用于以微剂量液滴流向眼睛递送毛果芸香碱的方法和装置与流程

用于以微剂量液滴流向眼睛递送毛果芸香碱的方法和装置
1.优先权
2.本技术依据35u.s.c.
§
119(e)，要求2019年3月4日提交的标题为“用于以微剂量液滴流向眼睛递送毛果芸香碱的方法和装置”的美国临时专利申请系列号62/813,608的权益，所述申请通过引用以其整体结合到本文中。
3.发明技术领域
4.本公开内容涉及液滴递送装置、给药方法及其用途，特别是用于将液滴施用至眼睛。
5.发明

背景技术：

6.老视通常在晚年(例如，约40岁年龄之后)影响患者且以调节性视力丧失为特征，这导致生活质量降低。用于老视的现行治疗通常为阅读眼镜或双焦点眼镜。对增强阅读视力和调节能力的安全的非侵入性且可逆的治疗有巨大需求。就这一点而言，目前没有获准的药物疗法。然而，近年来提出了针对老视的药物解决方案。如在文献中报道的示例性药学方法在下表中提供，包括施用毛果芸香碱混合物和组合用于老视治疗的实例。
[0007][0008]
根据流体的粘度和表面张力，如通过滴眼瓶分配的典型药物液滴可变化。为了控制以单液滴施用的有效成分的量，通过体积来调节有效成分的浓度。一旦确定了浓度，正确的剂量可能需要一滴或多滴。然而，鉴于人眼通常一次只可保留7μl的流体，因此即便是单滴药物液滴亦可导致部分药物从眼中溢出和损失。多滴剂量常常使药物在眼中停留的问题加剧。受试者将通常一次地施用剂量所需的所有液滴，这加剧了问题并且可导致50％
‑
90％的药物从眼睛溢出并渗漏。
[0009]
鉴于目前眼部给药的上述和其它限制，需要对于将溶液递送至眼睛的有效递送系统，所述溶液包括含例如毛果芸香碱等药物的溶液。


技术实现要素：

[0010]
在某些方面，本公开内容提供以微剂量液滴流将包含毛果芸香碱的组合物递送至有需要的受试者的眼睛的方法。所述方法通常包括：(a)经由压电液滴递送装置产生微剂量液滴流，其包含含毛果芸香碱的组合物，其中所述微剂量液滴流具有大于15微米的平均喷射液滴直径；和(b)将所述微剂量液滴流递送至所述受试者的眼睛。在某些实施方案中，所述方法在有需要的受试者中治疗或缓解老视(特别是年龄40岁或更年长的成人的老视)的一个或多个症状。
[0011]
在某些实施方案中，所述方法和装置可使用包含相对高浓度的毛果芸香碱作为单一活性剂的组合物。在某些实施方案中，包含毛果芸香碱的组合物不含镇痛药物，包括非甾体抗炎药(nsaid，例如奈帕芬胺或双氯芬酸)、抗组胺剂(例如非尼拉敏或解充血药(例如羟甲唑啉、去氧肾上腺素或萘甲唑啉)或其他活性剂。就这一点而言，在某些实施方案中，毛果芸香碱为递送至受试者眼睛的组合物中存在的唯一活性药物成分。
[0012]
在某些方面，小体积微剂量的组合物包含以下浓度的毛果芸香碱：至少约0.5％重量、至少约1％重量、至少约2％重量、至少约3％重量、至少约4％重量、约1％重量、约2％重量、约3％重量、约4％重量、约0.5
‑
约1％重量、约0.5
‑
约2％重量、约0.5％
‑
约3％重量、约0.5％
‑
约4％重量、约1％
‑
约2％重量、约1％
‑
约3％重量、约1％
‑
约4％重量等。
[0013]
在某些方面，压电液滴递送装置包括一个喷射器机构，所述喷射器机构包括一个发生器板和一个压电致动器，其中所述发生器板包括穿过其厚度形成的多个开口；和其中所述压电致动器为可操作的，以直接或间接地以产生所述低剂量体积药物组合物的定向液滴流的频率振荡所述发生器板。
[0014]
在某些实施方案中，递送至受试者眼睛的微剂量液滴流小于13微升、小于10微升、小于5微升、3至7微升等。在其它实施方案中，微剂量液滴流具有至少约3m/s、4m/s至约12m/s等的平均初始喷射速度。在其它实施方案中，微剂量液滴流具有至少15微米、20
‑
60微米等的平均喷射液滴直径。在再其他的实施方案中，在小于80ms内将微剂量液滴流递送至受试者的眼睛。
[0015]
在再其它的方面，在产生和递送微剂量液滴流期间，压电液滴递送装置在水平面的25
°
以内定向。
[0016]
这些和其它特征将从优选实施方案、权利要求书和附图的下列描述中变得显而易见。
具体实施方式
[0017]
本公开内容提供了这样的方法和装置，其在现有技术上改进用于给眼睛递送毛果芸香碱的方法和装置。具体而言，与目前趋势相反，本公开内容在待施用的溶液中使用相对较高浓度的毛果芸香碱，但给受试者递送小得多的体积/剂量，从而减少以及甚至防止过量的流体不被靶组织吸收。在待施用的溶液中维持较高浓度的毛果芸香碱亦可减少或避免较低浓度溶液的不稳定性问题。
[0018]
此外，不意图受理论限制，使用毛果芸香碱的先前尝试集中在包含活性剂的混合物和组合的组合物以减轻毛果芸香碱潜在的副作用。毛果芸香碱在有效诱导瞳孔缩小的同时，亦可因毒蕈碱刺激睫状肌而导致调节性痉挛和偏头痛，从而可导致近视度变化。毛果芸
香碱亦可导致慢性眼前段炎症、粘连和色素播散。因此，先前方法使用了额外的活性剂以解除由毛果芸香碱诱导的睫状肌痉挛、脉管淤血和充血，试图避免过度的瞳孔收缩。例如，可共同施用nsaid以减轻炎症，但这些共施用剂不解决近视度变化问题。根据本公开内容的方面，出人意料地发现溶液中相对高浓度的毛果芸香碱可以小体积微剂量施用而无需混合施用或组合施用。
[0019]
在某些实施方案中，所述方法和装置可使用一种组合物，其包含相对高浓度的毛果芸香碱作为单一活性剂。在某些实施方案中，包含毛果芸香碱的组合物不含镇痛药物，包括非甾体抗炎药(nsaid，例如奈帕芬胺或双氯芬酸)、抗组胺剂(例如非尼拉敏或解充血药(例如羟甲唑啉、去氧肾上腺素或萘甲唑啉)或其他活性剂。就这一点而言，在某些实施方案中，毛果芸香碱为递送至受试者眼睛的组合物中存在的唯一活性药物成分。
[0020]
在某些方面，本公开内容提供以微剂量液滴流将包含毛果芸香碱的组合物递送至有需要的受试者的眼睛的方法。所述方法通常包括：(a)经由压电液滴递送装置产生微剂量液滴流，其包含含毛果芸香碱的组合物，其中所述微剂量液滴流具有大于15微米的平均喷射液滴直径；和(b)将所述微剂量液滴流递送至所述受试者的眼睛。在某些实施方案中，所述方法在有需要的受试者中治疗或缓解老视(特别是年龄40岁或更年长的成人的老视)的一个或多个症状。在一些实施方案中，所述方法用于暂时治疗或缓解老视的一个或多个症状。例如，所述方法与安慰剂相比可提供老视中的功能性近视力的暂时改善。
[0021]
在某些方面，本发明的方法和装置使用相对较高浓度的毛果芸香碱来避免目前偏好的低浓度制剂的稳定性问题。
[0022]
在某些实施方案中，本公开内容提供一种压电液滴递送装置，其被配置成实现比常规滴眼器精确许多倍的微量给药。在某些方面，所述微量给药以靶向方式递送6
‑
8μl的剂量，直接覆盖角膜表面(80％的眼内药物渗透在此发生)而不是受试者眼睛的结膜。
[0023]
不意图受理论限制，认为将待施用受试者眼睛的大部分(即超过50％、60％、70％、80％等)活性剂直接集中至角膜表面而不是结膜，减少了侧面(collateral)组织的暴露。就这一点而言，认为直接施用至角膜表面将减少大于75％的活性剂的潜在全身性暴露，从而降低毒性并实现潜在更温和且更可耐受的治疗。在其它方面，本公开内容的微量治疗方法亦减少与常规滴眼器相关的浪费。
[0024]
在再其它的方面，本公开内容的微量给药方法的优点包括：
[0025]
剂量减少：例如，与导致过量给药、眼毒性和全身性渗入血浆的30
‑
50μl的滴眼器吸液管大剂量相比，微量给药在微升水平实现精确的体积控制以递送6
‑
8μl，其为泪膜的生理容量。
[0026]
靶向剂量滴入：本文所述的压电液滴递送装置允许靶向递送至眼表面和角膜，避开结膜穹窿(conjunctival cul
‑
de
‑
sac)。由压电振动产生的液滴微射流为聚集且集中的，以向其中发生大部分眼部渗透的角膜表面提供精确递送。此外，在某些实施方案中，所述装置可包括led靶向机构以允许正确定位和目标对准。
[0027]
递送速度：与简单的雾化机构不同，压电液滴递送装置提供微液滴喷射控制，其产生快速且靶向的微射流递送，以小于80毫秒向眼表面提供喷射液滴，击败眼睛的100毫秒瞬目反射。
[0028]
智能电子设备：在某些实施方案中，压电液滴递送装置包括智能电子设备且设计
移动电子健康技术以在患者施用治疗时进行跟踪。这使得医师能够准确监控患者遵从性。在某些方面，该技术将通过允许患者和医师访问动态的实时监控和遵从性数据来改善遵从性和慢病管理，以实现更智能和个性化的治疗范式。
[0029]
在其它方面，本公开内容一般涉及压电液滴递送装置，用于例如递送用于眼科使用的定向液滴流，更具体而言，用于将眼用流体递送至眼睛。可通过喷射器机构由包含在储存器中的流体形成液滴，所述储存器与喷射器机构耦联。除非在本文中另有描述，否则喷射器机构和储存器可以是一次性的或可重复使用的，并且组件可包装在喷射器装置的壳体中。
[0030]
在某些实施方案中，对用于将治疗有效的小体积微剂量的组合物可重复地递送至所需靶标(例如，有需要的受试者的眼睛，与使用标准滴眼器和剂量体积进行比较)提供了装置并描述了方法。在某些方面，小体积微剂量的组合物包含以下浓度的毛果芸香碱：至少约0.5％重量、至少约0.7％重量、至少约0.8％重量、至少约1％重量、至少约2％重量、至少约3％重量、至少约4％重量等。在某些实施方案中，所述组合物包含基于重量的约1％、约2％、约3％、约4％、约1％
‑
约4％等的毛果芸香碱。在某些方面，所述装置和方法用于治疗或缓解老视(特别是年龄40岁或更年长的成人的老视)的一个或多个症状。
[0031]
在某些方面，治疗有效的小体积微剂量的组合物可例如以标准滴眼器体积的3/4、1/2、1/4、1/6、1/8、(例如，约0.02
‑
0.75)等的体积递送至眼睛。例如，在某些实施方案中，与通过标准滴眼器的约25μl
‑
约70μl相比，可将0.5μl
‑
15μl、3μl
‑
8μl、7μl
‑
8μl、小于15μl、小于13μl、小于10μl、小于8μl、小于5μl等的微剂量的组合物递送至受试者的眼睛，同时获得等同的或改进的治疗效果。
[0032]
给药策略亦可包括开始治疗、停止治疗、转换治疗和响应不同受试者状态的各种方法。给药模式或策略的实例包括通过医师、供应商、受试者或家属每日一次给药、每日两次给药、每日三次给药、连续给药、推注给药、每周给药、每月给药、逐渐减量给药(taper dosing)、基于需求给药和反馈给药。此外，根据需要，给药方案可包括按每只眼睛给药。其中可采用这些给药模式或策略的临床情境包括慢性病、疾病恶化、对抑制治疗的需要、对复发治疗的需要或者如药物耐受等治疗状态。
[0033]
一个实施方案公开了与标准滴眼器的剂量体积相比，向有需要的受试者的眼睛递送治疗有效的小体积微剂量组合物的方法，例如用于治疗或缓解老视(特别是年龄40岁或更年长的成人中的老视)的一个或多个症状，所述方法包括：(a)产生小体积微剂量组合物的定向液滴流，其中所述液滴具有期望的平均液滴大小和平均初始喷射速度；和(b)将治疗有效量的小体积微剂量组合物的液滴递送至受试者的眼睛，其中所述液滴将期望百分比的液滴喷射量递送至眼睛。
[0034]
同样，在某些方面，小体积微剂量的组合物包含以下浓度的毛果芸香碱：至少约0.5％重量、至少约1％重量、至少约2％重量、至少约3％重量、至少约4％重量、约1％重量、约2％重量、约3％重量、约4％重量、约0.5
‑
约1％重量、约0.5
‑
约2％重量、约0.5
‑
约3％重量、约0.5
‑
约4％重量、约1％
‑
约2％重量、约1％
‑
约3％重量、约1％
‑
约4％重量等。
[0035]
在某些实施方案中，所述方法和装置可利用包含相对高浓度的毛果芸香碱作为单一活性剂的组合物。在某些实施方案中，包含毛果芸香碱的组合物不含镇痛药物，包括非甾体抗炎药(nsaid，例如奈帕芬胺或双氯芬酸)、抗组胺剂(例如非尼拉敏或解充血药(例如羟
甲唑啉、去氧肾上腺素或萘甲唑啉)或其他活性剂。就这一点而言，在某些实施方案中，毛果芸香碱为递送至受试者眼睛的组合物中存在的唯一活性药物成分。
[0036]
在某些实施方案中，所述方法提供在有需要的受试者中对老视的一个或多个症状的治疗和/或缓解。在某些实施方案中，治疗和/或缓解老视的一个或多个症状包括从初次施用液滴流的小于约30分钟、小于约1小时、小于约2小时、小于约3小时、小于约4小时、小于约5小时、小于约6小时等之内增加视力调节。在某些实施方案中，视力调节具有至少2小时、至少4小时、至少6小时等的持续效果。在某些实施方案中，获得在调节能力上的10％提高、20％提高、25％提高、30％提高、40％提高、50％提高等。在某些实施方案中，获得在裸眼视力(ucva)上％2行提高的视力调节。
[0037]
本文描述了能够向眼睛提供和递送治疗有效的小体积微剂量组合物的装置。例如，液滴递送装置可包括壳体，其包括与喷射器机构流体连通的流体储存器。可经由喷射器机构产生定向液滴流，所述喷射器机构包括一个发生器板和一个压电致动器，其中所述发生器板包括穿过其厚度形成的多个开口。压电致动器可以是可操作的，以直接或间接地用这样的频率振荡所述发生器板，该频率产生小体积微剂量组合物的定向液滴流。
[0038]
不受其限制，液滴递送装置可如同在us 8,684,980或wo 2018/227190中所述，通过引用以其整体结合到本文中。
[0039]
在一个实施方案中，所述装置进一步包括流体围隔(enclosure)系统以利于喷射液滴流。在这一实施方案中，待递送至眼睛的流体包含在围隔中，所述围隔将待分配的流体保持在由围隔限定的小室中。围隔将流体剂量保持在喷射器机构的发生器板的开口附近，由此可在短时间内喷射流体且几乎不留下残余体积。
[0040]
围隔具有位置邻接所述发生器板的唇部(lip)。唇部可与发生器板不连接，但仍与发生器板接触或者可间隔一小段距离，由此表面张力将流体保持在小室中。振动时，发生器板可具有相对小的最大振幅，其小于唇部和发生器板之间的平均间隔距离或者小于唇部和发生器板之间的最小间隔距离。
[0041]
亦可将围隔成形为与发生器板配合，以避免在发生器板开口附近的毛细给液(capillary feed)。为此目的，可将围隔与发生器板间隔开，由此至少开口的75％、至少95％或全部与围隔的最近部分间隔至少0.014。亦可将围隔形成使所有流体均可在短时间内到达发生器板的开口。围隔可配置有与流体接触的内表面形状，由此内表面的至少75％、至少95％或甚至全部距离发生器板的多个开口中的最近开口不超过0.060英寸或不超过0.040英寸。换言之，围隔具有成形的内表面，所述成形使得小室形成为至少75％、至少95％或全部的内表面具有到发生器板的至少一个开口的直接视线。围隔的内表面在与流体接触的至少70％的内表面上可以是疏水的。
[0042]
可用适中的力将唇部偏向发生器板上以防止流体逸出，同时不会过度抑制振动。唇部可在振动元件上施加不超过3克
‑
f的力，在振动元件的中轴线方向上测量。唇部亦可向发生器板施加弹簧载荷(spring load)，由此可适应因温度、压力或来自撞击(跌落)的震动所致的小量位移。弹簧载荷亦可有助于解决制造公差，其影响唇部施加在发生器板上的载荷。对于高达0.050mm的位移，唇部可以不超过60克
‑
f/mm的平均弹簧常数在发生器板上施加弹簧载荷。围隔本身可以是有弹性的，围隔的壁具有锥形部分，所述锥形部分具有相对薄的壁以提供柔性。壁的锥形部分的径向位移与纵向位移之比为至少1:3、至少1:2以及可以
是至少1:1。换言之，锥形部分亦相对于围隔的开口端径向延伸了所述围隔开口端的有效半径的至少一半。唇部和/或振动元件可具有彼此邻接的ptfe涂层以减少其间的摩擦。当沿中轴线观察时，涂层可环绕延伸至少270度。
[0043]
围隔可允许空气进入以替换通过发生器板的开口和/或在唇部和发生器板之间的喷射流体，并且可不包括专用的通气口。最大振幅可稍小一些，其允许空气进入小室，同时仍防止流体从小室中逸出。围隔至发生器板界面限定了围封边界(其可通过发生器板或围隔来限定)，所述围封边界稍大于开口的范围，具有额外的区域，所述区域向外径向延伸了围封的给液区域的至少0.3倍的有效半径。
[0044]
围隔可包括穿过壁的壁开口，其穿过壁使小室暴露。壁开口。壁开口贯穿壁以通过壁使小室暴露而不允许流体逸出，同时在喷射流体时允许空气进入。壁开口具有在中轴线方向上从唇部测量的纵向尺寸和在相对于中轴线的径向方向上测量的径向尺寸。围隔亦具有一侧面向发生器板的开口的内壁。壁开口的纵向尺寸为发生器板和围隔面向开口那侧之间的间隔距离的至少80％。壁开口的径向尺寸可不超过唇部周缘的10％或者不超过5％。
[0045]
壁开口随着其远离唇部向近侧延伸而逐渐变细。壁开口从唇部向近侧延伸，且壁开口的周缘尺寸随壁开口从唇部向近侧延伸而逐渐减小。壁开口逐渐变细，由此当沿中轴线观察时，锥形定向在流体入口至围隔的方向。壁开口亦可贯穿壁的截头圆锥部分并且可从唇部向近侧延伸截头圆锥部分的至少80％的长度。
[0046]
可迅速并且以相对高的速度和压力递送流体，以促使所有流体集中在小室中。来自使小室隔离的泵或阀开始的流体路径的总下游体积可稍大于允许流体在围隔内稍微移动并因表面张力而聚结成单液滴的体积。流体的体积可以是总下游体积的40％
‑
70％。
[0047]
围隔亦可将液体流分流至小室的至少两个(以及可以是三个、四个或更多个)入口。各入口在侧壁引导流体，在流体于发生器板的多个开口被引导之前。围隔具有一个主入口，其在中轴线的30度以内的方向上引导液体流，而小室的入口定向在中轴线的60
‑
90度方向并在侧壁引导。围隔可以是限定小室的一体成形的结构。
[0048]
泵可具有第一部分和第二部分，其在单次循环中在存储位置、前进冲程位置和返回存储位置之间往复运动。在所述两个部分之间形成空腔，在其中吸入流体并随后排入小室中。亦可将空气补给室与泵耦联，以在各循环期间迫使空气进入流体储存器以使流体储存器主动通气。
[0049]
应当理解的是，可将所述液滴递送装置拆分成无数不同组合的可重复使用部分和一次性部分。例如，在不背离本发明的范围的情况下，围隔可与喷射器机构一起形成可重复使用装置的部分，或者可与储存器一起为一次性的。
[0050]
在某些方面，可通过本文所述的装置以可控的大小分布来产生液滴流，各分布具有平均的液滴大小。在某些实施方案中，平均液滴大小范围可以是至少约15微米、约15微米
‑
约100微米、约20微米
‑
约100微米、大于20微米
‑
约100微米、约20微米
‑
约80微米、约25微米
‑
约75微米、约30微米
‑
约60微米、约35微米
‑
约55微米等。
[0051]
所述装置亦可以相对高的速度递送流体，其有助于流体“粘附”至靶组织(在这种情况下其为角膜组织)，实现流体直接覆盖角膜表面。在另一方面，滴眼器不具有靶定眼睛的特定区域并高速递送流体的能力。滴眼剂大到足以在递送后迁移并渗入不期望的区域。就这一点而言，液滴可具有约0.5m/s
‑
约20m/s的平均初始喷射速度，例如约0.5m/s
‑
约15m/
s、约0.5m/s
‑
约10m/s、约1m/s
‑
约10m/s、约4m/s
‑
约12m/s、约1m/s
‑
约5m/s、约1m/s
‑
约4m/s、至少约2m/s、至少约3m/s、至少约4m/s、至少约5m/s等。如在本文所使用的喷射大小和喷射初始速度为液滴离开喷射器板时的液滴的大小和速度。导向靶标的液滴流将导致包括其组合物在内的部分量的液滴沉积到期望位置上。
[0052]
在本公开内容的某些方面，喷射器装置将喷射液滴，而基本上不蒸发、不夹带空气或偏离靶表面(例如，眼睛表面)，其有利于一致给药。平均喷射液滴大小和平均初始喷射速度取决于以下因素，包括流体粘度、表面张力、喷射器板特性、几何学和尺寸，以及压电致动器的操作参数，包括其驱动频率。在一些实施方案中，约60％
‑
约100％、约65％
‑
约100％、约75％
‑
约100％、约80％
‑
约100％、约85％
‑
约100％、约90％
‑
约100％、约95％
‑
约100％等的喷射的液滴量沉积在眼睛表面上，这类沉积为可重复的，与操作条件和使用条件无关。
[0053]
液滴流的流动方向可以是水平的，或者是使用者在使用期间选择以瞄准致动机构的任何方向。在某些方面，所述装置可以是基本水平方向的，例如，水平面的5
°
以内、水平面的10
°
以内、水平面的15
°
以内、水平面的20
°
以内、水平面的25
°
以内等，并且可辅助使用者瞄准装置。例如，可使用如在本领域中已知的灯、镜子或其它目视对准特征。与不具有“瞄准”机构且液滴太大而不能仅靶定角膜组织的滴眼器相比，具有对准辅助的水平递送亦可改进易用性和可重复性。就这一点而言，已发现与用滴眼器施用相同量的药物相比，使用水平靶向角膜递送和覆盖的相同量的药物实现更高的药效学效果。
[0054]
液滴性能一般与颗粒直径有关。不意图受到限制，喷射液滴通过空气阻力减速至停止(即喷射液滴的停止距离)。喷射液滴亦会因重力而垂直下落。在短暂的加速时间之后，液滴达到末速度，此时阻力等于重力。喷射液滴可随其携带空气，产生夹带气流，这有助于随后将喷射液滴携带至超过计算的停止距离。然而，夹带空气水平的增加可导致喷射液滴流过撞击面(例如，眼睛表面)，因为夹带气流必须在所述表面转过90度。小的喷射液滴(例如，平均直径小于约17微米、小于约15微米等的液滴)由气流沿眼睛表面携带并且可能不会撞击表面。与之相比，较大的喷射液滴比等同量的较小液滴产生更少的夹带空气，并且有足够的动量来撞击表面。喷射液滴停止距离是该效应的量度。
[0055]
包括本文所述的因素在内的多种因素可影响所需剂量。一旦确定了所需剂量，以及同样如有需要确定了所需频率，便可递送所述剂量。给药频率可因次数、周期或二者而变化。
[0056]
术语“治疗有效的”量是指用于治疗、改善、预防或消除鉴定的眼科病况(例如，疾病或病症)或用以表现出可检测的治疗效果或预防效果的活性剂的量。可通过例如化学标志物、抗原水平或达到可测事件(例如发病率或死亡率)的时间来检测效果。用于受试者的准确的有效量将取决于受试者的体重、体型和健康；病况的性质和程度；以及选择施用的治疗或治疗组合。用于给定情况的有效量可通过常规试验来确定，其在临床医师的技能和判断之内。任何的药物均可以有效量提供。
[0057]
在一方面，药物中有效成分的浓度测定为溶液中有效成分的百分比。在一方面，有效成分的浓度范围从约0.0001％至约5％。在另一方面，药物中有效成分的浓度范围从约0.05％至约1％。在其它方面，有效成分的浓度范围起自约0.1％、约0.2％、约0.3％、约0.4％、约0.5％、约0.75％、约1％、约1.5％、约2％、约2.5％、约3％、约4％和约5％，测定为溶液的重量百分比。在某些实施方案中，有效成分的浓度范围起自约0.5％重量、至少0.8％
重量、1％重量或更多、2％重量或更多、3％重量或更多、4％重量或更多、0.5
‑
1.2％重量、0.5
‑
2％重量、0.5
‑
3％重量、0.5
‑
4％重量。然而，鉴于由本公开内容的方法提供的较低的给药量，可根据预期用途使用更高的浓度。
[0058]
实施例
[0059]
本文描述了一项多中心、双盲、安慰剂对照研究，其评价以小体积微剂量施用相对高浓度(1％
‑
4％)毛果芸香碱溶液以在患有老视的受试者中暂时改善近视力的安全性和疗效。
[0060]
研究目的
[0061]
本研究的主要目的为评价与安慰剂相比，经由本文所述的压电液滴递送装置施用毛果芸香碱溶液(1％
‑
4％)用于暂时改善老视的功能性近视力的安全性和疗效。
[0062]
研究产品
[0063]
产品、剂量和施用模式：
[0064]
·
使用压电液滴递送装置以微剂量两侧自我施用的毛果芸香碱1％(约8μl)眼用溶液
[0065]
·
使用压电液滴递送装置以微剂量两侧自我施用的毛果芸香碱2％(约8μl)眼用溶液
[0066]
·
使用压电液滴递送装置以微剂量两侧自我施用的毛果芸香碱4％(约8μl)眼用溶液
[0067]
安慰剂、剂量和施用模式：通过液滴装置自我施用的毛果芸香碱溶液的载体。
[0068]
研究人群
[0069]
将在4
‑
6个研究地点入选高达120名自愿参与者，且最少96名受试者将在第1次治疗访视时随机进行研究药物自我给药，以完成对84名或更多名受试者的随访。
[0070]
研究设计
[0071]
本试验为一项双盲、主动控制的交叉优势性研究，其评价了通过压电液滴递送装置施用的4种研究药物。评价的药物为：
[0072]
·
毛果芸香碱1％眼用溶液，
[0073]
·
毛果芸香碱2％眼用溶液，
[0074]
·
毛果芸香碱4％眼用溶液，和
[0075]
·
载体溶液(安慰剂)
[0076]
将在筛选访视期间对自愿参与者筛选研究资格，并在签署研究专用知情同意书(icf)之后将其入选。将对满足所有纳入/排除标准的受试者安排4次治疗访视，其必须间隔至少3天但不超过10天进行。在每次治疗访视时，将获取基线测定值，然后将1次喷射的分配的研究药物自我施用至双眼(ou)。然后，将在特定的时间间隔进行疗效和安全性评价。各受试者的研究药物施用将同样随机分到研究药物的12种可能排序之一，且在完成第4次治疗访视时，各受试者将已接受了全部四种研究药物。在药物施用之后4小时内的数个时间点，将进行主要研究评价(dcnva、dciva和瞳孔大小)；将在3小时评价主要疗效终点。
[0077]
交叉设计将基于具有3个4x4矩阵的正交拉丁方设计将受试者随机分到12种可能的治疗排序之一。jones,b.和m.g.kenward，2015年.交叉试验的设计和分析(design and analysis of cross
‑
over trials).crc出版社.第140页。该设计平衡了延滞效应，在于各
治疗在每个其他治疗之后进行两次。
[0078]
本研究将是双盲的。在施用的研究药物的呈现上将没有差异，且对进行眼科评估的所有研究人员隐藏研究药物分配。在给定日期观察受试者的研究药物施用的人员，将不允许在当天进行给药后眼科评估。在任何的预定研究时间点错过评价或因其他原因不可评估的受试者，将不会被替换。
[0079]
将记录可能影响瞳孔散大或收缩的任何全身性药物治疗的使用，目的为除非医疗需要，否则在研究过程期间将不进行给药频率、剂量或途径的变化。
[0080]
纳入标准
[0081]
·
有资格参与研究的受试者必须满足下列各项标准。双眼均必须满足眼睛标准。
[0082]
·
男性或女性，在筛选访视时年龄40
‑
60岁
[0083]
·
主诉近视力差，影响与日常生活相关的活动且需要经常使用阅读眼镜或双焦点眼镜
[0084]
·
在筛选访视时，基于近距视敏度屈光需要 1.0d至 2.0d的近附加光度
[0085]
·
在筛选访视和基线访视时，单眼dcnva均介于20/60
‑
20/100(含)之间
[0086]
·
女性受试者必须在绝经后1年、经手术绝育或者如有生育可能性，在第1天访视时必须具有阴性的血清妊娠试验结果且同意在研究全程采用可接受的避孕形式。
[0087]
可接受的方法包括使用以下的至少一种：
[0088]
子宫内的(宫内节育器)、激素的(口服、注射、补片、植入物、环)、具有杀精子剂的屏障(避孕套、隔膜)或禁欲。
[0089]
·
近视屈光不正(mrse)≥
‑
0.50d且≤ 1.00d。
[0090]
·
每只眼的最佳矫正远视力(bcdva)为20/20或更佳
[0091]
·
理解方案要求并能够在参与任何研究相关的操作之前提供签署的知情同意书
[0092]
·
能够回应所有的研究治疗访视。
[0093]
排除标准
[0094]
具有任何的以下疾病、外科手术或病况的受试者无资格参与研究。如果任一只眼符合任何的眼睛排除标准，则受试者不可参与。
[0095]
·
不规则散光或散光≥1.00d
[0096]
·
诊断有任何类型的青光眼或高眼压症
[0097]
·
前房角狭窄、闭角型青光眼史或既往虹膜切开术
·
已知毛果芸香碱过敏或有毛果芸香碱禁忌症
[0098]
·
苯扎氯铵过敏
[0099]
·
临床明显的角膜、晶状体、中央视网膜、睫状体或虹膜异常，包括以下的任何：
[0100]
·
眼外伤或先天性缺陷继发的不规则形状的瞳孔
[0101]
·
筛选访视的3个月内有记录的散瞳眼底检查异常发现，或已知的视网膜剥离史或临床明显的视网膜疾病史
[0102]
·
外伤性虹膜炎或前房积血史
[0103]
·
外伤性瞳孔散大或房角后退史
[0104]
·
神经源性瞳孔病症史(例如霍纳氏综合征、第三颅神经麻痹、艾迪氏瞳孔、阿罗瞳孔综合征等)
[0105]
·
虹膜萎缩史
[0106]
·
慢性或急性葡萄膜炎史
[0107]
·
虹膜异色症史
[0108]
·
虹膜
‑
角膜粘连(apposition)/接触史
[0109]
·
筛选访视的30天内有外眼炎症
[0110]
·
筛选访视之前有任何类型的眼部手术或激光治疗，包括任何类型的虹膜手术(例如，虹膜切开术、虹膜切除术、瞳孔成形术)
[0111]
·
显性斜视、弱视或眼震现病史或既往史
[0112]
·
预先存在神经学诊断(例如大脑性瘫痪)或遗传性综合征(例如，唐氏综合征)
[0113]
·
单眼或双眼使用暂时性或永久性的泪点塞或有针孔烧灼术史
[0114]
·
妊娠期或哺乳期，或者有意在筛选访视之后的3个月内受孕
[0115]
·
中间视觉瞳孔测量法测定值<4.0mm
[0116]
·
在筛选访视之前的30天内或在研究期间的任何时间参与试验药物或装置的任何介入研究
[0117]
·
眼睑挤压器(例如，眼睑痉挛)
[0118]
·
筛选的4周内有rgp镜片使用史，且不愿意或不能在整个研究期间停止使用rgp镜片
[0119]
·
不愿意或不能在所有治疗访视时停止使用软性接触镜
[0120]
·
在筛选访视之前的1年内有药物或酒精滥用史
[0121]
·
先天性心脏异常、瓣膜疾病或其他心脏病现病史或既往史
[0122]
·
需要局部或全身眼科用药的活动性眼病现病史，但使用人工泪液(at)治疗的干眼病除外。必须在每次治疗访视当天停用at。
[0123]
·
存在重度/严重的眼部病况或任何其他不稳定的身体状况，在研究者看来其可能妨碍研究治疗和/或随访
[0124]
·
根据研究者的判断存在会限制自我操作液滴装置的致残性关节炎或运动协调受限
[0125]
·
委派进行研究评估或操作的研究人员的直系亲属。
[0126]
疗效终点
[0127]
将在基线、30分钟、90分钟、3小时和4小时评价中间视觉(2
‑
3cd/m2)高对比度双眼dcnva(远视力矫正下的近视力)。将在3小时评估主要疗效终点。
[0128]
主要的
[0129]
与基线相比，在治疗后3小时在中间视觉高对比度双眼dcnva(远视力矫正下的近视力)上获益15个字母或更多的受试者的比例。
[0130]
探索性结果：远视力矫正下的近视力(dcnva)(40cm)
[0131]
·
与基线dcnva相比，在治疗后3小时在中间视觉高对比度dcnva
[0132]
(单眼)上获益3行(15个字母)或更多(主要终点为双眼dcnva)的受试者的比例
[0133]
·
在其他时间点，在中间视觉高对比度dcnva(单眼和双眼)上获益3行(15个字母)或更多(主要终点为双眼dcnva)的受试者的比例
[0134]
·
在各时间点在中间视觉高对比度dcnva(单眼和双眼)上获益2行(10个字母)或
更多的受试者的比例
[0135]
·
dcnva(单眼和双眼)在各时间点与基线相比的平均变化
[0136]
·
各时间点的dcnva分布
[0137]
·
从基线到最大平均dcnva的时间
[0138]
探索性结果：远视力矫正下的中(intermediate)视力(dciva)(40cm)
[0139]
·
与基线dciva相比，在治疗后3小时在中间视觉高对比度dciva
[0140]
(双眼)上获益3行(15个字母)或更多的受试者的比例
[0141]
·
在其他时间点，在中间视觉高对比度dciva(双眼)上获益3行(15个字母)或更多的受试者的比例
[0142]
·
在各时间点均在中间视觉高对比度dciva(单眼)上获益3行(15个字母)或更多的受试者的比例
[0143]
·
在各时间点在中间视觉高对比度dciva(单眼和双眼)上获益2行(10个字母)或更多的受试者的比例
[0144]
·
dciva(单眼和双眼)在各时间点与基线相比的平均变化
[0145]
·
各时间点的dciva分布
[0146]
·
从基线到最大平均dciva的时间
[0147]
探索性的(其他)
[0148]
·
与基线相比在中间视觉条件下的瞳孔直径以及外观/圆度的变化(在30分钟、90分钟、3小时和4小时进行评价)
[0149]
·
患者偏好和可用性反馈
[0150]
·
与基线相比在3小时评价的离焦曲线的变化
[0151]
疗效分析
[0152]
主要的
[0153]
将通过该老视研究人群的基线dcnva(高于和低于20/80)对主要分析进行分层。
[0154]
在给药后3小时双眼dcnva获益15个字母或更多的受试者的比例，将通过治疗组、基线dcnva层和具有描述性统计学的访视(包括跨越所有访视)进行概述。
[0155]
对于各基线层，将对二元响应数据拟合条件逻辑回归。以下协变量将包含在逻辑(logistic)模型中：治疗、时期、一阶延滞、虹膜颜色(深色或浅色)、基线dcnva、年龄(连续的)、附加光度和在筛选时使用可导致瞳孔散大/收缩的全身用药(是或否)。为了以受试者效应为条件，将受试者纳为层次(用sas)。将使用firth方法以允许即便安慰剂组中没有应答者也能继续评估。由于设计平衡了延滞，所以除非大量失访，否则无需引入随机受试者效应。jones和kenward，2015年，第6.2.2.4节。
[0156]
将基于拟合的模型进行毛果芸香碱1％(约8μl)眼用溶液(pc
1％
)、毛果芸香碱2％(约8μl)眼用溶液(pc
2％
)和毛果芸香碱4％(约8μl)眼用溶液(pc
4％
)与安慰剂(plc)的成对比较。
[0157]
将在各基线层内检验以下三种假设：
[0158]
h0：pc
x
与plc的比值比对数<＝0
[0159]
h
a
：pc
x
与plc的比值比对数>0
[0160]
此处x为{1％,2％,4％}之一
[0161]
研究成功标准为，对主要结果的三个零假设中的至少一个将被至少一个基线层拒绝。为了将第i类试验错误概率维持在0.025(单侧)：
[0162]
·
将bonferroni校正应用于基线层，并随后
[0163]
·
在每个层次内，毛果芸香碱与安慰剂的三个比较各自的显著水平将基于dunnett’s(1955年)程序进行选择。
[0164]
对于每个层次内的各成对比较，将基于逻辑回归模型对比值比对数(即，各毛果芸香碱组与安慰剂组之间的三个比较)计算预期的边际均值(最小二乘均数)。在构建这些对比时，将模型中的所有其他协变量设置为其平均观测值。将使用来自firth逻辑回归的似然剖面方法，对各组对比构建置信区间。
[0165]
置信区间的水平将被设置为控制单侧第i类试验错误概率为0.025，如上所述。对于各对比，如果比值比对数的置信区间下限大于0.0，则该对比的零假设将被拒绝。
[0166]
如果满足研究成功标准，则对于对侧眼重复所述主要分析。
[0167]
作为敏感性分析，将拟合包含两个基线层的全局模型，其剔除了在p＝0.10水平不显著的协变量。
[0168]
探索性结果：远视力矫正下的近视力(dcnva)、远视力矫正下的中视力(dciva)和瞳孔直径
[0169]
将以与主要结果相同的方式分析以下：
[0170]
·
与基线dcnva相比，在治疗后3小时在中间视觉高对比度dcnva(单眼)上获益3行(15个字母)的受试者的比例
[0171]
·
在其他时间点，在中间视觉高对比度dcnva(单眼和双眼)上获益3行(15个字母)的受试者的比例
[0172]
·
在各时间点在中间视觉高对比度dcnva(单眼和双眼)上获益2行(10个字母)的受试者的比例
[0173]
·
与基线dciva相比，在治疗后3小时在中间视觉高对比度dciva(双眼)上获益3行(15个字母)的受试者的比例
[0174]
·
在其他时间点，在中间视觉高对比度dciva(双眼)上获益3行(15个字母)的受试者的比例
[0175]
·
在各时间点在中间视觉高对比度dciva(单眼)上获益3行(15个字母)的受试者的比例
[0176]
·
在各时间点在中间视觉高对比度dciva(单眼和双眼)上获益2行(10个字母)的受试者的比例
[0177]
将使用具有针对测定时间(对各层次和治疗组进行独立估计)的(4df)平滑项的广义加性模型(gam)，以及针对治疗、治疗、时期、延滞、虹膜颜色、基线dcnva/dciva(logmar)、年龄和附加光度的固定效应分析以下。考虑到测定时间之间的关联，将受试者作为随机效应包含在模型中。
[0178]
·
在各时间点，通过治疗在logmar dcnva和dciva (单眼和双眼)上自基线的平均变化
[0179]
·
通过治疗，从基线到最大平均logmar dcnva和dciva的时间
[0180]
拟合的时间平滑函数将用以预测自基线logmar dcnva和dciva的平均变化，用以
确定通过治疗的logmar dcnva和dciva的最大平均变化，和用以估计各治疗的最长时间。
[0181]
将使用非参数分位数平滑来分析以下：
[0182]
·
各时间点的logmar dcnva和dciva分布
[0183]
·
各时间点的瞳孔直径分布
[0184]
·
各时间点的自基线瞳孔直径的变化的分布
[0185]
各时间点的logmar dcnva、dciva和瞳孔直径分布将通过跨时间应用的5df分位数平滑样条来表征。将对以下分位数拟合样条：0.025、0.10、0.25、0.50、0.75、0.90、0.975。注意在各时间点5df样条将平滑插入观测分位数。
[0186]
对中位数拟合的平滑样条将用于表征logmar随时间的变化：
[0187]
·
按层次和治疗组，期间双眼dcnva和dciva的中位数改善为15个字母(0.3个logmar单位)的开始时间、结束时间和总时间。
[0188]
·
按层次和治疗组，从0时到3小时的logmar改善曲线下的总面积。
[0189]
对于这些测定值的每一个，将使用聚类自展程序构建置信区间(以单个受试者作为聚类)。
[0190]
安全性结果
[0191]
·
裂隙灯检查及眼底所见
[0192]
·
iop在第4小时的平均变化？
[0193]
·
眼部和非眼部不良事件(ae)的比率
[0194]
·
在第3小时和第4小时测定的最佳矫正远视力(单眼和双眼)自基线的平均变化
[0195]
·
在第3小时和第4小时测定的裸眼远视力(单眼和双眼)自基线的平均变化
[0196]
·
滴入研究药物之后以及滴入后30分钟的眼睛舒适度评价(视觉模拟量表)
[0197]
样本量
[0198]
本研究设计为图表
‑
平衡拉丁方，其具有4个处理、4个时期、3个区组和12种排序。jones和kenward，2015年，第4.2.1节。该设计平衡了所有一阶延滞效应，并允许使用固定效应anova模型进行估计。为了保持两个dcnva基线层各自的平衡，总样本量将需要是24的倍数(每个层次12，见表1)。
[0199]
[0200]
表1：具有4个处理、4个时期、3个区组和12种排序的图表
‑
平衡拉丁方。
[0201]
使用对选定的无效情境和替代情境的模拟来计算样本量。注意，由于安慰剂组的期望应答率非常小(p＝0.02)，正态性是不合理的，因此亦通过模拟来计算dunnett调整。
[0202]
下表2显示计算的样本量(可评估的研究眼睛)，其提供：
[0203]
对于安慰剂组(p0)和治疗组(p1、p2和p3)中的一系列比例的>96％检验功效(以拒绝两个层次中的至少一个的三组比较中的至少一组)。检验功效计算假设有两个层次，给每个层次指定α为0.0125，并在层次内应用dunnet调整以将三个主动治疗组与安慰剂对照进行比较。在每个层次内，将检验功效设定为80％，得到约96％的总检验功效。
[0204]
注意：
[0205]
·
如果逻辑模型中的协变量预测结果，那么基于比例的简单比较的该计算应是保守的，
[0206]
·
鉴于样本量被四舍五入成24的最接近倍数，以及亦允许5％失访，所以实际检验功效可能更高，
[0207]
·
该计算假设4个治疗间受试者内的结果是独立的。如果存在正相关，则检验功效将增加，因为受试者内差异的方差将更小。
[0208]
然后在主要疗效分析之前计算随机分组受试者的所需总数，以允许约5％失访，并随后将其四舍五入成每个层次最接近12。基于在安慰剂组中2％的期望应答者比例和在毛果芸香碱组中20％、25％和30％的期望应答者比例，在调整针对单个对照的多重比较之后，需要将至少96名受试者(每个层次48人)随机分组以实现所要求的检验功效。这将使得在研究结束时至少有84只可评估的研究眼睛(每个层次42只)。
[0209]
考虑到筛选失败，本研究将筛选最多120名受试者，持续到直至每个层次随机分配了48名受试者。
[0210]
注意的是，因为各受试者的两只眼睛在研究期间均进行治疗，所以可得到来自96名受试者的约192只眼睛的安全性信息，所述受试者为随机化的且使用压电液滴递送装置施用微剂量的毛果芸香碱(1％、2％或4％)开始治疗。
[0211][0212][0213]
表2.对于pc
1％
vs plc、pc
2％
vs plc或pc
4％
vs plc的显著性均有>95％检验功效的每个层次和总体所需的样本量。p0、p1、p2、p3为对于plc、pc
1％
、pc
2％
和pc
4％
假设的应答者比率。本研究为具有2个基线层的4
‑
处理4
‑
时期交叉，假设无延滞效应。可评价的n为提供规定检验功效所需的可评估受试者的数量。随机化的n假设5％失访且在层次内平衡(因此，四舍五入成24的最接近倍数)。
[0214]
虽然参考某些实施方案描述了本发明，然而，在不背离本发明的特征和方面的情况下可进行各种修改。