一种治疗结核性溃疡的中药凝胶剂及其制备方法与流程

1.本发明涉及中药技术领域，具体涉及一种治疗结核性溃疡的中药凝胶剂及其制备方法。


背景技术：

2.结核性溃疡亦称溃疡性皮肤结核，是指结核分支杆菌(mtb)经各种传播路径侵犯机体 局部组织，引起病灶周围软组织、皮下及皮肤的坏死，最终液化破溃而形成的创面，属于肺 外结核，是临床最为常见的一类特异性感染性溃疡。根据其感染源及传播途径，结核性溃疡 分为外源性、内源性、血源播散性三类。临床表现为创面脓水淋漓，肉芽苍白，缠绵难愈， 或假性愈合后反复发作，被认为是临床难治痼疾。随着结核分枝杆菌变异、耐药菌种产生等 情况的加剧,近年来结核病发生率持续上升。最新研究表明糖尿病、aids合并结核患者逐渐 增加，且耐药率明显高于单纯结核病组。由此推断结核性溃疡的发病率及治疗难度还会增加。
3.目前针对此疾病的治疗方法主要是以全身抗结核化疗为基础，辅助以局部治疗。局部治 疗多采用促进创面修复的技术或药物疗法。技术治疗的常用手段有手术治疗、负压伤口治疗、 微波治疗等。外科手术存在风险，如手术失败会给疾病带来更大打击，且费用高昂，受用群 体有限；负压伤口治疗只适用于低至中等度渗出创面，无法用于较大、较深创面或窦道；微 波治疗不适宜脓液量多的创面，单次治疗时间长，使用不便。外用药物包括链霉素、利福平、 异烟肼等抗结核西药，以及一些院内中药制剂、丹药等。中药，尤其是丹剂，效果明显优于 抗结核西药，但是其安全性为临床质疑。
4.课题组前期开展了大量的临床及实验室研究，结合结核性溃疡“毒腐郁结，气血不足
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的病机特点，优裁名老中医验方，所得复方外用中药(五凤草、白芨、猫爪草)，制成院内制 剂，临床疗效确切，且安全可靠。但是目前制作程序相当简单，制备工艺极其简陋，药效不 稳定、给药不方便、药量不易把控、不利于长期储存等缺点。为开展临床示范性研究，以便 推广应用，剂型的改进为当务之急。
5.凝胶剂系指药物与能形成凝胶的辅料制成溶液、混悬或乳状液型的稠厚液体或半固体制 剂，适用于皮肤、黏膜及腔道给药。凝胶剂具有一些优点，如易于涂布、洗除且不污染衣物、 吸收速度快、生物利用度高等，并对药物有一定的控制释放作用。另外，凝胶剂制备简单， 通常是将高分子材料在溶剂中溶胀后再加入药物溶液及其他附加剂，使充分溶胀和吸收药物。 凝胶剂在国外起步较早，发展也较快，但均属于化药凝胶剂。我国的中药凝胶剂正处于开发 阶段。
6.中药是我国的瑰宝，中药传统剂型难以满足高效、速效及给药剂量小、毒副作用低、缓 控释给药的要求，因此面对高流行环境，开发一种结核性溃疡中药新剂型是有意义的。


技术实现要素：

7.本发明的第一目的是提供一种治疗结核性溃疡的新型中药凝胶剂。
8.本发明的第二目的是提供一种治疗结核性溃疡的新型中药凝胶剂的制备方法。
9.本发明的第三目的是提供所制备的中药凝胶剂作为用于治疗结核性溃疡的药物的应用。
10.为实现上述目的，本发明提供的技术方案是：
11.一种治疗结核性溃疡的中药凝胶剂，包含以下质量份的原料组分：五凤草160～240份、 白芨15～35份、猫爪草20～60份；包含以下质量份的凝胶基质组分：凝胶骨架材料15～30份、 保湿剂75～150份、纯化水844～1688份、防腐剂1～2份、95％乙醇5～10份、中和剂30～60 份。
12.其中凝胶骨架材料为卡波姆，保湿剂为甘油，防腐剂为羟苯乙酯，中和剂为三乙醇胺。
13.卡波姆型号为卡波姆980。
14.所述的治疗结核性溃疡的中药凝胶剂的制备方法，包括以下步骤：
15.1)按质量份称取各原料药，将以上诸药于纯水中浸泡1h，然后加水煎煮1h，得第一提 取液；将药渣于纯水中浸泡后煎煮40min，得第二提取液；将第一提取液与第二提取 液浓缩成一份量，然后沉淀24h，取上清液，继续加热浓缩，即得复方五凤草液；
16.2)将复方五凤草提取液经减压蒸馏，得复方五凤草浓缩液；
17.3)称取凝胶骨架材料，向其中加入保湿剂润湿，然后逐步加入适量的水，并不断研磨， 使凝胶骨架材料分散均匀；
18.4)在搅拌下向步骤3)所得混合液中加入复方五凤草浓缩液；
19.5)将防腐剂溶于95％乙醇，在搅拌下加入步骤4)所得的混合液中；
20.6)向步骤5)所得混合液中滴加中和剂，并不断搅拌，即得五凤草凝胶。
21.步骤1)中，原料药于纯水中浸泡时采用8倍量纯水；煎煮时采用5倍量纯水。
22.步骤2)中，减压蒸馏条件为60℃，-0.1mpa。
23.本发明还保护所制备的中药凝胶剂作为用于治疗结核性溃疡的药物的应用。
24.与现有技术相比，本发明的有益效果是：
25.本发明治疗结核性溃疡的中药凝胶剂是由五凤草、白芨、猫爪草三味药物制成。本发明的 药物制剂针对结核性溃疡的发病机理选用了五凤草，其性味性苦，微寒，入大、小肠，脾经， 有行水杀虫，祛腐解毒之功效，其药理实验表明在相对浓度时能抑制结核杆菌的生长；白芨 性甘苦、微寒，归肺、肝、胃经，有生肌敛疮止血之效，现代药理研究发现其对人型结核杆 菌有抑制作用，且能提高伤口中巨噬细胞数量，并对组织愈合起保护作用；猫爪草性味甘辛， 微温，归肝、肺经，可解毒消肿，在现代药理研究中发现猫爪草的煎剂、生药粉末及醇提液 在试管内对强毒人型结核菌(h37rv)均有不同程度的抑制作用。诸药合用，旨在泄毒祛腐、 化肌生新，以治疗因邪毒留滞，气血亏虚所导致的慢性难愈性结核性创面。
26.本发明的中药制剂诸药配伍共奏泄毒祛腐、化肌生新之功效，经临床验证，本发明治疗 结核性溃疡的新型中药凝胶剂具有明显的解毒、祛腐、收敛、生肌作用。
27.本发明的中药凝胶剂为外用药，直接作用于局部创面或窦道，涂展性优良，与创面的耦 合性好，药物接触充分，不易从创面流失，使局部组织中的药物浓度保持在有效浓度，
可稳 定给药剂量和给药频率。
28.另外，本发明为首个治疗结核性溃疡的中药凝胶制剂，制备工艺简单，无需大量设备， 适合工业化生产，有利于推广应用，可作为中药传统制剂剂型改进的一种选择。
附图说明
29.图1：本发明的治疗结核性溃疡的新型中药凝胶剂的制备工艺流程图。
30.图2：本发明的中药凝胶剂用于治疗结核性溃疡患者的证候积分变化图。
31.图3：本发明的中药凝胶剂在观察试验例治疗期间的总有效率变化图。
具体实施方式
32.下面结合附图和实施例对本发明作进一步详细的说明。以下实施例仅用于说明本发明而 不用于限制本发明的范围。
33.实施例1
34.一种治疗结核性溃疡的新型中药凝胶剂的制备方法，包括以下步骤：
35.a.取下列重量配比原料药：五凤草160～240g、白芨15～35g、猫爪草20～60g，备用。
36.b.将以上诸药，于8倍量纯水中浸泡1h，然后加5倍量水煎煮1h，得第一提取液。再 将药渣于5倍量纯水中浸泡后煎40min，得第二提取液。将第一提取液与第二提取液 浓缩成一份量，然后沉淀24h，取上清液，继续加热浓缩至200ml，即得复方五凤草 液。
37.c.将复方五凤草提取液经减压蒸馏(60℃，-0.1mpa)得其浓缩液30～60g，备用。
38.d.取15～30g卡波姆，向其中加入75～150g甘油润湿，然后逐步加入适量的水，并不断 研磨，使卡波姆分散均匀。
39.e.在搅拌下加入复方五凤草浓缩液30～60g。
40.f.将1～2g羟苯乙酯溶于5～10g 95％乙醇，在搅拌下加入。
41.g.滴加三乙醇胺30～60g，并不断搅拌，即得五凤草凝胶。
42.实施例2
43.凝胶骨架材料的选择：
44.按制成100g凝胶计，分别制备下列凝胶。考察凝胶剂的外观、黏度、涂展性、以及初步 稳定性。结果见表1。
45.(1)卡波姆凝胶制备：
46.称取卡波姆980 1.0g，甘油5.0g，加水70ml，待溶胀后，加入复方五凤草浓缩液3.5g， 加入1.5g三乙醇胺中和，以调节黏度，补加水至100g，搅拌均匀。
47.(2)羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素凝胶制备：
48.称取羟丙基纤维素1.5g、羧甲基纤维素钠1.5g、甲基纤维素6.0g，各加甘油5.0g，水10g， 待基质溶胀后，加入复方五凤草浓缩液3.5g，补加水至100g，搅拌均匀。
49.初步稳定性试验：取上述各基质制备的五凤草凝胶剂，分别进行离心试验、耐热试验、 耐寒试验。
50.(1)离心试验：取上述五凤草凝胶剂各10g，置于离心管中，3000rpm离心30min后取出。
51.(2)耐热试验：取上述五凤草凝胶剂各10g，置于离心管中，55℃水浴放置6h后取出。
52.(3)耐寒试验：取上述五凤草凝胶剂各10g，置于离心管中，于-15℃放置24h后取出。
53.表1凝胶骨架材料选择试验
[0054][0055]
结果显示，上述凝胶骨架材料中，卡波姆所制得的凝胶外观、涂展性及稳定性均优于其 它凝胶骨架材料，因此优选卡波姆作为凝胶骨架材料。
[0056]
实施例3
[0057]
卡波姆型号选择：
[0058]
按制成100g凝胶计，分别制备下列不同型号的卡波姆凝胶。考察凝胶剂的外观、黏度、 涂展性、以及初步稳定性。结果见表2。
[0059]
卡波姆凝胶制备：称取卡波姆934 1.0g，卡波姆940 1.0g、卡波姆980 1.0g，分别加入甘 油5.0g，加水70ml，待溶胀后，加入复方五凤草浓缩液3.5g，加入1.5g三乙醇胺中和，以调 节黏度，补加水至100g，搅拌均匀。
[0060]
初步稳定性试验：取上述各基质制备的五凤草凝胶剂，分别进行离心试验、耐热试验、 耐寒试验。
[0061]
(1)离心试验：取上述五凤草凝胶剂各10g，置于离心管中，3000rpm离心30min后出取。
[0062]
(2)耐热试验：取上述五凤草凝胶剂各10g，置于离心管中，55℃水浴放置6h后取出。
[0063]
(3)耐寒试验：取上述五凤草凝胶剂各10g，置于离心管中，于-15℃放置24h后取出。
[0064]
表2卡波姆型号选择试验
[0065][0066]
卡波姆作为外用凝胶基质材料常用型号包括934、940、980，但经过上述试验发现，卡 波姆980所制得的凝胶外观、涂展性及稳定性优于卡波姆934和940，因此优选卡波姆980 作为凝胶骨架材料。
[0067]
实施例4
[0068]
卡波姆980用量筛选：
[0069]
卡波姆980常规用量为0.5％～2.5％，以稳定性和粘稠度为指标，考察了三种浓度的卡波 姆980凝胶。
[0070]
样品制备：称取0.5g、1.5g、2.5g，分别加入甘油5.0g，加水70ml，待溶胀后，加入复 方五凤草浓缩液3.5g，按1g卡波姆980加1.5g三乙醇胺的用量，加入三乙醇胺，补加水至 100g，搅拌均匀。
[0071]
初步稳定性试验：取上述各基质制备的五凤草凝胶剂，分别进行离心试验、耐热试验、 耐寒试验。结果见表3。
[0072]
(1)离心试验：取上述五凤草凝胶剂各10g，置于离心管中，3000rpm离心30min后出取。
[0073]
(2)耐热试验：取上述五凤草凝胶剂各10g，置于离心管中，55℃水浴放置6h后取出。
[0074]
(3)耐寒试验：取上述五凤草凝胶剂各10g，置于离心管中，于-15℃放置24h后取出。
[0075]
表3卡波姆980用量筛选试验
[0076] 123卡波姆980用量(％)0.51.52.53000rpm，离心30min有分层稳定稳定55℃放置6h不分层不分层不分层-15℃放置24h后常温解冻不分层不分层不分层
[0077]
结果表明，0.5％卡波姆980含药凝胶黏度较低，进行离心试验后出现分层。2.5％卡波姆 980含药凝胶虽然也较稳定，但是稠度较大，制备过程中产生起泡较多，且难以除去，增加 了制备工艺难度。1.5％卡波姆980含药凝胶黏稠度适中，稳定性好，产生的气泡较少，更加 美观，且气泡容易除去。因此选择卡波姆980用量为制剂总量的1.5％，即制备1000g凝胶的 卡波姆980用量为15g。
[0078]
实施例5
[0079]
甘油用量筛选：
[0080]
由于凝胶剂在贮藏过程中会失水出现干硬化，形成干胶团不易涂展，需要加入保湿剂， 以维持剂型稳定和防止皮肤干裂。外用凝胶剂中常用的保湿剂是甘油，因此选择甘油作为复 方五凤草凝胶剂中的保湿剂。
[0081]
样品制备：称取三份1.5g卡波姆，分别加入甘油5.0g、7.5g、10.0g，加水70ml，待溶胀 后，加入复方五凤草浓缩液3.5g，加入3.0g三乙醇胺，补加水至100g，搅拌均匀。
[0082]
将上述样品平铺在扁形称量瓶内，使3个样品重量相同，在相同的相对湿度条件下，考 察在25℃放置24h后称重计算失水百分率。结果见表4。
[0083]
表4甘油用量筛选
[0084][0085][0086]
结果表明，5.0％甘油保湿效果稍差，而7.5％和10.0％甘油在本品种凝胶中的保湿效果接 近，从节约成本的角度考虑，选择甘油的用量为7.5％，即制备1000g凝胶的甘油用量为75g。
[0087]
实施例6
[0088]
防腐剂种类和用量确定：
[0089]
卡波姆基质本身并无营养，不支持细菌和霉菌的生长，但也不能阻止细菌和霉菌利用凝 胶体系中存在的营养成分生长。应根据情况选择不同防腐剂，如羟苯乙酯、0.01％硫柳汞、苯 甲酸及其钠盐、苯扎氯铵等。防腐剂也可几种混合联用以减少用量并达到协同抑菌效果。
[0090]
由于硫柳汞毒性较大，而苯甲酸及其钠盐、苯扎氯铵会使卡波姆凝胶黏度减小，甚至产 生沉淀。羟苯乙酯是外用凝胶剂中常用的防腐剂，且其起作用的最佳ph为4～7，考虑到本品 种为皮肤外用凝胶剂，ph在7左右，因此选择羟苯乙酯作为复方五凤草凝胶剂中的防腐剂。 参考其他文献研究，确定用量为制剂重量的0.1％，即制备1000g凝胶的羟苯乙酯用量为1.0g。
[0091]
实施例7
[0092]
中和剂种类确定：
[0093]
为使卡波姆形成较稳定凝胶剂，需要调节其ph 6～11，当ph＜3或ph＞12时黏度下降。 其机制为：卡波姆中的羧基在中和剂的作用下发生离子化，由于负电荷的相互排斥作用，卷 曲的分子展开，使原来的体积增大到1000倍左右，从而起到增稠的作用。在水及其它极性溶 剂中，用氢氧化钠、碳酸氢钾、硼砂及三乙醇胺等碱性物质中和，使卡波姆成盐；在极性较 弱或非极性溶剂中需用非极性的月桂胺和硬脂胺等中和。
[0094]
本品种为水性凝胶，以氢氧化钠和三乙醇胺作为水性凝胶中和剂最为常见。通过前期试 验发现，使用氢氧化钠作为中和剂时，产生的凝胶黏稠度极低，且再增加氢氧化钠
用量时， 黏度也不增加，而使用三乙醇胺作为中和剂时，能够形成稠度适中的凝胶，因此选择三乙醇 胺作为复方五凤草凝胶剂中的中和剂。
[0095]
实施例8
[0096]
三乙醇胺用量筛选：
[0097]
样品制备：称取三份1.5g卡波姆，加入甘油7.5g，加水70ml，待溶胀后，加入复方五凤 草浓缩液3.5g，最后分别加入2.5％、3.0％和3.5％的三乙醇胺，补加水至100g，搅拌均匀， 得不同三乙醇胺用量的复方五凤草凝胶。分别用10ml烧杯取复方五凤草凝胶约1.0g，加少 量蒸馏水，搅拌后转移至10ml容量瓶中，加蒸馏水适量，超声20min，放冷后定容，离心 后过滤，取滤液，按2015版《中国药典》四部通则0631ph值测定法，测定样品ph值，结 果见表5。
[0098]
表5三乙醇胺用量筛选
[0099]
三乙醇胺用量2.5％3.0％3.5％ph值6.027.148.80
[0100]
由试验结果可知，随着三乙醇胺用量增大，复方五凤草凝胶剂的ph值升高。由于本制 剂为皮肤外用制剂，因此ph应在7左右，因此选择三乙醇胺用量为3.0％，即制备1000g凝 胶的三乙醇胺用量为30g。
[0101]
实施例9
[0102]
本发明外用治疗结核性溃疡患者109例：
[0103]
(1)样本采集：
[0104]
参照《现代结核病学》和《中西医疮疡病诊疗学》的有关诊断标准，收集南京中医药大 学附属南京市中西医结合医院2019～2020年确诊为结核性溃疡的109例患者，其中男41例， 女68例，患者年龄18-70岁，平均34.3
±
2.63岁；病程在1.3-29个月，平均6.76
±
5.41个月； 创面面积在4-16cm2，平均在7.62
±
3.26cm2；窦道深度在2-4cm，平均在2.74
±
0.63cm。
[0105]
(2)局部治疗方法：
[0106]
常规揭除胶布、敷料，用干棉球拭净创面周围脓污；用碘伏棉球消毒创周皮肤，先由创 面周围开始,作圆圈状向心性擦拭，至创面边缘；去除病灶内引流物；以盐水棉球轻轻擦拭创 面脓性分泌物；配以血管钳、刮匙探查创面、窦道；以镊子、无菌剪、血管钳、刮匙轻轻清 除坏死肉芽组织；根据创面面积大小以及窦道深浅宽窄，置入外用药物；覆盖无菌纱布,医 用胶布固定；隔日换药1次。
[0107]
(3)疗效观察：
[0108]
观察时间为28天，分别于治疗前、治疗期间第7天、第14天、第21天、第28天进行 临床疗效观察。
[0109]
具体如下：
[0110]
1)创面愈合率：通过扫描仪输入微型计算机，采用软件osiris版本4.19计算像素的方法 进行创面面积计算。以第一次测量的创面面积为溃疡初始面积，以各时间点取材时测量的面 积为时间点创面面积。创面愈合率＝(原始创面面积-时间点创面面积)/原始创面面积
×
100％。
[0111]
2)创面腐去速度：从创面用药起到创面腐肉脱尽所需时间；创面腐去速度＝(前1次创 面腐肉面积-本次创面腐肉面积)/两次观察的间隔时间。
[0112]
3)创面愈合速度：创面愈合速度＝(前1次创面面积-本次创面面积)/两次观察的间隔 时间。
[0113]
4)中医证候积分：参照《中医外科常见病诊疗指南》制定。按照溃疡面积、窦道深浅 等主要症状体征分为4个等级，其中溃疡面积(0cm2计0分，＜4cm2计1分，4～9cm2计2分， 9～16cm2，计3分，＞16cm2计4分)，权重为2；窦道深浅(0cm计0分，＜2cm计1分，2～3cm 计2分，3～4cm计3分，＞4cm计4分)，权重为2；腐肉量、脓液量(无计0分，轻度计1 分，中度计2分，重度计3分，严重计4分)，权重为1。
[0114]
5)总有效率判定标准：参照中华人民共和国中医药行业标准《中医病证诊断疗效标准》 (zy/t001.2-94)1995年及国家中医药管理局重点专科协作组结核性溃疡诊疗方案：
[0115]
治愈：创面或窦道愈合，全身症状消失。
[0116]
好转：创面缩小或窦道脓水减少，全身症状改善。
[0117]
未愈：创面、窦道不愈合或增大，全身症状未改善。
[0118]
总有效率：总有效率＝(治愈例数 好转例数)/总例数
×
100％。
[0119]
(4)结果：
[0120]
1)观察试验例治疗期间第7、14、21、28天创面愈合率、创面腐去速度、愈合速度的变 化
[0121]
结果表明，治疗期间第7、14、21、28天创面愈合率、创面腐去速度、愈合速度分别存 在统计学差异(p＜0.01)。治疗第14、21、28天与治疗第7天比较，差异有统计学意义(p ＜0.01)。详见表6。
[0122]
表6治疗期间第7、14、21、28天创面愈合率(％)、腐去以及愈合速度(cm2/
[0123]
天)比较
[0124][0125]
注：治疗第14、21、28天与治疗第7天比较，p＜0.01。
[0126]
2)观察试验例治疗期间的证候积分变化
[0127]
结果表明，治疗期间第21、28天的证候积分均低于治疗前，有统计学意义(p＜0.01)。 见图2。
[0128]
注：治疗第21、28天与治疗前比较，p＜0.01。
[0129]
3)观察试验例治疗期间的总有效率。见图3
[0130]
由此可知，本发明药物在治疗结核性溃疡方面具有良好的效果。本发明中药制剂是局部 外用药物，直接作用于病灶，药物与创面肉芽接触全面，有效维持局部组织药物浓度，给药 剂量及给药频率稳定，充分发挥“泄毒祛腐、化肌生新”之功效，有效促进结核性溃疡愈合。 且本发明为首个治疗结核性溃疡的中药凝胶制剂，制备工艺简单，制备时间较短，适合工业 化生产，有利于推广与应用，可作为中药传统制剂剂型改进的一种选择。
[0131]
以上所述，仅是本发明的较佳实施例，并非对本发明作任何形式上的限制，任何熟悉本专 业的技术人员，在不脱离本发明技术方案范围内，依据本发明的技术实质，对以上实施例所 作的任何简单的修改、等同替换与改进等，均仍属于本发明技术方案的保护范围之内。