β-羟基丁酸盐混合盐-酸组合物和使用方法与流程

β
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羟基丁酸盐混合盐
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酸组合物和使用方法
技术领域
1.本文公开了混合β
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羟基丁酸盐
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酸组合物和用于在受试者中产生升高的酮体血液水平的方法。


背景技术：

2.在禁食、剧烈运动和/或低碳水化合物消耗的时期，体内葡萄糖和糖原储备被迅速利用，并可能很快耗尽。当葡萄糖储备耗尽时，不能补充葡萄糖储备会导致身体代谢转移至生成酮体来获取能量(“酮症”)。酮体几乎可以被身体的所有细胞用作替代燃料以满足身体的能量需求，包括脑和心脏的需求。在长期禁食期间，例如，血酮水平将增加至高达2或3mmol/l或更多。通常理解，当血酮升高超过0.5mmol/l时，心脏、脑和外周组织使用酮体(β
‑
羟基丁酸盐和乙酰乙酸盐)作为主要燃料来源。这种情况被称为酮症。血液浓度在1.0mmol/l和3.0mmol/l之间时，这种情况被称为“营养酮症”。
3.一旦转变为酮症，在肝脏生酮代谢过程中，身体使用饮食和身体脂肪作为其主要能量来源。在酮症期间，人们可以通过控制饮食脂肪摄入和降低碳水化合物摄入来维持酮症，从而减少身体脂肪。而在酮症时，身体处于生酮状态并燃烧脂肪作为主要燃料。身体将脂肪分解为脂肪酸和甘油，并将脂肪酸转化为乙酰辅酶a分子，然后这些分子最终通过生酮作用转化为肝脏中的水溶性酮体β
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羟基丁酸盐、乙酰乙酸盐和丙酮。β
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羟基丁酸盐和乙酰乙酸盐被身体用作能量，而丙酮作为生酮作用的副产物被去除和排出。
4.酮体的代谢与若干有益作用相关，包括抗惊厥作用、增强的脑代谢、神经保护、保护肌肉特性和改善的认知和身体性能。基于科学的细胞代谢效率的提高，通过酮补充进行管理，可以对身体、认知健康和心理健康产生有益的影响，并针对常见的可避免疾病(如肥胖症、心血管疾病、神经退行性疾病、糖尿病和癌症)对健康产生长期影响。
5.尽管追求生酮饮食或生活方式并保持营养酮症状态有许多健康优势，但追求和保持生酮状态仍存在重大障碍。这些障碍之一是很难过渡到生酮状态。通过消耗体内的葡萄糖储备来进入酮症的最快内源性途径是通过禁食和锻炼。这在身体上和情感上都要求很高，甚至对最有动力和最自律的人来说也极具挑战性。
6.另外，转变为酮症通常伴有低血糖，这会导致嗜睡和头晕，导致不舒服的生理和精神状态，通常称为“低碳水化合物流感”。此外，随着身体进入“节能”模式，许多人会经历新陈代谢的下调。一些研究证明这些短暂的症状可能会持续2
‑
3周。在这个过渡时期，如果摄入了任何超过限定量的由碳水化合物组成的膳食或零食，就会立即终止酮症，身体就会从酮症状态中退出，回到利用葡萄糖作为其主要燃料。然后，向酮症的转变必须重新开始。
7.如果受试者成功建立酮症，由于需要保持碳水化合物和蛋白质与脂肪的严格膳食比例，维持酮症同样或更困难。正常电解质平衡的破坏使其变得更加复杂，这通常发生在转换到生酮状态并保持生酮状态时。肝脏和肌肉中糖原储存的消耗和减少降低了身体保持水分的能力，导致排尿更加频繁，因此电解质的损失也更大。此外，酮症引起的胰岛素水平下降会影响肾脏提取某些电解质的速度，进而降低体内电解质水平。
8.电解质失衡可导致疲劳、肌肉痉挛、头痛、头晕、抑郁、便秘、皮肤问题、肌肉无力和易怒，加剧通常与进入和维持生酮状态相关的其他有害的精神和生理作用，从而进一步增加促进和/或维持酮症的难度。在更极端的情况下，电解质失衡会导致严重的健康问题，如心悸、呼吸抑制、不自主的肌肉痉挛和心律失常。


技术实现要素：

9.本文公开了含β
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羟基丁酸盐混合盐
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酸组合物的生酮组合物，其被配制用于诱导和/或维持受试者的酮症，同时促进或维持有益的电解质平衡。例如，生酮组合物可用于诱导和/或维持受试者的酮症，而不会向身体输送过多的总电解质，或过多的可能不健康的特定电解质，例如过量的钠、钾、镁和/或钙(即，以免超过特定电解质的rda或仅超过rda预定量)。这允许生酮组合物诱导或维持酮症，同时限制、预防或改善受试者的电解质失衡。
10.在一些实施方案中，用于促进和/或维持受试者酮症的β
‑
羟基丁酸盐混合盐
‑
酸组合物包括由多种不同阳离子和一定量的游离β
‑
羟基丁酸形成的β
‑
羟基丁酸盐混合盐。所述阳离子可选自碱金属、碱土金属、过渡金属、胺和氨基酸。使用阳离子和一定量的游离β
‑
羟基丁酸的组合允许更高剂量的β
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羟基丁酸盐，同时保持或促进电解质平衡和/或不引起电解质失衡或过载。
11.在一些实施方案中，用于促进和/或维持受试者酮症的β
‑
羟基丁酸盐混合盐
‑
酸组合物包括由多种阳离子配制的多种β
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羟基丁酸盐。在一些情况下，除了β
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羟基丁酸盐之外的阴离子可以从混合的β
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羟基丁酸盐
‑
酸组合物中省略。阳离子被配制成在给予受试者时提供生物平衡的一组阳离子电解质。混合盐
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酸组合物可以包括β
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羟基丁酸锂盐、β
‑
羟基丁酸钾盐、β
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羟基丁酸钠盐(例如，以重量计不大于β
‑
羟基丁酸钾盐的量)、β
‑
羟基丁酸镁盐和β
‑
羟基丁酸钙盐(例如，以重量计不大于β
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羟基丁酸镁盐的量)中的至少两种。
12.一些实施方案包括一种或多种过渡金属盐，包括但不限于β
‑
羟基丁酸盐，例如锌盐、铁盐、铜盐、锰盐和铬盐。其他β
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羟基丁酸盐和非β
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羟基丁酸盐包括硒盐和氨基酸盐。
13.通过限制生酮组合物中单一电解质盐的总量，有可能显著增加递送至身体的β
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羟基丁酸盐的总量，而不会递送过量或不健康量的单一电解质。使用多种β
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羟基丁酸盐与游离β
‑
羟基丁酸结合有助于维持适当的电解质平衡。
14.在一些实施方案中，生酮组合物可用作减肥补充剂，作为高血糖或ii型糖尿病的治疗剂，作为补脑、运动能力增强剂，作为对代谢功能障碍、线粒体缺陷、胰岛素抵抗的预防剂，作为生酮饮食的辅助物，作为抗衰老补充剂，以及与改善代谢健康相关的其他用途。
15.在优选实施方案中，生酮组合物以固体或粉末形式提供，而不是液体或凝胶。这种固体形式的生酮组合物除了提供本文所述的有益的生酮和电解质平衡作用之外，还优选地配制以提供易操作性和可制造性。或者，该组合物可以是液体口腔喷雾剂的形式，用于快速输送和吸收。在一些实施方案中，在不妨碍或过度影响组合物的可制造性或易操作性的情况下，实现了有益的生酮和电解作用。
16.另外的特征和优点将在下面的描述中部分地阐述，并且部分地将从描述中显而易见，或者可以通过实践本文所公开的实施方案来了解。应当理解，以上的简要概述和以下的详细描述都仅是示例性和说明性的，而不是对本文所公开的或所要求保护的实施方案的限制。
具体实施方式
17.i.介绍
18.化合物“β
‑
羟基丁酸盐”，也称为beta
‑
羟基丁酸盐、3
‑
羟基丁酸盐、βhb、bhb或β
‑
羟基丁酸酯，是β
‑
羟基丁酸的去质子化形式，它是具有通式ch3ch2ohch2cooh的羟基羧酸。在典型的生物ph水平下，去质子化的形式是ch3ch2ohch2coo
‑
。下面显示的一般化学结构代表可用于公开的组合物中的β
‑
羟基丁酸盐化合物：
[0019][0020]
其中，
[0021]
x可为氢、金属离子、氨基阳离子(例如来自氨基酸、烷基、烯基、芳基或酰基)。
[0022]
当x是氢时，该化合物是β
‑
羟基丁酸。当x是金属离子或氨基阳离子时，该化合物是β
‑
羟基丁酸盐。当x是烷基、烯基、芳基或酰基时，该化合物是β
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羟基丁酸酯。前述化合物可以是以任何所需的物理形式，例如晶体、粉末、固体、液体、溶液、悬浮液或凝胶。
[0023]
除非另有说明，术语“盐”不表示或暗示任何特定的物理状态，例如晶体、粉末、其它固体形式，溶解在水中形成液体溶液，分散在液体中形成悬浮液或凝胶。盐可以在溶液中形成，例如通过用强碱或弱碱，例如碱金属或碱土金属氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐、碱性氨基酸等至少部分地中和β
‑
羟基丁酸。
[0024]
β
‑
羟基丁酸盐混合盐
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酸组合物可以包括β
‑
羟基丁酸盐和β
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羟基丁酸的混合物。提供酸形式的β
‑
羟基丁酸盐可能是有益的，因为与盐形式相比，其吸收响应时间快得多。尽管如此，即使酸形式本身是具有极低ph值和难吃味道的液体，但当与盐形式一起制备或结合时，并且其中β
‑
羟基丁酸的量相对于盐形式较少，则组合物仍然可以形成固体、粉末或其他典型的盐形式。在这种情况下，β
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羟基丁酸盐的组合盐和酸形式具有可接受的ph和味道。包括盐和酸形式的bhb组合物具有优势，例如增加的吸收率、增加的生物利用度、较低的电解质负荷、易于制造、显著改善的味道、以及减少对柠檬酸或其他可食用酸的需求以获得具有中性或酸性ph的组合物。应当理解，使用bhb的β
‑
羟基丁酸盐和/或酯以及酸形式的混合物也可以提供有益效果。
[0025]
术语“游离β
‑
羟基丁酸”是指未去质子化和去质子化的β
‑
羟基丁酸分子的总和。去质子化的β
‑
羟基丁酸分子通常是指释放质子形成水合氢离子(h3o )和β
‑
羟基丁酸阴离子(例如，溶于水)的分子。
[0026]
当以干粉或其它固体形式包含在β
‑
羟基丁酸盐混合盐
‑
酸组合物中时，游离的β
‑
羟基丁酸分子通常不会被去质子化到任何显著的程度。在这种情况下，β
‑
羟基丁酸盐混合盐
‑
酸组合物中游离β
‑
羟基丁酸的重量分数是游离β
‑
羟基丁酸的重量除以游离β
‑
羟基丁酸和β
‑
羟基丁酸盐的总重量。在摩尔基础上，β
‑
羟基丁酸盐混合盐
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酸组合物中游离β
‑
羟基丁酸的分数是游离β
‑
羟基丁酸的摩尔当量除以游离β
‑
羟基丁酸和由β
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羟基丁酸盐提供的β
‑
羟基丁酸阴离子的摩尔当量之和。
[0027]
当溶解在水中时，一部分β
‑
羟基丁酸通常会分解成β
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羟基丁酸根阴离子和水合氢离子(h3o )。结果，β
‑
羟基丁酸分子可以与溶解的β
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羟基丁酸盐交换质子和阳离子。为了定义β
‑
羟基丁酸盐和β
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羟基丁酸盐在β
‑
羟基丁酸盐混合盐
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酸组合物中的相对量，β
‑
羟基丁
酸分子的解离以及质子和阳离子的交换不应理解为改变游离β
‑
羟基丁酸相对于来自β
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羟基丁酸盐的β
‑
羟基丁酸阴离子的摩尔比。溶液中游离的β
‑
羟基丁酸分子的总量是未去质子化的溶解的β
‑
羟基丁酸分子和β
‑
羟基丁酸分子去质子化形成的β
‑
羟基丁酸阴离子的总和。
[0028]
换句话说，溶液中β
‑
羟基丁酸的总摩尔当量，无论是否去质子化，应理解为以下(i)和(ii)之差：(i)溶液中未去质子化的β
‑
羟基丁酸分子的摩尔当量和β
‑
羟基丁酸阴离子的总摩尔当量之和(来自所有来源)和(ii)由β
‑
羟基丁酸盐化合物的阳离子提供的阳离子电荷的总摩尔当量(等于由β
‑
羟基丁酸盐提供的β
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羟基丁酸阴离子的总摩尔当量)。碱金属阳离子(如钠和钾)，每摩尔金属阳离子提供1摩尔阳离子电荷。另一方面，碱土金属阳离子(如镁和钙)，每摩尔金属阳离子提供2摩尔阳离子电荷。1摩尔去质子化的β
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羟基丁酸分子提供1摩尔阴离子电荷和1摩尔阳离子电荷。
[0029]
鉴于上述情况，溶液中β
‑
羟基丁酸的摩尔分数相对于来自溶液中β
‑
羟基丁酸盐混合盐
‑
酸组合物的β
‑
羟基丁酸盐分子的总摩尔数为[(i)
‑
(ii)
÷
(i)]，溶液中来自β
‑
羟基丁酸盐的β
‑
羟基丁酸盐分子的摩尔分数为[(ii)
÷
(i)]。将每种物质的摩尔分数乘以100，得到每种物质在溶液中的百分比。
[0030]
举例来说，如果干燥粉末状态的β
‑
羟基丁酸盐混合盐
‑
酸组合物含有5％的游离非去质子化的β
‑
羟基丁酸和95％的β
‑
羟基丁酸盐(以摩尔计)，则基本上有5摩尔当量的β
‑
羟基丁酸分子和95摩尔当量的β
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羟基丁酸盐阴离子。当有足够的水溶解所有的β
‑
羟基丁酸盐时，并且如果一部分β
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羟基丁酸分子被去质子化，则未去质子化的β
‑
羟基丁酸的摩尔当量将小于5％，并且β
‑
羟基丁酸盐阴离子的摩尔当量将大于95％。β
‑
羟基丁酸在溶液中的去质子化程度与溶液ph有关。
[0031]
在受试者血糖水平低的情况下，或者当患者体内补充了可用形式的β
‑
羟基丁酸盐时，患者体内可以利用β
‑
羟基丁酸盐作为燃料源。β
‑
羟基丁酸盐通常被称为“酮体”。
[0032]
如本文所用，“生酮组合物”是指混合的β
‑
羟基丁酸盐
‑
酸组合物。该组合物被配制成增加受试者的酮体水平，包括诱导和/或维持其被施用的受试者体内升高的酮体状态达到所需水平，例如酮症，同时促进或维持受试者体内的电解质平衡。
[0033]
术语“混合盐”或“多盐”在本文中用于描述包含多种β
‑
羟基丁酸盐的生酮组合物部分。混合bhb盐包括多种阳离子形式(例如，两种、三种、四种或更多种)的bhb盐，并且所述盐相对成比例以促进受试者的电解益处。
[0034]
如本文所用，“受试者”或“患者”是指动物界的成员，包括哺乳动物，例如但不限于人和其它灵长类动物；啮齿动物、鱼类、爬行动物和鸟类。受试者可以是需要治疗、处理或预防的任何动物，或怀疑需要治疗、处理或预防的任何动物。预防是指采取措施以防止可能的发生，例如在确定高血糖或糖尿病的情况下。“患者”和“受试者”在本文中可互换使用。
[0035]
术语“单位剂量”是指被配置为递送特定量或剂量的组合物或其组分的剂型。示例剂型包括但不限于片剂、胶囊、粉末、食品、食品添加剂、饮料(例如调味的、维生素强化的或非酒精的)、饮料添加剂(例如调味的、维生素强化的或非酒精的)、糖果、吸管、锭剂、食品补充剂、饮食上可接受的喷雾剂(例如调味的口腔喷雾剂)、注射剂(例如不含酒精的注射剂)和栓剂。这种剂型可以被配置成提供完整的单位剂量或其分数(例如，单位剂量的1/2、1/3或1/4)。
[0036]
可用于提供单位剂量的组合物或其组分的另一种剂型是单位剂量测量装置，例如
杯子、勺子、注射器、滴管、勺子、抹刀或结肠冲洗装置，其被配置为在其中容纳等于全部单位剂量或其分数(例如，单位剂量的1/2、1/3或1/4)的测量量的组合物。例如，包含几个单位剂量的组合物(例如，5
‑
250或10
‑
150个单位剂量)的散装容器，例如纸箱、盒子、罐头、坛子、包、袋、瓶、壶或小桶，可以与单位剂量测量装置一起提供给用户，该单位剂量测量装置被配置为提供组合物或其组分的单位剂量或其分数。
[0037]
用于以散装形式提供如本文所公开的组合物的试剂盒，在提供单位剂量的组合物的同时，可包括在其中容纳一定量组合物的散装容器和配置为提供组合物或其组分的单位剂量或其分数的单位剂量测量装置。一个或多个单位剂量测量装置可以在销售时定位在散装容器内，连接到散装容器的外部，与散装容器一起预包装在较大的包装内，或者由卖方或制造商提供一个或多个散装容器用于使用。
[0038]
该试剂盒可包括关于单位剂量或其分数的大小以及施用方式和频率的说明。说明书可以在散装容器上提供，与散装容器一起预包装，放置在与散装容器一起销售的包装材料上，或者由卖方或制造商以其他方式提供(例如，在网站、邮件、传单、产品文献等上)。使用说明可包括如何使用单位剂量测量装置正确输送单位剂量或其分数的参考。说明书可以附加地或替代地包括对普通单位剂量测量装置的引用，例如勺子、刮刀、杯子等，这些装置不与散装容器一起提供(例如，在所提供的单位剂量测量装置丢失或放错地方的情况下)。在这种情况下，终端用户可以在遵循散装容器上或随散装容器一起提供的说明时，或以其他方式由卖方提供的关于产品和如何正确输送单位剂量的组合物或其一部分的说明时，构建套件。
[0039]
本文所用的“酮症”是指在受试者中，受试者的血酮水平在约0.5mmol/l和约16mmol/l的范围内。酮症可以改善线粒体功能，减少活性氧种类的产生，减少炎症和增加神经营养因子的活性。本文所用的“酮适应”是指长期营养酮症(>1周)，以达到持续的非病理学“轻度酮症”或“治疗性酮症”。
[0040]
在一些情况下，“升高的酮体水平”可能并不意味着受试者处于“临床酮症”状态，但是仍然具有用于产生能量和/或实现酮体的其他有益效果的升高的酮供应。例如，与未“酮适应”的受试者相比，“酮适应”的受试者未必具有升高的酮体血清水平，而是能够更快地利用可用的酮体。在这种情况下，“升高的酮体水平”可以指被受试者利用的酮体的总量和/或比率，而不是血浆水平本身。
[0041]
术语“短链甘油三酯”(sct)是指具有连接到三个中链脂肪酸的甘油主链的分子。短链脂肪酸的长度可以为2
‑
5个碳原子。示例性短链脂肪酸是乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸和异戊酸。sct的一个例子是三丁酸甘油酯。
[0042]
术语“中链甘油三酯”(mct)是指具有连接到三个中链脂肪酸的甘油主链的分子。中链脂肪酸的长度可以为6
‑
12个碳原子，更可能长度为8
‑
10个碳原子。示例性脂肪酸是辛酸(caprylic acid)，也称为辛酸(octanoic acid)，其包括8个碳分子，和癸酸(capric acid)，也称为癸酸(decanoic acid)，其包括10个碳分子。mcts、中链脂肪酸和甘油单酯和甘油二酯是酮体前体，其可以独立于β
‑
羟基丁酸盐提供用于产生酮体的额外来源。
[0043]
术语“长链甘油三酯”(lct)是指具有连接到三个中链脂肪酸的甘油主链的分子。长链脂肪酸的长度可以大于12个碳原子。
[0044]
术语“施用(administration)”或“施用(administering)”在本文中用于描述将混
合盐生酮组合物递送给受试者的过程。所述组合物可以以各种方式施用，包括口服、胃内和肠胃外(指静脉内和动脉内以及其他合适的肠胃外途径)，等等。
[0045]
ii.生酮β
‑
羟基丁酸盐混合盐
‑
酸组合物
[0046]
β
‑
羟基丁酸盐混合盐
‑
酸组合物的施用导致升高的和持续的酮体血液水平，从而利用持续酮症的代谢和生理优势。与仅基于饮食(例如，基于禁食和/或有限的碳水化合物摄入)来诱导和维持酮症的方法相比，提高血液中酮体的水平为受试者提供了更大的饮食选择灵活性。例如，已经被施用适量β
‑
羟基丁酸盐混合盐
‑
酸的受试者将能够偶尔吃碳水化合物或基于糖的食物，而不会危及生酮状态并转换回基于葡萄糖的代谢状态。此外，这种施用有助于更容易地转变成生酮状态，同时减少或消除通常与进入酮症相关的有害影响。
[0047]
进入或维持生酮状态的受试者通常会处于电解质失衡状态，这是由于与酮症相关的代谢变化，包括利尿作用增强和胰岛素情况的变化。因此，尽管施用β
‑
羟基丁酸盐混合盐
‑
酸以促进或维持受试者的酮症有许多益处，但由此产生的电解质失衡及其相关的有害生理作用会抵消酮症的益处和/或使受试者更难将酮症维持在期望水平或期望的时间长度。
[0048]
此外，因为β
‑
羟基丁酸盐可以以盐的形式施用，其中一种或多种β
‑
羟基丁酸盐分子是所选阳离子的阴离子，所以引入额外的阳离子电解质会导致或加剧受试者的电解质失衡。例如，具有过高水平和/或过高比例的特定形式的β
‑
羟基丁酸盐的制剂会引起进一步的电解质失衡和/或引起其他有害健康的影响。在某些情况下，即使特定形式的β
‑
羟基丁酸盐在某种程度上缓解了电解质失衡，它也会带来其他负面和不良的健康影响。
[0049]
举例来说，具有过高水平和/或过高比例的β
‑
羟基丁酸钠的制剂将增加受试者的钠水平。虽然钠是一种必需的营养物质，但如果含量超出最佳范围，就会导致有害影响。高钠与高血压和心血管健康不佳有关。特别是，钠相对于钾的高水平会促进高血压，并增加心血管疾病的风险。
[0050]
在另一个例子中，具有过高水平或过高比例的β
‑
羟基丁酸钙的制剂将增加受试者的钙水平。虽然钙也是一种必要的营养物质，并且对于良好的骨骼健康特别重要，但是过量的钙可能不会被骨骼完全吸收，而是会在软组织中积累，导致有害的组织钙化和硬化，并增加心脏病(例如，与硬化的动脉相关)、肾结石、关节炎和其他问题病况的风险。特别是，钙相对于镁的过高水平会加重这些负面影响。镁通过刺激降钙素激素发挥作用，并将维生素d转化为其活性形式，从而促进骨骼对钙的吸收，而不是软组织中的钙沉积。
[0051]
因此，以不适当的量和比例施用β
‑
羟基丁酸盐会导致或加重有害健康的影响。此外，对于试图维持生酮状态的受试者来说，通过其他饮食选择来解决失衡并不总是容易的，甚至是不可能的。例如，许多已知含有高水平钾和/或镁的食物，如全谷物、香蕉、鳄梨、牛奶、酸奶、燕麦片、玉米、豌豆、土豆和南瓜，含有高水平的碳水化合物，并且在大量食用时与严格的生酮饮食不相容。
[0052]
本文公开的实施方案以β
‑
羟基丁酸盐混合盐
‑
酸的形式提供了治疗有效量的β
‑
羟基丁酸盐。有益的是，β
‑
羟基丁酸盐混合盐
‑
酸被配制成提供一组生物平衡的阳离子电解质。因此，一个或多个实施方案提供了引发和/或维持酮症的优点，同时促进了正电解作用。
[0053]
在一些实施方案中，β
‑
羟基丁酸盐混合盐
‑
酸可以包括一种或多种碱金属、碱土金属、过渡金属、氨基酸或氨基酸代谢物的盐。实例包括锂盐、钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、锌盐、铁
盐(作为铁ii和/或铁iii)、铬盐、锰盐、钴盐、铜盐、钼盐、硒盐、精氨酸盐、赖氨酸盐、亮氨酸盐、异亮氨酸盐、组氨酸盐、鸟氨酸盐、瓜氨酸盐，谷氨酰胺盐和肌酸盐。
[0054]
在一些实施方案中，β
‑
羟基丁酸盐混合盐
‑
酸包括多种(例如，至少两种、三种或四种)不同的阳离子，并且配比使得其包括可接受量和比例的β
‑
羟基丁酸锂、β
‑
羟基丁酸钠、β
‑
羟基丁酸钾、β
‑
羟基丁酸钙或β
‑
羟基丁酸镁中的至少两种。
[0055]
在一些实施方案中，以bhb混合盐
‑
酸的重量计，β
‑
羟基丁酸钠的含量范围为约5
‑
70％，或约6
‑
50％，或约8
‑
40％，或约10
‑
30％，或约12
‑
25％，或约14
‑
22％，或约16
‑
20％，或约18％。
[0056]
在一些实施方案中，以bhb混合盐
‑
酸的重量计，β
‑
羟基丁酸钾的含量范围为约5
‑
70％，或约6
‑
50％，或约8
‑
40％，或约10
‑
30％，或约12
‑
25％，或约14
‑
22％，或约16
‑
20％，或约18％。
[0057]
在一些实施方案中，以bhb混合盐
‑
酸的重量计，β
‑
羟基丁酸钙的含量范围为约5
‑
70％，或约6
‑
60％，或约8
‑
50％，或约10
‑
40％，或约12
‑
35％，或约15
‑
30％，或约18
‑
25％，或约20
‑
23％。
[0058]
在一些实施方案中，以bhb混合盐
‑
酸的重量计，β
‑
羟基丁酸镁的含量范围为约5
‑
70％，或约6
‑
60％，或约8
‑
50％，或约10
‑
40％，或约12
‑
35％，或约15
‑
30％，或约18
‑
25％，或约20
‑
23％。
[0059]
在一些实施方案中，组合物中β
‑
羟基丁酸钠的含量(重量)不大于β
‑
羟基丁酸钾的含量。这使得能够施用必要的钠和钾电解质，为受试者提供有益的电解效果，而不会引起或加重与高钠钾比相关的不希望的健康影响(例如，高血压、心血管疾病和其他不利影响)。
[0060]
在一些实施方案中，包含的β
‑
羟基丁酸钙的含量(重量)不大于β
‑
羟基丁酸镁的含量。这使得能够施用必要的钙和镁电解质，为受试者提供有益的电解效果，而不会引起或加重与高钙镁比相关的不希望的健康影响(例如，组织钙化、较差的骨健康和其他不利影响)。
[0061]
在一些实施方案中，β
‑
羟基丁酸盐混合盐
‑
酸组合物可以被配制成使得钠离子与钾离子的摩尔比不大于1，和/或使得钙离子与镁离子的摩尔比不大于1。
[0062]
本文公开的β
‑
羟基丁酸盐混合盐
‑
酸组合物包含多种β
‑
羟基丁酸盐和β
‑
羟基丁酸。更具体地，β
‑
羟基丁酸盐混合盐
‑
酸组合物包含少于100％的组合β
‑
羟基丁酸盐和大于0％的游离β
‑
羟基丁酸，例如以混合β
‑
羟基丁酸盐的摩尔当量计至多99.9％、99.8％、99.7％、99.6％、99.5％、99.4％、99.3％、99.2％、99.1％、99％、98.8％、98.65％、98.5％、98.35％、98.2％、98％、97.75％、97.5％、97.25％或97％，且至少75％、80％、85％、90％、92％、94％、95％、96％或97％，以及以游离羟基丁酸的摩尔当量计至少0.1％、0.2％、0.3％、0.4％、0.5％、0.6％、0.7％、0.8％、0.9％、1％、1.2％、1.35％、1.5％、1.65％、1.8％、2％、2.25％、2.5％、2.75％或3％，且少于25％、20％、15％、10％、8％、6％、5％、4％或3％。
[0063]
在一些实施方案中，生酮组合物还包括治疗有效量的维生素d3。维生素d3与镁和钙一起促进良好的骨骼健康，并防止软组织的不良钙化。在优选的实施方案中，包含的维生素d3的量使得生酮组合物的平均日剂量包含约200iu(“国际单位”)至约8000iu、或约400iu至约4000iu、或约600iu至约3000iu的维生素d3。在一些实施方案中，包含的维生素d3的量使得生酮组合物的平均日剂量包含约5μg至约200μg、或约10μg至约100μg、或约15μg至约75μg的
维生素d3。
[0064]
在一些实施方案中，生酮组合物可以包括或与其他补充剂一起施用，例如维生素、矿物质、益智剂和本领域已知的其他补充剂。可以添加到生酮组合物中的维生素、矿物质和草药补充剂的例子包括维生素a、维生素c、维生素e、烟酸、维生素b6、叶酸、5
‑
mthf、维生素b12、碘、锌、铜、锰、铬、咖啡因、可可碱、茶碱、甲基紫杉碱、石杉碱甲、表儿茶素和酶中的一种或多种。
[0065]
一些实施方案还包括一种或多种额外的酮前体或补充物。这些额外的酮前体或补充物可能包括乙酰乙酸、酮酯和/或其他化合物，它们在不增加血液中电解质的情况下导致血液酮水平升高。其他添加剂包括可增强酮体进入线粒体、咖啡因、可可碱和促智剂的作用或转运的代谢物，例如l
‑
α甘油磷酸胆碱(“αgpc”)。
[0066]
一些实施方案包括额外的β
‑
羟基丁酸盐作为生酮组合物的混合盐的一部分。例如，一些实施方案包括一种或多种过渡金属β
‑
羟基丁酸盐。适合用作bhb或其他盐的过渡金属阳离子包括锂、铬、锰、钴、铜、锌、铁(例如作为铁ii或铁iii阳离子)、钼和硒。
[0067]
可以配制生酮组合物，使得组合物的平均日剂量提供混合盐的至少一种阳离子的量，该量在所述至少一种阳离子的推荐膳食允许量(rda)的约0.25至约10倍，或所述至少一种阳离子的rda的约0.5至5倍，或约0.75至2倍的范围内。例如，可以配制混合盐
‑
酸组合物，使得当受试者服用该组合物的每日量时，受试者消耗的阳离子电解质的量在前述范围内。在一些实施方案中，配制混合盐
‑
酸组合物，使得在组合物的日剂量后落入前述范围内的至少一种阳离子电解质是钾和/或镁。在某些情况下，可能会超过rda水平，但不一定会产生毒性或负面健康影响。
[0068]
在一些实施方案中，β
‑
羟基丁酸盐混合盐
‑
酸组合物可以包括一种或多种β
‑
羟基丁酸盐，其中至少一些阳离子由一种或多种氨基酸或其他有机化合物提供，这些化合物在产生β
‑
羟基丁酸盐的ph下具有净正电荷。β
‑
羟基丁酸盐
‑
氨基酸盐可以提供可溶性形式的β
‑
羟基丁酸盐，而不提供电解质，例如钠、钾、钙或镁。这允许制造具有减少的电解质量和/或更健康的电解质量和/或更健康的电解质平衡的β
‑
羟基丁酸盐，特别是在出于治疗原因需要递送更高量的β
‑
羟基丁酸盐而不进一步增加电解质负荷的情况下。用于此目的的合适氨基酸可以包括含有多于一个胺基的氨基酸，所述胺基能够被质子化形成具有净正电荷的化合物，该化合物可以为β
‑
羟基丁酸盐阴离子提供抗衡阳离子。例子包括精氨酸、赖氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、组氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、l
‑
谷氨酰胺或其他合适的氨基酸或氨基酸的代谢物(例如肌酸)。一些氨基酸也对健康有益。例如，l
‑
精氨酸可以增加血液中的一氧化氮，从而扩张血管，改善心脏疾病患者的血液循环(并可能帮助患有勃起功能障碍的男性)。
[0069]
在一些实施方案中，生酮组合物可以包括至少一种短链脂肪酸，或至少一种短链脂肪酸的单、二或三甘油酯，其中短链脂肪酸具有少于6个碳。该组合物可以包括至少一种中链脂肪酸，或至少一种中链脂肪酸的单、二或三甘油酯，其中中链脂肪酸具有6至12个碳，优选8至10个碳。尽管不太优选，但该组合物可以包括至少一种长链脂肪酸，或至少一种长链脂肪酸的单、二或三甘油酯，所述长链脂肪酸具有多于12个碳。
[0070]
短链脂肪酸的例子包括乙酸、丙酸、丁酸、异丁酸、戊酸和异戊酸。中链脂肪酸的例子包括己酸、辛酸、癸酸和月桂酸。长链脂肪酸的例子包括肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸、花生酸、山嵛酸、木蜡酸、蜡酸、ω
‑
3脂肪酸、ω
‑
6脂肪酸、ω
‑
7脂肪酸和ω
‑
9脂肪酸。
[0071]
中链脂肪酸或其酯(如中链甘油三酯)的例子和来源包括椰子油、椰子奶粉、分馏椰子油、棕榈油、棕榈仁油、辛酸、癸酸、分离的中链脂肪酸(如分离的己酸、分离的辛酸、分离的癸酸)、纯化的或天然形式的中链甘油三酯(如椰子油)，以及中链脂肪酸乙氧基化甘油三酯的酯衍生物、烯酮甘油三酯衍生物、醛甘油三酯衍生物、甘油单酯衍生物，甘油二酯衍生物和甘油三酯衍生物，以及中链甘油三酯的盐。酯衍生物任选地包括烷基酯衍生物，例如甲基，乙基，丙基，丁基，己基等。
[0072]
在一些实施方案中，生酮组合物可以以固体或粉末形式提供，而不是液体或凝胶形式。这种固体形式的生酮组合物除了促进本文所述的有益生酮效应和电解效应外，还被配制成提供足够的易操作性和可制造性。例如，在各种β
‑
羟基丁酸盐的混合盐
‑
酸制剂中，某些盐将表现出不同的材料性质(例如吸湿性)，并且混合盐制剂中不同盐的相对量可能影响组合物的整体性质。
[0073]
在另一个实施方案中，生酮组合物可以液体形式提供，例如用于快速输送和吸收的注射剂或口腔喷雾剂形式。液体形式可以包括一种或多种液体载体，例如水、乙醇、甘油、丙二醇、1，3
‑
丙二醇等，bhb混合盐
‑
酸组合物溶解或分散在其中。该组合物可以包括有助于掩盖β
‑
羟基丁酸盐化合物味道的调味剂。这些调味剂包括精油(如薄荷)、天然和人造甜味剂和本领域已知的其它调味剂。
[0074]
本文所述的混合盐
‑
酸制剂的制造已经证明，某些β
‑
羟基丁酸盐，特别是β
‑
羟基丁酸钾和β
‑
羟基丁酸镁，表现出比其它β
‑
羟基丁酸盐更大的吸湿性。不恰当地配比β
‑
羟基丁酸盐会产生不能很好地流动或处理的制剂，增加制造成本并潜在地降低生酮组合物产品的保存期、稳定性和功效。
[0075]
因此，可以配制和平衡本文所述的组合物，以提供上述生酮和电解质的益处和优点，同时不会过度或不可接受地破坏组合物的可制造性。至少一些实施方案包括不同比例的β
‑
羟基丁酸盐，其提供足够的bhb钙和/或bhb钠(其通常促进可制造性和处理性)，而不会过度包括这些盐，其含量过高会促进有害健康的影响。类似地，至少一些实施方案包括bhb钾和/或bhb镁(其通常妨碍可制造性和处理性)，其量足以平衡bhb钙和/或钠，但不会过量。
[0076]
在一些实施方案中，β
‑
羟基丁酸盐混合盐
‑
酸组合物包括饮食上或药学上可接受的载体。例子包括粉末、液体、片剂、胶囊、食品、食品添加剂、饮料、维生素强化饮料、饮料添加剂、糖果、吸饮剂、锭剂、食品补充剂、喷雾剂、注射剂和栓剂。
[0077]
在一些实施方案中，生酮组合物可以进一步包括一种或多种被配置为降低组合物吸湿性的附加组分。例如，可以以安全食用的类型和量包括各种抗结块剂、流动剂、和/或吸湿剂。这种附加组分可以包括铝硅酸盐、亚铁氰化物、碳酸盐或碳酸氢盐、硅酸盐(例如硅酸钠或硅酸钙)、二氧化硅、磷酸盐(例如磷酸二钙或磷酸三钙)、滑石、粉末状纤维素、碳酸钙等中的一种或多种。
[0078]
iii.施用
[0079]
本文所述的生酮组合物可以以治疗有效剂量和/或以诱导或维持酮症的频率给予受试者。在一些实施方案中，单剂量将包括约1
‑
50克、或约2
‑
40克、或约5
‑
30克、或约10
‑
20克的量的β
‑
羟基丁酸盐混合盐
‑
酸。在一些实施方案中，生酮组合物可以包括本文所述的补充剂或其他添加剂或与本文所述的补充剂或其他添加剂一起施用。
[0080]
在一些实施方案中，受试者优选遵循生酮饮食，该饮食在施用所述组合物期间限
制碳水化合物和蛋白质的摄入。在一个示例性实施方案中，受试者可将饮食摄入限制在约65％脂肪、约25％蛋白质和约10％碳水化合物的比例。所产生的治疗性酮症提供了快速和持续的酮适应，作为用于广泛的代谢疾病的代谢疗法，并为治疗性禁食、体重减轻和性能提高提供了营养支持。因此，所述组合物通常每天一次、每天两次或每天三次地施用于希望促进和/或维持酮症状态的受试者。
[0081]
在一些实施方案中，生酮组合物以固体和/或粉末形式口服施用，例如以粉末混合物(例如粉末填充的明胶胶囊)、硬压片、溶于水或果汁或本领域技术人员已知的其它口服施用途径施用。
[0082]
在一些实施方案中，可以施用多剂量的组合物。组合物的施用频率可取决于多种因素中的任一种而变化，诸如来自先前治疗的治疗时间、治疗目的等。组合物的施用的持续时间(例如，施用药剂的时间段)可根据多种因素中的任一种而变化，包括受试者响应、期望的治疗效果等。
[0083]
待施用的组合物的量可以根据诸如个体的敏感程度、个体的年龄、性别和体重、个体的特异反应等因素而变化。所述“治疗有效量”是在体内促进治疗有效结果(即治疗性酮症)所必需的量。根据本公开，合适的单剂量大小是当在合适的时间段内施用一次或多次时能够预防或减轻(减少或消除)患者症状的剂量。
[0084]
所施用的组合物的量将取决于β
‑
羟基丁酸盐和/或相应电解质的效力、吸收、分布、代谢和排泄率，电解质，施用方法和被治疗的特定病症以及本领域技术人员已知的其它因素。考虑到待缓解的病症的严重程度，所述剂量应足以影响所需的反应，例如针对特定病症或病况的治疗或预防反应。所述组合物可以一次施用，或者可以分开并在一定时间间隔内施用。应当理解，可以根据个体需要和管理或监督所述组合物施用的人的专业判断来调整施用。
[0085]
iv.实施例
[0086]
以下是示例性β
‑
羟基丁酸盐混合盐
‑
酸组合物的描述，该组合物可用于诱导和/或维持施用对象的生酮状态，同时提供一组平衡的阳离子电解质。
[0087]
实施例1
[0088]
β
‑
羟基丁酸盐混合盐
‑
酸通过混合23％重量的bhb钠、23％重量的bhb钾、27％重量的bhb钙和27％重量的bhb镁来制备。至少一种β
‑
羟基丁酸盐包括一定量的游离β
‑
羟基丁酸和/或向bhb混合盐中加入额外量的游离β
‑
羟基丁酸，以提供约1
‑
3％重量的游离β
‑
羟基丁酸。bhb混合盐
‑
酸易于作为生酮组合物施用，例如作为与食物或饮料混合的膳食补充剂的粉末形式、一种或多种胶囊或片剂形式、或液体形式如口腔喷雾剂。
[0089]
实施例2
[0090]
β
‑
羟基丁酸盐混合盐
‑
酸通过混合18％重量的bhb钠、18％重量的bhb钾、32％重量的bhb钙和32％重量的bhb镁来制备。至少一种β
‑
羟基丁酸盐包括一定量的游离β
‑
羟基丁酸和/或向bhb混合盐中加入额外量的游离β
‑
羟基丁酸，以提供约1
‑
3％重量的游离β
‑
羟基丁酸。bhb混合盐
‑
酸易于作为生酮组合物施用，例如作为与食物或饮料混合的膳食补充剂的粉末形式、一种或多种胶囊或片剂形式、或液体形式如口腔喷雾剂。
[0091]
实施例3
[0092]
β
‑
羟基丁酸盐混合盐
‑
酸通过混合15％重量的bhb钠、20％重量的bhb钾、30％重量
的bhb钙和35％重量的bhb镁来制备。维生素d3的添加量为每20克bhb混合盐
‑
酸800iu(代表平均每日剂量)。至少一种β
‑
羟基丁酸盐包括一定量的游离β
‑
羟基丁酸和/或向bhb混合盐中加入额外量的游离β
‑
羟基丁酸，以提供约1
‑
3％重量的游离β
‑
羟基丁酸。bhb混合盐
‑
酸易于作为生酮组合物施用，例如作为与食物或饮料混合的膳食补充剂的粉末形式、一种或多种胶囊或片剂形式、或液体形式如口腔喷雾剂。
[0093]
实施例4
[0094]
β
‑
羟基丁酸盐混合盐
‑
酸通过混合15％重量的bhb钠、15％重量的bhb钾、35％重量的bhb钙和35％重量的bhb镁来制备。至少一种β
‑
羟基丁酸盐包括一定量的游离β
‑
羟基丁酸和/或向bhb混合盐中加入额外量的游离β
‑
羟基丁酸，以提供约1
‑
3％重量的游离β
‑
羟基丁酸。bhb混合盐
‑
酸易于作为生酮组合物施用，例如作为与食物或饮料混合的膳食补充剂的粉末形式、一种或多种胶囊或片剂形式、或液体形式如口腔喷雾剂。
[0095]
实施例5
[0096]
β
‑
羟基丁酸盐混合盐
‑
酸通过混合30％重量的bhb钠、30％重量的bhb钾、20％重量的bhb钙和20％重量的bhb镁来制备。维生素d3的添加量为每15克bhb混合盐
‑
酸1200iu(代表平均每日剂量)。至少一种β
‑
羟基丁酸盐包括一定量的游离β
‑
羟基丁酸和/或向bhb混合盐中加入额外量的游离β
‑
羟基丁酸，以提供约1
‑
3％重量的游离β
‑
羟基丁酸。bhb混合盐
‑
酸易于作为生酮组合物施用，例如作为与食物或饮料混合的膳食补充剂的粉末形式、一种或多种胶囊或片剂形式、或液体形式如口腔喷雾剂。
[0097]
实施例6
[0098]
β
‑
羟基丁酸盐混合盐
‑
酸通过混合15％重量的bhb钠、15％重量的bhb钾、18％重量的bhb钙、18％重量的bhb镁、17％重量的bhb锌和17％重量的bhb铁来制备。至少一种β
‑
羟基丁酸盐包括一定量的游离β
‑
羟基丁酸和/或向bhb混合盐中加入额外量的游离β
‑
羟基丁酸，以提供约1
‑
3％重量的游离β
‑
羟基丁酸。bhb混合盐
‑
酸易于作为生酮组合物施用，例如作为与食物或饮料混合的膳食补充剂的粉末形式、一种或多种胶囊或片剂形式、或液体形式如口腔喷雾剂。
[0099]
实施例7
[0100]
β
‑
羟基丁酸盐混合盐
‑
酸通过混合20％重量的bhb钠、20％重量的bhb钾、20％重量的bhb钙、20％重量的bhb镁、和20％重量的bhb锌来制备。至少一种β
‑
羟基丁酸盐包括一定量的游离β
‑
羟基丁酸和/或向bhb混合盐中加入额外量的游离β
‑
羟基丁酸，以提供约1
‑
3％重量的游离β
‑
羟基丁酸。bhb混合盐
‑
酸易于作为生酮组合物施用，例如作为与食物或饮料混合的膳食补充剂的粉末形式、一种或多种胶囊或片剂形式、或液体形式如口腔喷雾剂。
[0101]
实施例8
[0102]
β
‑
羟基丁酸盐混合盐
‑
酸通过混合15％重量的bhb钠、25％重量的bhb钾、20％重量的bhb钙、25％重量的bhb镁、和15％重量的bhb铁来制备。至少一种β
‑
羟基丁酸盐包括一定量的游离β
‑
羟基丁酸和/或向bhb混合盐中加入额外量的游离β
‑
羟基丁酸，以提供约1
‑
3％重量的游离β
‑
羟基丁酸。bhb混合盐
‑
酸易于作为生酮组合物施用，例如作为与食物或饮料混合的膳食补充剂的粉末形式、一种或多种胶囊或片剂形式、或液体形式如口腔喷雾剂。
[0103]
实施例9
[0104]
β
‑
羟基丁酸盐混合盐
‑
酸通过混合15％重量的bhb钠、15％重量的bhb钾、20％重量
的bhb钙、20％重量的bhb镁、20％重量的bhb锌和10％重量的bhb铁来制备。维生素d3的添加量为每10克bhb混合盐600iu(代表平均每日剂量)。至少一种β
‑
羟基丁酸盐包括一定量的游离β
‑
羟基丁酸和/或向bhb混合盐中加入额外量的游离β
‑
羟基丁酸，以提供约1
‑
3％重量的游离β
‑
羟基丁酸。bhb混合盐
‑
酸易于作为生酮组合物施用，例如作为与食物或饮料混合的膳食补充剂的粉末形式、一种或多种胶囊或片剂形式、或液体形式如口腔喷雾剂或注射剂。
[0105]
实施例10
[0106]
β
‑
羟基丁酸盐混合盐
‑
酸通过混合23％重量的bhb钠、23％重量的bhb钾、27％重量的bhb钙和27％重量的bhb镁来制备。至少一种β
‑
羟基丁酸盐包括一定量的游离β
‑
羟基丁酸和/或向bhb混合盐中加入额外量的游离β
‑
羟基丁酸，以提供约1
‑
3％重量的游离β
‑
羟基丁酸。bhb混合盐
‑
酸易于作为生酮组合物施用，例如作为与食物或饮料混合的膳食补充剂的粉末形式、一种或多种胶囊或片剂形式、或液体形式如口腔喷雾剂。
[0107]
实施例11
[0108]
β
‑
羟基丁酸盐混合盐
‑
酸通过混合25％重量的bhb钠、25％重量的bhb钾、25％重量的bhb钙和25％重量的bhb镁来制备。至少一种β
‑
羟基丁酸盐包括一定量的游离β
‑
羟基丁酸和/或向bhb混合盐中加入额外量的游离β
‑
羟基丁酸，以提供约1
‑
3％重量的游离β
‑
羟基丁酸。bhb混合盐
‑
酸以4∶1的比例与对人类食用安全的抗结块剂混合，以形成容易施用于受试者的生酮组合物，例如作为与食物或饮料混合的膳食补充剂的粉末形式，或者以一种或多种胶囊或片剂的形式。
[0109]
实施例12
[0110]
任何前述的β
‑
羟基丁酸混合盐
‑
酸组合物包括至少一种中链脂肪酸源，所述中链脂肪酸源选自具有6
‑
12个碳，优选8
‑
10个碳的中链脂肪酸、中链脂肪酸的甘油一酯、中链脂肪酸的甘油二酯或中链脂肪酸的甘油三酯，以提供生酮组合物，相较于给定剂量的bhb混合盐
‑
酸本身提供的时间，该生酮组合物提供更长时间的延长的酮症。中链脂肪酸源与bhb混合盐
‑
酸组合物的比例为4∶1、3∶1、2∶1、1∶1或1∶2。
[0111]
实施例13
[0112]
任何前述β
‑
羟基丁酸盐混合盐
‑
酸组合物包括一种或多种阳离子氨基酸的bhb盐，所述阳离子氨基酸选自精氨酸、赖氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、组氨酸、鸟氨酸、瓜氨酸、l
‑
谷氨酰胺或氨基酸的代谢物(例如肌酸)。bhb氨基酸盐降低了组合物中电解质与bhb阴离子的比率。
[0113]
实施例14
[0114]
任何前述β
‑
羟基丁酸盐混合盐
‑
酸组合物与至少一种短链脂肪酸源结合，所述短链脂肪酸源选自具有少于6个碳的短链脂肪酸、短链脂肪酸的单甘油酯、短链脂肪酸的甘油二酯或短链脂肪酸的甘油三酯。
[0115]
实施例15
[0116]
任何前述β
‑
羟基丁酸盐混合盐
‑
酸组合物与至少一种长链脂肪酸源结合，所述长链脂肪酸源选自具有多于12个碳的长链脂肪酸、长链脂肪酸的单甘油酯、长链脂肪酸的甘油二酯或长链脂肪酸的甘油三酯。
[0117]
在不脱离本发明的精神或本质特征的情况下，本发明可以以其它特定形式实施。所描述的实施方案在所有方面都应被认为仅是说明性的而非限制性的。因此，本发明的范
围由所附权利要求书而非前述描述指示。落入权利要求的等同物的含义和范围内的所有改变都将被包括在权利要求的范围内。