应在真空中浓缩并添加h2o(25ml)。将混合物用乙酸乙酯(3
×
25ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经mgso4干燥，并且在真空中浓缩。将粗材料通过快速硅胶色谱法(使用乙酸乙酯和庚烷)纯化以产生0.53g 4
‑
甲基
‑1‑
甲苯磺酰基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酸乙酯。
[0244]1h nmr(500mhz,氯仿
‑
d)δ7.93(d,2h),7.89(d,1h),7.36
‑
7.32(m,2h),4.37(q,2h),2.43(s,3h),2.25(d,3h),1.37(t,3h)。
[0245]4‑
甲基
‑1‑
甲苯磺酰基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酸的制备：
[0246][0247]
将氢氧化锂水合物(0.41g，9.6mmol)添加至在水(1ml)和thf(5ml)中的4
‑
甲基
‑1‑
甲苯磺酰基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酸乙酯(0.3g，0.96mmol)中。将混合物在0℃下搅拌5小时。将混合物用2m hcl(水溶液)(4.8ml，9.6mmol)酸化并用乙酸乙酯(3
×
50ml)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经mgso4干燥，并且在真空中浓缩。不经进一步纯化用于下一步骤。
[0248]4‑
甲基
‑
n
‑
((5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基)
‑1‑
甲苯磺酰基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺(化合物32)的制备：
[0249][0250]
向4
‑
甲基
‑1‑
甲苯磺酰基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酸(0.27g，0.96mmol)在dcm(10ml)和dmf(1ml)中的溶液中添加hatu(0.44g，1.16mmol)、1
‑
羟基
‑7‑
氮杂苯并三唑(0.039g，0.29mmol)和dipea(1.87g，14.5mmol)。在室温(rt)下搅拌30min后，添加(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲酰胺(0.12g，0.96mmol)并将混合物在室温下搅拌18小时。粗混合物用dcm(75ml)稀释并用饱和nahco3水溶液和盐水洗涤。将溶液经mgso4干燥并在真空中浓缩。将粗材料通过快速硅胶色谱法(使用乙酸乙酯和庚烷)纯化以产生90mg 4
‑
甲基
‑
n
‑
((5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基)
‑1‑
甲苯磺酰基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺。
[0251]1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ8.49(d,1h),8.39(d,1h),7.85(dd,2h),7.84(s,1h),7.63(t,1h),7.34
‑
7.31(m,2h),4.65(d,2h),2.54(s,3h),2.42(s,3h),2.29(d,3h)。
[0252]
lc
‑
ms方法d：t
r
＝0.66min,m/z:386.1[m h]

[0253]
从相应的起始材料类似地制备化合物1
‑
31、33
‑
60和63。
[0254]
实例2：n
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)甲基)
‑1‑
甲苯磺酰基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺(化合物62)的制备：
[0255][0256]
在20℃在氮气气氛下，向1
‑
甲苯磺酰基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酸甲酯(0.10g，0.36mmol)和(1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)甲胺二盐酸盐(40mg，0.36mmol)在甲苯(5ml)中的混合物中逐滴添加2m alme3(0.54mmol，在甲苯中)。将混合物在50℃下搅拌3小时。将反应混合物通过在0℃下添加饱和nh4cl溶液(10ml)猝灭。将残余物倾倒入冰水(30ml)中并搅拌3min。将水相用乙酸乙酯(3
×
40ml)萃取。将合并的有机相用盐水(2
×
60ml)洗涤，用无水na2so4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过制备型hplc纯化，以提供63mg的n
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)甲基)
‑1‑
甲苯磺酰基
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺。
[0257]1h nmr(dmso
‑
d
6 400mhz):δ8.77
‑
8.75(m,1h),8.55(d,1h),7.92(d,2h),7.55(s,1h),7.49(d,2h),7.31(s,1h),6.90(d,1h),4.20(d,2h),3.76(s,3h),2.39(s,3h)。
[0258]
lc
‑
ms方法b：t
r
＝1.716min，m/z＝359.9[m h]

。
[0259]
从相应的起始材料类似地制备化合物61。
[0260]
实例3：
[0261]
n
‑
[(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺的制备：
[0262]
[0263]
向1h
‑
吡唑
‑5‑
甲酸(3.0g，26.8mmol)在thf(30ml)中的溶液中缓慢分批添加羰基二咪唑(4.77g，29.4mmol)。将混合物在50℃下加热3小时(直到气体放出完成)。然后添加2
‑
(氨基甲基)
‑5‑
甲基吡嗪(3.63g，29.4mmol)并在环境温度下将反应混合物搅拌过夜。将反应混合物用水(100ml)稀释并且用氯仿(200ml)萃取。将有机层分离，经硫酸钠干燥，过滤并将滤液蒸发，以给出n
‑
[(5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基]
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺(4.7g)，将获得的材料不经进一步纯化使用。
[0264]1‑
((4
‑
(二氟甲氧基)苯基)磺酰基)
‑
n
‑
((5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺(化合物65)的制备：
[0265][0266]
在ar气氛下，向t
‑
buona(14.9mg，0.155mmol，1.2当量)在thf(0.5ml)中的溶液中添加n
‑
((5
‑
甲基吡嗪
‑2‑
基)甲基)
‑
1h
‑
吡唑
‑3‑
甲酰胺(28.0mg，0.129mmol)在mecn(0.5ml)中的悬浮液，并将混合物在rt下搅拌20min。添加4
‑
(二氟甲氧基)苯
‑1‑
磺酰氯(37.6mg，0.155mmol)在mecn(0.5ml)中的溶液，并将反应混合物在rt下搅拌12小时。将粗反应混合物在减压下浓缩并将残留物溶解于dmso(1.0ml)中并过滤。粗产物通过制备型hplc纯化(26mg)，lc
‑
ms方法d：t
r
＝0.61min，m/z＝423.8[m h]

。
[0267]
从相应的起始材料类似地制备化合物64、66
‑
84和86。
[0268]
本发明的化合物
[0269]
表1：
[0270]
[0271]
[0272]
[0273]
[0274]
[0275]
[0276]
[0277]
[0278]
[0279]
[0280]
[0281]
[0282]
[0283]
[0284]
[0285]
[0286]
[0287]
[0288][0289]
生物学评估：
[0290]
细胞培养
[0291]
稳定表达hkv3.1b的hek
‑
293细胞用于实验。将细胞在补充有10％胎牛血清、100ug/ml遗传霉素(geneticin)和100u/ml青霉素/链霉素(均来自gibco公司)的dmem培养基中培养。在37℃和5％co2下，使细胞生长至80％
‑
90％融合。在实验当天，通过detachin将细胞从组织培养瓶中分离，并且重悬于含25mm hepes的无血清培养基中并且转移至qpatch的细胞库。分离后0
‑
5小时，将细胞用于实验。
[0292]
电生理学
[0293]
使用自动记录系统qpatch
‑
16x(丹麦索菲恩生物科技公司(sophion bioscience,denmark))进行膜片钳记录。离心细胞，除去sfm，并且将细胞重悬于细胞外缓冲液中，该细胞外缓冲液含有(以mm计)：145nacl、4kcl、1mgcl2、2cacl2、10hepes和10葡萄糖(在实验当天新鲜添加)；ph 7.4(用naoh调节)，305mosm(用蔗糖调节)。
[0294]
使用细胞内溶液进行单细胞全细胞记录，该细胞内溶液含有(以mm计)：120kcl、32.25/10koh/egta、5.374cacl2、1.75mgcl2、10hepes、4na2atp(在当天新鲜添加)，ph 7.2(用koh调节)，395mosm(用蔗糖调节)。将细胞膜电位保持在
‑
80mv，并且通过从
‑
70mv至 10mv(以10mv增量)的电压步长(200ms持续时间)来诱发电流。施用媒介物(0.33％dmso)或递增浓度的化合物(i)，并且将电压方案运行3次(导致3min cpd孵育时间)。将五个递增浓度的化合物(i)施用于每个细胞。
[0295]
在扫描幅度的
‑
33％处应用漏减方案，并且连续监测串联电阻值。
[0296]
从后续分析中消除其中串联电阻超过25mohm、膜电阻小于200mohm、或电流大小在
‑
10mv下小于200pa的任何细胞。
[0297]
数据分析
[0298]
使用索菲恩的qpatch分析软件与microsoft excel
tm
(美国华盛顿雷德蒙德)组合
进行数据分析。
[0299]
从在10mv下相对媒介物添加归一化的单独电压步长的峰电流绘制电流电压关系。用于通道激活的电压阈值被定义为在媒介物存在下在10mv下峰电流的5％激活。化合物的活性被描述为将此电流电压关系转变为更超极化的电位的能力，并且以在测试浓度(0.37、1.11、3.33、10、30μm)下可能的最大绝对位移给出。从在各个浓度下的阈值位移绘制浓度响应曲线，并且拟合excel拟合模型205s形剂量反应模型(拟合＝a ((b
‑
a)/1 ((c/x)^d))))，其中a是最小值，b是最大值，c是ec50值，并且d是曲线的斜率。从此曲线读出将阈值位移5mv所需的浓度(ecδ5mv)。
[0300]
化合物作用
[0301]
在以上描述的测定中，本发明的化合物具有以下生物学活性：
[0302]
[0303]
[0304]
gad1(gad67)is associated with schizophrenia and influences cortical function and gene expression.mol psychiatry.2007 sep；12(9):854
‑
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