一种索马鲁肽侧链的液相制备方法与流程

技术特征：
1.一种索马鲁肽侧链的液相制备方法，其特征在于，制备方法包括如下步骤：(1)将化合物ii即n-保护-l-组氨酸和化合物iii即n-羟基琥珀酰亚胺加入有机溶剂中，加入缩合试剂控温反应得含活性酯a的混合液；(2)将化合物iv即2-氨基异丁酸与化合物v即n,o-双三甲基硅基乙酰胺加入有机溶剂中控温反应得含化合物b的混合液；(3)将步骤(1)所得的混合液和步骤(2)所得的混合液反应，得中间体vi；(4)将中间体iv将入有机溶剂中，加酸控温脱保护得化合物i：合成路线如下：2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的缩合试剂可以为二环己基碳二亚胺、n,n
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二异丙基碳二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、六氟磷酸苯并三唑-1-基-氧基三吡咯烷基磷、苯并三氮唑-1-基氧基三(二甲基氨基)磷鎓六氟磷酸盐中的任意一种或其组合。3.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述的化合物ii、化合物iii、缩合试剂的投料摩尔比为1:2.0～3.0:2.0～3.0。4.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)中所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、甲苯、乙腈、dmf、二氯乙烷、氯仿中的一种或其组合；所述的反应温度为20～40℃。5.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中化合物iv、化合物v的投料摩尔比为：1:1.8～2.5。6.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)中所述有机溶剂选自二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、dmf中的一种或其组合；所述的反应温度为10～30℃。7.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)中所述的所述化合物a与化合物b的投料摩尔比为1:1.8～2.5。8.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤(4)中所述酸为三氟乙酸、盐酸、硫酸中的一种或其组合。9.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(4)中所述的化合物vi、酸的投料质量体积比为：1:2.5～3.5，质量以g计，体积以ml计。
10.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于步骤(4)中所述有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯甲烷中的一种或其组合；所述的反应温度为30℃～40℃。

技术总结
本发明属于医药化工领域，具体涉及一种索马鲁肽侧链的液相制备方法。本发明的制备方法为N-保护-L-组氨酸与N-羟基琥珀酰亚胺反应得活性酯与2-氨基异丁酸与N,O-双三甲基硅基乙酰胺反应所得TMS衍生物反应所得产物脱保护即得索马鲁肽二肽侧链化合物，本发明提供的液相合成方法简化了操作步骤，相比于常规的固相合成方法，该液相合成方法不会引起树脂缩聚，增强了氨基酸偶联的程度，提高了偶联的反应活性和效率，有利于索马鲁肽的大规模生产，满足工业化生产的需求。业化生产的需求。


技术研发人员：王全龙 翟立海 汪慧岩 张敏敏 刘忠
受保护的技术使用者：鲁南制药集团股份有限公司
技术研发日：2020.05.14
技术公布日：2021/11/19