治疗剂和治疗方法
1.相关申请的交叉参考
2.本技术要求2019年2月8日提交的第62/803299号美国临时申请的优先权，其全文通过引用并入本文。
3.政府支持信息
4.这项发明是在国立卫生研究院给予的ca219836和ca223371号政府资助下完成的。政府对这项发明有一定的权利。
背景技术：
5.b细胞淋巴瘤2(bcl
‑
2)蛋白质家族由促凋亡和抗凋亡成员组成，通过调节内在凋亡途径在决定细胞命运中起着关键作用。抗凋亡的bcl
‑
2家族蛋白，如bcl
‑
2、bcl
‑
xl、bcl
‑
w和mcl
‑
1，在许多癌症中上调，并与肿瘤的发生、进展和对化疗和靶向治疗的耐药性相关。因此，这些抗凋亡bcl
‑
2蛋白是开发新型抗癌药物的有吸引力的靶点(lessene等人,nat rev drug discov 7:989
‑
1000,2008；vogler等人,cell death differ 2009；16:360
‑
367；delbridge等人,nat rev cancer 16:99
‑
109,2016)。已报道过许多bci
‑
2小分子抑制剂(bajwa等人,expert opin ther patents 22:37
‑
55,2012；vogler,adv med.1
‑
14,2014；ashkenazi等人,16:273
‑
284,2017)。以下是一些bci
‑
2小分子抑制剂，它们在药物开发的不同阶段进行研究：abt
‑
737(us20070072860)、navitoclax(abt
‑
263,w02009155386)、venetoclax(维奈妥拉)(abt
‑
199,w02010138588)、obatoclax(gx 15
‑
070,w02004106328)、(
‑
)
‑
棉酚(at
‑
101,w02002097053)、sabutoclax(bi
‑
97c1,w02010120943)、tw
‑
37(w02006023778)、bm
‑
1252(apg
‑
1252)和a
‑
1155463(vv02010080503)。
6.venetoclax(维奈妥拉)是2016年fda批准的一种选择性bcl
‑
2抑制剂，用于治疗17
‑
p缺失的慢性淋巴细胞白血病(cll)。venetoclax(维奈妥拉)被设计为对bci
‑
2具有比bci
‑
xl更高的选择性，以避免靶向血小板的毒性(souers等人,nat med 19:202
‑
208,2013)。血小板依赖bcl
‑
xl维持其活力，因此在使用abt
‑
737(schoenwaelder等人,blood 118:1663
‑
1674,2011)、abt
‑
263(tse等人,cancer res 68:3421
‑
3428,2008；roberts等人,bri j haematol 170:669
‑
678,2015)、bm
‑
1197(bai等人,plos one 9:e99404,2014)或a
‑
1155463(tao等人,acs med chem lett 5:1088
‑
1093,2014)治疗的动物和/或人类中观察到剂量限定性血小板减少，因为它们抑制bcl
‑
xl。然而，许多cll患者对venetoclax(维奈妥拉)具有耐药性(roberts等人,n engl j med 374:311
‑
322,2016)和通过微环境生存信号上调bcl
‑
xl已被确定为导致耐药性的主要成分，这与bcl
‑
2/bcl
‑
xl双重抑制剂abt
‑
263在杀死维奈妥拉耐药的cll细胞方面的高效性相符(oppermann等人,blood 128:934
‑
947,2016)。此外，在实体瘤中，bcl
‑
xl通常比bcl
‑
2更频繁地过度表达。重要的是，abt
‑
263作为单一抗肿瘤药物或与其他抗肿瘤药物组合治疗几种实体恶性肿瘤和血液恶性肿瘤的临床前和临床研究已经证明了有希望的结果(delbridge等人,nat rev cancer 16:99
‑
109,2016)。因此，开发一种既能保留bcl
‑
xl抑制剂抗肿瘤的多功能性和有效性，又能避免其靶向血小板毒性的策略是非常需要的。
7.因此，本领域需要开发能够保持bcl
‑
xl抑制剂抗肿瘤的多功能性和功效、同时又避免其靶向血小板毒性的化合物。
8.发明简述
9.本发明涉及化合物(例如，式(i))，其作用机制和调节增殖活性的方法，以及使用本文所述化合物(例如，式(i))治疗疾病和病症的方法。在另一方面，所述疾病或病症是癌症。在另一方面，所述癌症是bcl
‑
2介导的癌症。另一方面，所述癌症是慢性淋巴细胞白血病。
10.在另一方面，本发明涉及式(i)化合物，或其可药用盐：
11.y
‑
l2‑
r
‑
l1‑
y2ꢀꢀ
式(i)；
12.其中l1独立地是
[0013][0014]
r独立地是
[0015]
[0016][0017]
l2独立地是
[0018]
[0019][0020]
y独立地是
[0021][0022]
y2独立地是
[0023]
[0024][0025]
r2各自独立地是h、任选被取代的烷基或任选被取代的环烷基；
[0026]
r3各自独立地是h、d、ch3或f；且
[0027]
n、o、p和q各自独立地是0
‑
10(包含端点)。
[0028]
在另一方面，本发明是式(i)化合物或其可药用盐，其中y是
[0029][0030]
y2是
[0031][0032]
且
[0033]
r独立地是
[0034]
[0035][0036]
在另一方面，本发明是式(i)化合物或其可药用盐，其中y是
[0037][0038]
y2是
[0039][0039]
且
[0040]
l1独立地是
[0041]
[0042][0043]
在另一方面，本发明涉及式(i)化合物，或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药：
[0044]
y
‑
l2‑
r
‑
l1‑
y2ꢀꢀ
式(i)；
[0045]
其中l1独立地是
[0046][0047]
r独立地是
[0048]
[0049][0050]
l2独立地是
[0051][0052]
y独立地是
[0053][0054]
y2独立地是
[0055][0056]
r2各自独立地是h、任选被取代的烷基或任选被取代的环烷基；
[0057]
r3各自独立地是h、d、ch3或f；且
[0058]
n、o、p和q各自独立地是0
‑
10(包含端点)。
[0059]
在另一方面，r是
[0060]
在另一方面，n是3
‑
8(包含端点)。
[0061]
在另一方面，r是且n是3
‑
8(包含端点)。
[0062]
在另一方面，l2独立地是
[0063]
在另一方面，l2独立地是且r是
[0064]
在另一方面，l2独立地是r是且n是3
‑
8(包含端点)。
[0065]
在另一方面，l1独立地是
[0066]
在另一方面，l1独立地是且r是
[0067]
在另一方面，l1独立地是r是且n是3
‑
8(包含端点)。
[0068]
在另一方面，l2独立地是且l1独立地是独立地是
[0069]
在另一方面，l2独立地是l1独立地是独立地是且r是
[0070]
在另一方面，l2独立地是l1独立地是
r是且n是3
‑
8(包含端点)。
[0071]
在另一方面，y是
[0072]
在另一方面，y是且l2是
[0073]
在另一方面，y是l2是且r是
[0074]
在另一方面，y是l2是r是且n是3
‑
8(包含端点)。
[0075]
在另一方面，y是l2是且l1独立地是
[0076]
在另一方面，y是l2是l1独立地是且r是
[0077]
在另一方面，y是l2是l1独立地是r是且n是3
‑
8(包含端点)。
[0078]
在另一方面，y是
[0079][0080]
在另一方面，y是
[0081]
且
[0082]
l2是
[0083]
在另一方面，y是
[0084][0085]
l2是且r是
[0086]
在另一方面，y是
[0087][0088]
l2是r是且n是3
‑
8(包含端点)。
[0089]
在另一方面，y是
[0090][0091]
l2是且l1独立地是
[0092]
在另一方面，y是
[0093][0094]
l2是l1独立地是且r是
[0095]
在另一方面，y是
[0096]
[0097]
l2是l1独立地是r是且n是3
‑
8(包含端点)。
[0098]
在另一方面，y是
[0099][0100]
y2是
[0101][0102]
且l2是
[0103]
在另一方面，y是
[0104][0105]
y2是
[0106][0107]
l2是且r是
[0108]
在另一方面，y是
[0109][0110]
y2是
[0111][0112]
l2是r是且n是3
‑
8(包含端点)。
[0113]
在另一方面，y是
[0114][0115]
y2是
[0116][0117]
l2是且l1独立地是
[0118]
在另一方面，y是
[0119][0120]
y2是
[0121]
[0122]
l2是l1独立地是且r是
[0123]
在另一方面，y是
[0124][0125]
y2是
[0126][0127]
l2是l1独立地是r是且n是3
‑
8(包含端点)。
[0128]
在另一方面，式(i)化合物是：
[0129]
[0130]
[0131]
[0132]
[0133]
[0134][0135]
或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。
[0136]
在另一方面，式(i)化合物是：
[0137]
[0138][0139]
或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。
[0140]
在另一方面，本发明提供了表3的化合物，或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。
[0141]
在另一方面，本发明提供了包含本文所述化合物(例如式(i))或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药以及可药用载体的药物组合物。在另一方面，权利要求34所述的药物组合物，进一步包含其它药物。在另一方面，所述其它药物是抗癌剂。在另一方面，所述抗癌剂是烷基化试剂、抗代谢剂、抗肿瘤抗生素、抗细胞骨架剂、拓扑异构酶抑制剂、抗激素剂、靶向治疗剂、光动力治疗剂或其组合。
[0142]
在另一方面，本发明提供了降解bcl
‑
2蛋白的方法，该方法包括施用有效量的本文所述化合物(例如式(i))或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。在另一方面，体外施用该化合物。在另一方面，体内施用该化合物。在另一方面，该方法进一步包括向个体施用该化合物。
[0143]
在另一方面，本发明提供了在有需要的个体中治疗疾病或病症的方法，该方法包括施用有效量的本文所述化合物(例如式(i))或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。在另一方面，该疾病是癌症。在另一方面，该癌症是实体肿瘤。在另一方面，该癌症是慢性淋巴细胞白血病。在另一方面，该个体是哺乳动物。在另一方面，该个体是人。
[0144]
在另一方面，本发明提供了一种治疗罹患或易患疾病或病症的个体的方法，该方法包括施用有效量的本文所述化合物(例如式(i))或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。在另一方面，该疾病是癌症。在另一方面，该癌症是实体肿瘤。在另一方面，该癌症是慢性淋巴细胞白血病。在另一方面，该个体是哺乳动物。在另一方面，该个体是人。
[0145]
在另一方面，本发明提供了在有需要的个体中治疗bcl
‑
2介导的癌症的方法，该方法包括施用有效量的本文所述化合物(例如式(i))或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药，其中该化合物的血小板毒性低于其他bcl
‑
2抑制剂。在另一方面，bcl
‑
2介导的癌症是慢性淋巴细胞白血病。在另一方面，其他bcl
‑
2抑制剂是abt
‑
737、navitoclax(abt
‑
263)、venetoclax(维奈妥拉)(abt
‑
199)、obatoclax(gx 15
‑
070)、(
‑
)
‑
棉酚(at
‑
101)、sabutoclax(bi
‑
97c1)、tw
‑
37、bm
‑
1252(apg
‑
1252)或a
‑
1155463。在另一方面，其他bcl
‑
2抑制剂是venetoclax(维奈妥拉)或abt
‑
263。
[0146]
在另一方面，本发明提供了治疗罹患或易患bcl
‑
2介导的癌症的个体的方法，该方法包括施用有效量的本文所述化合物(例如式(i))或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药，其中其中该化合物的血小板毒性低于其他bcl
‑
2抑制剂。在另一方面，bcl
‑
2介导的癌症是慢性淋巴细胞白血病。在另一方面，其他bcl
‑
2抑制剂是abt
‑
737、navitoclax(abt
‑
263)、venetoclax(维奈妥拉)(abt
‑
199)、obatoclax(gx 15
‑
070)、(
‑
)
‑
棉酚(at
‑
101)、sabutoclax(bi
‑
97c1)、tw
‑
37、bm
‑
1252(apg
‑
1252)或a
‑
1155463。在另一方面，其他bcl
‑
2抑制剂是venetoclax(维奈妥拉)或abt
‑
263。
[0147]
在另一方面，本发明提供了在有需要的个体中治疗bcl
‑
2介导的癌症的方法，该方法包括施用有效量的本文所述化合物(例如式(i))或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药，使该化合物的人类血小板毒性(ic
50
)与抗癌活性(ic
50
)的比率大于1。在另一方面，其中bcl
‑
2介导的癌症是慢性淋巴细胞白血病。在另一方面，其中抗癌活性是在molt
‑
4细胞中检测。在另一方面，其中所述比率大于2.5。在另一方面，其中所述比率大于5。在另一方面，其中所述比率大于10。在另一方面，其中所述比率大于20。在另一方面，其中所述比率大于40。
[0148]
在另一方面，本发明提供了治疗罹患或易患bcl
‑
2介导的癌症的个体的方法，该方法包括施用有效量的本文所述化合物(例如式(i))或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前
药，使该化合物的人类血小板毒性(ic
50
)与抗癌活性(ic
50
)的比率大于1。在另一方面，其中bcl
‑
2介导的癌症是慢性淋巴细胞白血病。在另一方面，其中抗癌活性是在molt
‑
4细胞中检测。在另一方面，其中所述比率大于2.5。在另一方面，其中所述比率大于5。在另一方面，其中所述比率大于10。在另一方面，其中所述比率大于20。在另一方面，其中所述比率大于40。
[0149]
本发明的化合物是能够促进抗凋亡bcl
‑
2蛋白质家族降解的二价化合物。这些二价化合物将bcl
‑
2小分子抑制剂或配体连接到e3连接酶结合部分，例如von hippel
‑
landau(vhl)e3连接酶结合部分(例如含有vhl e3连接酶配体的hif
‑
1α衍生的(r)
‑
羟脯氨酸)或cereblon(crbn)e3连接酶结合部分(沙利度胺衍生物，如泊马度胺(pomalidomide))。vhl是包含e3泛素连接酶复合物延伸蛋白(elongin)bc
‑
cul2
‑
vhl(称为crl2vhl)的cullin
‑
2(cul2)的一部分，负责降解转录因子hif
‑
1α。已经鉴定出从hif
‑
1α衍生的含有vhl e3连接酶配体的(r)
‑
羟脯氨酸具有高亲和力。crbn是包含e3泛素连接酶复合物cul4
‑
rbx1
‑
ddb1
‑
crbn(称为crl4crbn)的cullin
‑
4(cul4)的一部分。沙利度胺及其衍生物，如来那度胺(lenalidomide)和泊马度胺(pomalidomide)，与该crbn复合物特异性相互作用并诱导必需的ikaros转录因子降解。cc
‑
122是沙利度胺的非邻苯二甲酰亚胺的类似物，也与crbn e3连接酶复合物相互作用，但诱导淋巴转录因子aiolos降解。所述二价化合物可主动将抗凋亡的bcl
‑
2蛋白质家族招募到e3泛素连接酶，如crbn或vhl e3连接酶，从而导致它们被泛素
‑
蛋白酶体系统降解。
[0150]
血小板依靠bci
‑
xl蛋白生存。因此，血小板中bci
‑
xl蛋白的抑制导致血小板减少症，从而限制了bci
‑
xl抑制剂作为癌症治疗剂的使用。鉴于bcl
‑
xl在实体瘤中的重要性及其对耐药性的贡献，设计策略以最小化与抑制bci
‑
xl相关的靶向血小板毒性，可以促进药物例如abt
‑
263(一种双重bcl
‑
2/bcl
‑
xl抑制剂)在癌症中的治疗应用。本发明中的化合物被设计用于招募e3连接酶，例如crbn或vhl e3连接酶，其在血小板中最低限度地表达，以便用于bcl
‑
xl的靶向降解。
[0151]
因此，本文所述的化合物(例如式(i))与其相应的bcl
‑
2/bcl
‑
xl抑制剂相比，降低了血小板毒性。因此，本发明提供选择性降解抗凋亡bcl
‑
2蛋白家族的组合物和方法。
[0152]
附图简述
[0153]
下面参考以下非限定性实施例并参考以下附图进一步描述本发明，其中：
[0154]
图1描述了在molt
‑
4细胞中用化合物53处理16h后bcl
‑
xl和凋亡蛋白的western印迹分析。
[0155]
图2描述了通过mts分析测定的molt
‑
4t
‑
all细胞和人血小板中abt
‑
263和化合物53的剂量响应曲线。
[0156]
图3描述了化合物53降解bcl
‑
x
l
的密度分析。
[0157]
图4描述了各种化合物与vhl复合物和bcl
‑
x
l
形成三元复合物的能力。
[0158]
图5描述了所示的非protac化合物不能在molt4 t
‑
all细胞中诱导bcl
‑
x
l
降解。
[0159]
图6描述了化合物26对molt4 t
‑
all细胞中的bcl
‑
x
l
的剂量依赖性降解。
[0160]
图7描述了降解剂编号5、降解剂编号41和降解剂编号42(降解剂编号5的手性纯非对映异构体)和abt
‑
263对molt
‑
4、rs4；11、nci
‑
h146细胞和人血小板的抑制作用。
[0161]
图8显示降解剂编号5、编号41和编号42分别以21.5nm、100.5nm和11.5nm的dc
50
(达到50％降解的浓度)值剂量依赖性地诱导molt
‑
4细胞中bcl
‑
xl的降解。
[0162]
图9显示降解剂编号5不影响人血小板中的bcl
‑
xl水平。
[0163]
图10显示降解剂编号5和编号83在处理16h后诱导molt
‑
4细胞中的caspase
‑
3和parp的裂解。
[0164]
图11显示降解剂编号83、编号84和编号85与vhl e3连接酶复合物和bcl
‑
xl形成三元复合物，而其bcl
‑
xl结合部分(bcl
‑
xl配体)未形成复合物。
[0165]
详述
[0166]
定义
[0167]
为了更容易理解本发明，方便起见，这里首先定义某些术语。
[0168]
如本文所使用的，术语“治疗”病症包括改善、减轻和/或管理可能导致该病症的病症和/或病况。术语“治疗”指缓和或减轻疾病和/或其伴随症状的方法。根据本发明，“治疗”包括阻断、抑制、减弱、调节、逆转病症的影响和减少例如病症的有害影响发生。
[0169]
如本文所使用的，“抑制”包括减少和停止进展。
[0170]
术语“调节”是指响应于暴露于本发明化合物而增加或减少细胞活性。
[0171]
术语“分离的”、“纯化的”或“生物纯的”指的是基本上或实质上不含通常在其自然状态下所发现伴随其的组分的物质。纯度和均一性通常使用分析化学技术确定，如聚丙烯酰胺凝胶电泳或高效液相色谱法。具体而言，在实施方案中，该化合物为至少85％纯、更优选至少90％纯、更优选至少95％纯、且最优选至少99％纯。
[0172]
术语“多肽”、“肽”和“蛋白质”在本文中互换使用以指代氨基酸残基的聚合物。这些术语适用于其中一个或多个氨基酸残基是相应天然氨基酸的人工化学模拟物的氨基酸聚合物，以及天然氨基酸聚合物和非天然氨基酸聚合物。
[0173]“肽”是至少两个氨基酸的序列。肽可以由短氨基酸序列和长氨基酸序列组成，包括蛋白质。
[0174]
术语“氨基酸”指天然存在的和合成的氨基酸，以及以类似于天然存在的氨基酸的方式起作用的氨基酸类似物和氨基酸模拟物。天然存在的氨基酸是由遗传密码编码的，以及后来被修饰的氨基酸，例如羟脯氨酸、γ
‑
羧基谷氨酸和o
‑
磷酸丝氨酸。氨基酸类似物是指与天然存在的氨基酸具有相同基本化学结构的化合物，即与氢、羧基、氨基和r基团结合的碳，例如高丝氨酸、正亮氨酸、蛋氨酸亚砜、蛋氨酸甲锍盐。这些类似物具有修饰的r基团(例如正亮氨酸)或修饰的肽骨架，但保留与天然存在的氨基酸相同的基本化学结构。氨基酸模拟物是指结构不同于氨基酸的一般化学结构，但功能类似于天然存在的氨基酸的化合物。
[0175]
术语“蛋白质”是指通过相邻残基的α
‑
氨基和羧基之间的肽键彼此连接的一系列氨基酸残基。
[0176]
氨基酸在本文中可通过其通常已知的三个字母符号或iupac
‑
iub生物化学命名委员会推荐的一个字母符号来指代。
[0177]
至于氨基酸序列，技术人员将认识到，对肽、多肽或蛋白质序列的个别替换、删除或添加会在编码序列中改变、添加或删除一个氨基酸或一小部分氨基酸是一种“保守修饰变体”，其改变导致氨基酸被化学性质相似的氨基酸取代。提供功能相似氨基酸的保守取代列表在本领域是众所周知的。
[0178]
大分子结构，如多肽结构，可以用不同层次的组织来描述。有关此组织的一般性讨
论，参见，例如alberts等人,molecular biology of the cell(第3版,1994)和cantor and schimmel,biophysical chemistry part i.the conformation of biological macromolecules(1980)。“一级结构”是指特定肽的氨基酸序列。“二级结构”是指多肽内局部有序的三维结构。这些结构通常称为结构域。结构域是构成多肽紧密单元的多肽各个部分，通常长度为50至350个氨基酸。常规的结构域由较小组织的部分组成，如β
‑
折叠和α
‑
螺旋的延伸。“三级结构”是指多肽单体的完整三维结构。“四级结构”是指由独立的三级单元的非共价组合形成的三维结构。各向异性项也称为能量项。
[0179]
术语“施用”包括将化合物引入个体以执行其预期功能的途径。可使用的施用途径包括注射(皮下、静脉、胃肠外、腹腔、鞘内)、局部、口服、吸入、直肠和经皮施用。
[0180]
术语“有效量”包括达到预期结果所必需的剂量和时间周期内的有效量。化合物的有效量可根据个体的疾病状态、年龄和体重等因素以及化合物在个体中引发所需反应的能力而变化。可调整剂量方案以提供最佳治疗反应。有效量也是指弹性蛋白酶抑制剂化合物的任何有毒或有害影响(例如副作用)被治疗上的有益作用所超出的有效量。
[0181]
本文使用的短语“全身施用”和“外周施用”是指化合物、药物或其他材料的施用，使其进入患者的身体系统，并因此受到代谢和其他类似过程的影响。
[0182]
术语“治疗有效量”是指所施用化合物的量，该量足以防止发展或在某种程度上缓解所治疗的病况或病症的一个或多个症状。
[0183]
化合物的治疗有效量(即有效剂量)可以在约0.005μg/kg至约200mg/kg，优选约0.1mg/kg至约200mg/kg，更加优选约10mg/kg至约100mg/kg体重范围内。在其他实施方案中，该治疗有效量可以在约1.0pm至约500nm范围内。本领域技术人员将理解，某些因素可能影响有效治疗个体所需的剂量，包括但不限于疾病或病症的严重程度、先前的治疗、个体的一般健康和/或年龄以及存在的其他疾病。此外，使用治疗有效量的化合物对个体的治疗可包括单一治疗，或者优选地，可包括一系列治疗。在一个实例中，使用约0.005μg/kg至约200mg/kg体重范围内的化合物治疗个体，每周一次，持续约1至10周，优选2至8周，更优选约3至7周，甚至更优选约4、5或6周。还应了解，用于治疗的化合物的有效剂量可在特定治疗过程中增加或减少。
[0184]
术语“手性”指具有镜像伴侣的不可叠加特性的分子，而术语“非手性”指可叠加在镜像伴侣上的分子。
[0185]
术语“非对映异构体”是指具有两个或多个不对称中心的立体异构体，其分子不是彼此的镜像。
[0186]
术语“对映异构体”指化合物的两个立体异构体，它们是彼此的不可叠加镜像。两种对映异构体的等摩尔混合物称为“外消旋混合物”或“外消旋物”[0187]
术语“异构体”或“立体异构体”是指具有相同化学结构，但在空间中原子或基团排列方式不同的化合物。
[0188]
术语“前药”包括具有可在体内代谢的部分的化合物。一般而言，前药在体内通过酯酶或其他机制代谢为活性药物。前药的实例及其用途是本领域内熟知的(参见，例如berge等人(1977)"pharmaceutical salts",j.pharm.sci.66:1
‑
19)。该前药可在化合物的最终分离和纯化过程中就地制备，或通过将纯化化合物以其游离酸形式或羟基与合适的酯化剂单独反应来制备。羟基可以通过羧酸处理转化为酯。前药的实例包括取代和未取代、支
链或直链低级烷基酯部分(例如丙酸酯)、低级烯基酯、二
‑
低级烷基
‑
氨基低级
‑
烷基酯(例如二甲基氨基乙基酯)、酰氨基低级烷基酯(例如乙酰氧基甲基酯)、酰氧基低级烷基酯(例如特戊酰氧基甲基酯)、芳基酯(苯基酯)、芳基低级烷基酯(例如苄基酯)、取代的(例如被甲基、卤素或甲氧基取代基取代)芳基和芳基低级烷基酯、酰胺、低级烷基酰胺、二
‑
低级烷基酰胺，以及羟基酰胺。优选的前药部分为丙酸酯和酰基酯。通过体内其他机制转化为活性形式的前药也包括在内。
[0189]
术语“个体”指如哺乳动物等动物，包括但不限于灵长类(例如人类)、牛、羊、山羊、马、狗、猫、兔子、大鼠、小鼠等。在某些实施方案中，该个体是人。
[0190]
此外，本发明化合物包括具有任何几何形状的烯烃：“z”指称为“顺式”(同侧)的构象，而“e”指称为“反式”(对侧)的构象。关于手性中心的命名，术语“d”和“l”构型由iupac recommendation定义。至于非对映异构体、外消旋体、差向异构体和对映异构体等术语的使用，这些术语将在其正常上下文中用于描述制品的立体化学。
[0191]
如本文所用，术语“烷基”指含有1至12个碳原子的直链或支链烃基。术语“低级烷基”指c1
‑
c6烷基链。烷基基团的实例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基和正戊基。烷基基团可以任选被一个或多个取代基取代。
[0192]
术语“烯基”指不饱和烃链，其可以是直链或支链，包含2到12个碳原子和至少一个碳
‑
碳双键。烯基可以任选被一个或多个取代基取代。
[0193]
术语“炔基”指不饱和烃链，其可以是直链或支链，包含2到12个碳原子和至少一个碳
‑
碳叁键。炔基可以任选被一个或多个取代基取代。
[0194]
分别为烯基和炔基的sp2或sp碳可任选地为烯基或炔基的连接点。
[0195]
术语“烷氧基”指
‑
o
‑
烷基基团。
[0196]
如本文所用，术语“卤素”或“卤代”含义是
‑
f、
‑
cl、
‑
br或
‑
i。
[0197]
术语“环烷基”指具有至少一个饱和环或至少一个非芳香环的烃3
‑
8元单环或7
‑
14元双环系统，其中非芳香环可能有一定程度的不饱和度。环烷基基团可以任选被一个或多个取代基取代。在一个实施方案中，环烷基基团的各个环的0、1、2、3或4个原子可以被取代基取代。环烷基基团的代表性实例包括环丙基、环戊基、环己基、环丁基、环庚基、环戊烯基、环戊二烯基、环己烯基、环己二烯基等。
[0198]
术语“芳基”指烃单环、双环或三环芳香环系统。芳基可以任选被一个或多个取代基取代。在一个实施方案中，芳基的各个环的0、1、2、3、4、5或6个原子可被取代基取代。芳基的实例包括苯基、萘基、蒽基、芴基、茚基、薁基等。
[0199]
术语“杂芳基”指芳香族5
‑
8元单环、8
‑
12元双环或11
‑
14元三环系统，其具有1
‑
4个环杂原子(若为单环)、1
‑
6个杂原子(若为双环)或1
‑
9个杂原子(若为三环)，所述杂原子选自o、n或s，其余的环原子是碳(除非另有说明，否则带有适当的氢原子)。杂芳基可以任选被一个或多个取代基取代。在一个实施方案中，杂芳基的各个环的0、1、2、3或4个原子可被取代基取代。杂芳基的实例包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基噻唑基、异噁唑基、喹啉基、吡唑基、异噻唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、异喹啉基、吲唑基等。
[0200]
术语“杂环烷基”指非芳香族3
‑
8元单环、7
‑
12元双环或10
‑
14元三环系统，其包含1
‑
3个杂原子(若为单环)、1
‑
6个杂原子(若为双环)或1
‑
9个杂原子(若为三环)，所述杂原子
选自o、n、s、b、p或si，其中非芳香环系统是完全饱和的。杂环烷基可以任选被一个或多个取代基取代。在一个实施方案中，杂环烷基的各个环的0、1、2、3或4个原子可被取代基取代。代表性的杂环烷基包括哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,3
‑
二氧戊环、四氢呋喃基、四氢噻吩基、thiirenyl等。
[0201]
术语“烷氨基”指进一步被一个或两个烷基基团取代的氨基取代基。术语“氨烷基”指烷基取代基，其进一步被一个或多个氨基基团取代。术语“羟烷基”指进一步被一个或多个羟基基团取代的烷基取代基。烷氨基、氨烷基、巯基烷基、羟烷基、巯基烷氧基、磺酰基烷基、磺酰基芳基、烷基羰基和烷基羰基烷基的烷基或芳基部分可任选地被一个或多个取代基取代。
[0202]
在本文方法中有用的酸和碱是本领域已知的。酸性催化剂是任何酸性化学物质，其可以是自然界中的无机酸(例如盐酸、硫酸、硝酸、三氯化铝)或有机酸(例如樟脑磺酸、对甲苯磺酸、乙酸、三氟化镱)。酸以催化量或化学计量的量均有助于促进化学反应。碱是任何碱性化学物质，其可以是自然界中的无机碱(例如碳酸氢钠、氢氧化钾)或有机碱(例如三乙胺、吡啶)。碱以催化量或化学计量的量均有助于促进化学反应。
[0203]
烷基化剂是能够引起相关官能团(例如，醇的氧原子、氨基的氮原子)烷基化的任何试剂。烷基化剂在本领域中是已知的，包括在本文引用的参考文献中，且包括烷基卤化物(例如，碘甲烷、苄基溴或苄基氯)、硫酸烷基酯(例如，硫酸二甲酯)或本领域已知的其它烷基离去基团的组合。离去基团是在反应(例如，消除反应、取代反应)期间可从分子分离的任何稳定种类，且是本领域中已知的，包括在本文引用的参考文献中，且包括卤化物(例如i
‑
、cl
‑
、br
‑
、f
‑
)、羟基、烷氧基(例如
‑
ome、
‑
o
‑
t
‑
bu)、酰氧基阴离子(例如
‑
oac、
‑
oc(o)cf3)、磺酸酯(例如甲磺酸酯、甲苯磺酸酯)、乙酰胺(例如
‑
nhc(o)me)、氨基甲酸酯(例如n(me)c(o)ot
‑
bu)、膦酸酯(例如
‑
op(o)(oet)2)、水或醇类(质子条件)等。
[0204]
在某些实施方案中，任何基团(例如，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基)上的取代基可位于该基团的任何原子上，其中任何可被取代的基团(例如，烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、杂环烷基)可任选地被一个或多个取代基(其可相同或不同)取代，各取代一个氢原子。合适取代基的实例包括但不限于烷基、烯基、炔基、环烷基、杂环烷基、芳烷基、杂芳烷基、芳基、杂芳基、卤素、卤代烷基、氰基、硝基、烷氧基、芳氧基、羟基、羟烷基、氧代(即羰基)、羧基、甲酰基、烷基羰基、烷基羰基烷基、烷氧基羰基、烷基羰氧基、芳氧基羰基、杂芳氧基、杂芳氧基羰基、硫代、巯基、巯基烷基、芳基磺酰基、氨基、氨烷基、二烷基氨基、烷基羰基氨基、烷基氨基羰基、烷氧基羰基氨基、烷氨基、芳基氨基、二芳基氨基、烷基羰基或芳基氨基取代的芳基；芳基烷基氨基、芳烷基氨基羰基、酰胺基、烷氨基磺酰基、芳基氨基磺酰基、二烷基氨基磺酰基、烷基磺酰氨基、芳基磺酰基氨基、亚氨基、脲基、氨甲酰基、硫脲基、氰硫基、磺酰氨基、磺酰基烷基、磺酰基芳基或巯基烷氧基。
[0205]
本文单独使用的或作为基团一部分的“bcl
‑
2”指bcl
‑
2蛋白质家族的成员，包括以下bcl
‑
xl、mcl
‑
1、bcl
‑
w、bfl
‑
1/a1、bcl
‑
b、bax、bak和bok。
[0206]
本发明化合物
[0207]
本文所述化合物(即式i)包括其盐、水合物及溶剂合物。它们包括本文流程图中描述的所有化合物，无论是过程中的中间体还是最终化合物。
[0208]
本发明化合物可从天然来源获得，或通过有机合成领域已知的方法制备或改良。本领域已知用于优化反应条件的方法，如有必要，将竞争副产物最小化。反应优化和规模放大可有利地利用高速并行合成设备和计算机控制的微反应器(例如design and optimization in organic synthesis,第2版,carlson r,ed,2005；elsevier science ltd.；k等人,angew.chem.int.ed.engl.2004 43:406；及其中参考文献)。其他反应流程和方案可由本领域技术人员通过使用市场可获得的结构搜索数据库软件确定，例如(美国化学学会cas分部)和crossfire(elsevier mdl)，或者使用互联网搜索引擎(如)或关键字数据库(如美国专利商标局文本数据库)进行适当的关键字搜索。例如，本文所述式的化合物可使用本领域已知的方法制备，包括doi等人,org lett.2006feb 2；8(3):531
‑
4；ma,等人,chemistry.2006oct 10；12(29):7615
‑
26；和chen等人,proc natl acad sci usa.2004aug 17；101(33):12067
‑
72。
[0209]
本文化合物还可以包含连接(例如碳
‑
碳键)，其中键旋转受到特定连接的限制，例如，由于存在环或双键而产生的限制。因此，本发明明确包括所有顺式/反式和e/z异构体。本文化合物还可以多种互变异构形式表示，在这种情况下，本发明明确包括本文所述化合物的所有互变异构形式，即使仅可以表示单一互变异构形式。本文化合物的所有所述异构形式明确包括在本发明中。本文所述化合物的所有晶型和多晶型明确包括在本发明中。本文所述化合物的全部水合物及溶剂合物形式明确包括在本发明中。还包括包含本发明化合物的提取物和流份。术语异构体旨在包括非对映异构体、对映异构体、区域异构体、结构异构体、旋转异构体、互变异构体等。对于含有一个或多个立体异构中心的化合物，例如手性化合物，本发明的方法可使用对映异构体富集的化合物、外消旋物或非对映异构体混合物进行。
[0210]
优选的对映异构体富集化合物具有50％或更多的对映异构体过量，更优选的是该化合物具有60％、70％、80％、90％、95％、98％或99％或更多的对映异构体过量。在优选的实施方案中，仅将本发明手性化合物的一种对映异构体或非对映异构体向细胞或个体施用。
[0211]
本文所述式的化合物可以施用如下文献中所述类似的方法合成：chen,q.y.；liu,y.；cai,w.；luesch,h.improved total synthesis and biological evaluation of potent apratoxin s4 based anticancer agents with differential stability and further enhanced activity.j.med.chem.2014,57(7):p.3011
–
302；及wo2012/158933。
[0212]
治疗方法
[0213]
在另一方面，本发明提供了降解bcl
‑
2蛋白的方法，该方法包括施用有效量的本文所述化合物(例如式(i))或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。在另一方面，该化合物是体外施用。在另一方面，该化合物是体内施用。在另一方面，该方法还包括将该化合物向个体施用。
[0214]
在另一方面，本发明提供了在有需要的个体中治疗疾病或病症的方法，该方法包括施用有效量的本文所述化合物(例如式(i))或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。在另一方面，该疾病是癌症。在另一方面，该癌症是实体肿瘤。在另一方面，该癌症是慢性淋巴细胞白血病。在另一方面，该个体是哺乳动物。在另一方面，该个体是人。
[0215]
在另一方面，本发明提供了治疗罹患或易患疾病或病症的个体的方法，该方法包括施用有效量的本文所述化合物(例如式(i))或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药。在另一方面，该疾病是癌症。在另一方面，该癌症是实体肿瘤。在另一方面，该癌症是慢性淋巴细胞白血病。在另一方面，该个体是哺乳动物。在另一方面，该个体是人。
[0216]
在另一方面，本发明提供了在有需要的个体中治疗bcl
‑
2介导的癌症的方法，该方法包括施用有效量的本文所述化合物(例如式(i))或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药，因此与其他bcl
‑
2抑制剂相比，血小板毒性降低。在另一方面，该bcl
‑
2介导的癌症是慢性淋巴细胞白血病。在另一方面，该其它bcl
‑
2抑制剂是abt
‑
737、navitoclax(abt
‑
263)、venetoclax(维奈妥拉)(abt
‑
199)、obatoclax(gx 15
‑
070)、(
‑
)
‑
棉酚(at
‑
101)、sabutoclax(bi
‑
97c1)、tw
‑
37、bm
‑
1252(apg
‑
1252)或a
‑
1155463。在另一方面，该其它bcl
‑
2抑制剂是venetoclax(维奈妥拉)或abt
‑
263。
[0217]
在另一方面，本发明提供了治疗罹患或易患bcl
‑
2介导癌症的个体的方法，该方法包括施用有效量的本文所述化合物(例如式(i))或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药，因此与其他bcl
‑
2抑制剂相比，血小板毒性降低。在另一方面，该bcl
‑
2介导的癌症是慢性淋巴细胞白血病。在另一方面，其它bcl
‑
2抑制剂是abt
‑
737、navitoclax(abt
‑
263)、venetoclax(维奈妥拉)(abt
‑
199)、obatoclax(gx 15
‑
070)、(
‑
)
‑
棉酚(at
‑
101)、sabutoclax(bi
‑
97c1)、tw
‑
37、bm
‑
1252(apg
‑
1252)或a
‑
1155463。在另一方面，所述其它bcl
‑
2抑制剂是venetoclax(维奈妥拉)或abt
‑
263。
[0218]
在另一方面，本发明提供了在有需要的个体中治疗bcl
‑
2介导的癌症的方法，该方法包括施用有效量的本文所述化合物(例如式(i))或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药，因此人血小板毒性(ic
50
)与抗癌活性(ic
50
)的比率低于其他bcl
‑
2抑制剂。在另一方面，其中该bcl
‑
2介导的癌症是慢性淋巴细胞白血病。在另一方面，其中其它bcl
‑
2抑制剂是venetoclax(维奈妥拉)或abt
‑
263。在另一方面，其中抗癌活性是在molt
‑
4细胞中检测。在另一方面，其中所述比率大于1。在另一方面，其中所述比率大于10。在另一方面，其中所述比率大于20。在另一方面，其中所述比率大于40。
[0219]
在另一方面，本发明提供了治疗罹患或易患bcl
‑
2介导癌症的个体的方法，该方法包括施用有效量的本文所述化合物(例如式(i))或其可药用盐、水合物、溶剂合物或前药，因此人血小板毒性(ic
50
)与抗癌活性(ic
50
)的比率低于其他bcl
‑
2抑制剂。在另一方面，其中该bcl
‑
2介导的癌症是慢性淋巴细胞白血病。在另一方面，其中其它bcl
‑
2抑制剂是venetoclax(维奈妥拉)或abt
‑
263。在另一方面，其中抗癌活性是在molt
‑
4细胞中检测。在另一方面，其中所述比率大于1。在另一方面，其中所述比率大于10。在另一方面，其中所述比率大于20。在另一方面，其中所述比率大于40。
[0220]
本公开物包含一种选择性杀死样品中一种或多种癌细胞的方法，该方法包括将包含有效量的式(i)化合物的组合物与样品接触。在另一方面，本公开物包含一种在有需要的个体中选择性杀死一种或多种癌细胞的方法，该方法包括向个体施用包含治疗有效量的式(i)化合物的组合物。
[0221]
通过选择性杀死一种或多种癌细胞意味着本发明组合物在相同浓度下不会明显杀死非癌细胞。在一个实施方案中，与类似的bcl
‑
2抑制剂相比，本发明的组合物降低了血小板毒性并保留或改善了在癌细胞中的毒性。因此，非癌细胞中抑制剂的半数致死剂量或
ld50可能比癌细胞中抑制剂的ld50高约5至50倍。如本文所用，ld50是杀死细胞样品中一半细胞所需的抑制剂浓度。例如，非癌细胞中抑制剂的ld50可大于癌细胞中抑制剂的ld50的约5、约6、约7、约8、约9或约10倍。或者，非癌细胞中抑制剂的ld50可大于癌细胞中抑制剂ld50的约10、约15、约20、约25、约30、约35、约40、约45或约50倍。此外，非癌细胞中抑制剂的ld50可能比癌细胞中抑制剂ld50高50倍以上。在特定实施方案中，非癌细胞中抑制剂的ld50大于癌细胞中抑制剂的ld500的10倍。在另一个特定实施方案中，非癌细胞中抑制剂的ld50大于癌细胞中抑制剂的ld50的20倍。
[0222]
可治疗的肿瘤或癌症的非限定性实例包括急性淋巴细胞白血病、急性髓性白血病、肾上腺皮质癌、aids相关癌症、aids相关淋巴瘤、肛门癌、阑尾癌、星形细胞瘤(儿童小脑或脑)、基底细胞癌、胆管癌、膀胱癌、骨癌、脑干胶质瘤、脑肿瘤(小脑星形细胞瘤、脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、室管膜瘤、髓母细胞瘤、幕上原始神经外胚层肿瘤、视觉通路和下丘脑胶质瘤、乳腺癌、支气管腺瘤/类癌、伯基特淋巴瘤、类癌肿瘤(儿童、胃肠道)、不明原发性癌、中枢神经系统淋巴瘤(原发性)、小脑星形细胞瘤、脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤、宫颈癌、儿童癌症、绒毛膜癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓性白血病、慢性骨髓增殖性疾病、结肠癌、皮肤t细胞淋巴瘤、结缔组织增生性小圆细胞瘤、子宫内膜癌、室管膜瘤、食管癌、尤因肿瘤家族中的尤因肉瘤、颅外生殖细胞瘤(儿童期)、性腺外生殖细胞瘤、肝外胆管癌、眼癌(眼内黑素瘤、视网膜母细胞瘤)、胆囊癌、胃癌、胃肠道癌、胃肠道间质瘤、生殖细胞肿瘤(儿童颅外、性腺外、卵巢)、妊娠滋养细胞肿瘤、胶质母细胞瘤、神经胶质瘤(成人、儿童脑干、儿童脑星形细胞瘤、儿童视觉通路和下丘脑)、胃类癌、多毛细胞白血病、头颈癌、肝细胞癌(肝癌)、霍奇金淋巴瘤、下咽癌、下丘脑和视觉通路胶质瘤(儿童期)、眼内黑素瘤、胰岛细胞癌、卡波西肉瘤、肾癌(肾细胞癌)、喉癌、白血病(急性成淋巴细胞癌、急性髓细胞癌、慢性淋巴细胞癌、慢性髓细胞癌、毛细胞癌)、唇癌和口腔癌、肝癌(原发性)、肺癌(非小细胞、小细胞)、淋巴瘤(aids相关、burkitt、皮肤t细胞、霍奇金、非霍奇金、原发性中枢神经系统)、巨球蛋白血症(瓦尔登斯特伦)、骨/骨肉瘤恶性纤维组织细胞瘤、髓母细胞瘤(儿童期)、黑素瘤、眼内黑素瘤、merkel细胞癌、间皮瘤(成人恶性、儿童期)、转移性颈鳞癌伴隐匿原发性、口腔癌、多发性内分泌肿瘤综合征(儿童期)、多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤、蕈样肉芽肿、骨髓增生异常综合征、骨髓发育不良/骨髓增生性疾病、髓性白血病(慢性)、髓样白血病(成人急性、儿童急性)、多发性骨髓瘤、骨髓增生性疾病(慢性)、鼻腔和鼻旁窦癌、鼻咽癌、神经母细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、非小细胞肾盂移行细胞癌、尿道癌、子宫癌(子宫内膜癌)、子宫肉瘤、阴道癌、视觉通路和下丘脑胶质瘤(儿童期)、外阴癌、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血症和维尔姆斯瘤(儿童期)。在某些实施方案中，癌症选自滑膜肉瘤、burkitt淋巴瘤、霍奇金淋巴瘤、多发性骨髓瘤、神经母细胞瘤、胶质母细胞瘤、小细胞肺癌、胰腺癌、肝细胞癌(肝癌)、子宫内膜癌、卵巢癌、宫颈癌、乳腺癌、前列腺癌、膀胱癌、黑色素瘤、横纹肌肉瘤、骨肉瘤/骨恶性纤维组织细胞瘤、绒毛膜癌、肾癌(肾细胞癌)、甲状腺癌和白血病(急性成淋巴细胞性、急性髓细胞性、慢性淋巴细胞性和慢性髓细胞性)。
[0223]
药物组合物
[0224]
一方面，本发明提供了包含本文中任一式(例如式(i))化合物以及可药用载体的药物组合物。
[0225]
在另一个实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，其中本文中任何式的化合
物为任何式i的化合物和可药用载体。在另一方面，该组合物还包含其它试剂。在另一方面，其它试剂是一种抗癌剂。在另一方面，该抗癌剂是烷基化试剂、抗代谢产物、抗肿瘤抗生素、抗细胞骨架剂、拓扑异构酶抑制剂、抗激素剂、靶向治疗剂、光动力治疗剂或其组合。
[0226]
适合的烷基化试剂的非限定性实例包括六甲蜜胺、苯佐替哌(benzodopa)、白消安、卡铂、卡波醌、卡莫司汀(bcnu)、苯丁酸氮芥、萘氮芥、氯磷酰胺(cholophosphamide)、氯脲菌素、顺铂、环磷酰胺、达卡巴嗪(dtic)、雌氮芥、福莫司汀、异环磷酰胺、英丙舒凡、利铂(lipoplatin)、洛莫司汀(ccnu)、马磷酰胺、甘露舒凡、二氯甲基二乙胺(mechlorethamine)、盐酸氧氮芥、美法仑、美妥替派(meturedopa)、氮芥(二氯甲基二乙胺)、二溴甘露醇、尼莫司汀、新氮芥、奥沙利铂、苯芥胆甾醇(phenesterine)、哌泊舒凡、泼尼莫司汀、雷莫司汀、沙铂、司莫司汀、替莫唑胺、噻替派、曲奥舒凡、三亚胺醌、三乙烯三聚氰胺、三亚乙基磷酰胺(tepa)、三亚乙基硫代磷酰胺(塞替派)、三羟甲基三聚氰胺(trimethylolomelamine)、曲磷胺、尿嘧啶氮芥和uredopa。
[0227]
适合的抗代谢物包括但不限于氨基蝶呤、阿西他滨、阿扎胞苷、8
‑
氮鸟嘌呤、6
‑
氮尿苷、卡培他滨、卡莫氟(1
‑
己基氨基甲酰基
‑5‑
氟尿嘧啶)、克拉屈滨、氯法拉滨、阿糖胞苷(胞嘧啶阿糖核苷(ara
‑
c))、地西他滨、二甲叶酸、二脱氧尿苷、去氧氟尿苷、依诺他滨、氟尿苷、氟达拉滨、5
‑
氟尿嘧啶、吉西他滨(gemcetabine)、羟基脲(氨甲酰羟基胺)、甲酰四氢叶酸(亚叶酸)、6
‑
巯基嘌呤、甲氨蝶呤、萘福昔定、奈拉滨、奥利莫森、培美曲塞、蝶罗呤、雷替曲塞、tegofur、噻唑羧胺核苷、硫咪嘌呤、硫鸟嘌呤(硫鸟嘌呤)和三甲曲沙。
[0228]
适合的抗肿瘤抗生素的非限定性实例包括阿克拉霉素(aclacinomysin)、阿柔比星、放线菌素、阿霉素(adriamycin)、奥瑞他汀(aurostatin)(例如，单甲基奥瑞他汀e)、安曲霉素(authramycin)、偶氮丝氨酸(azaserine)、博来霉素(bleomycins)、放线菌素c(cactinomycin)、刺孢霉素(calicheamicin)、卡拉比星(carabicin)、卡诺霉素(caminomycin)、嗜癌菌素(carzinophilin)、色霉素(chromomycins)、放线菌素d(dactinomycin)、柔红霉素(daunorubicin)、地托比星(detorubicin)、6
‑
重氮
‑5‑
氧代
‑
l
‑
正亮氨酸、多柔比星、表柔比星、环氧霉素(epoxomicin)、依索比星(esorubicin)、伊达比星、麻西罗霉素(marcellomycin)、丝裂霉素、米拉霉素(mithramycin)、霉酚酸、诺拉霉素(nogalamycin)、橄榄霉素(olivomycins)、培洛霉素(peplomycin)、普卡霉素(plicamycin)、泊非霉素(potfiromycin)、嘌罗霉素(puromycin)、三铁阿霉素(quelamycin)、罗多比星(rodorubicin)、司帕霉素(sparsomycin)、链黑霉素(streptonigrin)、链佐星(streptozocin)、杀结核菌素(tubercidin)、戊柔比星(valrubicin)、乌苯美司(ubenimex)、净司他丁(zinostatin)及佐柔比星(zorubicin)。
[0229]
适合的抗细胞骨架剂的非限定性实例可以包括卡巴他赛(cabazitaxel)、秋水仙碱、秋水仙胺、多西他赛、艾普塞隆(epothilones)、伊沙匹隆(ixabepilone)、大分子霉素(macromycin)、高三尖杉酯碱(omacetaxine mepesuccinate)、沃塔紫杉醇(ortataxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)(例如dha
‑
太平洋紫杉醇)、紫杉烷、特斯紫杉醇(tesetaxel)、长春碱、长春新碱、长春地辛及长春瑞滨。
[0230]
适合的拓扑异构酶抑制剂可以包括但不限于安吖啶(amsacrine)、依托泊苷(vp
‑
16)、伊立替康、米托蒽醌、rfs 2000、替尼泊苷及托泊替康。
[0231]
适合的抗激素剂的非限定性实例可以包括氨鲁米特、抗雌激素(antiestrogen)、
芳香化酶抑制性4(5)
‑
咪唑、比卡鲁胺、非那雄胺、氟他胺(flutamide)、氟维司群(fluvestrant)、戈舍瑞林、4
‑
羟基他莫昔芬、那洛昔芬(keoxifene)、亮丙瑞林(leuprolide)、ly117018、米托坦(mitotane)、尼鲁米特、奥那司酮(onapristone)、雷洛昔芬、他莫昔芬、托瑞米芬及曲洛司坦(trilostane)。
[0232]
靶向治疗剂的实例可以包括但不限于单克隆抗体，如阿仑珠单抗、卡妥莫单抗(cartumaxomab)、依决洛单抗(edrecolomab)、依帕珠单抗(epratuzumab)、吉妥珠单抗(gemtuzumab)、吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumab ozogamicin)、吉妥木单抗维多汀(glembatumumab vedotin)、替伊莫单抗(ibritumomab tiuxetan)、瑞妥昔(reditux)、利妥昔单抗(rimximab)、托西莫单抗(tositumomab)及曲妥珠单抗(trastuzumab)；蛋白激酶抑制剂，如贝伐珠单抗(bevacizumab)、西妥昔单抗(cetuximab)、克唑替尼(crizonib)、达沙替尼(dasatinib)、厄洛替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、伊马替尼(imatinib)、拉帕替尼(lapatinib)、莫立替尼(mubritinib)、尼罗替尼(nilotinib)、帕木单抗(panitumumab)、帕唑帕尼(pazopanib)、索拉非尼(sorafenib)、舒尼替尼(sunitinib)、托西尼布(toceranib)及凡德他尼(vandetanib)。
[0233]
血管生成抑制剂的实例是血管抑素(angiostatin)、贝伐珠单抗、地尼白介素(denileukindiftitox)、内皮抑素(endostatin)、依维莫司(everolimus)、染料木黄酮(genistein)、干扰素α、白介素
‑
2、白介素
‑
12、帕唑帕尼、培加尼布(pegaptanib)、雷珠单抗(ranibizumab)、雷帕霉素(rapamycin)(西罗莫司(sirolimus))、坦西莫司(temsirolimus)及沙利度胺(thalidomide)；及生长抑制性多肽的实例是硼替佐米(bortazomib)、促红细胞生成素、白介素(例如il
‑
1、il
‑
2、il
‑
3、il
‑
6)、白血病抑制因子、干扰素、罗米地辛(romidepsin)、血小板生成素、tnf
‑
α、cd30配体、4
‑
1bb配体及apo
‑
1配体。
[0234]
光动力治疗剂的非限定性实例可以包括氨基乙酰丙酸、氨基乙酰丙酸甲酯、类视黄醇(阿利维甲酸(alitretinon)、他米巴罗汀(tamibarotene)、维甲酸(tretinoin))及替莫泊芬(temoporfin)。
[0235]
其它抗肿瘤剂可以包括阿那格雷、三氧化二砷、门冬酰胺酶、贝沙罗汀、溴匹立明、塞来昔布、以化学方式连接的fab、乙丙昔罗(efaproxiral)、依托格鲁(etoglucid)、铁锈醇(ferruginol)、罗尼达胺(lonidamide)、马索罗酚(masoprocol)、米替福新(miltefosine)、米托胍腙(mitoguazone)、他仑帕奈(talapanel)、曲贝替定(trabectedin)及伏立诺他(vorinostat)。
[0236]
一方面，本发明提供了一种试剂盒，其包含以单位剂型的有效量的本文中任何式的化合物(例如式(i))，以及向罹患或易患癌症的个体施用该化合物的说明书。在另一方面，所述癌症是实体瘤。在另一方面，所述癌症是慢性淋巴细胞白血病。
[0237]
术语“可药用盐”或“可药用载体”意指包括由相对无毒的酸或碱制备的活性化合物的盐，取决于在本文所述化合物上发现的特定取代基。当本发明化合物含有相对酸性官能团时，可通过将此类化合物的中性形式与足量的所需碱(纯碱或在合适的惰性溶剂中)接触来获得碱加成盐。可药用碱加成盐的实例包括钠、钾、钙、铵、有机氨基或镁盐或类似盐。当本发明化合物包含相对碱性的官能团时，可通过将此类化合物的中性形式与足量的所需酸(纯酸或在合适的惰性溶剂中)接触来获得酸加成盐。可药用酸加成盐的实例包括衍生自无机酸的盐，例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、一氢碳酸、磷酸、一氢磷酸、二氢磷酸、硫酸、一
氢硫酸、氢碘酸或亚磷酸等，以及衍生自相对无毒的有机酸的盐，如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、富马酸、乳酸、扁桃酸、苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸、甲磺酸等。还包括氨基酸盐，如精氨酸盐等，以及有机酸盐，如葡萄糖醛酸或半乳糖酸等(参见，例如berge等人,journal of pharmaceutical science 66:1
‑
19(1977))。本发明的某些特定化合物包含碱性和酸性官能团，其允许该化合物转化为碱或酸加成盐。本领域技术人员已知的其他可药用载体适用于本发明。
[0238]
可通过将盐与碱或酸接触并以常规方式分离母体化合物来再次生成化合物的中性形式。该化合物的母体形式在某些物理性质上不同于各种盐形式，例如在极性溶剂中的溶解度，但就本发明而言，该盐在其他方面等同于该化合物的母体形式。
[0239]
除盐形式外，本发明提供了以前药形式的化合物。本文所述化合物的前药是在生理条件下容易发生化学变化以提供本发明化合物的那些化合物。此外，前药可在体外环境中通过化学或生化方法转化为本发明化合物。例如，当使用合适的酶或化学试剂放置在透皮贴剂贮器中时，前药可以缓慢地转化为本发明化合物。
[0240]
本发明的某些化合物可以以非溶剂合物形式以及溶剂合物形式存在，包括水合物形式。总的来说，溶剂合物形式与非溶剂合物形式等效且旨在包含在本发明的范围内。本发明的某些化合物可以多种晶体或无定型形式存在。一般而言，所有物理形式对于本发明预期的用途都是等效的，并且意图在本发明的范围内。
[0241]
本发明还提供一种药物组合物，其包含有效量的本文所述化合物和可药用载体。在一个实施方案中，使用可药用制剂向个体施用化合物，例如一种可药用制剂，其在向个体施用可药用制剂后至少12小时、24小时、36小时、48小时、一周、两周、三周或四周向个体提供化合物的持续递送。
[0242]
本发明药物组合物中活性成分的实际剂量水平和施用时程可以改变，以便获得有效的活性成分量，以实现特定患者、组合物和施用方式的期望治疗反应，对患者没有毒性(或不可接受的毒性)。
[0243]
在使用中，通过静脉注射、肌肉注射、皮下注射或脑室内注射或通过口服或局部应用，将至少一种本发明的化合物以药用有效量在可药用载体中向有需要的个体施用。根据本发明，本发明化合物可单独施用或与第二种不同治疗药物联合施用。“联合”是指基本上同时或顺序地一起施用。在一个实施方案中，急性施用本发明化合物。因此，本发明化合物可在短疗程内施用，例如约1天至约1周。在另一个实施方案中，本发明化合物可在更长的时间段内(例如约一周到几个月)施用以改善慢性病症，取决于待治疗的病况。
[0244]
本文所使用的“药用有效量”是指本发明化合物的量，高到足以显著积极地改变待治疗的病况，但低到足以避免严重副作用(以合理的效益/风险比)，处于合理的医学判断范围内。本发明化合物的药用有效量将随待实现的特定目标、被治疗患者的年龄和身体状况、潜在疾病的严重程度、治疗持续时间、同时治疗的性质和所使用的特定apratoxin化合物而变化。例如，给儿童或新生儿施用的本发明化合物的治疗有效量将根据合理的医学判断成比例地减少。因此，本发明化合物的有效量将是提供期望效果的最小量。
[0245]
该化合物可经胃肠外或腹膜内施用。还可以例如在甘油、液体聚乙二醇及其混合物中以及在油中制备分散剂。
[0246]
适合于注射使用的药物形式包括无菌水溶液(水溶性)或分散剂以及用于临时制
备无菌注射溶液或分散剂的无菌粉末。在所有情况下，该药物形式必须是无菌的，并且在一定程度上必须是易于注射的流体。其必须在制备和储存条件下稳定。载体可以是溶剂或分散介质，其包含例如水、dmso、乙醇、多元醇(例如甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、其适当混合物和植物油。例如，通过使用例如卵磷脂的包衣，通过在分散的情况下保持所需的粒径，可以保持适当的流动性。在许多情况下，其优选包含等渗剂，例如糖或氯化钠。可注射组合物的延长吸收可通过在组合物中使用延迟吸收剂(例如单硬脂酸铝和明胶)来实现。
[0247]
无菌注射溶液的制备是通过根据需要将所需量的本发明化合物与上述列举的各种其他成分混合在适当的溶剂中，然后进行过滤灭菌。通常情况下，通过将各种灭菌化合物加入无菌赋形剂中制备分散剂，所述赋形剂包含基础分散介质和上述所列举成分中所需的其他成分。对于用于制备无菌注射溶液的无菌粉末，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，其产生活性成分粉末以及来自先前无菌过滤溶液的任何其它所需成分。
[0248]
对于口服治疗性施用，该化合物可与赋形剂混合并以可摄取的片剂、口腔片、含片、胶囊、酏剂、悬浮剂、糖浆、膜片(wafer)等剂型使用。制备根据本发明的组合物或制剂，使得口服剂量单位形式包含足以治疗个体病症的化合物浓度。
[0249]
可用作药物载体的物质的一些实例是糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；黄耆粉；麦芽；明胶；滑石；硬脂酸；硬脂酸镁；硫酸钙；植物油，如花生油、棉籽油、芝麻油、橄榄油、玉米油和可可油；多元醇，如丙二醇、甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；琼脂；海藻酸；无热原的水；等渗盐水；及磷酸盐缓冲溶液；脱脂奶粉；以及其他用于药物制剂的无毒可相容物质，例如维生素c、雌激素和紫锥菊。还可以存在润湿剂和润滑剂，例如十二烷基硫酸钠，以及着色剂、调味剂、润滑剂、赋形剂、压片剂、稳定剂、抗氧化剂和防腐剂。
[0250]
本文所述的任何变量定义中的化学基团列表包括该变量作为任何单个基团或所列基团组合的定义。本文中对变量的实施方案的叙述包括该实施方案作为任何单个实施方案或与任何其他实施方案或其部分的组合。本文对实施方案的叙述包括将该实施方案作为任何单个实施方案或与任何其他实施方案或其部分的组合。
实施例
[0251]
现在将使用具体实施例来演示本发明，其不被解释为限制性的。
[0252]
化合物制备
[0253]
制备9：(r)
‑4‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
((4
‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2h)
‑
甲酸叔丁酯(9)
[0254][0255]
合成4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑
5,6
‑
二氢吡啶
‑
1,3(2h)
‑
二甲酸1
‑
(叔丁基)3
‑
乙基酯(2):向三氟甲磺酸酯1(200mg,0.5mmol)和4
‑
氯苯基硼酸(93mg,0.6mmol)在thf(3.4ml)的溶液中加入na2co3水溶液(2.0m,0.77ml)。将所得混合物经n2冲扫脱气。随后加入pd(pph3)4(10mg,0.0087mmol)，并将该混合物加热至65℃持续3小时。将该混合物经硅藻土垫过滤。将滤液用乙酸乙酯稀释，并用水及随后用盐水洗涤。收集有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物(150mg,83％产率)。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.30(d,j＝8.5hz,2h),7.06(d,j＝8.5hz,2h),4.24(s,2h),3.96(q,j＝7.1hz,2h),3.60(t,j＝5.6hz,2h),2.46(s,2h),1.50(s,9h),0.97(s,3h)ppm。
[0256]
合成4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
(羟甲基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2h)
‑
甲酸叔丁酯(3):
‑
78℃下向化合物2(80mg,0.22mmol)在thf(2ml)的溶液中加入dibal
‑
h溶液(1.2m在甲苯中，0.73ml,0.88mmol)。将所得混合物在
‑
78℃搅拌2
‑
3小时。加入几滴甲醇猝灭反应。加温至室温后，将该混合物用乙酸乙酯稀释，并倒入10ml饱和rochelle溶液中。室温下搅拌过夜后，
该混合物良好分层。收集有机相，并用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到残余物，将其经硅胶柱快速色谱纯化(乙酸乙酯/己烷5:1
–
3:1)，得到标题化合物(60mg,86％)。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.33
–
7.28(m,2h),7.16
–
7.07(m,2h),4.11(s,2h),4.00(s,2h),3.58(t,j＝5.7hz,2h),2.37(s,2h),1.48(s,9h)ppm。
[0257]
合成5
‑
(氯甲基)
‑4‑
(4
‑
氯苯基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2h)
‑
甲酸叔丁酯(4):0℃下向ncs(83mg,0.62mmol)在无水dcm(1ml)的搅拌中的溶液中加入me2s(50μl,0.68mmol)。然后逐滴加入化合物3(100mg,0.31mmol)在dcm(0.5ml)中的溶液。将所得混合物在0℃搅拌直至醇化合物完全转化(约1小时)。加入水猝灭反应，随后将该混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物，将其经硅胶色谱(4:1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到氯化物产物(100mg,95％产率)1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.37
–
7.33(m,2h),7.22
–
7.13(m,2h),4.11(s,2h),3.93(s,2h),3.60(t,j＝5.6hz,2h),2.41(s,2h),1.50(s,9h)ppm。
[0258]
合成4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
((4
‑
(4
‑
(乙氧基羰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2h)
‑
甲酸叔丁酯(6):向化合物4(50mg,0.15mmol)在dmf的搅拌中的溶液中加入化合物5(34.4mg,0.15mmol)和cs2co3(95mg,0.29mmol)。室温下搅拌1.5小时后，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取3次。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并减压浓缩，得到残余物，将其经硅胶色谱(5:1己烷/乙酸乙酯)纯化，得到标题化合物(40mg,51％产率)。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.90(d,j＝8.9hz,2h),7.30(d,j＝8.3hz,2h),7.03(d,j＝8.3hz,2h),6.81(d,j＝8.8hz,2h),4.32(q,j＝7.1hz,2h),4.07(s,2h),3.59(t,j＝5.2hz,2h),3.32
–
3.22(m,4h),2.90(s,2h),2.38(dd,j＝11.3,6.4hz,6h),1.50(s,9h),1.36(t,j＝7.1hz,3h)ppm；esi m/z 534.2(m h)
。
[0259]
合成4
‑
(4
‑
((1
‑
(叔丁氧羰基)
‑4‑
(4
‑
氯苯基)
‑
1,2,5,6
‑
四氢吡啶
‑3‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲酸(7):向化合物6(200mg,0.37mmol)在甲醇(3ml)的搅拌中的溶液中加入lioh水溶液(2n,1ml)。将所得混合物加热至55℃，并在该温度下搅拌3小时。冷却至室温后，用3n hcl将该混合物的ph调至7。随后将该混合物用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到残余物，将其经硅胶色谱纯化(3:1己烷/乙酸乙酯)，得到标题化合物(180mg,95％产率)。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.95(d,j＝8.7hz,2h),7.33(d,j＝8.1hz,2h),7.07
–
7.00(m,2h),6.81(d,j＝8.6hz,2h),4.11(s,2h),3.60(t,j＝5.4hz,2h),3.35(s,4h),3.07(s,2h),2.8
–
2.15(m,6h),1.49(s,9h)ppm；esi m/z512.2(m h)
。
[0260]
合成(r)
‑4‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
((4
‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2h)
‑
甲酸叔丁酯(9):向化合物7(100mg,0.2mmol)在dcm(2.5ml)的搅拌中的溶液中依次加入(r)
‑4‑
((4
‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(8)(97mg,0.18mmol)、dmap(48mg,0.39mmol)和n
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)
‑
n
′‑
乙基碳二亚胺盐酸化物(41mg,0.22mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩，得到残余物，将其经硅胶色谱纯化(20:1dcm:meoh)，得到标题化合物(127mg,62％产率)，为黄色固体。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.36(d,j＝2.2hz,1h),8.11(dd,j＝9.2,2.1hz,1h),7.66(d,j＝9.0hz,2h),7.37(dd,j＝5.2,3.4hz,2h),7.34
–
7.26(m,5h),7.26
–
7.24(m,1h),7.07(d,j＝8.6hz,1h),7.03
–
6.98(m,2h),6.78(d,j＝8.8hz,2h),6.61(d,j＝9.5hz,1h),4.06(s,2h),
3.96
–
3.87(m,1h),3.70
–
3.64(m,5h),3.64
–
3.57(m,3h),3.49
–
3.42(m,1h),3.26(s,4h),3.10(dd,j＝13.9,5.1hz,1h),3.02(dd,j＝13.9,7.2hz,1h),2.89(s,2h),2.50
–
2.42(m,2h),2.41
–
2.30(m,10h),2.12(ddd,j＝10.4,5.1,1.9hz,1h),2.10(s,1h),1.68(dq,j＝8.1,5.6hz,1h),1.49(s,9h)ppm。esi m/z 1047.2(m h)
。
[0261]
15
‑
18的通用制备方法:
[0262][0263]
向(2s,4r)
‑1‑
((s)
‑2‑
氨基
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(10)(1.0当量)在dcm的溶液中依次加入相应的羧酸(1.1当量)、三乙胺和hatu(1.1当量)。室温下搅拌过夜后，将该混合物浓缩，并经硅胶色谱纯化，得到化合物11
‑
14。
[0264]
向11
‑
14的甲醇溶液中加入2n lioh水溶液(甲醇/lioh
水溶液
＝2/1v/v)。在50℃下搅拌2小时，将该混合物冷却，并用3n hcl将ph调至7。随后将该混合物用二氯甲烷(3x)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到化合物15
‑
18，其不经纯化直接用于下一步骤。
[0265]
化合物15:1h nmr(400mhz,cdcl3和cd3od)δ8.72(s,1h),8.05
–
7.89(m,1h),7.43
–
7.33(m,4h),7.24
–
7.08(m,1h),5.14
–
4.95(m,1h),4.73
–
4.40(m,3h),4.00
–
3.93(m,1h),3.76
–
3.59(m,1h),2.52(s,3h),2.38
–
2.05(m,6h),1.71
–
1.49(m,9h),1.04(s,9h)。
[0266]
化合物16:1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.72(s,1h),7.59(d,j＝7.8hz,1h),7.40
–
7.33(m,4h),6.92(d,j＝8.7hz,1h),5.15
–
4.98(m,1h),4.76
–
4.67(m,1h),4.62(d,j＝8.9hz,1h),4.52(s,1h),4.04(d,j＝11.2hz,1h),3.74
–
3.59(m,1h),2.51(s,3h),2.39
–
2.10(m,6h),1.66
–
1.45(m,7h),1.35
–
1.27(m,4h),1.03(s,9h)。
[0267]
19
‑
21的通用制备方法:
[0268][0269]
向化合物10(1当量)在dcm的溶液中依次加入三乙胺、羧酸(5当量)和hatu(1.1当量)。室温下搅拌过夜，将该混合物浓缩，并用硅胶色谱纯化，得到化合物19
‑
21。
[0270]
化合物19:1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),7.94(d,j＝8.2hz,1h),7.79(d,j＝7.7hz,1h),7.44
–
7.34(m,4h),5.13
–
5.03(m,1h),4.81
–
4.73(m,1h),4.51
–
4.38(m,2h),4.15(d,j＝11.4hz,1h),3.54(dd,j＝11.4,3.5hz,1h),2.64
–
2.37(m,8h),2.16
–
2.06(m,1h),1.47(d,j＝6.9hz,3h),1.05(s,9h)。
[0271]
化合物21:1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.71(s,1h),7.42(d,j＝8.2hz,2h),7.39(d,j＝8.2hz,2h),7.30
–
7.28(m,1h),7.04(d,j＝9.1hz,1h),5.14
–
5.08(m,1h),4.69(dd,j＝17.2,8.7hz,2h),4.54(s,1h),4.16(d,j＝11.5hz,1h),3.66(dd,j＝11.3,3.5hz,1h),2.48(s,3h),2.46(ddd,j＝12.8,7.9,4.5hz,1h),2.38
–
2.32(m,2h),2.23(dt,j＝8.5,6.3hz,2h),2.12(dd,j＝13.4,8.0hz,1h),1.68
–
1.55(m,4h),1.50(d,j＝6.9hz,3h),1.40
–
1.24(m,13h),1.05(s,9h)。esi ,m/z 657[m h]
。
[0272]
12
‑
28的通用制备方法:
[0273][0274]
以上反应流程中的“compoud”是指“化合物”，以下的反应流程中也是如此。
[0275]
向化合物9(1当量)在dcm的溶液中加入tfa(10当量)，室温下搅拌30分钟后，将所得混合物浓缩以除去tfa。将残余物再次溶于dcm中，并用三乙胺(3当量)、羧酸化合物(15、16、17、18、19、20或21)和hatu(1.1当量)在室温下处理过夜。随后将反应混合物浓缩，并用硅胶色谱纯化，得到化合物22
‑
28。
[0276]
实施例1:(2s,4r)
‑1‑
((s)
‑2‑
(4
‑
(4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2h)
‑
基)
‑4‑
氧代丁酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(22)
[0277]
化合物22获自化合物9和化合物15。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.71(d,j＝10.1hz,1h),8.33(d,j＝1.9hz,1h),8.15(ddd,j＝9.2,4.2,2.2hz,1h),7.95(d,j＝29.5hz,1h),7.67(dd,j＝18.5,8.9hz,2h),7.43
–
7.37(m,6h),7.32(dd,j＝7.9,6.9hz,2h),7.28
–
7.21(m,3h),7.06(d,j＝8.6hz,1h),6.89(d,j＝8.0hz,1h),6.86
–
6.77(m,3.5h),6.69(d,j＝8.6hz,0.5h),6.63(dd,j＝9.5,2.5hz,1h),5.12(dd,j＝13.4,6.9hz,1h),4.76(dt,j＝28.4,8.3hz,1h),4.62(d,j＝9.0hz,0.5h),4.46(s,0.5h),4.42
–
4.36(m,1h),4.25
‑
4.19(d,j＝17.7hz,0.5h),4.10(d,j＝17.6hz,0.5h),4.06
–
3.99(m,1h),3.92(d,j＝10.9hz,2h),3.88
–
3.76(m,1h),3.68(d,j＝2.1hz,4h),3.59
–
3.53(m,1.5h),3.33
–
3.18(m,4.5h),3.12(dd,j＝14.0,5.1hz,1h),3.04(ddd,j＝13.8,7.1,4.1hz,1.5h),2.95
–
2.79(m,3h),2.79
–
2.57(m,3h),2.51(dd,j＝8.9,4.4hz,3h),2.48
–
2.27(m,12h),2.18
–
2.10(m,2h),2.03
–
1.95(m,1h),1.70(dd,j＝13.6,7.0hz,1.5h),1.52(dd,j＝6.8,4.6hz,3h),1.07(d,j＝11.6hz,9h)。esi
,m/z 1474.4[m h]
。
[0278]
实施例2:(2s,4r)
‑1‑
((s)
‑2‑
(7
‑
(4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌
嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2h)
‑
基)
‑7‑
氧代庚酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(23)
[0279]
化合物23获自化合物9和化合物16。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.71(t,j＝7.6hz,1h),8.38
–
8.34(m,1h),8.15(d,j＝9.3hz,1h),7.67(d,j＝8.3hz,2h),7.53
–
7.37(m,8h),7.36
–
7.31(m,4h),7.08(d,j＝8.6hz,1h),7.04
–
7.00(m,2h),6.78(dd,j＝16.8,9.1hz,2h),6.65(t,j＝9.7hz,1h),6.27(dd,j＝18.1,9.8hz,1h),5.16
–
5.06(m,1h),4.82
–
4.73(m,1h),4.65
–
4.59(m,1h),4.53(d,j＝21.7hz,1h),4.26(s,1h),4.19
–
4.10(m,2h),3.94(s,1h),3.83
–
3.75(m,1h),3.73
–
3.55(m,6h),3.26(s,4h),3.13(dd,j＝13.9,5.0hz,1h),3.09
–
3.02(m,1h),2.93(d,j＝11.0hz,2h),2.56
–
2.48(m,5h),2.38(ddd,j＝24.8,13.2,7.2hz,11h),2.23
–
2.03(m,5h),1.76
–
1.69(m,2h),1.67
–
1.57(m,5h),1.52
–
1.47(m,3h),1.38(ddd,j＝21.8,14.7,7.4hz,2h),1.06(s,9h)。esi
,m/z 1515.4[m h]
。
[0280]
实施例3:(2s,4r)
‑1‑
((s)
‑2‑
(8
‑
(4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2h)
‑
基)
‑8‑
氧代辛酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(24)
[0281]
化合物24获自化合物9和化合物17。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.71(t,j＝8.1hz,1h),8.36(dd,j＝4.6,2.1hz,1h),8.15(dd,j＝9.2,2.1hz,1h),7.71(dd,j＝53.3,8.9hz,2h),7.55
–
7.36(m,7h),7.32(dd,j＝12.0,5.7hz,4h),7.12
–
6.94(m,3h),6.79(dd,j＝34.6,9.0hz,2h),6.64(t,j＝9.9hz,1h),6.28(d,j＝8.9hz,1h),5.17
–
5.05(m,1h),4.81
–
4.46(m,3h),4.32
–
4.10(m,3h),3.97
–
3.87(m,1h),3.86
–
3.72(m,2h),3.71
–
3.53(m,6h),3.24(s,4h),3.13(dd,j＝13.9,5.1hz,1h),3.05(ddd,j＝13.7,7.1,4.5hz,1h),2.96
–
2.89(m,2h),2.55
–
2.50(m,3h),2.46(s,2h),2.45
–
2.30(m,12h),2.16
–
2.08(m,2h),2.07(t,j＝7.7hz,1h),1.72
–
1.62(m,4h),1.57
–
1.46(m,4h),1.40
–
1.29(m,5h),1.07(d,j＝2.5hz,9h)。esi
,m/z 1529.8[m h]
。
[0282]
实施例4:(2s,4r)
‑1‑
((s)
‑2‑
(9
‑
(4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2h)
‑
基)
‑9‑
氧代壬酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(25)
[0283]
化合物25获自化合物9和化合物18。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.71(d,j＝9.9hz,1h),8.41
–
8.26(m,1h),8.14(t,j＝9.8hz,1h),7.71(dd,j＝84.6,8.9hz,2h),7.61
–
7.37(m,7h),7.36
–
7.30(m,4h),7.09(dd,j＝15.0,6.9hz,1h),7.03(t,j＝8.5hz,2h),6.79(dd,j＝31.8,9.0hz,2h),6.64(t,j＝9.1hz,1h),6.26(dd,j＝42.7,8.5hz,1h),5.18
–
5.07(m,1h),4.83
–
4.44(m,3h),4.33
–
4.10(m,3h),3.87(dd,j＝29.7,22.3hz,2h),3.78
–
3.47(m,7h),3.24(d,j＝4.3hz,4h),3.13(dd,j＝13.9,5.0hz,1h),3.05(dd,j＝13.8,7.1hz,1h),2.93(d,j＝10.6hz,2h),2.54(s,3h),2.46(s,2h),2.39(ddd,j＝20.9,11.9,6.4hz,14h),2.17
–
2.10(m,2h),2.06
–
1.98(m,1h),1.72
–
1.63(m,4h),1.51(dd,j＝12.9,6.9hz,3h),1.48
–
1.43(m,1h),1.39
–
1.31(m,5h),1.07(d,j＝7.9hz,9h)。esi
,m/z 1544.8[m h]
。
[0284]
实施例5:(2s,4r)
‑1‑
((s)
‑2‑
(10
‑
(4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌
嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2h)
‑
基)
‑
10
‑
氧代癸酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(26)
[0285]
化合物26获自化合物9和化合物19。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.70(d,j＝6.2hz,1h),8.39
–
8.25(m,1h),8.13(t,j＝10.4hz,1h),7.74(dd,j＝94.6,8.9hz,2h),7.53
–
7.37(m,6h),7.33(dt,j＝9.9,8.2hz,5h),7.08(t,j＝8.6hz,1h),7.03(t,j＝7.7hz,2h),6.78(dd,j＝19.5,9.1hz,2h),6.64(t,j＝8.9hz,1h),6.36
–
6.16(m,1h),5.12(dd,j＝14.9,7.6hz,1h),4.86
–
4.47(m,3h),4.32
–
4.19(m,2h),4.14(dt,j＝24.4,10.4hz,1h),3.97(dt,j＝22.9,8.4hz,2h),3.74
–
3.58(m,7h),3.29
–
3.19(m,4h),3.12(dd,j＝13.8,5.1hz,1h),3.05(dd,j＝13.8,7.1hz,1h),2.94(s,2h),2.54(s,3h),2.48
–
2.29(m,14h),2.12(dd,j＝19.6,12.7hz,2h),1.75
–
1.58(m,6h),1.50(dd,j＝14.3,6.9hz,3h),1.43(d,j＝15.1hz,2h),1.38
–
1.29(m,5h),1.20
–
1.15(m,2h),1.07(d,j＝6.1hz,9h)。esi
,m/z 1557.6[m h]
。
[0286]
实施例6:(2s,4r)
‑1‑
((s)
‑2‑
(11
‑
(4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2h)
‑
基)
‑
11
‑
氧代十一烷酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(27)
[0287]
化合物27获自化合物9和化合物20。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.68(s,1h),8.31(dd,j＝33.0,1.8hz,1h),8.16
–
8.06(m,1h),7.73(dd,j＝74.2,8.9hz,2h),7.46
–
7.35(m,7h),7.35
–
7.28(m,5h),7.25(t,j＝4.7hz,1h),7.08
–
6.96(m,3h),6.76(dd,j＝15.5,9.0hz,2h),6.62(t,j＝9.7hz,1h),6.27(dd,j＝76.0,8.7hz,1h),5.13
–
5.06(m,1h),4.82
–
4.48(m,3h),4.17(ddd,j＝33.1,22.7,13.3hz,3h),3.91(s,1h),3.83
–
3.71(m,2h),3.70
–
3.56(m,6h),3.22(s,4h),3.10(dd,j＝13.9,5.1hz,1h),3.03(dd,j＝13.8,7.1hz,1h),2.91(s,2h),2.51(d,j＝6.8hz,3h),2.46
–
2.27(m,14h),2.14
–
2.03(m,4h),1.73
–
1.60(m,4h),1.48(dd,j＝10.4,7.1hz,3h),1.34(dt,j＝22.5,7.4hz,4h),1.27(s,2h),1.19(d,j＝7.0hz,2h),1.16
–
1.07(m,3h),1.05(d,j＝9.7hz,9h)。esi
,m/z 1571[m h]
。
[0288]
实施例7:(2s,4r)
‑1‑
((s)
‑2‑
(12
‑
(4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2h)
‑
基)
‑
12
‑
氧代十二烷酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(28)
[0289]
化合物28获自化合物9和化合物21.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.69(s,1h),8.33(dd,j＝31.9,1.8hz,1h),8.17
–
8.08(m,1h),7.76(dd,j＝63.9,8.9hz,2h),7.46
–
7.36(m,7h),7.35
–
7.29(m,5h),7.10
–
6.94(m,3h),6.77(t,j＝8.2hz,2h),6.64(t,j＝9.9hz,1h),6.45
–
6.19(m,1h),5.14
–
5.05(m,1h),4.82
–
4.68(m,2h),4.54(s,1h),4.23(dd,j＝34.1,17.2hz,2h),4.14(dd,j＝11.9,4.6hz,1h),3.98
–
3.86(m,2h),3.66(ddd,j＝16.1,14.1,11.1hz,7h),3.25(s,4h),3.12(dd,j＝13.8,5.0hz,1h),3.04(dd,j＝13.8,7.1hz,1h),2.93(s,2h),2.54(d,j＝4.1hz,3h),2.38(td,j＝27.5,14.1hz,14h),2.17
–
2.07(m,4h),1.75
–
1.56(m,5h),1.49(d,j＝6.9hz,3h),1.46(d,j＝6.2hz,2h),1.39
–
1.30(m,,4h),1.24
–
1.19(m,2h),1.18
–
1.10(m,4h),1.07(d,j＝9.1hz,9h)。esi
,m/z 1585[m h]
。
[0290]
31
‑
32的通用制备方法:
[0291][0292]
0℃下向醇化合物28或30(1当量)在dcm的溶液中加入三光气(0.5当量)和吡啶(1当量)，将所得混合物加温至室温，并搅拌2小时。随后将该混合物用乙酸乙酯稀释，并用hcl水溶液、盐水洗涤，并经硫酸钠干燥。浓缩该混合物，分别得到对应产物31和32，作为残余物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
[0293]
33
‑
34的通用制备方法:
[0294][0295]
向氯化物化合物31或32(2当量)在dcm的溶液中加入化合物9(1当量)和dipea(6当量)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，并浓缩，得到残余物，将其在硅胶色谱上纯化，分别得到对应产物33和34。
[0296]
化合物33.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.35(s,1h),8.12(d,j＝8.8hz,1h),7.67(d,j＝24.4hz,2h),7.37(d,j＝7.4hz,2h),7.33
–
7.27(m,5h),7.10
–
i 7.03(m,1h),7.01(d,j＝8.4hz,2h),6.79(s,2h),6.61(d,j＝9.3hz,1h),4.34
–
4.19(m,2h),4.12(s,2h),4.01(s,2h),3.90(s,1h),3.75
–
3.72(m,2h),3.66(dd,j＝14.8,9.6hz,12h),3.57(s,2h),3.26(s,4h),3.10(dd,j＝13.9,5.0hz,1h),3.02(dd,j＝13.9,7.2hz,1h),2.90(s,2h),2.49
–
2.24(m,12h),2.19
–
2.06(m,1h),1.75
–
1.62(m,1h),1.47(s,9h)；esi m/z 1237.3[m h]
。
[0297]
化合物34.1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.33(d,j＝1.6hz,1h),8.00(dd,j＝12.0,5.1hz,1h),7.86(s,2h),7.38(dd,j＝6.3,5.0hz,2h),7.32
–
7.27(m,5h),7.04
–
6.98(m,2h),6.86(s,1h),6.77(d,j＝8.0hz,2h),6.51(dd,j＝9.3,5.7hz,1h),4.31
–
4.26(m,2h),4.12(s,2h),4.02(s,2h),3.88
–
3.80(m,1h),3.76
–
3.72(m,2h),3.70
–
3.62(m,14h),3.62
–
3.59(m,4h),3.22(s,4h),3.08(dd,j＝13.8,4.8hz,1h),2.95(dd,j＝13.8,7.8hz,1h),
2.89(s,2h),2.41(s,2h),2.40
–
2.30(m,10h),2.16
–
2.07(m,2h),1.65
–
1.61(m,1h),1.47(s,9h)；esi m/z 1281.3[m h]
。
[0298]
35
‑
36的通用制备方法:
[0299][0300]
向化合物33或34(1当量)在thf的溶液中加入4n hcl溶液(在1,4
‑
二噁烷中)。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后减压浓缩，得到残余物，随后将其用三乙胺(3当量)、化合物10(1当量)和hatu(1.1当量)在dcm中的溶液处理过夜，分别得到化合物35和36。
[0301]
实施例8:(s)
‑
13
‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
羰基)
‑
14,14
‑
二甲基
‑
11
‑
氧代
‑
3,6,9
‑
三氧杂
‑
12
‑
氮杂十五烷基4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2h)
‑
甲酸酯(35)
[0302]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.71(s,1h),8.36(s,1h),8.14(d,j＝9.0hz,1h),7.77
–
7.70(m,2h),7.58
–
7.52(m,1h),7.40(ddd,j＝9.1,8.2,6.4hz,6h),7.33(dd,j＝9.8,4.6hz,5h),7.29(d,j＝1.2hz,1h),7.08(d,j＝8.5hz,1h),7.05
–
7.01(m,2h),6.80(d,j＝7.3hz,2h),6.65(d,j＝8.9hz,1h),5.13(dd,j＝13.2,6.0hz,1h),4.79(s,1h),4.67(s,1h),4.56(s,1h),4.33(dt,j＝8.9,5.8hz,3h),4.27
–
4.17(m,1h),4.15(s,2h),4.01(p,j＝5.0hz,2h),3.93(s,1h),3.74(d,j＝4.2hz,2h),3.72
–
3.64(m,10h),3.62
–
3.53(m,2h),3.31
–
3.22(m,4h),3.13(dd,j＝13.9,5.1hz,1h),3.05(dd,j＝13.9,7.1hz,1h),2.93(s,2h),2.52(s,3h),2.45(s,2h),2.43
–
2.33(m,10h),2.18
–
2.09(m,2h),1.51(d,j＝6.9hz,3h),1.39
–
1.35(m,4h),1.09(s,9h)。esi
,m/z 1607.5[m h]
。
[0303]
实施例9:(s)
‑
16
‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
羰基)
‑
17,17
‑
二甲基
‑
14
‑
氧代
‑
3,6,9,12
‑
四氧杂
‑
15
‑
氮杂十八烷
基4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2h)
‑
甲酸酯(36)
[0304]1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.70(s,1h),8.35(s,1h),8.13(dd,j＝9.2,2.0hz,1h),7.76(s,1h),7.73
–
7.64(m,1h),7.40(dt,j＝17.9,8.4hz,6h),7.36
–
7.31(m,6h),7.06(d,j＝8.6hz,1h),7.03(d,j＝8.4hz,2h),6.79(d,j＝8.5hz,2h),6.63(d,j＝9.3hz,1h),5.16
–
5.06(m,1h),4.77(t,j＝7.9hz,1h),4.66(s,1h),4.54(s,1h),4.36
–
4.28(m,2h),4.16(d,j＝18.6hz,3h),3.97(s,1h),3.92(dd,j＝7.7,4.2hz,2h),3.75(dd,j＝8.3,3.5hz,2h),3.68(dd,j＝10.6,5.1hz,12h),3.59(s,4h),3.27(d,j＝4.7hz,4h),3.12(dd,j＝13.9,5.0hz,1h),3.04(dd,j＝13.9,7.3hz,1h),2.92(s,2h),2.53(s,3h),2.44(s,2h),2.37(dd,j＝12.0,6.3hz,8h),2.34
–
2.29(m,2h),2.12(dd,j＝18.1,12.5hz,2h),1.74
–
1.64(m,4h),1.49(d,j＝6.9hz,3h),1.35(t,j＝7.3hz,2h),1.09(s,9h)。esi
,m/z 1651[m h]
。
[0305]
制备38:
[0306][0307]
0℃下向化合物37(7.05g,27.54mmol)在thf(90ml)的溶液中分批加入nah(3.3g,82.62mmol)，并将该混合物在相同温度下搅拌1小时。将无水的me2co3(7.4g,82.62mmol)加入该混合物，并将该溶液在回流下加热3小时。用饱和nh4cl溶液在0℃下猝灭反应，并减压除去thf。将残余物用etoac稀释，并用水和盐水洗涤。将有机部分用无水na2so4干燥，并减压除去溶剂。将粗物质经快速色谱纯化(己烷/etoac＝10:1)，得到38(5.1g,16.5mmol)，60％产率。1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ12.15(s,1h),3.75(s,3h),3.35(d,j＝9.6hz,1h),3.28(d,j＝9.5hz,1h),2.28(ddd,j＝7.4,5.4,1.3hz,2h),2.12(dt,j＝15.9,1.7hz,1h),1.94
–
1.90(m,1h),1.62(dt,j＝13.2,7.4hz,1h),1.40(ddt,j＝13.4,6.1,1.3hz,1h),0.90(s,3h),0.89(s,9h),0.02(d,j＝1.4hz,6h)ppm。
[0308]
制备39:
[0309][0310]
在
‑
78℃下向搅拌中的化合物38(5.1g,16.5mmol)在dcm(65ml)的溶液中加入dipea(14.5ml,82.5mmol)，并将该混合物在相同温度下搅拌0.5小时。将tf2o(4.2ml,24.75mmol)加入反应混合物中，并将其在室温下搅拌10小时。将该反应物用dcm(100ml)稀释，并用水猝灭。将有机部分用稀hcl、然后用盐水溶液洗涤。将有机部分用无水na2so4干燥，并真空除去溶剂。将粗物质经快速色谱纯化(己烷/etoac＝10:1)，得到纯的三氟甲磺酸酯39(6.6g,14.8mmol)90％产率。1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ3.80(s,3h),3.37(d,j＝9.7hz,1h),3.30(d,j＝9.6hz,1h),2.41(ddd,j＝15.4,7.2,3.0hz,3h),2.20
–
2.15(m,1h),1.77
–
1.71(m,1h),1.47(ddd,j＝11.9,8.2,5.3hz,1h),0.93(s,3h),0.89(s,9h),0.03(s,6h)ppm。
[0311]
制备40:
[0312][0313]
向三氟甲磺酸酯39(6.6g,14.8mmol)在甲苯(28ml)和etoh(14.8ml)的溶液中加入2n na2co3溶液(14.8ml)。将上述化合物用氩气冲扫15分钟，并加入4
‑
氯苯基硼酸(3g,19.24mmol)和pd(pph3)4(170mg,0.148mmol)。将该混合物加热至90℃，且反应在7小时内完成。真空除去乙醇，并将反应物用etoac(150ml)稀释。将上述混合物用水和盐水溶液洗涤。将有机部分经无水na2so4干燥，并真空除去溶剂。将粗物质经快速色谱纯化(己烷/etoac＝10:1)得到纯的酯40(5.1g,12.58mmol)，85％产率。1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ7.28(d,j＝8.4hz,2h),7.06(d,j＝8.4hz,2h),3.45(s,3h),3.40(d,j＝9.5hz,1h),3.34(d,j＝9.5hz,1h),2.38
–
2.30(m,3h),2.14
–
2.09(m,1h),1.67(dt,j＝13.9,7.2hz,1h),1.43(dtd,j＝12.9,5.6,1.4hz,1h),0.95(s,3h),0.90(s,9h),0.04(d,j＝2.7hz,6h)ppm。
[0314]
制备41:
[0315][0316]
‑
78℃下向酯40(5.1g,12.58mmol)在甲苯(48ml)的溶液中加入dibal
‑
h(1m，在甲苯中,28ml)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。将反应物用50ml甲苯稀释，并通过在0℃下逐滴加入rochelle盐的饱和溶液猝灭。然后将反应物经硅藻土过滤，并将滤液用无水na2so4干燥，真空浓缩。粗物质经快速色谱纯化(己烷/etoac＝3:1)，得到纯的醇41(4.3g,11.32mmol)，90％产率。1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ7.29(d,j＝8.4hz,2h),7.08(d,j＝8.4hz,2h),3.92(d,j＝3.9hz,2h),3.42
–
3.32(m,2h),2.31
–
2.23(m,2h),2.21
–
2.15(m,1h),1.95
–
1.89(m,1h),1.63(ddd,j＝13.0,8.0,6.6hz,1h),1.42(ddt,j＝12.9,5.8,1.3hz,1h),0.95(s,3h),0.91(s,9h),0.05(s,6h)ppm。
[0317]
制备42:
[0318][0319]
0℃下向搅拌中的醇41(4.3g,11.32mmol)的dcm(55ml)溶液中加入三乙胺(3.1ml,22.64mmol)，随后加入甲磺酰氯(1.3ml,17mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时，随后用饱和nahco3猝灭。将反应物用50ml dcm稀释，并将有机部分用水、然后用盐水洗涤。将有机部分用无水na2so4干燥，并真空除去溶剂，得到粗产物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
[0320]
将上述粗的甲磺酸酯溶于dmf(25ml)，然后加入k2co3(3.1g,22.64mmol)和4
‑
(哌嗪
‑1‑
基)苯甲酸乙酯(3.4g,14.71mmol)。将该混合物在75℃搅拌24小时。起始材料消耗后(用tlc监测)，将该混合物恢复至室温，并用150ml etoac稀释，并用水(25ml
×
3)和盐水溶液连续洗涤。将有机部分用无水na2so4干燥，并真空除去溶剂。粗物质经快速色谱纯化(己烷/etoac＝2:1)，得到标题化合物42(5.0g g,8.49mmol)，两个步骤75％产率。1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ7.90(d,j＝9.0hz,2h),7.27(d,j＝8.4hz,2h),7.00(d,j＝8.4hz,2h),6.81(d,j＝9.0hz,2h),4.32(q,j＝7.1hz,2h),3.41
–
3.33(m,2h),3.25(t,j＝5.1hz,4h),2.80(s,2h),2.39
–
2.32(m,4h),2.28
–
2.19(m,2h),2.17
–
2.11(m,1h),1.94
–
1.89(m,1h),1.63(ddd,j＝13.2,8.6,6.4hz,1h),1.46
–
1.40(m,1h),1.36(t,j＝7.1hz,3h),0.94(s,3h),0.91(s,9h),0.05(d,j＝0.9hz,6h)ppm。
[0321]
制备43:
[0322][0323]
将化合物42(5.0g g,8.49mmol)溶于40ml thf中，随后加入3n hcl(10ml)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。起始材料消耗后(用tlc监测)，通过加入饱和nahco3溶液将ph调至7。减压除去thf，并将该混合物与etoac(200ml)混合。将有机部分用水和盐水溶液洗涤。将有机部分用无水na2so4干燥，并真空除去溶剂。粗物质不经进一步纯化直接用于下一步骤。
[0324]
0℃下向搅拌中的粗的醇在dcm(35ml)的溶液中加入三乙胺(2ml,15.28mmol)，然后加入甲磺酰氯(0.88ml,11.46mmol)。将反应物在室温下搅拌3小时，然后用饱和nahco3猝灭。将反应物用40ml dcm稀释，并将有机部分用水、然后用盐水洗涤。将有机部分用无水na2so4干燥，并真空除去溶剂，得到粗产物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
[0325]
将来自前述反应的粗的甲磺酸酯在dmf(14ml)的溶液中加入nan3(988mg,15.2mmol)和ki(催化量)。将上述混合物加热至120℃持续12小时。反应完成后，将该混合物
用etoac(150ml)稀释，并用水(20ml
×
3)和盐水溶液连续洗涤。将有机部分用无水na2so4干燥，并真空除去溶剂.粗物质经快速色谱纯化(己烷:etoac＝2:1)，得到43(3.48g,6.87mmol)，三个步骤81％产率。1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ7.90(d,j＝9.0hz,2h),7.28(d,j＝8.4hz,2h),6.99(d,j＝8.4hz,2h),6.81(d,j＝9.0hz,2h),4.32(q,j＝7.1hz,2h),3.29
–
3.25(m,4h),3.22(d,j＝11.8hz,2h),2.80(s,2h),2.35(t,j＝5.1hz,4h),2.31
–
2.23(m,2h),2.17
–
2.12(m,1h),2.05
–
2.01(m,1h),1.62(dt,j＝13.7,6.9hz,1h),1.54
–
1.48(m,1h),1.36(t,j＝7.1hz,3h),1.04(s,3h)。
[0326]
制备44:
[0327][0328]
向搅拌中的叠氮化物43(3.48g,6.87mmol)在thf(24ml)和水(4ml)的溶液中加入三苯基膦(3.6g,13.7mmol)，并将反应物在室温下搅拌3小时。向该混合物中加入boc2o(2.2g,10.3mmol)和nahco3(1.7g,20.6mmol)，并将该混合物搅拌12小时。反应完成后，减压除去thf，并将该反应物用etoac(150ml)稀释。将有机部分用水和盐水溶液洗涤。将有机溶液用无水na2so4干燥，并真空除去溶剂。粗物质经快速色谱纯化(己烷:etoac＝4:1)，得到纯的酯44(3.1g,5.4mmol)，80％产率。1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ7.91
–
7.87(m,2h),7.29
–
7.26(m,2h),7.01
–
6.97(m,2h),6.83
–
6.77(m,2h),4.74(t,j＝6.4hz,1h),4.31(q,j＝7.1hz,2h),3.25(t,j＝5.1hz,4h),3.13(dd,j＝13.5,7.0hz,1h),3.05(dd,j＝13.5,6.0hz,1h),2.79(t,j＝10.3hz,2h),2.38
–
2.22(m,6h),2.10(d,j＝17.5hz,1h),1.98(d,j＝17.3hz,2h),1.58
–
1.49(m,2h),1.43(s,9h),1.36(t,j＝7.1hz,3h),0.97(s,3h)。
[0329]
制备45:
[0330][0331]
向搅拌中的化合物44(291mg,0.5mmol)在meoh(5ml)和thf(1ml)的溶液中加入lioh.h2o(42mg,1mmol)在h2o(1ml)中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌10小时。起始材料消耗后，用1n hcl将反应物的ph调至6。从混合物中除去有机溶剂，并将粗物质用etoac(150ml)稀释。将有机部分用水和盐水溶液洗涤。将有机溶液用无水na2so4干燥，并真空除去溶剂。该粗的粉末不经进一步纯化直接用于下一步骤。
[0332]
向搅拌中的粗的酸在dcm(5ml)的溶液中连续加入(r)
‑4‑
((4
‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(221mg,0.4mmol)、edci.hcl(238mg,
1.25mmol)和dmap(152mg,1.25mmol)。将该混合物在室温下搅拌12小时。该胺消耗完后，真空除去dcm，并将该粗物质直接加载到柱子中，并经快速色谱纯化(dcm/meoh＝95:7)，得到45(368mg,0.34mmol)，相对于胺是85％产率。ms(esi):[m h]
＝1089.1
[0333]
制备46:
[0334][0335]
向搅拌中的化合物45(368mg,0.34mmol)在dcm(5ml)的溶液中加入4n hcl在二噁烷中的溶液(0.34ml,1.36mmol)，并将该混合物在室温下搅拌5小时。起始材料消耗后，真空除去溶剂，并将剩余白色粉末用et2o(3ml)洗涤。该hcl盐46不经进一步纯化直接使用。ms(esi):[m h]
＝989.1。
[0336]
49
‑
56的通用制备方法:
[0337]
[0338]
实施例10:n1‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
n6‑
((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)己二酰二胺(49)
[0339]
室温下向搅拌中的46(12mg,0.011mmol)和酸47(7mg,0.012mmol)在dcm(1ml)的溶液中加入三甲胺(0.01ml,0.066mmol)和hatu(5mg,0.012mmol)。将反应物在相同温度下搅拌8小时。反应完全后，真空除去溶剂，并将粗产物经快速柱色谱纯化(dcm:meoh:tea＝96:3:1)。将产物从柱中获得后，将该化合物与15ml dcm混合，并用饱和nh4cl洗涤。将有机部分用na2so4干燥，并真空蒸发dcm，得到化合物49，为纯的白色固体(7.71mg,0.005mmol)。1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ8.67(s,1h),8.33(d,j＝2.2hz,1h),8.06(d,j＝9.4hz,1h),7.69(dd,j＝8.7,6.3hz,2h),7.47
–
7.44(m,1h),7.39
–
7.35(m,6h),7.33
–
7.28(m,4h),7.25
–
7.22(m,1h),7.01(dd,j＝8.3,1.8hz,2h),6.96(d,j＝8.6hz,1h),6.62(d,j＝9.2hz,3h),5.09(t,j＝7.2hz,1h),4.74(q,j＝8.4hz,1h),4.61(dd,j＝9.0,2.9hz,1h),4.47(s,1h),4.09(t,j＝9.3hz,1h),3.90(s,1h),3.65(d,j＝10.1hz,5h),3.57(d,j＝11.1hz,1h),3.35(s,6h),3.11(dd,j＝13.8,5.1hz,2h),3.03
–
2.99(m,1h),2.49(d,j＝2.1hz,3h),2.44(d,j＝5.4hz,3h),2.35(d,j＝15.4hz,7h),2.20
–
2.14(m,3h),2.14
–
2.06(m,5h),2.00(d,j＝7.4hz,2h),1.67(dd,j＝14.3,7.6hz,2h),1.54(t,j＝6.9hz,5h),1.46(d,j＝7.0hz,5h),1.29
–
1.23(m,3h),1.03(s,9h),0.99(d,j＝2.9hz,3h)。
[0340]
实施例11:n1‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
n7‑
((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)庚二酰胺(50)
[0341]
除了将酸47用酸15代替之外，使用与实施例10相同的方法合成，47％产率。1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ8.70(d,j＝1.3hz,1h),8.36(t,j＝2.5hz,1h),8.10(ddd,j＝9.3,4.9,2.3hz,1h),7.72(dd,j＝14.0,8.6hz,2h),7.46(d,j＝2.8hz,1h),7.43
–
7.38(m,6h),7.33(dd,j＝3.1,1.7hz,3h),7.28(s,1h),7.05
–
7.02(m,2h),7.02
–
6.98(m,1h),6.65(d,j＝9.6hz,3h),6.36(s,1h),5.12(t,j＝7.2hz,1h),4.77(dd,j＝8.2,5.6hz,1h),4.70(d,j＝8.9hz,1h),4.66(d,j＝8.8hz,1h),4.52(s,1h),4.13(q,j＝8.8,6.6hz,1h),3.93(s,1h),3.71
–
3.65(m,4h),3.62
–
3.59(m,1h),3.31(d,j＝14.6hz,6h),3.13(dd,j＝13.8,5.1hz,2h),3.05
–
3.01(m,1h),2.53(s,3h),2.45(s,4h),2.41
–
2.32(m,7h),2.23
–
2.16(m,4h),2.13(s,4h),2.08
–
2.00(m,3h),1.73
–
1.66(m,2h),1.57(d,j＝7.6hz,4h),1.50(dd,j＝6.9,3.4hz,5h),1.36
–
1.30(m,2h),1.24
–
1.19(m,2h),1.06(d,j＝3.9hz,9h),1.01(d,j＝7.5hz,3h)。
[0342]
实施例12:n1‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
n8‑
((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)辛二酰胺
(51)
[0343]
除了将酸47用酸16代替之外，使用与实施例10相同的方法合成，51％产率。1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ8.67(s,1h),8.32
–
8.29(m,1h),8.11
–
8.07(m,1h),7.75(d,j＝8.6hz,1h),7.72(d,j＝8.6hz,1h),7.41
–
7.36(m,6h),7.32
–
7.29(m,3h),7.24(s,1h),7.00(dd,j＝8.4,1.6hz,4h),6.72(d,j＝8.5hz,2h),6.62(d,j＝9.1hz,1h),6.30(s,1h),6.24(s,1h),5.11
–
5.09(m,1h),4.74(t,j＝7.5hz,2h),4.69(d,j＝8.9hz,1h),4.51(s,1h),4.15(d,j＝11.5hz,1h),3.90(s,1h),3.65(s,4h),3.58(d,j＝11.4hz,1h),3.22(s,6h),3.13
–
3.08(m,2h),3.02(dd,j＝13.9,7.1hz,2h),2.51(d,j＝4.8hz,4h),2.42(s,3h),2.35(s,3h),2.30(s,4h),2.14
–
2.08(m,4h),2.04(s,3h),1.63(s,7h),1.48(d,j＝7.0hz,4h),1.41(d,j＝7.2hz,3h),1.19
–
1.11(m,5h),1.05(d,j＝3.6hz,9h),0.99(d,j＝3.1hz,3h)。
[0344]
实施例13:n1‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
n9‑
((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)壬二酰胺(52)
[0345]
除了将酸47用酸17代替之外，使用与实施例10相同的方法合成，54％产率。1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ8.70(s,1h),8.33(dd,j＝5.2,2.2hz,1h),8.12
–
8.09(m,1h),7.77(dd,j＝13.2,8.6hz,2h),7.48
–
7.45(m,1h),7.43
–
7.38(m,6h),7.34
–
7.31(m,4h),7.04
–
7.01(m,3h),6.71(s,2h),6.64(dd,j＝9.7,3.6hz,1h),6.35(d,j＝9.5hz,1h),5.12(td,j＝7.2,4.0hz,1h),4.78
–
4.73(m,2h),4.53(s,1h),4.15(d,j＝10.3hz,1h),3.93(s,2h),3.67(d,j＝7.9hz,5h),3.62(d,j＝11.4hz,1h),3.25(s,6h),3.13(dd,j＝13.8,5.0hz,2h),3.04(dd,j＝13.9,7.2hz,2h),2.54(s,3h),2.46(d,j＝8.7hz,4h),2.35(s,6h),2.19
–
2.11(m,5h),1.70(d,j＝6.8hz,5h),1.57(d,j＝8.9hz,6h),1.53
–
1.48(m,3h),1.45
–
1.39(m,3h),1.24
–
1.19(m,4h),1.13(s,5h),1.07(d,j＝2.0hz,9h),1.01(s,3h)。
[0346]
实施例14:n1‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
n
10
‑
((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)癸二酰胺(53)
[0347]
除了将酸47用酸18代替之外，使用与实施例10相同的方法合成，55％产率。1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ8.70(s,1h),8.33(d,j＝1.9hz,1h),8.11
–
8.09(m,1h),7.77
–
7.73(m,2h),7.43
–
7.37(m,7h),7.34
–
7.31(m,4h),7.04
–
7.00(m,3h),6.70(d,j＝8.5hz,2h),6.64(d,j＝9.2hz,1h),6.32(dd,j＝14.7,8.9hz,1h),5.11(td,j＝7.3,3.9hz,1h),4.78
–
4.68(m,3h),4.53(s,1h),4.16(d,j＝11.5hz,1h),3.92(s,1h),3.68(q,j＝5.8,5.3hz,4h),3.64
–
3.60(m,1h),3.32(s,1h),3.25(s,5h),3.13(dd,j＝13.8,5.0hz,3h),3.04(dd,j＝13.8,7.2hz,2h),2.54(s,4h),2.45(s,3h),2.35(s,6h),2.22
–
2.17(m,3h),2.17
–
2.10(m,5h),1.69(dd,j＝14.5,8.0hz,3h),1.58(dt,j＝22.9,8.2hz,5h),1.50(t,j＝6.5hz,4h),1.45(d,j＝8.0hz,1h),1.23(s,4h),1.15(dd,j＝14.4,6.8hz,6h),1.08(s,9h),1.01(d,j＝4.1hz,3h)。
[0348]
实施例15:n1‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
n
11
‑
((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)十一烷二酰胺(54)
[0349]
除了将酸47用酸20代替之外，使用与实施例10相同的方法合成，51％产率。1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ8.67(s,1h),8.30(d,j＝3.4hz,1h),8.10(dd,j＝9.4,2.3hz,1h),7.74(dd,j＝15.9,8.6hz,3h),7.41
–
7.35(m,6h),7.30(ddt,j＝10.8,6.3,4.5hz,6h),7.17(d,j＝7.9hz,1h),7.00(dd,j＝8.2,1.4hz,4h),6.71(t,j＝8.0hz,2h),6.62(d,j＝9.3hz,1h),6.38(s,1h),6.31(d,j＝8.9hz,1h),5.08(dt,j＝10.8,7.1hz,2h),4.73
–
4.68(m,3h),4.52(s,1h),4.15
–
4.10(m,2h),3.90(s,2h),3.66(m,5h),3.60(dd,j＝11.5,3.5hz,2h),3.23(m,7h),3.12
–
3.08(m,2h),3.02(dd,j＝13.9,7.2hz,2h),2.51(d,j＝1.8hz,4h),2.42(s,4h),2.30(s,9h),2.22
–
2.16(m,4h),2.13
–
2.07(m,3h),1.48
–
1.39(m,8h),1.16(m,4h),1.05(d,j＝1.6hz,9h),0.99(s,3h)。
[0350]
实施例16:n1‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
n
12
‑
((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)十二烷二酰胺(55)
[0351]
除了将酸47用酸21代替之外，使用与实施例10相同的方法合成，相对于胺1是50％产率。1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ8.67(s,1h),8.31(t,j＝2.7hz,1h),8.10
–
8.08(m,1h),7.74(d,j＝8.5hz,2h),7.40
–
7.33(m,6h),7.32
–
7.26(m,6h),7.04
–
6.98(m,3h),6.69(d,j＝8.6hz,2h),6.62(d,j＝9.3hz,1h),6.33(s,1h),5.11
–
5.05(m,2h),4.70(ddd,j＝12.5,8.4,4.4hz,3h),4.51(s,1h),4.17
–
4.09(m,2h),3.91(s,1h),3.66(s,4h),3.60(dd,j＝11.5,3.5hz,2h),3.32
–
3.17(m,7h),3.12
–
3.07(m,2h),3.02(dd,j＝13.9,7.2hz,2h),2.51(d,j＝1.2hz,4h),2.43(s,3h),2.34(d,j＝22.9hz,6h),2.18(d,j＝9.6hz,5h),2.09(t,j＝10.1hz,4h),1.61(d,j＝7.2hz,5h),1.51(t,j＝9.0hz,5h),1.46(dd,j＝7.0,1.5hz,3h),1.41(t,j＝7.3hz,2h),1.18
–
1.11(m,7h),1.05(s,9h),0.99(s,3h)。
[0352]
实施例17:n1‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
n
13
‑
((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)十三烷二酰胺(56)
[0353]
除了将酸47用酸48代替之外，使用与实施例10相同的方法合成，52％产率。1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ8.67(s,1h),8.32(d,j＝2.0hz,1h),8.08(dt,j＝9.3,2.1hz,1h),7.72(d,j＝8.5hz,2h),7.41
–
7.33(m,7h),7.32
–
7.27(m,5h),7.00(d,j＝7.7hz,3h),6.67(d,j＝8.5hz,2h),6.62(d,j＝9.3hz,1h),6.29(d,j＝8.8hz,1h),5.07(t,j＝7.2hz,1h),4.72
–
4.69(m,1h),4.65(dd,j＝8.9,1.7hz,1h),4.51(d,j＝4.0hz,1h),4.13(d,j＝11.4hz,1h),3.90(s,1h),3.66(s,4h),3.62
–
3.58(m,1h),3.27(s,4h),3.18(s,2h),3.10(dd,j＝13.9,
5.1hz,2h),3.02(dd,j＝13.8,7.2hz,2h),2.51(m,6h),2.38(m,8h),2.18(m,8h),2.09
–
2.02(m,3h),1.68(s,2h),1.60(d,j＝6.2hz,3h),1.53(d,j＝7.7hz,4h),1.46(dd,j＝6.9,1.9hz,3h),1.23(d,j＝7.2hz,2h),1.15(d,j＝7.2hz,12h),1.05(s,9h),1.01
–
0.96(m,3h)。
[0354]
59
‑
60的通用制备方法:
[0355][0356]
实施例18:n1‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
n
14
‑
((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)
‑
3,6,9,12
‑
四氧杂十四烷二酰胺(59)
[0357]
除了将酸47用酸57代替之外，使用与实施例10相同的方法合成，52％产率。1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ8.68(s,1h),8.34(d,j＝2.3hz,1h),8.11(dd,j＝9.4,2.3hz,1h),7.68
–
7.66(m,2h),7.52(d,j＝7.5hz,1h),7.41
–
7.35(m,7h),7.32
–
7.27(m,5h),7.05(d,j＝8.6hz,1h),7.00(d,j＝7.7hz,3h),6.76(d,j＝8.6hz,2h),6.62(d,j＝9.4hz,1h),5.10(dd,j＝14.2,7.0hz,2h),4.74(t,j＝8.0hz,1h),4.63(d,j＝8.1hz,1h),4.52(s,1h),4.14(d,j＝11.4hz,1h),4.04(s,3h),3.93(d,j＝6.4hz,3h),3.70
–
3.60(m,16h),3.25(m,5h),3.10(q,j＝7.2hz,4h),3.02(dd,j＝13.8,7.2hz,2h),2.49(d,j＝1.1hz,3h),2.35(m,4h),2.11(m,4h),2.01(d,j＝17.0hz,3h),1.71
–
1.66(m,3h),1.59
–
1.54(m,3h),1.47(s,2h),1.39(d,j＝7.4hz,4h),1.06(s,9h),0.99(d,j＝2.5hz,3h)。
[0358]
实施例19:n1‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
n
17
‑
((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)
‑
3,6,9,12,15
‑
五氧杂十七烷二酰胺(60)
[0359]
除了将酸47用酸58代替之外，使用与实施例10相同的方法合成，49％产率。1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ8.70(s,1h),8.35(s,1h),8.14(dd,j＝9.2,2.3hz,2h),7.70(dd,j＝9.0,3.9hz,2h),7.43
–
7.37(m,7h),7.33(d,j＝7.7hz,3h),7.31
–
7.29(m,2h),7.08(d,j＝
8.6hz,2h),7.02(d,j＝8.1hz,2h),6.79(d,j＝8.7hz,2h),6.64(d,j＝9.3hz,2h),5.13(d,j＝17.0hz,2h),4.77(s,2h),4.65(dd,j＝8.6,2.9hz,1h),4.54(s,1h),4.16(d,j＝11.4hz,1h),4.06(s,2h),4.00(d,j＝6.6hz,2h),3.95(dd,j＝15.5,8.4hz,3h),3.73
–
3.59(m,20h),3.37(s,2h),3.26(s,4h),3.04(dd,j＝13.9,7.2hz,3h),2.82(s,3h),2.54
–
2.51(m,3h),2.44(s,3h),2.37
–
2.32(m,4h),2.12(m,4h),2.04(t,j＝13.6hz,3h),1.50(d,j＝6.9hz,4h),1.09(s,9h),1.02(s,3h)。
[0360]
实施例20:4
‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
((6
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)氨基)己酰胺基)甲基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
n
‑
((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(62)
[0361][0362]
除了将酸47用酸61代替之外，使用与实施例10相同的方法合成，47％产率。1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ8.88(s,1h),8.36(d,j＝2.3hz,1h),8.06
–
8.02(m,1h),7.63(d,j＝8.5hz,2h),7.40
–
7.34(m,5h),7.31(ddd,j＝7.6,6.5,1.2hz,2h),7.25(s,1h),7.02(dt,j＝9.1,1.9hz,2h),6.97
–
6.89(m,2h),6.71(s,1h),6.66(d,j＝9.2hz,1h),6.41(s,1h),5.96(s,1h),4.93
–
4.81(m,1h),3.92(s,1h),3.66(s,5h),3.54(s,2h),3.21
–
3.08(m,4h),3.02(dd,j＝13.8,7.2hz,2h),2.94(s,3h),2.85(dd,j＝12.7,2.8hz,2h),2.73(d,j＝11.1hz,3h),2.49
–
2.28(m,11h),2.22(t,j＝7.4hz,3h),2.10(d,j＝11.6hz,3h),1.71
–
1.58(m,5h),1.54(d,j＝6.6hz,3h),1.34
–
1.15(m,3h),1.03
–
0.99(m,3h)。
[0363]
实施例21:细胞活力测定
[0364]
来自不同组织来源的癌细胞，包括急性淋巴母细胞白血病(molt4和rs4；11)、小细胞肺癌(nci
‑
h146或简单称为h146)和多发性骨髓瘤(ejm和h929)，与逐步增加浓度的实施例1
‑
21或abt
‑
263孵育72小时。通过基于四唑鎓的mts分析测定细胞活力。将5
×
104至1
×
105个悬浮细胞或3
×
103至5
×
103个贴壁细胞接种并在96孔板中处理72小时。使用graphpad prism计算单个药物的ec
50
值。
[0365]
实施例22:molt4细胞和人血小板中的蛋白质降解测定
[0366]
将molt4细胞与人血小板用逐步增加浓度的测试化合物培养16小时。收集细胞并
在补充有蛋白酶和磷酸酶抑制剂混合物的ripa裂解缓冲液中裂解。在预制的4
‑
20％sds
‑
page凝胶上分离等量的蛋白质(20μg/泳道)。蛋白质随后通过电泳转移到novex pvdf膜上。在封闭缓冲液(tbs
‑
t中5％脱脂奶粉)中将膜封闭，并在4℃下用一抗(以优化浓度)孵育过夜。在tbs
‑
t中洗涤三次后，将膜与适当的与hrp缀合的二抗在室温下孵育1小时。经过三次充分洗涤后，使用ecl western印迹检测试剂检测目标蛋白质，并用放射自显影(pierce biotech,rockford,il,美国)记录。bcl
‑
xl(目录号2762)、bcl
‑
2(目录号2872)、mcl
‑
1(目录号5453)和β
‑
肌动蛋白(目录号4970)的一抗从cell signaling technology购买。使用imagej软件测量相对条带强度，并相对于b
‑
肌动蛋白进行归一化。使用graphpad prism计算dc
50
(降解50％时的浓度)。
[0367]
实施例23:三元复合物测定
[0368]
为了检测由化合物诱导的三元复合物的形成，使用alphalisa分析检测由于bcl
‑
x
l
结合的受体珠和vhl
‑
或crbn
‑
结合的供体珠的接近而产生的发光信号。简而言之，在96孔pcr板上，将10μl 20nm 6
‑
his标记的bcl
‑
x
l
蛋白与10μl 20nm gst标记的vhl复合蛋白和10μl连续稀释的试验化合物混合。在室温孵育30分钟后，添加5μl 160μg/ml谷胱甘肽供体珠(perkinelmer)，并将混合物在黑暗中孵育15分钟。最后加入5μl 160μg/ml抗his受体珠粒，将混合物再孵育45分钟，然后转移至384孔白色optiplate(perkinelmer)的两个相邻孔(每个孔17μl)。发光信号是在安装有aphascreen滤光片立方体的biotek synergy neo2多模式平板读数器上检测的。所有试剂在25mm hepes、ph 7.5、100mm nacl、0.1％bsa和0.005％吐温20的分析缓冲液中稀释，然后孵育。
[0369]
结果
[0370]
本发明化合物诱导molt
‑
4和rs4细胞中bcl
‑
x
l
的降解
[0371]
表1证明了多种式(i)化合物对molt
‑
4和rs4细胞中bcl
‑
x
l
的降解，并且进一步如图1所示。
[0372]
[0373]
[0374]
[0375]
[0376][0377]
本发明化合物相对于abt
‑
263降低靶向毒性(血小板减少)
[0378]
图2描述了化合物53和abt
‑
263对molt
‑
4细胞和人血小板的抑制作用。化合物53不仅在molt
‑
4细胞中比abt
‑
263更有效(抗癌作用)，而且还证实对人血小板的影响比abt
‑
263明显较小，如下表2所示。因此，本发明化合物(例如式(i))具有比现有技术中具有代表性的bcl
‑
2抑制剂(例如abt
‑
263)远远更加优越的治疗指数(例如血小板/molt
‑
4比率)。
[0379]
表2
[0380][0381][0382]
本发明化合物与vhl复合物和bcl
‑
x
l
形成三元复合物并诱导bcl
‑
x
l
降解
[0383]
本发明化合物与vhl复合物和bcl
‑
xl形成三元复合物，而非protac化合物不需要(图4)。类似地，本发明化合物诱导bcl
‑
xl降解(图6)，而非protac化合物不需要(图5)。
[0384]
表3.本公开物的示例性降解剂及其对molt
‑
4和rs4；11细胞的ic
50
。
[0385]
[0386]
[0387]
[0388]
[0389]
[0390]
[0391]
[0392]
[0393]
[0394]
[0395]
[0396][0397]
实施例24:制备降解剂编号1
‑
10
[0398][0399]
制备5
‑
((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)
‑2‑
羟基
‑5‑
甲基环己
‑1‑
烯甲酸甲酯(1.2):0℃下向化合物1.1(7.05g,27.54mmol)在thf(90ml)的溶液中分批加入nah(3.3g,82.62mmol)，并将该混合物在相同温度下搅拌1小时。将无溶剂me2co3(7.4g,82.62mmol)加入该混合物中，并将该溶液回流加热3小时。用饱和nh4cl溶液在0℃猝灭反应，并减压除去thf。将残余物用etoac稀释，并用水和盐水洗涤。将有机部分用无水na2so4干燥，过滤，并减压除去溶剂。粗物质经快速色谱纯化(己烷/etoac＝10:1)，得到标题化合物(5.1g,16.5mmol,60％产率)。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ12.15(s,1h),3.75(s,3h),3.35(d,j＝9.6hz,1h),3.28(d,j＝9.5hz,1h),2.28(ddd,j＝7.4,5.4,1.3hz,2h),2.12(dt,j＝15.9,1.7hz,1h),1.94
–
1.90(m,1h),1.62(dt,j＝13.2,7.4hz,1h),1.40(ddt,j＝13.4,6.1,1.3hz,1h),0.90(s,3h),0.89(s,9h),0.02(d,j＝1.4hz,6h)ppm。esi
,m/z[m h]
＝315.2。
[0400]
制备5
‑
((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)
‑5‑
甲基
‑2‑
(三氟甲基磺酰基氧基)环己
‑1‑
烯甲酸甲酯(1.3):
‑
78℃下向搅拌中的化合物1.2(5.1g,16.5mmol)在dcm(65ml)的溶液中加入dipea(14.5ml,82.5mmol)，并在相同温度下将该混合物搅拌0.5小时。将tf2o(4.2ml,24.75mmol)加入反应混合物，并在室温下搅拌10小时。将反应物用dcm(100ml)稀释，并用水猝灭。将有机部分用稀hcl，然后用盐水洗涤。将有机部分用无水na2so4干燥，过滤，并减压除去溶剂。粗物质经快速色谱纯化(己烷/etoac＝10:1)，得到标题化合物(6.6g,14.8mmol,
90％产率)。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ3.80(s,3h),3.37(d,j＝9.7hz,1h),3.30(d,j＝9.6hz,1h),2.41(ddd,j＝15.4,7.2,3.0hz,3h),2.20
–
2.15(m,1h),1.77
–
1.71(m,1h),1.47(ddd,j＝11.9,8.2,5.3hz,1h),0.93(s,3h),0.89(s,9h),0.03(s,6h)ppm。
[0401]
制备5
‑
((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)
‑2‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
甲基环己
‑1‑
烯甲酸甲酯(1.4):向三氟甲磺酸酯1.3(6.6g,14.8mmol)在甲苯(28ml)和etoh(14.8ml)的溶液中加入2n na2co3溶液(14.8ml)。将上述混合物用氩气冲扫15分钟，并加入4
‑
氯苯基硼酸(3g,19.24mmol)和pd(pph3)4(170mg,0.148mmol)。将该混合物加热至90℃，且反应在7小时内完成。减压除去乙醇，并将反应物用etoac(150ml)稀释。将上述混合物用水和盐水洗涤。将有机部分用无水na2so4干燥，过滤，并减压除去溶剂。粗物质经快速色谱纯化(己烷/etoac＝10:1)，得到标题化合物(5.1g,12.58mmol,85％产率)。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.28(d,j＝8.4hz,2h),7.06(d,j＝8.4hz,2h),3.45(s,3h),3.40(d,j＝9.5hz,1h),3.34(d,j＝9.5hz,1h),2.38
–
2.30(m,3h),2.14
–
2.09(m,1h),1.67(dt,j＝13.9,7.2hz,1h),1.43(dtd,j＝12.9,5.6,1.4hz,1h),0.95(s,3h),0.90(s,9h),0.04(d,j＝2.7hz,6h)ppm。
[0402]
制备(5
‑
((叔丁基二甲基硅氧基)甲基)
‑2‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
甲基环己
‑1‑
烯基)甲醇(1.5):
‑
78℃下向酯1.4(5.1g,12.58mmol)在甲苯(48ml)的溶液中加入dibal
‑
h(1m在甲苯中,28ml)，并在室温下将该混合物搅拌5小时。将反应物用50ml甲苯稀释，并通过在0℃下加入rochelle盐的饱和溶液猝灭。然后将反应物经硅藻土过滤，并将滤液用无水na2so4干燥，过滤，并减压浓缩。粗物质经快速色谱纯化(己烷/etoac＝3:1)，得到标题化合物(4.3g,11.32mmol,90％产率)。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.29(d,j＝8.4hz,2h),7.08(d,j＝8.4hz,2h),3.92(d,j＝3.9hz,2h),3.42
–
3.32(m,2h),2.31
–
2.23(m,2h),2.21
–
2.15(m,1h),1.95
–
1.89(m,1h),1.63(ddd,j＝13.0,8.0,6.6hz,1h),1.42(ddt,j＝12.9,5.8,1.3hz,1h),0.95(s,3h),0.91(s,9h),0.05(s,6h)ppm。
[0403]
制备4
‑
(4
‑
((4
‑
(((叔丁基二甲基硅烷基)氧基)甲基)
‑
4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲酸乙酯(1.6):0℃下向搅拌中的醇1.5(4.3g,11.32mmol)在dcm(55ml)的溶液中加入三乙胺(3.1ml,22.64mmol)，然后加入甲磺酰氯(1.3ml,17mmol)。将反应物在室温下搅拌2小时，然后用饱和nahco3猝灭。将所得混合物用50ml dcm稀释，并将有机部分用水，随后用盐水洗涤。将有机部分用无水na2so4干燥，过滤，并减压除去溶剂，得到粗产物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
[0404]
经粗的甲磺酸酯溶于dmf(25ml)，随后加入k2co3(3.1g,22.64mmol)和4
‑
(哌嗪
‑1‑
基)苯甲酸乙酯(3.4g,14.71mmol)。将该混合物在75℃搅拌24小时。起始材料消耗后(用tlc监测)，将该混合物加温至室温，并用150ml etoac稀释，连续用水(25ml
×
3)和盐水洗涤。将有机部分用无水na2so4干燥，过滤，并减压除去溶剂。粗物质经快速色谱纯化(己烷/etoac＝2:1)，得到标题化合物(5.0g,8.49mmol,两个步骤75％产率)。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.90(d,j＝9.0hz,2h),7.27(d,j＝8.4hz,2h),7.00(d,j＝8.4hz,2h),6.81(d,j＝9.0hz,2h),4.32(q,j＝7.1hz,2h),3.41
–
3.33(m,2h),3.25(t,j＝5.1hz,4h),2.80(s,2h),2.39
–
2.32(m,4h),2.28
–
2.19(m,2h),2.17
–
2.11(m,1h),1.94
–
1.89(m,1h),1.63(ddd,j＝13.2,8.6,6.4hz,1h),1.46
–
1.40(m,1h),1.36(t,j＝7.1hz,3h),0.94(s,3h),0.91(s,9h),0.05(d,j＝0.9hz,6h)ppm。
[0405]
制备4
‑
(4
‑
((4
‑
(叠氮基甲基)
‑
4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)
甲基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲酸乙酯(1.7):将化合物1.6(5.0g g,8.49mmol)溶于40ml thf中，随后加入3n hcl(10ml)，并将该混合物在室温下搅拌3小时。起始材料消耗后(用tlc监测)，通过加入固体na2co3将酸中和直至停止起泡。减压除去thf，并将该混合物用etoac(200ml)混合。将有机部分用水和盐水洗涤。将有机部分用无水na2so4干燥，过滤，并减压除去溶剂。所得粗物质不经进一步纯化直接用于下一步骤。
[0406]
0℃下向搅拌中的上述粗的醇在dcm(35ml)的溶液中加入三乙胺(2ml,15.28mmol)，然后加入甲磺酰氯(0.88ml,11.46mmol)。将反应物在室温下搅拌3小时，并随后用饱和nahco3猝灭。将反应物用40ml dcm稀释，并将有机部分用水、然后用盐水洗涤。将有机部分用无水na2so4干燥，过滤，并减压除去溶剂，得到粗产物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
[0407]
向上述粗的甲磺酸酯在dmf(14ml)的溶液中加入nan3(988mg,15.2mmol)和ki(催化量)。将所得混合物在120℃加热12小时。反应完全后，将该混合物用etoac(150ml)稀释，并连续用水(20ml
×
3)和盐水洗涤。将有机部分用无水na2so4干燥，过滤，并减压除去溶剂。粗物质经快速色谱纯化(己烷:etoac＝2:1)，得到标题化合物(3.48g,6.87mmol,三个步骤81％产率)。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.90(d,j＝9.0hz,2h),7.28(d,j＝8.4hz,2h),6.99(d,j＝8.4hz,2h),6.81(d,j＝9.0hz,2h),4.32(q,j＝7.1hz,2h),3.29
–
3.25(m,4h),3.22(d,j＝11.8hz,2h),2.80(s,2h),2.35(t,j＝5.1hz,4h),2.31
–
2.23(m,2h),2.17
–
2.12(m,1h),2.05
–
2.01(m,1h),1.62(dt,j＝13.7,6.9hz,1h),1.54
–
1.48(m,1h),1.36(t,j＝7.1hz,3h),1.04(s,3h)。
[0408]
制备4
‑
(4
‑
((4
‑
(((叔丁氧羰基)氨基)甲基)
‑
4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲酸乙酯(1.8):向搅拌中的叠氮化物1.7(3.48g,6.87mmol)在thf(24ml)和水(4ml)的溶液中加入三苯基膦(3.6g,13.7mmol)，并将反应混合物在室温下搅拌3小时。向该混合物中加入boc2o(2.2g,10.3mmol)和nahco3(1.7g,20.6mmol)，并将该反应物搅拌9小时。反应完全后，减压除去thf，并将反应物用etoac(150ml)稀释。将有机部分用水和盐水洗涤。将有机溶液用无水na2so4干燥，过滤，并减压除去溶剂。粗物质经快速色谱纯化(己烷/etoac＝4:1)，得到标题化合物(3.1g,5.4mmol,80％产率)。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.91
–
7.87(m,2h),7.29
–
7.26(m,2h),7.01
–
6.97(m,2h),6.83
–
6.77(m,2h),4.74(t,j＝6.4hz,1h),4.31(q,j＝7.1hz,2h),3.25(t,j＝5.1hz,4h),3.13(dd,j＝13.5,7.0hz,1h),3.05(dd,j＝13.5,6.0hz,1h),2.79(t,j＝10.3hz,2h),2.38
–
2.22(m,6h),2.10(d,j＝17.5hz,1h),1.98(d,j＝17.3hz,2h),1.58
–
1.49(m,2h),1.43(s,9h),1.36(t,j＝7.1hz,3h),0.97(s,3h)。
[0409]
制备((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.9):向搅拌中的化合物1.8(291mg,0.5mmol)在meoh(5ml)和thf(1ml)的溶液中加入lioh
.
h2o(42mg,1mmol)在h2o(1ml)中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌10小时。起始材料消耗完后，用1n hcl将反应物的ph调至6.0。从该混合物中除去溶剂，并将粗物质用etoac(150ml)稀释。将有机部分用水和盐水洗涤。将有机溶液用无水na2so4干燥，过滤，并减压除去溶剂。该粗的粉末不经进一步纯化直接用于下一步骤。
[0410]
向搅拌中的上述粗的酸在dcm(5ml)的溶液中连续加入(r)
‑4‑
((4
‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(221mg,0.4mmol)、edci
.
hcl(238mg,1.25mmol)和dmap(152mg,1.25mmol)。将该混合物在室温下搅拌12小时。胺消耗完后，减压除去dcm，并将粗产物直接加载于硅胶柱上，并经快速色谱纯化(dcm/meoh＝95:7)，得到标题化合物(368mg,0.34mmol,相对于胺85％产率)。1h nmr(600mhz,丙酮
‑
d6)δ8.32(s,1h),8.10(d,j＝8.1hz,1h),7.86(d,j＝8.9hz,2h),7.41(d,j＝7.7hz,2h),7.37(d,j＝8.4hz,2h),7.31(t,j＝7.7hz,2h),7.22(t,j＝7.4hz,1h),7.19(d,j＝8.4hz,2h),7.00(dd,j＝25.6,7.8hz,2h),6.89(d,j＝8.0hz,2h),6.00(t,j＝5.9hz,1h),4.21(s,1h),3.55(ddd,j＝17.5,8.6,5.6hz,4h),3.36(qd,j＝14.0,6.0hz,2h),3.30
–
3.26(m,4h),3.22(td,j＝13.3,6.2hz,2h),3.12(dd,j＝13.5,6.8hz,1h),3.05(dd,j＝13.5,6.3hz,1h),2.84(q,j＝12.4hz,4h),2.45
–
2.35(m,9h),2.32
–
2.21(m,3h),2.19
–
2.10(m,2h),1.82(td,j＝13.7,5.2hz,1h),1.61(dt,j＝13.1,6.6hz,1h),1.50(dt,j＝13.4,6.5hz,1h),1.41(s,9h)。esi
,m/z[m h]
＝1089.1。
[0411]
制备4
‑
(4
‑
((4
‑
(氨基甲基)
‑
4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
n
‑
((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺氯化氢(1.10):向搅拌中的化合物1.9(368mg,0.34mmol)在dcm(5ml)的溶液中加入4n hcl(0.34ml,1.36mmol)在二噁烷中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌5小时。起始材料消耗后，减压除去溶剂，并将剩余白色粉末用et2o(8ml)洗涤。将铵盐1.10不经进一步纯化直接使用。esi
,m/z[m h]
＝989.1。
[0412][0413]
制备酸2.1
‑
2.6的通用方法：将化合物2.0(1.0当量)、酸3.x(1.1当量)、hatu(1.2当量)和tea(5当量)溶于dcm，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后，将该混合物用dcm稀释，并用饱和nh4cl水溶液洗涤。将有机部分用无水mgso4干燥，过滤，并减压浓缩。随后将粗的酯用thf/meoh(1:1)稀释。向该溶液中加入lioh
·
h2o(3当量)水溶液，并将该混合物搅拌过夜。反应完成后，用1n hcl将ph调至7.0。蒸发溶剂，并将残余物用etoac稀释。将有机部分用盐水洗涤，并将盐水用etoac萃取数次。合并的有机层用无水mgso4干燥，过滤，并随后减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化。
[0414]5‑
(((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)氨基)
‑5‑
氧代戊酸(2.1):1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),7.66(d,j＝7.8hz,1h),7.45
–
7.32(m,4h),7.19(s,1h),5.15
–
5.02(m,1h),4.80
–
4.69(m,1h),4.57(d,j＝8.4hz,1h),4.46(s,1h),4.16
–
4.03(m,1h),3.60(dd,j＝11.1,3.8hz,1h),2.52(s,3h),2.47
–
1.84(m,8h),1.47(d,j＝6.9hz,3h),1.05(s,9h)ppm。
[0415]5‑
(((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)氨基)
‑5‑
氧代戊酸(2.2):1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),7.66(d,j＝7.8hz,1h),7.45
–
7.32(m,4h),7.19(s,1h),5.15
–
5.02(m,1h),4.80
–
4.69(m,1h),4.57(d,j＝8.4hz,1h),4.46(s,1h),4.16
–
4.03(m,1h),3.60(dd,j＝11.1,3.8hz,1h),2.52(s,3h),2.47
–
1.84(m,8h),1.47(d,j＝6.9hz,3h),
1.05(s,9h)ppm。
[0416]7‑
(((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)氨基)
‑7‑
氧代庚酸(2.3):1h nmr(400mhz,cdcl
3 and cd3od)δ8.72(s,1h),8.05
–
7.89(m,1h),7.43
–
7.33(m,4h),7.24
–
7.08(m,1h),5.14
–
4.95(m,1h),4.73
–
4.40(m,3h),4.00
–
3.93(m,1h),3.76
–
3.59(m,1h),2.52(s,3h),2.38
–
2.05(m,6h),1.71
–
1.49(m,9h),1.04(s,9h),esi
,m/z 587.1[m h]
。
[0417]8‑
(((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)氨基)
‑8‑
氧代辛酸(2.4):1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.72(s,1h),7.59(d,j＝7.8hz,1h),7.40
–
7.33(m,4h),6.92(d,j＝8.7hz,1h),5.15
–
4.98(m,1h),4.76
–
4.67(m,1h),4.62(d,j＝8.9hz,1h),4.52(s,1h),4.04(d,j＝11.2hz,1h),3.74
–
3.59(m,1h),2.51(s,3h),2.39
–
2.10(m,6h),1.66
–
1.45(m,7h),1.35
–
1.27(m,4h),1.03(s,9h),esi
,m/z601.2[m h]
。
[0418]9‑
(((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)氨基)
‑9‑
氧代壬酸(2.5):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.69(s,1h),7.56(d,j＝7.6hz,1h),7.42
–
7.35(m,4h),6.78(d,j＝9.1hz,1h),5.09
–
5.04(m,1h),4.65
–
4.52(m,2h),4.47(s,1h),3.98(d,j＝11.4hz,1h),3.63(dd,j＝11.4,3.4hz,1h),3.40(dt,j＝3.2,1.6hz,1h),2.52(s,3h),2.29(t,j＝7.4hz,2h),2.26
–
2.20(m,3h),2.18
–
2.12(m,1h),1.65
–
1.57(m,4h),1.50(d,j＝7.0hz,3h),1.36
–
1.29(m,6h),1.03(s,9h),esi
,m/z 615.2[m h]
。
[0419]
10
‑
(((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)氨基)
‑
10
‑
氧代癸酸(2.6):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.68(s,1h),7.39(dd,j＝26.4,8.2hz,4h),7.31(d,j＝7.8hz,1h),6.79(d,j＝8.6hz,1h),5.12
–
5.05(m,1h),4.72(t,j＝8.1hz,1h),4.58(d,j＝8.9hz,1h),4.53(s,1h),4.22(d,j＝11.5hz,1h),3.61(dd,j＝11.5,3.3hz,1h),2.53(s,3h),2.51
–
2.44(m,1h),2.40
–
2.30(m,2h),2.27
–
2.18(m,2h),2.17(s,1h),2.16
–
2.11(m,1h),1.48(d,j＝6.9hz,3h),1.40
–
1.34(m,4h),1.32
–
1.23(m,8h),1.05(s,9h),esi
,m/z 629.2[m h]
。
[0420]
制备4
‑
(((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)氨基)
‑4‑
氧代丁酸(2.7)：将胺盐2、琥珀酸酐(1.1当量)和tea(3当量)的混合物溶于dcm，并将反应混合物回流8小时。反应完成后，蒸发dcm，并将粗的固体用乙醚洗涤，得到白色粉末，为标题化合物。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),7.94(d,j＝8.2hz,1h),7.79(d,j＝7.7hz,1h),7.44
–
7.34(m,4h),5.13
–
5.03(m,1h),4.81
–
4.73(m,1h),4.51
–
4.38(m,2h),4.15(d,j＝11.4hz,1h),3.54(dd,j＝11.4,3.5hz,1h),2.64
–
2.37(m,8h),2.16
–
2.06(m,1h),1.47(d,j＝6.9hz,3h),1.05(s,9h),esi
,m/z 545.4[m h]
。
[0421]
制备酸2.8至2.12的通用方法：将胺盐2.0(1.0当量)、酸4.x或5.x(1.1当量)、hatu(1.2当量)和tea(5当量)的混合物溶于dcm中，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后，蒸发dcm，并将粗产物直接装入柱中纯化。
[0422]
11
‑
(((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)氨基)
‑
11
‑
氧代十一酸(2.8):1h nmr
(600mhz,cdcl3)δ8.68(s,1h),7.43
–
7.35(m,5h),6.57(d,j＝8.9hz,1h),5.12
–
5.06(m,1h),4.70(t,j＝8.0hz,1h),4.61(d,j＝8.9hz,1h),4.50(s,1h),4.11(d,j＝11.4hz,1h),3.61(dd,j＝11.3,3.6hz,1h),2.53(s,3h),2.48
–
2.42(m,1h),2.27(t,j＝7.3hz,2h),2.24
–
2.13(m,2h),2.12
–
2.06(m,1h),1.64
–
1.55(m,4h),1.48(d,j＝6.9hz,3h),1.34
–
1.26(m,10h),1.04(s,9h),esi
,m/z643.2[m h]
。
[0423]
12
‑
(((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)氨基)
‑
12
‑
氧代十二酸(2.9):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.71(s,1h),7.42(d,j＝8.2hz,2h),7.39(d,j＝8.2hz,2h),7.30
–
7.28(m,1h),7.04(d,j＝9.1hz,1h),5.14
–
5.08(m,1h),4.69(dd,j＝17.2,8.7hz,2h),4.54(s,1h),4.16(d,j＝11.5hz,1h),3.66(dd,j＝11.3,3.5hz,1h),2.48(s,3h),2.46(ddd,j＝12.8,7.9,4.5hz,1h),2.38
–
2.32(m,2h),2.23(dt,j＝8.5,6.3hz,2h),2.12(dd,j＝13.4,8.0hz,1h),1.68
–
1.55(m,4h),1.50(d,j＝6.9hz,3h),1.40
–
1.24(m,13h),1.05(s,9h)。esi
,m/z 657[m h]
。
[0424]
13
‑
(((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)氨基)
‑
13
‑
氧代十三酸(2.10):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.69(s,1h),7.41(d,j＝8.1hz,2h),7.37(d,j＝8.1hz,2h),7.29(d,j＝7.8hz,1h),6.74(d,j＝8.6hz,1h),5.09(p,j＝6.8hz,1h),4.71(t,j＝7.9hz,1h),4.63(d,j＝9.0hz,1h),4.52(s,1h),4.18(d,j＝11.4hz,1h),3.61(dd,j＝11.3,3.2hz,1h),2.53(s,3h),2.50(dt,j＝8.0,4.8hz,1h),2.34(q,j＝6.9hz,2h),2.21(dt,j＝15.4,8.1hz,2h),2.14
–
2.07(m,1h),1.62(ddd,j＝19.9,12.9,5.6hz,5h),1.48(d,j＝6.8hz,3h),1.36
–
1.21(m,14h),1.04(s,9h)。
[0425]
(s)
‑
16
‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
羰基)
‑
17,17
‑
二甲基
‑
14
‑
氧代
‑
3,6,9,12
‑
四氧杂
‑
15
‑
氮杂十八酸(2.11):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.65(s,1h),7.78(d,j＝7.6hz,1h),7.39(d,j＝9.2hz,1h),7.36(s,4h),5.10
–
5.03(m,1h),4.72(t,j＝8.1hz,1h),4.62(d,j＝9.2hz,1h),4.49(s,3h),3.99(d,j＝2.5hz,2h),3.64(tddd,j＝17.6,14.7,9.5,4.5hz,18h),2.50(s,3h),2.26(ddd,j＝13.1,8.4,4.6hz,1h),2.16(dd,j＝13.2,8.0hz,1h),1.46(d,j＝7.0hz,3h),1.02(s,9h)。
[0426]
(s)
‑
19
‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
羰基)
‑
20,20
‑
二甲基
‑
17
‑
氧代
‑
3,6,9,12,15
‑
五氧杂
‑
18
‑
氮杂二十一酸(2.12):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.66(s,1h),7.48(d,j＝6.6hz,1h),7.37(q,j＝8.4hz,5h),5.07(q,j＝7.1hz,1h),4.74(t,j＝8.0hz,1h),4.58(d,j＝8.8hz,1h),4.51(s,1h),4.12(s,2h),4.08(d,j＝15.5hz,2h),3.74
–
3.59(m,18h),2.52(s,3h),2.45(d,j＝5.3hz,1h),2.13(d,j＝5.5hz,1h),1.46(d,j＝4.4hz,3h),1.04(s,9h)。
[0427][0428]
在上述反应流程中，“degrader”是指“降解剂”，以下的反应流程也是如此。
[0429]
制备降解剂编号1
‑
10的通用方法：室温下向搅拌中的胺1.10(12mg,0.011mmol)和酸2.x(1.1当量)在dcm(1ml)的溶液中加入三甲胺(0.01ml,0.066mmol)。向混合物中加入hatu(5mg,0.012mmol)，并将反应物在相同温度下搅拌8小时。反应完成后，减压除去溶剂，并将粗产物经快速柱色谱纯化(dcm/meoh/tea＝96:3:1)。将纯化的化合物与15ml dcm混合，并用饱和nh4cl水溶液洗涤。有机部分经na2so4干燥，过滤，并减压蒸发dcm，得到相应的降解剂。
[0430]
n1
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
n6
‑
((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)己二酰二胺(降解剂编号1):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.33(d,j＝2.2hz,1h),8.06(d,j＝9.4hz,1h),7.69(dd,j＝8.7,6.3hz,2h),7.47
–
7.44(m,1h),7.39
–
7.35(m,6h),7.33
–
7.28(m,4h),7.25
–
7.22(m,1h),7.01(dd,j＝8.3,1.8hz,2h),6.96(d,j＝8.6hz,1h),6.62(d,j＝9.2hz,3h),5.09(t,j＝7.2hz,1h),4.74(q,j＝8.4hz,1h),4.61(dd,j＝9.0,2.9hz,1h),4.47(s,1h),4.09(t,j＝9.3hz,1h),3.90(s,1h),3.65(d,j＝10.1hz,5h),3.57(d,j＝11.1hz,1h),3.35(s,6h),3.11(dd,j＝13.8,5.1hz,2h),3.03
–
2.99(m,1h),2.49(d,j＝2.1hz,3h),2.44(d,j＝5.4hz,3h),2.35(d,j＝15.4hz,7h),2.20
–
2.14(m,3h),2.14
–
2.06(m,5h),2.00(d,j＝7.4hz,2h),1.67(dd,j＝14.3,7.6hz,2h),1.54(t,j＝6.9hz,5h),1.46(d,j＝7.0hz,5h),1.29
–
1.23(m,3h),1.03(s,9h),0.99(d,j＝2.9hz,3h)。
[0431]
n1
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
n7
‑
((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)庚二酰胺(降解剂编号2):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.70(d,j＝1.3hz,1h),8.36(t,j＝2.5hz,1h),8.10(ddd,j＝9.3,4.9,2.3hz,1h),7.72(dd,j＝14.0,8.6hz,2h),7.46(d,j＝2.8hz,1h),7.43
–
7.38(m,6h),7.33(dd,j＝3.1,1.7hz,3h),7.28(s,1h),7.05
–
7.02(m,2h),7.02
–
6.98(m,1h),6.65(d,j＝9.6hz,3h),6.36(s,1h),5.12(t,j＝7.2hz,1h),4.77(dd,j＝8.2,5.6hz,1h),
4.70(d,j＝8.9hz,1h),4.66(d,j＝8.8hz,1h),4.52(s,1h),4.13(q,j＝8.8,6.6hz,1h),3.93(s,1h),3.71
–
3.65(m,4h),3.62
–
3.59(m,1h),3.31(d,j＝14.6hz,6h),3.13(dd,j＝13.8,5.1hz,2h),3.05
–
3.01(m,1h),2.53(s,3h),2.45(s,4h),2.41
–
2.32(m,7h),2.23
–
2.16(m,4h),2.13(s,4h),2.08
–
2.00(m,3h),1.73
–
1.66(m,2h),1.57(d,j＝7.6hz,4h),1.50(dd,j＝6.9,3.4hz,5h),1.36
–
1.30(m,2h),1.24
–
1.19(m,2h),1.06(d,j＝3.9hz,9h),1.01(d,j＝7.5hz,3h)。
[0432]
n1
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
n8
‑
((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)辛二酰胺(降解剂编号3):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.32
–
8.29(m,1h),8.11
–
8.07(m,1h),7.75(d,j＝8.6hz,1h),7.72(d,j＝8.6hz,1h),7.41
–
7.36(m,6h),7.32
–
7.29(m,3h),7.24(s,1h),7.00(dd,j＝8.4,1.6hz,4h),6.72(d,j＝8.5hz,2h),6.62(d,j＝9.1hz,1h),6.30(s,1h),6.24(s,1h),5.11
–
5.09(m,1h),4.74(t,j＝7.5hz,2h),4.69(d,j＝8.9hz,1h),4.51(s,1h),4.15(d,j＝11.5hz,1h),3.90(s,1h),3.65(s,4h),3.58(d,j＝11.4hz,1h),3.22(s,6h),3.13
–
3.08(m,2h),3.02(dd,j＝13.9,7.1hz,2h),2.51(d,j＝4.8hz,4h),2.42(s,3h),2.35(s,3h),2.30(s,4h),2.14
–
2.08(m,4h),2.04(s,3h),1.63(s,7h),1.48(d,j＝7.0hz,4h),1.41(d,j＝7.2hz,3h),1.19
–
1.11(m,5h),1.05(d,j＝3.6hz,9h),0.99(d,j＝3.1hz,3h)。
[0433]
n1
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
n9
‑
((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)壬二酰胺(降解剂编号4):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.70(s,1h),8.33(dd,j＝5.2,2.2hz,1h),8.12
–
8.09(m,1h),7.77(dd,j＝13.2,8.6hz,2h),7.48
–
7.45(m,1h),7.43
–
7.38(m,6h),7.34
–
7.31(m,4h),7.04
–
7.01(m,3h),6.71(s,2h),6.64(dd,j＝9.7,3.6hz,1h),6.35(d,j＝9.5hz,1h),5.12(td,j＝7.2,4.0hz,1h),4.78
–
4.73(m,2h),4.53(s,1h),4.15(d,j＝10.3hz,1h),3.93(s,2h),3.67(d,j＝7.9hz,5h),3.62(d,j＝11.4hz,1h),3.25(s,6h),3.13(dd,j＝13.8,5.0hz,2h),3.04(dd,j＝13.9,7.2hz,2h),2.54(s,3h),2.46(d,j＝8.7hz,4h),2.35(s,6h),2.19
–
2.11(m,5h),1.70(d,j＝6.8hz,5h),1.57(d,j＝8.9hz,6h),1.53
–
1.48(m,3h),1.45
–
1.39(m,3h),1.24
–
1.19(m,4h),1.13(s,5h),1.07(d,j＝2.0hz,9h),1.01(s,3h)。
[0434]
n1
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
n10
‑
((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)癸二酰胺(降解剂编号5):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.70(s,1h),8.33(d,j＝1.9hz,1h),8.11
–
8.09(m,1h),7.77
–
7.73(m,2h),7.43
–
7.37(m,7h),7.34
–
7.31(m,4h),7.04
–
7.00(m,3h),6.70(d,j＝8.5hz,2h),6.64(d,j＝9.2hz,1h),6.32(dd,j＝14.7,8.9hz,1h),5.11(td,j＝7.3,3.9hz,1h),4.78
–
4.68(m,3h),4.53(s,1h),4.16(d,j＝11.5hz,1h),3.92(s,1h),3.68(q,j
＝5.8,5.3hz,4h),3.64
–
3.60(m,1h),3.32(s,1h),3.25(s,5h),3.13(dd,j＝13.8,5.0hz,3h),3.04(dd,j＝13.8,7.2hz,2h),2.54(s,4h),2.45(s,3h),2.35(s,6h),2.22
–
2.17(m,3h),2.17
–
2.10(m,5h),1.69(dd,j＝14.5,8.0hz,3h),1.58(dt,j＝22.9,8.2hz,5h),1.50(t,j＝6.5hz,4h),1.45(d,j＝8.0hz,1h),1.23(s,4h),1.15(dd,j＝14.4,6.8hz,6h),1.08(s,9h),1.01(d,j＝4.1hz,3h)。
[0435]
n1
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
n11
‑
((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)十一烷二酰胺(降解剂编号6):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.30(d,j＝3.4hz,1h),8.10(dd,j＝9.4,2.3hz,1h),7.74(dd,j＝15.9,8.6hz,3h),7.41
–
7.35(m,6h),7.30(ddt,j＝10.8,6.3,4.5hz,6h),7.17(d,j＝7.9hz,1h),7.00(dd,j＝8.2,1.4hz,4h),6.71(t,j＝8.0hz,2h),6.62(d,j＝9.3hz,1h),6.38(s,1h),6.31(d,j＝8.9hz,1h),5.08(dt,j＝10.8,7.1hz,2h),4.73
–
4.68(m,3h),4.52(s,1h),4.15
–
4.10(m,2h),3.90(s,2h),3.66(m,5h),3.60(dd,j＝11.5,3.5hz,2h),3.23(m,7h),3.12
–
3.08(m,2h),3.02(dd,j＝13.9,7.2hz,2h),2.51(d,j＝1.8hz,4h),2.42(s,4h),2.30(s,9h),2.22
–
2.16(m,4h),2.13
–
2.07(m,3h),1.48
–
1.39(m,8h),1.16(m,4h),1.05(d,j＝1.6hz,9h),0.99(s,3h)。
[0436]
n1
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
n12
‑
((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)十二烷二酰胺(降解剂编号7):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.31(t,j＝2.7hz,1h),8.10
–
8.08(m,1h),7.74(d,j＝8.5hz,2h),7.40
–
7.33(m,6h),7.32
–
7.26(m,6h),7.04
–
6.98(m,3h),6.69(d,j＝8.6hz,2h),6.62(d,j＝9.3hz,1h),6.33(s,1h),5.11
–
5.05(m,2h),4.70(ddd,j＝12.5,8.4,4.4hz,3h),4.51(s,1h),4.17
–
4.09(m,2h),3.91(s,1h),3.66(s,4h),3.60(dd,j＝11.5,3.5hz,2h),3.32
–
3.17(m,7h),3.12
–
3.07(m,2h),3.02(dd,j＝13.9,7.2hz,2h),2.51(d,j＝1.2hz,4h),2.43(s,3h),2.34(d,j＝22.9hz,6h),2.18(d,j＝9.6hz,5h),2.09(t,j＝10.1hz,4h),1.61(d,j＝7.2hz,5h),1.51(t,j＝9.0hz,5h),1.46(dd,j＝7.0,1.5hz,3h),1.41(t,j＝7.3hz,2h),1.18
–
1.11(m,7h),1.05(s,9h),0.99(s,3h)。
[0437]
n1
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
n13
‑
((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)十三烷二酰胺(降解剂编号8):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.32(d,j＝2.0hz,1h),8.08(dt,j＝9.3,2.1hz,1h),7.72(d,j＝8.5hz,2h),7.41
–
7.33(m,7h),7.32
–
7.27(m,5h),7.00(d,j＝7.7hz,3h),6.67(d,j＝8.5hz,2h),6.62(d,j＝9.3hz,1h),6.29(d,j＝8.8hz,1h),5.07(t,j＝7.2hz,1h),4.72
–
4.69(m,1h),4.65(dd,j＝8.9,1.7hz,1h),4.51(d,j＝4.0hz,1h),4.13(d,j＝11.4hz,1h),3.90(s,1h),3.66(s,4h),3.62
–
3.58(m,1h),3.27(s,4h),3.18(s,2h),3.10(dd,j＝13.9,5.1hz,2h),3.02(dd,j＝13.8,7.2hz,2h),2.51(m,6h),2.38(m,
8h),2.18(m,8h),2.09
–
2.02(m,3h),1.68(s,2h),1.60(d,j＝6.2hz,3h),1.53(d,j＝7.7hz,4h),1.46(dd,j＝6.9,1.9hz,3h),1.23(d,j＝7.2hz,2h),1.15(d,j＝7.2hz,12h),1.05(s,9h),1.01
–
0.96(m,3h)。
[0438]
n1
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
n14
‑
((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)
‑
3,6,9,12
‑
四氧杂十四烷二酰胺(降解剂编号9):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.68(s,1h),8.34(d,j＝2.3hz,1h),8.11(dd,j＝9.4,2.3hz,1h),7.68
–
7.66(m,2h),7.52(d,j＝7.5hz,1h),7.41
–
7.35(m,7h),7.32
–
7.27(m,5h),7.05(d,j＝8.6hz,1h),7.00(d,j＝7.7hz,3h),6.76(d,j＝8.6hz,2h),6.62(d,j＝9.4hz,1h),5.10(dd,j＝14.2,7.0hz,2h),4.74(t,j＝8.0hz,1h),4.63(d,j＝8.1hz,1h),4.52(s,1h),4.14(d,j＝11.4hz,1h),4.04(s,3h),3.93(d,j＝6.4hz,3h),3.70
–
3.60(m,16h),3.25(m,5h),3.10(q,j＝7.2hz,4h),3.02(dd,j＝13.8,7.2hz,2h),2.49(d,j＝1.1hz,3h),2.35(m,4h),2.11(m,4h),2.01(d,j＝17.0hz,3h),1.71
–
1.66(m,3h),1.59
–
1.54(m,3h),1.47(s,2h),1.39(d,j＝7.4hz,4h),1.06(s,9h),0.99(d,j＝2.5hz,3h)。
[0439]
n1
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
n17
‑
((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)
‑
3,6,9,12,15
‑
五氧杂十七烷二酰胺(降解剂编号10):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.70(s,1h),8.35(s,1h),8.14(dd,j＝9.2,2.3hz,2h),7.70(dd,j＝9.0,3.9hz,2h),7.43
–
7.37(m,7h),7.33(d,j＝7.7hz,3h),7.31
–
7.29(m,2h),7.08(d,j＝8.6hz,2h),7.02(d,j＝8.1hz,2h),6.79(d,j＝8.7hz,2h),6.64(d,j＝9.3hz,2h),5.13(d,j＝17.0hz,2h),4.77(s,2h),4.65(dd,j＝8.6,2.9hz,1h),4.54(s,1h),4.16(d,j＝11.4hz,1h),4.06(s,2h),4.00(d,j＝6.6hz,2h),3.95(dd,j＝15.5,8.4hz,3h),3.73
–
3.59(m,20h),3.37(s,2h),3.26(s,4h),3.04(dd,j＝13.9,7.2hz,3h),2.82(s,3h),2.54
–
2.51(m,3h),2.44(s,3h),2.37
–
2.32(m,4h),2.12(m,4h),2.04(t,j＝13.6hz,3h),1.50(d,j＝6.9hz,4h),1.09(s,9h),1.02(s,3h)。
[0440]
实施例25:制备降解剂编号11
‑
13。
[0441][0442]
制备化合物2.13至2.15的通用方法：将胺2.0(1.0当量)、酸6(1.1当量)、hatu(1.2当量)和tea(5当量)的混合物溶于dcm中，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后，蒸发溶剂，并将粗的混合物经柱色谱纯化，得到所需化合物。
[0443]
(2s,4r)
‑1‑
((s)
‑2‑
(庚
‑6‑
炔氨基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(2.13):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),7.41
‑
7.40(m,3h),7.37(d,j＝8.2hz,2h),6.09(d,j＝8.2hz,1h),5.08(p,j＝7.0hz,1h),4.75(t,j＝7.9hz,1h),4.53(d,j＝8.5hz,2h),4.15(d,j＝11.5hz,1h),3.71(tdd,j＝10.9,5.7,3.3hz,0.5h),3.59(dd,j＝11.4,3.5hz,1h),3.17(ttd,j＝7.5,4.4,2.2hz,0.5h),2.59(dt,j＝12.7,5.6hz,1h),2.53(s,3h),2.26(t,j＝7.4hz,2h),2.21(td,j＝7.0,2.6hz,2h),2.09
–
2.02(m,1h),1.95(t,j＝2.6hz,1h),1.75(p,j＝7.5hz,2h),1.48(dd,j＝11.1,6.9hz,5h),1.05(s,9h)。
[0444]
(2s,4r)
‑1‑
((s)
‑
3,3
‑
二甲基
‑2‑
(辛
‑7‑
炔氨基)丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(2.14):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),7.43
–
7.40(m,3h),7.36(d,j＝8.2hz,2h),6.08(d,j＝8.5hz,1h),5.07(q,j＝7.1hz,1h),4.74(t,j＝7.9hz,1h),4.53(d,j＝8.6hz,2h),4.15(d,j＝11.5hz,1h),3.59(dd,j＝11.4,3.6hz,1h),3.23(q,j＝7.3hz,1h),2.73(s,1h),2.59(ddd,j＝12.6,7.3,4.8hz,1h),2.53(s,3h),2.23(t,j＝7.6hz,2h),2.19(td,j＝7.0,2.7hz,2h),2.10
–
2.04(m,1h),1.93(t,j＝2.6hz,1h),1.56
–
1.50(m,3h),1.47(d,j＝6.9hz,3h),1.05(s,9h)。
[0445]
(2s,4r)
‑1‑
((s)
‑
3,3
‑
二甲基
‑2‑
(十一
‑
10
‑
炔氨基)丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(2.15):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),7.43(d,j＝7.7hz,1h),7.41(d,j＝7.8hz,2h),7.36(d,j＝8.2hz,2h),6.13
–
6.05(m,1h),5.08(p,j＝7.0hz,1h),4.73(q,j＝7.8,7.2hz,1h),4.56
–
4.49(m,2h),4.18
–
4.09(m,1h),3.59(d,j＝11.3hz,1h),3.23(q,j＝7.3hz,1h),2.58(dq,j＝12.8,6.8,6.1hz,1h),2.53(s,3h),2.23
–
2.16(m,4h),2.09
–
2.02(m,1h),1.93(t,j＝2.6hz,1h),1.52
–
1.49(m,2h),1.47(d,j＝6.9hz,3h),1.41
–
1.39(m,2h),1.29(s,6h),1.05(s,9h)。
[0446][0447]
制备4
‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
(羟甲基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲酸乙酯(1.11):醇1.11如合成化合物1.7中所述方法合成。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.89(d,j＝9.0hz,2h),7.28(d,j＝8.4hz,2h),7.00(d,j＝8.4hz,2h),6.80(d,j＝9.0hz,2h),4.31(q,j＝7.1hz,2h),3.46(d,j＝2.9hz,2h),3.25(t,j＝5.1hz,4h),2.85
–
2.76(m,2h),2.36(tt,j＝11.4,6.1hz,4h),2.29(d,j＝7.0hz,2h),2.16(dt,j＝17.5,2.3hz,1h),2.00(d,j＝17.3hz,1h),1.62(dd,j＝13.4,6.9hz,1h),1.52
–
1.45(m,1h),1.36(t,j＝7.1hz,3h),1.01(s,3h)。
[0448]
制备4
‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲酰基
‑4‑
甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲酸乙酯(1.12):
‑
78℃下向搅拌中的草酰氯(1.5当量)在dcm的溶液中逐滴加入dmso(3当量)，并将该混合物在相同温度下搅拌30分钟。将溶于dcm/dmso的醇1.11逐滴
加入上述混合物中，并将该混合物搅拌45分钟。将tea(6当量)加入上述混合物中，并将温度加温至室温。反应完成后，将该混合物用dcm稀释，并用饱和nahco3水溶液、水和盐水连续洗涤。将有机部分用无水mgso4干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物经柱色谱纯化。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ9.52(s,1h),8.36(s,1h),8.11(dd,j＝9.2,1.9hz,1h),7.63(d,j＝8.6hz,2h),7.37(d,j＝7.5hz,2h),7.31(t,j＝7.4hz,2h),7.27(d,j＝7.5hz,2h),7.08(d,j＝8.3hz,1h),6.94(d,j＝8.4hz,2h),6.79(d,j＝8.7hz,2h),6.61(d,j＝9.3hz,1h),3.91(s,1h),3.65(t,j＝7.6hz,4h),3.29(t,j＝4.7hz,4h),3.10(dd,j＝13.9,5.0hz,1h),3.02(dd,j＝13.8,7.2hz,1h),2.85(s,2h),2.66(d,j＝17.6hz,1h),2.45
‑
2.37(m,6h),2.36
–
2.26(m,7h),2.12(dd,j＝12.9,4.7hz,1h),2.00(dd,j＝13.6,6.8hz,1h),1.65(ddt,j＝36.1,13.7,6.5hz,3h),1.14(s,3h)。
[0449]
制备4
‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
(2,2
‑
二溴乙烯基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲酸乙酯(1.13):向醛1.12(1当量)的溶液中混合三苯基磷酸酯(8当量)和cbr4(5当量)。将反应混合物加热至70℃，并搅拌10小时。反应完成后(经tlc监测)，减压蒸发溶剂，并将粗产物经柱色谱纯化，得到标题化合物。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.90(d,j＝9.0hz,2h),7.29(d,j＝8.4hz,2h),6.99(d,j＝8.4hz,2h),6.81(d,j＝9.0hz,2h),6.59(s,1h),4.32(q,j＝7.1hz,2h),3.27(t,j＝6.1hz,4h),2.85
–
2.71(m,2h),2.58(s,1h),2.34(dp,j＝17.1,5.6,5.1hz,5h),2.28
–
2.19(m,2h),2.11(d,j＝17.1hz,1h),1.57
–
1.51(m,1h),1.36(t,j＝7.1hz,3h),1.32(s,3h)。
[0450]
制备4
‑
(4
‑
((4
‑
(溴乙炔基)
‑
4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲酸乙酯(1.14):向搅拌中的化合物1.13(1当量)在dmso的溶液中加入dbu(2当量)，并将该混合物在65℃下搅拌6小时。反应完成后，将该混合物用etoac稀释，并用水洗涤数次，然后用盐水洗涤。将有机部分用无水mgso4干燥，过滤，并减压蒸发。将粗产物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.89(d,j＝9.0hz,2h),7.29(d,j＝8.4hz,2h),7.00(d,j＝8.4hz,2h),6.81(d,j＝9.1hz,2h),4.32(q,j＝7.1hz,2h),3.26(t,j＝5.2hz,4h),2.82
–
2.77(m,2h),2.62(d,j＝16.6hz,1h),2.60
–
2.53(m,1h),2.43(dt,j＝10.6,5.2hz,2h),2.30(dt,j＝10.8,5.1hz,2h),2.22(d,j＝16.9hz,1h),2.07(d,j＝16.8hz,1h),1.89
–
1.84(m,1h),1.59
–
1.53(m,1h),1.36(t,j＝7.1hz,3h),1.33(s,3h)。
[0451]
制备4
‑
(4
‑
((4
‑
(溴乙炔基)
‑
4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
n
‑
((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(1.15):化合物1.15是从化合物1.14按照如化合物1.9从化合物1.8制备相同的方法制备。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.36(d,j＝2.3hz,1h),8.11(dd,j＝9.4,2.3hz,1h),7.62(d,j＝8.6hz,2h),7.40
–
7.35(m,2h),7.32
–
7.27(m,4h),7.10
–
7.06(m,1h),6.99(d,j＝8.4hz,2h),6.79(d,j＝8.8hz,2h),6.61(d,j＝9.4hz,1h),3.90(d,j＝3.6hz,1h),3.65(d,j＝3.2hz,4h),3.29(t,j＝5.2hz,4h),3.10(dd,j＝13.8,5.1hz,1h),3.02(dd,j＝13.9,7.3hz,1h),2.80(s,2h),2.62(d,j＝17.2hz,1h),2.56(d,j＝9.0hz,1h),2.46
–
2.41(m,4h),2.39
–
2.34(m,2h),2.34
–
2.28(m,4h),2.21(d,j＝18.1hz,1h),2.15
–
2.09(m,1h),1.86(dd,j＝10.0,2.9hz,1h),1.67(dd,j＝14.6,8.8hz,2h),1.59
–
1.52(m,2h),1.32(s,3h)。
[0452][0453]
制备降解剂编号11
‑
13的通用方法。将化合物1.15(1.2当量)、末端炔(1当量)、cui(5mol％)装入反应瓶，并将该瓶用氩气冲扫三次。向上述混合物中，加入dcm以及iprnh2(5当量)，并开始在0℃下搅拌。将nh2oh
·
hcl的水溶液加入上述反应混合物中，其时反应物颜色变蓝直至蓝色消失。反应完成后(经tlc监测)，将反应物用dcm稀释，并用盐水洗涤。将有机部分用无水mgso4干燥，过滤，并随后减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。
[0454]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(9
‑
(4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)壬
‑
6,8
‑
二炔氨基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号11):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.34(t,j＝2.8hz,1h),8.11(t,j＝6.8hz,1h),7.77(t,j＝9.3hz,2h),7.40(dd,j＝8.2,3.0hz,3h),7.36(d,j＝8.3hz,4h),7.31
–
7.28(m,4h),7.05(d,j＝8.5hz,1h),7.02(dd,j＝8.4,2.0hz,2h),6.79
–
6.72(m,2h),6.61(dd,j＝11.6,9.7hz,1h),6.32(t,j＝8.4hz,1h),5.08(td,j＝14.8,13.6,8.1hz,1h),4.80
–
4.67(m,2h),4.57
–
4.47(m,1h),4.16(q,j＝13.5hz,1h),3.93
–
3.85(m,1h),3.65(s,4h),3.56(dd,j＝11.6,3.0hz,1h),3.23(s,4h),3.10(dd,j＝13.8,4.8hz,1h),3.01(dd,j＝13.5,6.8hz,1h),2.83
–
2.73(m,3h),2.70
–
2.61(m,1h),2.59
–
2.54(m,2h),2.52(d,j＝4.3hz,3h),2.46
–
2.39(m,2h),2.39
–
2.26(m,6h),2.20(t,j＝8.2hz,5h),2.09(dd,j＝24.1,10.2hz,3h),2.02(s,1h),1.89
–
1.82(m,1h),1.74(p,j＝7.3hz,2h),1.67(d,j＝9.1hz,1h),1.61
–
1.53(m,3h),1.47(t,j＝7.1hz,3h),1.33(s,3h),1.04(d,j＝6.0hz,7h),1.00(s,4h)。
[0455]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(10
‑
(4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)癸
‑
7,9
‑
二炔氨基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号12):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.30(d,j＝8.4hz,1h),8.07(s,1h),7.87(t,j＝10.8hz,2h),7.39
‑
7.34(m,7h),7.31
–
7.27(m,4h),7.02(d,j＝8.3hz,2h),6.99(d,j＝10.0hz,1h),6.72(s,2h),6.58(s,1h),5.13
–
5.03(m,1h),4.74
–
4.65(m,1h),4.48(s,1h),4.18(d,j＝9.9hz,1h),3.87(s,1h),3.64(s,4h),3.53(s,1h),3.22(s,4h),3.08(dd,j＝13.7,4.4hz,
1h),3.00(dd,j＝13.7,7.2hz,1h),2.87
–
2.62(m,5h),2.57(s,2h),2.52(d,j＝2.5hz,3h),2.46
–
2.22(m,11h),2.18(d,j＝12.4hz,5h),2.12
–
2.05(m,2h),1.97(d,j＝15.8hz,1h),1.85(dd,j＝12.9,5.9hz,1h),1.66(dt,j＝13.1,7.0hz,2h),1.61(s,1h),1.53(td,j＝12.3,6.0hz,3h),1.49
–
1.42(m,4h),1.37(s,1h),1.32(s,3h),1.01(s,9h)。
[0456]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(13
‑
(4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)十三
‑
10,12
‑
二炔氨基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号13):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.30(s,1h),8.09(d,j＝10.7hz,1h),7.74(t,j＝8.4hz,2h),7.41
–
7.33(m,6h),7.32
–
7.26(m,5h),7.04(dd,j＝8.4,3.1hz,1h),7.01(dd,j＝8.3,3.1hz,2h),6.74(d,j＝7.6hz,2h),6.61(dd,j＝9.2,5.0hz,1h),6.31(dd,j＝31.5,8.5hz,1h),5.08(q,j＝7.7hz,1h),4.70(dt,j＝28.7,8.4hz,2h),4.51(s,1h),4.15(dd,j＝10.4,4.6hz,1h),3.90(s,1h),3.70
–
3.62(m,4h),3.60(dt,j＝11.3,3.8hz,1h),3.27(s,4h),3.09(dd,j＝13.7,4.9hz,1h),3.05
–
2.98(m,1h),2.82
–
2.59(m,5h),2.52(s,3h),2.51
–
2.29(m,9h),2.27(t,j＝6.8hz,2h),2.25
–
2.13(m,4h),2.08(d,j＝7.6hz,5h),2.00(d,j＝16.7hz,1h),1.85(dd,j＝12.8,6.0hz,1h),1.71
–
1.64(m,1h),1.57
–
1.49(m,3h),1.49
–
1.41(m,6h),1.40
–
1.34(m,2h),1.32(d,j＝2.3hz,2h),1.22
–
1.17(m,4h),1.04(d,j＝3.2hz,9h)。
[0457]
实施例26:制备降解剂编号14
‑
20
[0458][0459]
制备4
‑
((4'
‑
氯
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(乙氧基羰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑4‑
甲基
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(1.16):向搅拌中的醛1.12(1当量)在dcm的溶液中加入哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(1.5当量)、nabh(oac)3(7当量)和tea(10当量)。将所得混合物在室温下搅拌8小时。反应完成后，将反应混合物用dcm稀释，并随后用水、然后用盐水洗涤。将有机部分用无水mgso4干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化，
得到标题化合物。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.89(d,j＝9.0hz,2h),7.27(d,j＝8.4hz,2h),6.99(d,j＝8.4hz,2h),6.81(d,j＝9.0hz,2h),4.32(q,j＝7.1hz,2h),3.40(s,4h),3.24(t,j＝5.0hz,4h),2.79(s,2h),2.55
–
2.44(m,4h),2.35(qt,j＝11.0,4.8hz,4h),2.31
–
2.25(m,1h),2.25
–
2.17(m,3h),2.13(d,j＝17.4hz,1h),1.93(d,j＝17.3hz,1h),1.62
‑
1.59(m,2h),1.45(s,9h),1.36(t,j＝7.1hz,3h),0.95(s,3h)。
[0460]
制备4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(1.17):化合物1.17从化合物1.16按照如化合物1.9从化合物1.8制备相同的方法制备。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.36(d,j＝2.3hz,1h),8.11(dd,j＝9.2,2.3hz,1h),7.63(d,j＝8.8hz,2h),7.37(d,j＝7.2hz,2h),7.31(t,j＝7.4hz,2h),7.28(d,j＝8.4hz,2h),7.07(d,j＝8.6hz,1h),6.98(d,j＝8.4hz,2h),6.78(d,j＝9.2hz,2h),6.61(d,j＝9.4hz,1h),3.94
–
3.86(m,1h),3.66(p,j＝7.2,6.1hz,4h),3.40(s,4h),3.27(s,4h),3.10(dd,j＝13.9,5.1hz,1h),3.02(dd,j＝13.9,7.3hz,1h),2.83(s,2h),2.49(s,4h),2.44(s,2h),2.39
–
2.34(m,5h),2.34
–
2.25(m,4h),2.25
‑
2.18(s,3h),2.14
–
2.11(m,2h),1.92(d,j＝17.2hz,1h),1.67(td,j＝14.1,5.6hz,1h),1.60(dt,j＝14.3,7.6hz,1h),1.45(s,9h),1.46
–
1.44(m,1h),0.94(s,3h)。esi ,m/z[m h]
＝1158.3。
[0461]
制备4
‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑4‑
(哌嗪
‑1‑
基甲基)
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
n
‑
((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺盐酸化物(1.18):化合物1.18从化合物1.17按照如化合物1.10从化合物1.9制备相同的方法制备。esi
,m/z[m h]
＝1058.5。
[0462]
制备降解剂编号14
‑
20的通用方法：降解剂编号14
‑
20按照如降解剂1所述方法制备，用胺1.18代替胺1.10。
[0463]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(5
‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑5‑
氧代戊酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号14):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.32(s,1h),8.09(d,j＝9.1hz,1h),7.70(t,j＝9.2hz,2h),7.57
–
7.51(m,1h),7.37(q,j＝7.8,7.3hz,6h),7.31
–
7.23(m,5h),7.02(d,j＝8.5hz,1h),6.98(d,j＝8.3hz,2h),6.91(d,j＝7.1hz,1h),6.74(dd,j＝8.5,4.0hz,2h),6.60(d,j＝9.4hz,1h),5.13
–
5.06(m,1h),4.73(t,j＝7.7hz,1h),4.54(dd,j＝8.2,5.5hz,1h),4.47(s,1h),4.11(d,j＝7.5hz,1h),3.93
–
3.85(m,1h),3.69
–
3.63(m,4h),3.57(dt,j＝21.2,10.6hz,3h),3.40(s,2h),3.26(s,4h),3.10(dd,j＝13.8,5.0hz,1h),3.02(dd,j＝13.8,7.1hz,1h),2.92(s,2h),2.53(d,j＝17.2hz,3h),2.49(d,j＝2.2hz,3h),2.44(s,6h),2.40
–
2.16(m,15h),2.15
–
2.03(m,2h),1.98
–
1.83(m,3h),1.72
–
1.56(m,2h),1.46(d,j＝6.8hz,3h),1.42(d,j＝6.4hz,1h),1.28(s,1h),1.05(s,9h),0.93(d,j＝2.7hz,3h)。
[0464]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(6
‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑6‑
氧代己酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号15):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.33
–
8.30(m,1h),8.10(d,j＝8.9hz,1h),7.70(t,j＝8.6hz,2h),7.47(dd,j＝17.6,7.8hz,1h),7.40
–
7.35(m,6h),7.27(td,j＝19.9,17.7,7.3hz,5h),7.03(d,j＝8.1hz,1h),6.98(d,j＝8.0hz,2h),6.74(dd,j＝8.8,4.2hz,2h),6.60(d,j＝9.4hz,1h),6.56(t,j＝9.5hz,1h),5.13
–
5.04(m,1h),4.75(q,j＝7.8hz,1h),4.63(dd,j＝8.7,4.5hz,1h),4.48(s,1h),4.11(d,j＝11.0hz,1h),3.90(d,j＝6.6hz,1h),3.67(t,j＝8.4hz,4h),3.61
–
3.49(m,3h),3.39(s,2h),3.25(s,4h),3.10(dd,j＝13.9,4.9hz,1h),3.02(dd,j＝13.8,7.1hz,1h),2.89(s,2h),2.50(s,9h),2.47
–
2.29(m,11h),2.29
–
2.04(m,12h),1.91(d,j＝16.8hz,1h),1.68(dd,j＝14.1,8.1hz,1h),1.59(s,3h),1.46(d,j＝6.9hz,3h),1.42(dd,j＝11.9,5.7hz,1h),1.28(s,1h),1.05(s,9h),0.94(s,3h)。
[0465]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(7
‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑7‑
氧代庚酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号16):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.32(s,1h),8.10(d,j＝9.1hz,1h),7.69(dd,j＝12.3,9.0hz,2h),7.45
–
7.34(m,7h),7.29(dd,j＝17.6,7.9hz,5h),7.04(d,j＝8.2hz,1h),6.98(d,j＝8.3hz,2h),6.74(dd,j＝8.7,4.8hz,2h),6.61(d,j＝9.4hz,1h),6.35(dd,j＝19.3,8.7hz,1h),5.09(dt,j＝13.6,6.8hz,1h),4.73(dt,j＝10.8,8.0hz,1h),4.63(t,j＝8.6hz,1h),4.48(s,1h),4.10(d,j＝11.2hz,1h),3.94
–
3.86(m,1h),3.66(s,4h),3.58(d,j＝10.3hz,3h),3.40(s,2h),3.25(s,4h),3.10(dd,j＝13.8,4.9hz,1h),3.02(dd,j＝13.8,7.2hz,1h),2.93
–
2.80(m,2h),2.63
–
2.41(m,11h),2.41
–
2.30(m,6h),2.30
–
2.03(m,11h),1.91(d,j＝20.2hz,1h),1.59(ddd,j＝30.7,14.5,7.2hz,7h),1.46(dd,j＝6.8,2.3hz,3h),1.45
–
1.38(m,1h),1.35
–
1.27(m,3h),1.04(s,9h),0.96
–
0.92(m,3h)。
[0466]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(8
‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑8‑
氧代辛酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号17):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.32(s,1h),8.10(d,j＝9.1hz,1h),7.71(t,j＝7.5hz,2h),7.44(dd,j＝27.6,7.8hz,1h),7.37(dd,j＝15.4,6.6hz,6h),7.31
–
7.23(m,5h),7.03(d,j＝8.4hz,1h),6.98(d,j＝8.2hz,2h),6.74(d,j＝7.4hz,2h),6.60(d,j＝9.4hz,1h),6.33(dd,j＝13.9,8.9hz,1h),5.12
–
5.05(m,1h),4.72(q,j＝7.9hz,1h),4.64
–
4.59(m,1h),4.49(s,1h),4.10(d,j＝11.3hz,1h),3.89(s,1h),3.66(s,4h),3.58(d,j＝11.4hz,3h),3.41(s,2h),3.24(s,4h),3.09(dd,j＝13.8,4.8hz,1h),3.02(dd,j＝13.8,7.1hz,1h),2.87(s,2h),2.50(s,8h),2.38(ddt,j＝24.5,18.9,9.7hz,10h),2.23(dq,j＝25.6,7.6hz,8h),2.14
–
2.05(m,2h),1.91(dd,j＝16.5,6.8hz,1h),1.66(s,1h),1.58
–
1.56(m,2h),1.45(d,j＝6.6hz,4h),1.26(d,j＝14.6hz,8h),1.04(s,9h),0.94(s,
3h)。
[0467]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(9
‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑9‑
氧代壬酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号18):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.32(d,j＝2.3hz,1h),8.11(dd,j＝9.3,2.3hz,1h),7.69(dd,j＝8.9,6.3hz,2h),7.47(dd,j＝39.4,7.9hz,1h),7.40
–
7.33(m,6h),7.31
–
7.24(m,5h),7.04(d,j＝8.5hz,1h),7.00
–
6.97(m,2h),6.75(dd,j＝9.2,2.6hz,2h),6.60(d,j＝9.4hz,1h),6.30(dd,j＝24.3,8.9hz,1h),5.13
–
5.06(m,1h),4.74
–
4.70(m,1h),4.63(dd,j＝8.9,5.2hz,1h),4.49(s,1h),4.11(d,j＝11.4hz,1h),3.93
–
3.85(m,1h),3.70
–
3.62(m,4h),3.61
–
3.52(m,3h),3.41(s,2h),3.24(s,4h),3.08(d,j＝5.0hz,1h),3.02(dd,j＝13.9,7.2hz,1h),2.85(s,1h),2.55
–
2.44(m,9h),2.40
–
2.29(m,8h),2.27
–
2.08(m,11h),1.92
–
1.87(m,1h),1.56(d,j＝15.1hz,5h),1.51
–
1.40(m,5h),1.26(d,j＝8.2hz,9h),1.04(s,9h),0.94(s,3h)。
[0468]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(10
‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
10
‑
氧代癸酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号19):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.32(s,1h),8.10(dd,j＝9.2,2.0hz,1h),7.70(dd,j＝8.9,4.4hz,2h),7.44
–
7.33(m,7h),7.32
–
7.23(m,5h),7.03(d,j＝8.6hz,1h),6.98(d,j＝8.3hz,2h),6.74(d,j＝8.8hz,2h),6.60(d,j＝9.5hz,1h),6.29(dd,j＝17.3,8.8hz,1h),5.07(td,j＝7.2,3.4hz,1h),4.70(q,j＝7.8hz,1h),4.61(dd,j＝8.9,4.3hz,1h),4.49(s,1h),4.10(d,j＝11.5hz,1h),3.89(s,1h),3.65(q,j＝5.9hz,5h),3.61
–
3.53(m,3h),3.42(s,2h),3.25(s,4h),3.09(dd,j＝13.9,5.0hz,1h),3.03
–
2.98(m,1h),2.87(s,2h),2.58
–
2.41(m,11h),2.41
–
2.25(m,10h),2.25
–
2.05(m,9h),1.95
–
1.86(m,1h),1.68(ddd,j＝19.8,14.8,6.8hz,2h),1.45(dd,j＝6.9,2.9hz,3h),1.25(s,12h),1.04(s,9h),0.94(s,3h)。
[0469]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(11
‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
11
‑
氧代十一烷酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号20):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.32(d,j＝2.1hz,1h),8.09(dd,j＝9.2,2.0hz,1h),7.72(dd,j＝9.0,2.9hz,2h),7.43
–
7.34(m,7h),7.31
–
7.23(m,5h),7.01(d,j＝8.6hz,1h),6.98(d,j＝8.4hz,2h),6.75(d,j＝9.0hz,2h),6.59(d,j＝9.4hz,1h),6.25(t,j＝9.2hz,1h),5.12
–
5.04(m,1h),4.71(td,j＝7.9,3.2hz,1h),4.60(dd,j＝8.8,2.0hz,1h),4.50(s,1h),4.11(d,j＝11.5hz,1h),3.89(dt,j＝8.0,4.3hz,1h),3.65(dt,j＝14.4,7.1hz,5h),3.61
–
3.56(m,3h),3.43(s,2h),3.25(d,j＝5.2hz,4h),3.09(dd,j＝13.9,5.0hz,1h),3.01(dd,j＝13.9,7.2hz,1h),2.86(s,2h),2.59
–
2.45(m,9h),2.44
–
2.26(m,12h),2.25
–
2.04(m,9h),1.93(d,j＝17.2hz,1h),1.67(dt,j＝14.2,7.0hz,1h),1.46
(dd,j＝6.9,1.7hz,4h),1.25(s,14h),1.04(s,9h),0.94(s,3h)。
[0470]
实施例27:制备降解剂编号21
‑
23
[0471][0472]
制备4
‑
((4'
‑
氯
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(乙氧基羰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑4‑
甲基
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
1,4
‑
氮杂环庚烷
‑1‑
甲酸叔丁酯(1.19):向搅拌中的醛1.12(1当量)在dcm的溶液中加入1,4
‑
二氮杂环庚烷
‑1‑
甲酸叔丁酯(1.5当量)、nabh(oac)3(7当量)和tea(10当量)。将所得混合物在室温下搅拌8小时。反应完成后，将反应混合物用dcm稀释，并随后用水、然后用盐水洗涤。将有机部分用无水mgso4干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.89(d,j＝9.0hz,2h),7.27(d,j＝8.5hz,2h),6.99(d,j＝8.4hz,2h),6.81(d,j＝9.0hz,2h),4.31(q,j＝7.1hz,2h),3.45(s,2h),3.40(s,2h),3.25(t,j＝4.8hz,4h),2.82(s,1h),2.79(s,3h),2.77
–
2.73(m,2h),2.45
–
2.31(m,6h),2.26
‑
2.17(s,2h),2.09(d,j＝17.3hz,1h),1.90(d,j＝17.3hz,1h),1.78(d,j＝26.9hz,2h),1.58(dd,j＝13.8,7.7hz,2h),1.46(s,9h),1.36(t,j＝7.1hz,3h),0.93(s,3h)。esi
,m/z[m h]
＝665.3。
[0473]
制备4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
1,4
‑
氮杂环庚烷
‑1‑
甲酸叔丁酯(1.20):化合物1.20从化合物1.19按照如化合物1.9从化合物1.8制备相同的方法制备。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.35(s,1h),8.10(d,j＝9.2hz,1h),7.65(s,2h),7.37(d,j＝7.6hz,2h),7.30(d,j＝6.2hz,2h),7.28(d,j＝8.0hz,2h),7.05(s,1h),6.98(d,j＝8.0hz,2h),6.76(s,2h),6.60(d,j＝7.9hz,1h),3.90(s,1h),3.69
–
3.61(m,4h),3.44(s,2h),3.40(s,2h),3.26(s,4h),3.10(dd,j＝13.8,4.7hz,1h),3.02(dd,j＝13.6,7.1hz,1h),2.88
–
2.72(m,6h),2.42(s,3h),2.39
–
2.34(m,5h),2.33
–
2.28(m,3h),2.22(s,1h),2.14
–
2.09(m,2h),1.91(d,j＝20.3hz,3h),1.78(d,j＝21.3hz,4h),1.68(t,j＝14.1hz,2h),1.45(s,9h),0.93(s,3h)。esi
,m/z[m h]
＝1172.4。
[0474]
制备4
‑
(4
‑
((4
‑
((1,4
‑
二氮杂环庚烷
‑1‑
基)甲基)
‑
4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
n
‑
((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺盐酸化物(1.21):化合物1.21从化合物1.20按照如化合物1.10从化合物1.9制备相同的方法制备。esi
,m/z[m h]
＝1072.4。
[0475]
制备降解剂编号21
‑
23的通用方法：降解剂编号21
‑
23按照如降解剂1相同的方法制备，用胺1.21代替胺1.10。
[0476]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(7
‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
1,4
‑
二氮杂环庚烷
‑1‑
基)
‑7‑
氧代庚酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号21):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.32(d,j＝1.7hz,1h),8.09(d,j＝9.2hz,1h),7.73(dt,j＝8.6,4.4hz,2h),7.44
–
7.34(m,7h),7.31
–
7.22(m,5h),7.01(d,j＝8.4hz,1h),6.98(d,j＝8.1hz,2h),6.75(d,j＝8.4hz,2h),6.60(dd,j＝9.4,2.5hz,1h),6.43(t,j＝7.5hz,1h),5.12
–
5.05(m,1h),4.76
–
4.65(m,2h),4.49(s,1h),4.14
–
4.08(m,1h),3.91
–
3.85(m,1h),3.65(tt,j＝11.3,6.0hz,5h),3.61
–
3.48(m,3h),3.48
–
3.42(m,2h),3.24(s,4h),3.09(dd,j＝13.8,4.9hz,1h),3.01(dd,j＝13.9,7.2hz,1h),2.90
–
2.81(m,4h),2.80
–
2.70(m,2h),2.50(d,j＝1.9hz,3h),2.46
‑
2.30(m,12h),2.28
–
2.03(m,7h),1.96
–
1.72(m,2h),1.70
–
1.64(m,1h),1.54(dd,j＝23.0,7.2hz,5h),1.48
–
1.44(m,3h),1.31(s,3h),1.25(s,3h),1.04(s,9h),0.90(s,3h)。
[0477]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(8
‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
1,4
‑
二氮杂环庚烷
‑1‑
基)
‑8‑
氧代辛酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号22):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.66(s,1h),8.31(s,1h),8.09(d,j＝9.1hz,1h),7.74(d,j＝7.8hz,2h),7.47
–
7.32(m,7h),7.32
–
7.22(m,5h),7.01(d,j＝6.9hz,1h),6.99
–
6.96(m,2h),6.75(d,j＝8.7hz,2h),6.60(d,j＝9.3hz,1h),6.41(dt,j＝26.2,9.4hz,1h),5.11
–
5.02(m,1h),4.73
–
4.65(m,2h),4.49(s,1h),4.11(t,j＝12.5hz,1h),3.92
–
3.86(m,1h),3.70
–
3.50(m,8h),3.50
–
3.41(m,2h),3.24(s,4h),3.09(dd,j＝13.9,4.9hz,1h),3.01(dd,j＝13.8,7.2hz,1h),2.86(s,4h),2.76(d,j＝27.1hz,2h),2.50(s,3h),2.47
–
2.34(m,10h),2.34
–
2.18(m,8h),2.10(dt,j＝18.6,7.8hz,2h),1.84(dd,j＝74.4,9.9hz,2h),1.68(dt,j＝14.1,6.9hz,1h),1.54(d,j＝40.2hz,5h),1.48
–
1.41(m,3h),1.39
–
1.18(m,8h),1.04(s,9h),0.90(s,3h)。
[0478]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(9
‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
1,4
‑
二氮杂环庚烷
‑1‑
基)
‑9‑
氧代壬酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号23):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.32(q,j＝2.6hz,1h),8.12(d,j＝9.2hz,1h),7.75
–
7.69(m,2h),7.47
–
7.32(m,7h),7.32
–
7.24(m,5h),7.04(d,j＝8.5hz,1h),6.98(dd,j＝8.4,3.3hz,2h),6.80
–
6.76(m,2h),6.60(d,j＝9.5hz,1h),6.43
–
6.29(m,1h),5.07(q,j＝9.7,8.4hz,1h),4.75
–
4.66(m,2h),4.49(s,1h),4.18
–
4.08
(m,1h),3.89(dt,j＝8.0,4.2hz,1h),3.69
–
3.61(m,5h),3.61
–
3.43(m,5h),3.23(q,j＝10.4hz,4h),3.10(dd,j＝13.9,4.9hz,1h),3.01(dd,j＝13.9,7.2hz,1h),2.86(dt,j＝11.3,5.3hz,2h),2.83
–
2.70(m,4h),2.50(s,3h),2.46
–
2.22(m,16h),2.20
–
2.08(m,4h),1.89
–
1.82(m,2h),1.80
–
1.71(m,3h),1.66(dt,j＝14.0,7.0hz,2h),1.48
–
1.40(m,3h),1.38(dd,j＝11.1,4.7hz,1h),1.25(s,10h),1.08
–
1.02(m,9h),0.91(s,3h)。
[0479]
实施例28:制备降解剂编号24
‑
26
[0480][0481]
制备(1r,4r)
‑5‑
((4'
‑
氯
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(乙氧基羰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑4‑
甲基
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
2,5
‑
二氮杂二环[2.2.1]庚烷
‑2‑
甲酸叔丁酯(1.22)：向搅拌中的醛1.12(1当量)在dcm的溶液中加入(1r,4r)
‑
2,5
‑
二氮杂二环[2.2.1]庚烷
‑2‑
甲酸叔丁酯(1.5当量)、nabh(oac)3(7当量)和tea(10当量)。将所得混合物在室温下搅拌8小时。反应完成后，将反应混合物用dcm稀释，并随后用水、然后用盐水洗涤。将有机部分用无水mgso4干燥，过滤，并随后减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.89(d,j＝8.9hz,2h),7.26(d,j＝10.2hz,2h),6.99(d,j＝8.4hz,2h),6.81(d,j＝9.0hz,2h),4.32(q,j＝7.2hz,2h),4.32
‑
4.21(m,1h),3.48(m,1h),3.40
–
3.33(m,1h),3.25(s,4h),3.17(m,1h),3.12
–
2.99(m,1h),2.80(s,2h),2.70
–
2.54(m,1h),2.46(s,2h),2.35(d,j＝5.7hz,4h),2.23(d,j＝27.3hz,2h),2.11(m,1h),1.92(d,j＝18.5hz,1h),1.80(s,1h),1.69(s,3h),1.56(s,2h),1.46(s,9h),1.42(s,1h),0.92(s,3h)。esi
,m/z[m h]
＝663.3。
[0482]
制备(1r,4r)
‑5‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
2,5
‑
二氮杂二环[2.2.1]庚烷
‑2‑
甲酸叔丁酯(1.23)：化合物1.23从化合物1.22按照如化合物1.9从化合物1.8制备相同的方法制备。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.35(s,1h),8.10(d,j＝9.2hz,1h),7.68
–
7.61(m,2h),7.37(d,j＝7.5hz,2h),7.30(t,j＝7.2hz,2h),7.27(s,2h),7.09
–
7.01(m,1h),7.01
–
6.95(m,2h),6.76
(d,j＝8.2hz,2h),6.59(d,j＝9.3hz,1h),4.34(s,0.5h),4.22(s,0.5h),3.89(s,1h),3.65(s,4h),3.55
–
3.47(m,1h),3.41(d,j＝8.9hz,1h),3.27(s,4h),3.20
–
3.13(m,1h),3.10(dd,j＝13.8,5.0hz,1h),3.02(dd,j＝13.8,7.2hz,1h),2.83(s,2h),2.71
–
2.56(m,1h),2.46(d,j＝28.9hz,4h),2.40
–
2.34(m,4h),2.32(d,j＝9.7hz,3h),2.27(d,j＝8.6hz,1h),2.22(s,1h),2.12(d,j＝5.7hz,3h),1.93(d,j＝15.4hz,2h),1.82(d,j＝13.5hz,2h),1.73
–
1.62(m,3h),1.46(s,9h),0.93(s,3h)。esi
,m/z[m h]
＝1170.5。
[0483]
制备4
‑
(4
‑
((4
‑
(((1r,4r)
‑
2,5
‑
二氮杂二环[2.2.1]庚
‑2‑
基)甲基)
‑
4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
n
‑
((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺盐酸化物(1.24):化合物1.24从化合物1.23按照如化合物1.10从化合物1.9制备相同的方法制备。esi
,m/z[m h]
＝1070.3。
[0484]
制备降解剂编号24
‑
26的通用方法:降解剂编号24
‑
26按照如降解剂1相同的方法制备，用胺1.24代替胺1.10.
[0485]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(7
‑
((1r,4r)
‑5‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
2,5
‑
二氮杂二环[2.2.1]庚
‑2‑
基)
‑7‑
氧代庚酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号24):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.68(s,1h),8.34
–
8.30(m,1h),8.12(t,j＝7.9hz,1h),7.74(t,j＝9.3hz,1h),7.69(d,j＝7.9hz,1h),7.39(ddd,j＝15.0,6.8,2.1hz,6h),7.26(s,5h),7.04(t,j＝7.3hz,1h),6.98(dd,j＝8.3,4.8hz,2h),6.81
–
6.73(m,2h),6.60(dd,j＝9.2,6.1hz,1h),6.33(dd,j＝8.1,5.0hz,1h),5.14
–
5.04(m,1h),4.80
–
4.61(m,3h),4.49(s,1h),4.24
–
4.08(m,1h),3.93
–
3.84(m,1h),3.70
–
3.62(m,4h),3.62
–
3.37(m,3h),3.25(d,j＝23.8hz,5h),3.14
–
3.07(m,1h),3.01(dd,j＝13.8,7.2hz,1h),2.84(d,j＝18.8hz,2h),2.50(d,j＝3.5hz,3h),2.43
–
2.21(m,14h),2.15
–
2.06(m,4h),1.98
–
1.74(m,6h),1.72
–
1.60(m,5h),1.45(dd,j＝28.0,6.9hz,4h),1.32(d,j＝15.2hz,7h),1.08
–
1.02(m,9h),0.94
–
0.88(m,3h)。
[0486]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(8
‑
((1r,4r)
‑5‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
2,5
‑
二氮杂二环[2.2.1]庚
‑2‑
基)
‑8‑
氧代辛酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号25):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.32(dd,j＝7.4,1.8hz,1h),8.12
–
8.07(m,1h),7.77
–
7.70(m,2h),7.46(dt,j＝14.7,8.1hz,1h),7.41
–
7.31(m,6h),7.31
–
7.23(m,5h),7.04
–
6.99(m,1h),6.97(d,j＝7.5hz,2h),6.75(dt,j＝6.5,4.0hz,2h),6.60(d,j＝9.4hz,1h),6.48
–
6.29(m,1h),5.08(dt,j＝14.7,7.3hz,1h),4.69(dtd,j＝24.3,19.0,17.6,8.6hz,3h),4.49(s,1h),4.23
–
4.09(m,1h),3.89(dt,j＝8.1,4.3hz,1h),3.64(dd,j＝11.7,5.5hz,4h),3.62
–
3.41(m,3h),3.30
–
3.13(m,5h),3.09(dd,j＝13.9,5.0hz,1h),3.01(dd,j＝13.9,7.2hz,1h),2.94
–
2.58(m,3h),2.50(s,3h),2.48
–
2.27(m,13h),2.28
–
2.08(m,9h),1.95
–
1.79(m,1h),1.74
–
1.53(m,6h),1.50
–
1.43(m,3h),1.42
–
1.18(m,9h),1.07
–
1.01(m,9h),0.92
–
0.87(m,3h)。
[0487]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(9
‑
((1r,4r)
‑5‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
2,5
‑
二氮杂二环[2.2.1]庚
‑2‑
基)
‑9‑
氧代壬酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号26):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(d,j＝1.4hz,1h),8.31(dd,j＝5.9,3.0hz,1h),8.11(d,j＝9.2hz,1h),7.76
–
7.67(m,2h),7.53
–
7.33(m,6h),7.32
–
7.23(m,5h),7.03(dd,j＝7.7,4.4hz,1h),6.97(dd,j＝8.3,2.0hz,2h),6.78
–
6.72(m,2h),6.64
–
6.56(m,1h),6.48
–
6.25(m,1h),5.09(ddd,j＝28.6,13.4,7.3hz,1h),4.79
–
4.63(m,3h),4.49(s,1h),4.26
–
4.07(m,2h),3.89(s,1h),3.64(dd,j＝11.7,5.5hz,4h),3.62
–
3.39(m,3h),3.31
–
3.18(m,5h),3.09(dd,j＝13.8,4.9hz,1h),3.01(dd,j＝13.8,7.2hz,1h),2.92
–
2.61(m,3h),2.51
–
2.47(m,3h),2.47
–
2.27(m,13h),2.27
–
2.03(m,9h),1.93
–
1.50(m,8h),1.49
–
1.33(m,4h),1.25(s,8h),1.05(d,j＝2.8hz,9h),0.91(dd,j＝10.4,3.0hz,3h)。
[0488]
实施例29:制备降解剂编号27
‑
29
[0489][0490]
制备9
‑
((4'
‑
氯
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(乙氧基羰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑4‑
甲基
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
甲酸叔丁酯(1.25):向搅拌中的醛1.12(1当量)在dcm的溶液中加入(1r,4r)
‑
2,5
‑
二氮杂二环[2.2.1]庚烷
‑2‑
甲酸叔丁酯(1.5当量)、nabh(oac)3(7当量)和tea(10当量)。将所得混合物在室温下搅拌7小时。反应完成后，将反应混合物用dcm稀释，并随后用水、然后用盐水洗涤。将有机部分用无水mgso4干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.89(d,j＝9.0hz,2h),7.26(d,j＝9.0hz,2h),6.99(d,j＝8.5hz,2h),6.81(d,j＝9.0hz,2h),4.32(q,j＝7.1hz,2h),3.35(t,j＝5.8hz,4h),3.25(t,j＝5.2hz,4h),2.79(s,2h),2.53
–
2.45(m,4h),2.35(ddq,j＝16.2,11.0,4.9hz,4h),2.27(dd,j＝16.8,8.8hz,1h),2.21(d,j＝5.7hz,1h),2.18(d,j＝4.6hz,2h),2.12(d,j＝17.4hz,1h),1.90(d,j＝17.3hz,1h),1.60(d,j＝8.8hz,2h),1.50
–
1.47(m,4h),1.45(s,9h),1.41(s,4h),1.36(t,j
＝7.1hz,3h),0.93(s,3h)。esi
,m/z[m h]
＝719.4。
[0491]
制备9
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
甲酸叔丁酯(1.26):化合物1.26从化合物1.25按照如化合物1.9从化合物1.8制备相同的方法制备。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.34(d,j＝1.6hz,1h),8.10(d,j＝8.1hz,1h),7.72(d,j＝8.4hz,2h),7.33(t,j＝9.0hz,4h),7.24(d,j＝7.7hz,2h),7.20(t,j＝7.3hz,1h),7.05(d,j＝6.9hz,2h),6.92(s,1h),6.78(d,j＝8.3hz,2h),6.74(d,j＝9.0hz,1h),4.14
–
3.83(m,6h),3.76(s,2h),3.69(d,j＝12.3hz,2h),3.63
–
3.49(m,3h),3.42(d,j＝12.6hz,1h),3.39
–
3.24(m,4h),3.23
–
3.10(m,4h),3.02(dt,j＝22.6,14.9hz,3h),2.90(dd,j＝16.8,9.2hz,2h),2.63
–
2.53(m,1h),2.47(dd,j＝38.2,16.6hz,3h),2.34(dd,j＝21.2,9.9hz,4h),2.04(s,11h),1.75
–
1.62(m,2h),1.42(s,9h),1.10(s,3h)。esi
,m/z[m h]
＝1225.9。
[0492]
制备4
‑
(4
‑
((4
‑
((3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基)甲基)
‑
4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
n
‑
((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺盐酸化物(1.27):化合物1.27从化合物1.26按照如化合物1.10从化合物1.9制备相同的方法制备。esi
,m/z[m h]
＝1125.6。
[0493]
制备降解剂编号27
‑
29的通用方法:降解剂编号27
‑
29按照与制备降解剂编号1相同的方法制备，用胺1.27代替胺1.10。
[0494]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(6
‑
(9
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基)
‑6‑
氧代己酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号27):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.34
–
8.32(m,1h),8.05(d,j＝9.1hz,1h),7.76(d,j＝8.4hz,2h),7.49
–
7.33(m,7h),7.32
–
7.23(m,5h),7.00(d,j＝7.9hz,2h),6.93(d,j＝7.9hz,1h),6.68(s,2h),6.58(d,j＝9.2hz,1h),6.47(d,j＝8.9hz,1h),5.13
–
5.04(m,1h),4.78
–
4.71(m,1h),4.58(d,j＝8.6hz,1h),4.48(s,1h),4.07(d,j＝11.1hz,1h),3.91
–
3.82(m,1h),3.69
–
3.62(m,4h),3.58(dd,j＝11.2,3.3hz,1h),3.46(s,2h),3.27(d,j＝40.8hz,6h),3.14
–
3.07(m,3h),3.01
–
2.97(m,1h),2.86
–
2.63(m,4h),2.51(s,3h),2.50
–
2.34(m,9h),2.34
–
2.24(m,9h),2.23
–
2.17(m,3h),2.15
–
2.07(m,5h),1.65(dt,j＝17.3,8.7hz,4h),1.49
–
1.36(m,11h),1.04(s,12h)。
[0495]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(7
‑
(9
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基)
‑7‑
氧代庚酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号28):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.66(s,1h),8.33(d,j＝1.9hz,1h),8.04(d,j＝9.1hz,1h),7.78(d,j＝8.5hz,2h),7.47
–
7.33(m,7h),7.31
–
7.22(m,5h),6.99(d,j＝8.0hz,2h),6.90(d,j＝8.1hz,1h),6.65(s,2h),6.58(d,j＝9.3hz,1h),6.33(t,j＝9.6hz,1h),5.07(td,j＝7.2,3.0hz,1h),4.73(td,j＝7.9,3.7hz,1h),
4.59(d,j＝8.8hz,1h),4.48(s,1h),4.06(d,j＝11.3hz,1h),3.91
–
3.84(m,1h),3.65(h,j＝7.9hz,4h),3.59(dd,j＝11.2,3.4hz,1h),3.45(s,2h),3.27(d,j＝42.6hz,6h),3.12(ddd,j＝28.6,14.2,6.1hz,3h),2.99(dd,j＝13.8,7.3hz,1h),2.89
–
2.70(m,4h),2.69
–
2.53(m,4h),2.51(s,3h),2.49
–
2.19(m,17h),2.19
–
2.05(m,4h),1.61(dtd,j＝44.9,14.4,7.7hz,9h),1.50
–
1.38(m,9h),1.03(s,12h)。
[0496]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(8
‑
(9
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基)
‑8‑
氧代辛酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号29):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.66(s,1h),8.32(d,j＝1.7hz,1h),8.04(d,j＝9.0hz,1h),7.78(d,j＝8.4hz,2h),7.49(t,j＝7.0hz,1h),7.40
–
7.35(m,6h),7.30
–
7.22(m,5h),6.99(d,j＝8.0hz,2h),6.91(d,j＝8.3hz,1h),6.67
–
6.64(m,1h),6.57(d,j＝9.4hz,1h),6.30(dd,j＝8.5,4.9hz,1h),5.07(p,j＝6.9hz,1h),4.72(t,j＝7.9hz,1h),4.59(d,j＝8.9hz,1h),4.49(s,1h),4.08(d,j＝11.2hz,1h),3.91
–
3.84(m,1h),3.64(q,j＝14.2,10.4hz,4h),3.58(dd,j＝11.3,3.5hz,1h),3.46(s,2h),3.31(s,3h),3.27
–
3.13(m,5h),3.09(dd,j＝13.8,4.9hz,2h),2.99(dd,j＝13.8,7.3hz,1h),2.91
–
2.69(m,5h),2.69
–
2.53(m,5h),2.51(s,3h),2.48
–
2.39(m,5h),2.39
–
2.05(m,15h),1.71
–
1.51(m,8h),1.46(d,j＝6.9hz,6h),1.29(s,5h),1.03(s,12h)。
[0497]
实施例30:制备降解剂编号30
‑
32
[0498][0499]
制备7
‑
((4'
‑
氯
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(乙氧基羰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑4‑
甲基
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
2,7
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑2‑
甲酸叔丁酯(1.28):向搅拌中的醛1.12(1当量)在dcm的溶液中加入2,7
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑2‑
甲酸叔丁酯(1.5当量)、nabh(oac)3(7当量)和tea(10当量)。将所得混合物在室温下搅拌7小时。反应完成后，将反应混合物用dcm稀释，并随后用水、然后用盐水洗涤。将有机部分用无水mgso4干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.90
(d,j＝9.0hz,2h),7.26(d,j＝9.0hz,2h),6.99(d,j＝8.4hz,2h),6.81(d,j＝9.1hz,2h),4.32(q,j＝7.1hz,2h),3.59(s,4h),3.24(t,j＝5.1hz,4h),2.79(s,2h),2.44(s,4h),2.38
–
2.31(m,4h),2.23(d,j＝27.5hz,2h),2.15(d,j＝3.4hz,2h),2.11(d,j＝18.3hz,1h),1.90(d,j＝17.2hz,1h),1.72(t,j＝5.5hz,4h),1.60(m,2h),1.44(s,9h),1.36(t,j＝7.1hz,3h),0.92(s,3h)。esi
,m/z[m h]
＝691.4。
[0500]
制备7
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
2,7
‑
二氮杂螺[3.5]壬烷
‑2‑
甲酸叔丁酯(1.29):化合物1.29从化合物1.28按照如化合物1.9从化合物1.8制备相同的方法制备。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.35(d,j＝2.3hz,1h),8.09(dd,j＝9.2,2.3hz,1h),7.66(d,j＝8.5hz,2h),7.40
–
7.35(m,2h),7.30(t,j＝7.4hz,2h),7.26(s,3h),7.04(d,j＝8.5hz,1h),6.97(d,j＝8.4hz,2h),6.76(d,j＝8.6hz,2h),6.59(d,j＝9.3hz,1h),3.89(d,j＝9.7hz,1h),3.66(d,j＝3.4hz,4h),3.58(s,4h),3.25(t,j＝5.2hz,4h),3.10(dd,j＝13.9,5.0hz,1h),3.01(dd,j＝13.9,7.3hz,1h),2.84(s,2h),2.45(d,j＝21.7hz,7h),2.37(dd,j＝12.7,6.3hz,6h),2.32(s,3h),2.26(s,1h),2.25
–
2.16(m,4h),2.13(d,j＝15.1hz,3h),1.93(d,j＝17.0hz,2h),1.68
–
1.61(m,1h),1.59(d,j＝6.5hz,1h),1.43(s,10h),0.93(s,3h)。esi
,m/z[m h]
＝1197.9。
[0501]
制备4
‑
(4
‑
((4
‑
((2,7
‑
二氮杂螺[3.5]壬
‑7‑
基)甲基)
‑
4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
n
‑
((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺盐酸化物(1.30):化合物1.30从化合物1.29按照如化合物1.10从化合物1.9制备相同的方法制备。esi
,m/z[m h]
＝1097.8。
[0502]
制备降解剂编号30
‑
32的通用方法:降解剂编号30
‑
32按照如降解剂编号1相同的方法制备，仅将胺1.30替换为胺1.10。
[0503]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(6
‑
(7
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
2,7
‑
二氮杂螺[3.5]壬
‑2‑
基)
‑6‑
氧代己酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号30):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.33(s,1h),8.09(d,j＝8.6hz,1h),7.70(d,j＝6.5hz,2h),7.47
–
7.32(m,7h),7.31
–
7.22(m,5h),7.00(dd,j＝17.6,8.1hz,3h),6.73(d,j＝6.6hz,2h),6.60(d,j＝9.4hz,1h),6.50(dd,j＝21.5,8.6hz,1h),5.08(h,j＝6.6hz,1h),4.74(t,j＝7.2hz,1h),4.63
–
4.58(m,1h),4.47(s,1h),4.09(d,j＝11.1hz,1h),3.94
–
3.87(m,1h),3.76
–
3.55(m,9h),3.24(s,4h),3.10(dd,j＝13.8,4.9hz,1h),3.01(dd,j＝13.8,7.2hz,1h),2.96
–
2.63(m,4h),2.62
–
2.51(m,3h),2.51(s,3h),2.47
–
2.29(m,13h),2.15(ddd,j＝72.6,34.1,13.1hz,12h),1.70
–
1.52(m,8h),1.45(q,j＝12.0,9.3hz,4h),1.04(s,9h),0.95(s,3h)。
[0504]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(7
‑
(7
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
2,7
‑
二氮杂螺[3.5]壬
‑2‑
基)
‑7‑
氧代庚酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡
咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号31):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.33(s,1h),8.08(d,j＝8.8hz,1h),7.71(d,j＝5.8hz,2h),7.44
–
7.32(m,7h),7.32
–
7.22(m,5h),6.99(t,j＝9.8hz,3h),6.76
–
6.68(m,2h),6.60(d,j＝9.3hz,1h),6.35(dd,j＝36.7,8.7hz,1h),5.07(h,j＝7.1hz,1h),4.73(q,j＝7.7hz,1h),4.62(t,j＝8.5hz,1h),4.48(s,1h),4.07(d,j＝11.2hz,1h),3.92
–
3.86(m,1h),3.73(q,j＝8.7hz,2h),3.69
–
3.57(m,8h),3.24(s,4h),3.10(dd,j＝13.8,4.9hz,1h),3.01(dd,j＝13.8,7.2hz,1h),2.95
–
2.52(m,8h),2.50(s,3h),2.45
–
2.24(m,14h),2.08(dddt,j＝55.2,45.6,27.6,10.4hz,9h),1.65(s,3h),1.57(dt,j＝12.2,6.4hz,4h),1.45(dd,j＝12.9,6.9hz,4h),1.31(s,3h),1.03(s,9h),0.95(s,3h)。
[0505]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(8
‑
(7
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
2,7
‑
二氮杂螺[3.5]壬
‑2‑
基)
‑8‑
氧代辛酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号32):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.66(s,1h),8.32(s,1h),8.07(d,j＝9.2hz,1h),7.73(d,j＝7.6hz,2h),7.48
–
7.44(m,1h),7.41
–
7.34(m,6h),7.32
–
7.22(m,5h),6.98(d,j＝8.2hz,3h),6.70(d,j＝6.6hz,2h),6.59(d,j＝9.4hz,1h),6.31(t,j＝8.3hz,1h),5.10
–
5.04(m,1h),4.71(td,j＝7.8,2.2hz,1h),4.62
–
4.57(m,1h),4.48(s,1h),4.08(d,j＝11.3hz,1h),3.92
–
3.83(m,1h),3.73(s,2h),3.70
–
3.56(m,8h),3.25(s,4h),3.09(dd,j＝13.8,4.9hz,1h),3.01(dd,j＝13.8,7.2hz,1h),2.93(s,1h),2.86
–
2.51(m,4h),2.50(s,3h),2.49
–
2.24(m,14h),2.24
–
1.96(m,8h),1.89
–
1.49(m,9h),1.44(dd,j＝15.9,6.6hz,4h),1.30(dd,j＝44.5,9.2hz,7h),1.03(s,9h),0.95(s,3h)。
[0506]
实施例31:制备降解剂编号33
‑
35
[0507][0508]
制备化合物2.16
‑
2.18的通用方法:将胺2.0(1.0当量)、单保护的氨基酸(1.1当量)、hatu(1.2当量)和tea(5当量)的混合物溶于dcm，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后，蒸发dcm，并将粗物质直接装入柱子纯化，得到化合物2.16a
‑
2.18a。用dcm中的hcl将2.16a
‑
2.18a上的boc基团脱保护，得到标题化合物2.16
‑
2.18，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
[0509]
(9
‑
(((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)氨基)
‑9‑
氧代壬基)氨基甲酸叔丁酯(2.16a):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.68(s,1h),7.43(d,j＝7.2hz,1h),7.41(d,j＝8.3hz,2h),7.37(d,j＝8.2hz,2h),6.13(d,j＝7.7hz,1h),5.08(p,j＝7.0hz,1h),4.73(t,j＝8.0hz,1h),4.55(d,j＝8.7hz,2h),4.51(s,1h),4.14(d,j＝11.5hz,1h),3.58(dd,j＝11.4,3.5hz,1h),3.12
–
3.06(m,2h),2.58
–
2.53(m,1h),2.53(s,3h),2.21(td,j＝7.3,2.4hz,2h),2.09(dd,j＝12.8,8.5hz,1h),1.64
–
1.56(m,3h),1.47(d,j＝6.9hz,3h),1.43(s,9h),1.28(s,9h),1.05(s,9h)。
[0510]
(10
‑
(((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)氨基)
‑
10
‑
氧代癸基)氨基甲酸叔丁酯(2.17a):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),7.43(s,1h),7.41(d,j＝8.3hz,2h),7.36(d,j＝8.2hz,2h),6.11(d,j＝8.8hz,1h),5.08(p,j＝7.0hz,1h),4.74(t,j＝7.9hz,1h),4.55(d,j＝8.7hz,1h),4.52(s,2h),4.15(d,j＝11.4hz,1h),3.58(dd,j＝11.4,3.6hz,1h),3.12
–
3.04(m,2h),2.95(s,1h),2.57(ddd,j＝12.7,7.5,4.7hz,1h),2.53(s,3h),2.21(t,j＝7.5hz,2h),2.10
–
2.05(m,1h),1.63
–
1.57(m,3h),1.47(d,j＝6.9hz,3h),1.43(s,9h),1.27(s,11h),1.05(s,9h)。
[0511]
(11
‑
(((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)氨基)
‑
11
‑
氧代十一烷基)氨基甲酸叔丁酯(2.18a):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),7.43(d,j＝7.4hz,1h),7.41(d,j＝8.3hz,2h),7.36(d,j＝8.2hz,2h),6.11(d,j＝8.1hz,1h),5.08(p,j＝7.0hz,1h),4.74(t,j＝7.9hz,1h),4.54(d,j＝8.7hz,1h),4.52(s,2h),4.15(d,j＝11.5hz,1h),3.58(dd,j＝11.4,3.6hz,1h),3.08(dd,j＝11.7,6.9hz,2h),2.57(ddd,j＝12.8,7.4,4.8hz,1h),2.53(s,3h),2.21(t,j＝7.6hz,2h),2.09
–
2.05(m,1h),1.65
–
1.56(m,3h),1.47(d,j＝6.9hz,3h),1.44(s,9h),1.30
–
1.24(m,13h),1.05(s,9h)。
[0512]
制备4
‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲酰基
‑4‑
甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
n
‑
((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(1.31):化合物1.31从化合物1.12按照如化合物1.9从化合物1.8制备相同的方法制备。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ9.52(s,1h),8.36(s,1h),8.11(dd,j＝9.2,1.9hz,1h),7.63(d,j＝8.6hz,2h),7.37(d,j＝7.5hz,2h),7.31(t,j＝7.4hz,2h),7.27(d,j＝7.5hz,2h),7.08(d,j＝8.3hz,1h),6.94(d,j＝8.4hz,2h),6.79(d,j＝8.7hz,2h),6.61(d,j＝9.3hz,1h),3.91(s,1h),3.65(t,j＝7.6hz,4h),3.29(t,j＝4.7hz,4h),3.10(dd,j＝13.9,5.0hz,1h),3.02(dd,j＝13.8,7.2hz,1h),2.85(s,2h),2.66(d,j＝17.6hz,1h),2.45
‑
2.37(m,6h),2.36
–
2.26(m,7h),2.12(dd,j＝12.9,4.7hz,1h),2.00(dd,j＝13.6,6.8hz,1h),1.65(ddt,j＝36.1,13.7,6.5hz,3h),1.14(s,3h)。esi
,m/z[m h]
＝988.3。
[0513]
制备4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酸(1.32):向搅拌中的醛1.31在叔丁醇/thf(1/1)的溶液中加入2
‑
甲基
‑2‑
丁烯(20当量)。将反应混合物冷却至
‑
5℃，并逐滴加入naocl(2.5当量)和nah2po4在水中的溶液。30分钟后，将反应混合物用etoac稀释。有机部分用水和盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤，并减压浓缩。粗物质经快速色谱纯化，得到标题化合物。1h nmr(600mhz,cd3od)δ8.19(d,j＝2.2hz,1h),7.93(dd,j＝9.2,2.3hz,1h),7.72(d,j＝8.8hz,2h),7.29
–
7.24(m,4h),7.15(t,j＝7.7hz,2h),7.11
–
7.07(m,1h),7.00(d,j＝8.4hz,2h),6.79(d,j＝9.1hz,2h),6.73(d,j＝9.4hz,1h),3.94(dd,j＝8.8,5.0hz,1h),3.57(td,j＝6.2,3.4hz,4h),3.28(d,j＝5.3hz,4h),3.18(dd,j＝14.3,5.8hz,1h),3.15
–
3.12(m,2h),3.09(dd,j＝14.3,5.8hz,1h),2.76
–
2.67(m,3h),2.64
–
2.57(m,2h),2.51
–
2.42(m,3h),2.41
–
2.32(m,4h),2.24(d,j＝18.3hz,1h),2.10
–
1.99(m,3h),1.75
–
1.67(m,1h),1.63
–
1.57(m,1h),1.24(s,3h)。esi
,m/z[m h]
＝1004.3。
[0514]
制备降解剂编号33
‑
35的通用方法:降解剂编号33
‑
35按照如降解剂1相同的方法制备，其中酸1.32与胺偶联(2.16、2.17和2.18)。
[0515]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(10
‑
(4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺基)癸酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号33):1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.68(s,1h),8.29(d,j＝1.7hz,1h),8.09(dd,j＝9.2,1.7hz,1h),7.80(d,j＝8.8hz,1h),7.76(d,j＝8.8hz,1h),7.42
–
7.33(m,7h),7.33
–
7.23(m,5h),7.03(d,j
＝8.0hz,1h),6.96(d,j＝8.1hz,2h),6.76
–
6.71(m,2h),6.61(dd,j＝9.3,4.0hz,1h),6.33(d,j＝8.9hz,1h),5.09(p,j＝7.3,6.9hz,1h),4.79
–
4.70(m,2h),4.51(s,1h),4.18(d,j＝11.6hz,1h),3.95
–
3.86(m,1h),3.66(q,j＝9.7,6.0hz,4h),3.59(d,j＝11.0hz,1h),3.44
–
3.28(m,1h),3.28
–
3.16(m,4h),3.16
–
3.06(m,3h),3.01(dd,j＝13.8,7.2hz,2h),2.85
–
2.64(m,2h),2.54
–
2.29(m,14h),2.25
–
2.05(m,8h),1.71
–
1.50(m,5h),1.48(d,j＝6.8hz,5h),1.41(dt,j＝22.2,7.4hz,4h),1.26(d,j＝4.6hz,6h),1.05(s,9h)。
[0516]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(11
‑
(4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺基)十一烷酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号34):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.32
–
8.28(m,1h),8.10(dd,j＝9.0,4.4hz,1h),7.81
–
7.74(m,2h),7.43
–
7.34(m,6h),7.33
–
7.24(m,5h),7.03(d,j＝8.5hz,1h),6.96(d,j＝8.4hz,2h),6.73(d,j＝7.4hz,2h),6.61(d,j＝9.4hz,1h),6.32(d,j＝8.2hz,1h),6.22(s,1h),5.09(dt,j＝14.1,7.8hz,1h),4.77
–
4.68(m,2h),4.51(s,1h),4.16(d,j＝9.8hz,1h),3.94
–
3.87(m,1h),3.64(t,j＝8.2hz,4h),3.59(dd,j＝11.5,2.8hz,1h),3.30
–
3.13(m,5h),3.12
–
3.08(m,1h),3.01(dd,j＝13.9,7.2hz,1h),2.85
–
2.67(m,1h),2.58
–
2.46(m,6h),2.46
–
2.26(m,9h),2.25
–
2.03(m,7h),1.68
–
1.57(m,3h),1.51
–
1.46(m,5h),1.34
–
1.19(m,19h),1.05(d,j＝3.6hz,9h)。
[0517]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(11
‑
(4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑
3((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺基)十一烷酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号35):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.30(s,1h),8.11
–
8.07(m,1h),7.77(dd,j＝11.8,9.0hz,2h),7.38(dt,j＝17.1,6.5hz,6h),7.27(d,j＝17.7hz,5h),7.03(d,j＝8.4hz,1h),6.96(d,j＝8.1hz,2h),6.72(d,j＝8.8hz,2h),6.61(d,j＝9.2hz,1h),6.35(dd,j＝28.5,8.7hz,1h),6.18(s,1h),5.11
–
5.05(m,1h),4.71(dd,j＝7.8,4.9hz,2h),4.51(s,1h),4.16(d,j＝11.5hz,1h),3.90(s,1h),3.66(h,j＝9.8,9.2hz,4h),3.62
–
3.56(m,1h),3.33
–
3.14(m,7h),3.10(dd,j＝13.7,4.8hz,1h),3.01(dd,j＝13.7,7.2hz,1h),2.91
–
2.65(m,1h),2.52(s,15h),2.23
–
2.05(m,7h),1.70
–
1.59(m,3h),1.52
–
1.43(m,7h),1.26(d,j＝4.5hz,17h),1.05(d,j＝2.8hz,9h)。
[0518]
实施例32:制备降解剂编号36
‑
38
[0519][0520]
制备4
‑
(4
‑
((4
‑
((4
‑
((叔丁氧羰基)氨基)哌啶
‑1‑
基)甲基)
‑
4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲酸乙酯(1.33):向搅拌中的醛1.12(1.0当量)在dcm的溶液中加入哌啶
‑4‑
基氨基甲酸叔丁酯(1.5当量)、nabh(oac)3(7.0当量)和tea(10当量)。将所得混合物在室温下搅拌7小时。反应完成后，将反应混合物用dcm稀释，并用水、然后用盐水洗涤。将有机部分用无水mgso4干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.89(d,j＝9.0hz,2h),7.28(s,2h),6.99(d,j＝8.4hz,2h),6.81(d,j＝9.1hz,2h),4.40(s,1h),4.32(q,j＝7.1hz,2h),3.42(s,1h),3.24(t,j＝5.0hz,4h),2.79(s,2h),2.75(d,j＝11.5hz,2h),2.39
–
2.30(m,6h),2.29
–
2.23(m,1h),2.23
–
2.17(m,3h),2.12(d,j＝17.3hz,1h),1.90(d,j＝17.0hz,1h),1.85(d,j＝8.1hz,2h),1.58(d,j＝6.7hz,2h),1.44(s,9h),1.42(d,j＝4.5hz,2h),1.36(t,j＝7.1hz,3h),0.93(s,3h)。esi
,m/z[m h]
＝665.3。
[0521]
制备(1
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)哌啶
‑4‑
基)氨基甲酸叔丁酯(1.34):化合物1.34从化合物1.33按照如化合物1.9从化合物1.8制备相同的方法制备。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.33(s,1h),8.06(d,j＝9.1hz,1h),7.72(d,j＝7.5hz,2h),7.37(d,j＝7.4hz,2h),7.30(t,j＝7.5hz,2h),7.28
–
7.26(m,2h),6.99(d,j＝7.3hz,3h),6.72(d,j＝7.6hz,2h),6.57(d,j＝9.0hz,1h),3.92
–
3.83(m,1h),3.66(p,j＝7.2,6.2hz,4h),3.47(dd,j＝12.5,5.6hz,1h),3.24(s,4h),3.10(dd,j＝13.8,4.9hz,1h),3.00(dd,j＝13.9,7.3hz,1h),2.95
–
2.85(m,3h),2.52
–
2.40(m,8h),2.40
–
2.29(m,8h),2.29
–
2.16(m,5h),2.16
–
2.08(m,2h),2.05
–
1.98(m,1h),1.85(s,2h),1.67(tt,j＝14.2,5.7hz,2h),1.62
–
1.49(m,1h),1.43(s,9h),0.96(s,3h)。
[0522]
制备4
‑
(4
‑
((4
‑
((4
‑
氨基哌啶
‑1‑
基)甲基)
‑
4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
n
‑
((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺盐酸化物(1.35):化合物1.35从化合物1.34按照如化合物1.10从化合物1.9制备相同的方法制备。esi
,m/z[m h]
＝1071.7。
[0523]
制备降解剂编号36
‑
38的通用方法:降解剂编号36
‑
38按照如降解剂1相同的方法制备，用胺1.35代替胺1.10。
[0524]
n1
‑
(1
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)哌啶
‑4‑
基)
‑
n6
‑
((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)己二酰二胺(降解剂编号36):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.66(s,1h),8.30(s,1h),8.00(d,j＝8.5hz,1h),7.83
–
7.74(m,2h),7.37(d,j＝7.3hz,6h),7.29(t,j＝7.5hz,4h),7.26
–
7.22(m,1h),7.07
–
7.00(m,2h),6.89(d,j＝7.0hz,1h),6.72
–
6.60(m,2h),6.58(d,j＝8.3hz,1h),5.10(q,j＝7.1hz,1h),4.71(s,1h),4.62(t,j＝7.7hz,1h),4.48(s,1h),4.03(t,j＝8.8hz,1h),3.87(s,2h),3.68
–
3.55(m,6h),3.40
–
3.16(m,5h),3.09(d,j＝4.7hz,1h),3.01
–
2.97(m,1h),2.89
–
2.55(m,7h),2.50(s,3h),2.47
–
2.26(m,12h),2.26
–
2.07(m,8h),2.03
–
1.79(m,3h),1.66(dq,j＝14.1,5.8hz,1h),1.46(t,j＝6.6hz,4h),1.25(s,7h),1.08(s,3h),1.03(s,9h),0.89
–
0.81(m,2h)。
[0525]
n1
‑
(1
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)哌啶
‑4‑
基)
‑
n7
‑
((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)庚二酰胺(降解剂编号37):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.31(s,1h),8.04(d,j＝8.0hz,1h),7.76(d,j＝7.2hz,2h),7.41
–
7.32(m,7h),7.32
–
7.26(m,5h),7.00(d,j＝7.6hz,2h),6.97
–
6.91(m,1h),6.71(d,j＝5.2hz,1h),6.57(d,j＝9.3hz,1h),6.38(d,j＝7.4hz,1h),5.08(q,j＝6.9hz,1h),4.71(t,j＝7.8hz,1h),4.61(t,j＝8.8hz,1h),4.49(s,1h),4.07(dd,j＝10.6,5.0hz,1h),3.89
–
3.75(m,2h),3.65(q,j＝5.9,5.5hz,4h),3.61
–
3.56(m,1h),3.24(dd,j＝18.6,7.0hz,3h),3.09(dd,j＝14.5,4.8hz,1h),2.99(dd,j＝13.8,7.3hz,1h),2.51(s,4h),2.48
–
2.24(m,11h),2.24
–
1.82(m,16h),1.73
–
1.52(m,6h),1.51
–
1.40(m,3h),1.26(d,j＝9.2hz,9h),1.03(s,12h),0.88(t,j＝6.9hz,2h)。
[0526]
n1
‑
(1
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)哌啶
‑4‑
基)
‑
n8
‑
((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)辛二酰胺(降解剂编号38):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.31(s,1h),8.04(d,j＝9.0hz,1h),7.77(d,j＝8.2hz,2h),7.41
–
7.34(m,7h),7.31
–
7.27(m,4h),7.00(d,j＝7.8hz,2h),6.95
–
6.91(m,1h),6.71
–
6.67(m,1h),6.57(d,j＝9.4hz,1h),6.36
–
6.31(m,1h),5.08(td,j＝7.3,3.8hz,1h),4.69(t,j＝8.0hz,1h),4.59(dd,j＝8.7,5.8hz,1h),4.48(s,1h),4.08(d,j＝10.6hz,1h),3.91
–
3.77(m,2h),3.68
–
3.61(m,4h),3.57(dt,j＝11.0,3.6hz,1h),3.33
–
3.16(m,5h),3.09(dd,j＝13.8,4.8hz,1h),2.99(dd,j＝13.8,7.3hz,1h),2.96
–
2.85(m,2h),2.51(s,3h),2.45
–
2.26(m,15h),2.24
–
2.03(m,9h),1.90
–
1.79(m,2h),1.66(dd,j＝14.2,8.2hz,2h),1.56(s,4h),1.49
–
1.40(m,4h),1.25(s,9h),1.03(s,9h),1.01(s,3h),0.96
–
0.80(m,2h)。
[0527]
实施例33:制备降解剂编号39和编号40。
[0528][0529]
制备(1,4
‑
反式
‑
环己烷二基)二(亚甲基)二甲磺酸酯(7.1):0℃下向搅拌中的二醇7.0(1.0当量)和三乙胺(5.0当量)在dcm的溶液中逐滴加入甲磺酰氯(4.0当量)。将反应物在室温下搅拌7小时，并随后用dcm稀释。有机部分用水和盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤，并减压浓缩。粗物质经快速色谱纯化。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ4.04(d,j＝6.3hz,4h),3.00(s,6h),1.89(d,j＝7.0hz,4h),1.76
–
1.69(m,2h),1.08(td,j＝9.3,3.3hz,4h)。
[0530]
制备2,2'
‑
(1,4
‑
反式
‑
环己烷二基)二乙腈(7.2):向搅拌中的二醇7.1(1.0当量)在dmf的溶液中加入nacn(4.0当量)，并将反应物在70℃搅拌10小时。反应完成后(经tlc监测)，将反应混合物用乙酸乙酯稀释。有机部分用水和盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤，并减压浓缩。粗物质经快速色谱纯化。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ2.28(d,j＝6.5hz,4h),1.93(d,j＝7.2hz,4h),1.68
–
1.63(m,2h),1.22
–
1.12(m,4h)。
[0531]
2,2'
‑
(1,4
‑
反式
‑
环己烷二基)二乙酸(7.3):向搅拌中的化合物7.2(1.0当量)在乙醇的溶液中加入koh(5.0当量)溶液，并将反应物在70℃搅拌8小时。反应完成后，用3n hcl溶液将反应物调至ph7。然后蒸发反应混合物中的乙醇，并经过滤收集剩余固体。将该固体用冷水和乙醚洗涤。随后将该固体减压蒸发，得到标题化合物7.3。1h nmr(600mhz,cd3od)δ2.09(d,j＝7.1hz,4h),1.73(d,j＝7.0hz,4h),1.66
–
1.57(m,2h),0.97(dd,j＝11.2,9.3hz,4h)。
[0532]
制备2
‑
((1,4
‑
反式)
‑4‑
(2
‑
(((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
氧代乙基)环己基)乙酸(7.4):将胺2.0(1.0当量)、酸7.3(1.1当量)、hatu(1.2当量)和tea(5.0当量)的混合物溶于dcm，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后，蒸发dcm，并将粗产物经柱色谱纯化。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),7.40(d,j＝8.2hz,2h),7.36(d,j＝8.3hz,3h),6.51(d,j＝8.5hz,1h),5.08(p,j＝7.0hz,1h),4.70(t,j＝7.9hz,1h),4.59(d,j＝8.9hz,1h),4.50(s,1h),4.15(d,j＝11.5hz,1h),3.58(dd,j＝11.4,3.5hz,1h),2.52(s,3h),2.51
–
2.47(m,2h),2.14(d,j＝7.0hz,2h),2.10(d,j＝6.8hz,2h),2.08
–
2.04
(m,1h),1.82
–
1.75(m,2h),1.75
–
1.70(m,2h),1.69(d,j＝7.2hz,2h),1.47(d,j＝6.9hz,3h),1.03(s,9h),1.01(d,j＝10.3hz,3h)。
[0533]
合成降解剂编号39和编号40的通用方法:室温下向搅拌中的胺1.28或1.18(12mg,0.011mmol)和酸7.4(7mg,0.012mmol)在dcm(1ml)的溶液中加入tea(0.01ml,0.066mmol)。向该混合物中加入hatu(5mg,0.012mmol)，并将该反应物在相同温度下搅拌8小时。反应完成后，减压除去溶剂，并将粗产物经快速柱色谱纯化(dcm/meoh＝96:4)。将获自柱中的产物与15ml dcm混合，并用饱和nh4cl水溶液洗涤。有机部分经na2so4干燥，过滤，并减压蒸发dcm，得到标题化合物。
[0534]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(2
‑
((1,4
‑
反式)
‑4‑
(2
‑
(9
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
3,9
‑
二氮杂螺[5.5]十一烷
‑3‑
基)
‑2‑
氧代乙基)环己基)乙酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号39):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.33(d,j＝2.0hz,1h),8.05(d,j＝10.3hz,1h),7.76(d,j＝8.6hz,2h),7.46
–
7.33(m,8h),7.31
–
7.23(m,3h),6.98(d,j＝8.2hz,2h),6.94(s,1h),6.73
–
6.64(m,2h),6.57(d,j＝9.4hz,1h),6.19
–
6.14(m,1h),5.07(p,j＝7.0hz,1h),4.72(td,j＝7.9,3.4hz,1h),4.55(d,j＝8.1hz,1h),4.50(s,1h),4.15
–
4.10(m,1h),3.87(d,j＝10.3hz,1h),3.68
–
3.62(m,4h),3.58(dd,j＝11.4,3.5hz,1h),3.54
–
3.47(m,2h),3.34(s,2h),3.22(s,3h),3.10(dd,j＝13.8,5.0hz,1h),2.99(dd,j＝13.8,7.4hz,1h),2.95
–
2.86(m,1h),2.77
–
2.63(m,2h),2.52(s,5h),2.50
–
2.24(m,14h),2.22
–
1.98(m,9h),1.78
–
1.66(m,8h),1.66
–
1.53(m,3h),1.46(dd,j＝7.0,1.5hz,3h),1.41(d,j＝22.5hz,4h),1.04(s,9h),1.01(s,3h),1.00
–
0.92(m,4h),0.91
–
0.79(m,4h)。
[0535]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(2
‑
((1,4
‑
反式)
‑4‑
(2
‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
氧代乙基)环己基)乙酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号40):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.30(dd,j＝17.6,2.1hz,1h),8.10(td,j＝9.3,2.0hz,1h),7.80(d,j＝9.0hz,1h),7.74(d,j＝8.9hz,1h),7.41
–
7.27(m,11h),7.04(d,j＝8.6hz,1h),6.99(d,j＝8.3hz,2h),6.75(d,j＝7.6hz,2h),6.61(dd,j＝9.4,3.5hz,1h),6.29(dd,j＝43.5,8.8hz,1h),5.12
–
5.06(m,1h),4.74
–
4.64(m,2h),4.51(s,1h),4.18
–
4.10(m,1h),3.93
–
3.86(m,1h),3.74
–
3.63(m,5h),3.62
–
3.33(m,4h),3.26(d,j＝32.2hz,4h),3.18
–
3.06(m,2h),3.02(ddd,j＝13.9,7.2,1.9hz,1h),2.86(s,1h),2.65
–
2.57(m,1h),2.52(d,j＝3.3hz,7h),2.43(s,3h),2.41
–
2.28(m,8h),2.26(d,j＝8.1hz,3h),2.23
–
2.17(m,2h),2.17
–
1.99(m,6h),1.85(dd,j＝38.2,18.4hz,1h),1.77
–
1.55(m,8h),1.47(d,j＝6.9hz,3h),1.05(d,j＝2.5hz,9h),1.00(d,j＝12.8hz,3h),0.94(d,j＝11.7hz,3h),0.89(dt,j＝9.1,6.7hz,2h)。
[0536]
实施例34:制备降解剂编号41和编号42
[0537][0538]
制备1,4
‑
二氧杂螺[4.5]癸烷
‑8‑
甲酸叔丁酯(8.2):向搅拌中的化合物8.1(1.0当量)在甲苯的溶液中加入乙二醇(1.5当量)和ppts(5mol％)。将该混合物在dean
–
stark装置中回流2小时。反应完成后，将反应物温度冷却至室温，并将tea加入该混合物中。将反应混合物用乙酸乙酯稀释。有机部分用饱和nahco3水溶液和盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤，并减压浓缩。粗物质经快速色谱纯化，得到标题化合物。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ3.94(s,4h),2.27
–
2.19(m,1h),1.94
–
1.85(m,2h),1.81
–
1.70(m,4h),1.57
–
1.50(m,2h),1.43(s,9h)。
[0539]
制备8
‑
甲基
‑
1,4
‑
二氧杂螺[4.5]癸烷
‑8‑
甲酸叔丁酯(8.3):
‑
78℃下向搅拌中的化合物8.2(1.0当量)在thf的溶液中逐滴加入1n lda溶液(1.5当量)。将反应物的温度缓慢加温至室温，并将反应物在该温度下搅拌4小时。全部起始材料消耗后，将反应用饱和nh4cl水溶液猝灭。减压除去thf，并将粗产物用乙酸乙酯稀释。有机部分用水和盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤，并减压浓缩。粗物质经快速色谱纯化，得到标题化合物。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ3.93(s,4h),2.11
–
2.05(m,2h),1.68
–
1.58(m,4h),1.49
–
1.41(m,11h),1.15(s,3h)。
[0540]
制备1
‑
甲基
‑4‑
氧代环己烷
‑1‑
甲酸叔丁酯(8.4):将化合物8.3与乙酸混合，并在65℃搅拌2小时。反应完成后，减压除去乙酸，并将残余物用乙酸乙酯稀释。将该混合物用水和盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤，并减压浓缩。粗物质经快速色谱纯化，得到标题化合物。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ2.48
–
2.39(m,2h),2.39
–
2.26(m,4h),1.67
–
1.56(m,2h),1.48
(s,9h),1.26(s,3h)。
[0541]
制备4
‑
羟基
‑1‑
甲基环己
‑3‑
烯
‑
1,3
‑
二甲酸1
‑
(叔丁基)3
‑
甲基酯(8.5):化合物8.5从化合物8.4按照如化合物1.2从化合物1.1制备相同的方法合成。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ12.12(s,1h),3.76(s,3h),2.76(dq,j＝15.8,1.3hz,1h),2.38(dddt,j＝20.6,8.3,6.5,1.6hz,1h),2.29(tt,1h),2.07
–
1.99(m,2h),1.61
–
1.56(m,1h),1.42(s,9h),1.21(s,3h)。
[0542]
制备1
‑
甲基
‑4‑
(((三氟甲基)磺酰基)氧基)环己
‑3‑
烯
‑
1,3
‑
二甲酸1
‑
(叔丁基)3
‑
甲基酯(8.6):化合物8.6从化合物8.5按照如化合物1.3从化合物1.2制备相同的方法合成。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ3.83(s,3h),3.04(dd,j＝17.6,2.0hz,1h),2.62
–
2.51(m,1h),2.47
–
2.37(m,1h),2.30(tt,j＝17.6,3.4,2.4hz,1h),2.19
–
2.12(m,1h),1.67(ddd,j＝13.3,8.7,6.3hz,1h),1.46(s,9h),1.27(s,3h)。
[0543]
制备4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑
2,4
‑
二甲酸4
‑
(叔丁基)2
‑
甲基酯(8.7):化合物8.7从化合物8.6按照如化合物1.4从化合物1.3制备相同的方法合成。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.29
–
7.26(m,2h),7.04
–
6.99(m,2h),3.47(s,3h),2.93(dq,j＝17.7,2.0hz,1h),2.51
–
2.41(m,1h),2.40
–
2.32(m,1h),2.22(dt,j＝17.5,2.7hz,1h),2.12
–
2.05(m,1h),1.65
–
1.58(m,1h),1.45(s,9h),1.26(s,3h)。
[0544]
制备4'
‑
氯
‑6‑
(甲氧基羰基)
‑4‑
甲基
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酸(8.8):向搅拌中的化合物8.7在dcm的溶液中加入tfa(10当量)，并将反应物在室温下搅拌4小时。反应完成后，减压除去挥发物，得到标题化合物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
[0545]
制备(s)
‑
4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑4‑
((r)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基噁唑烷
‑3‑
羰基)
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
甲酸甲酯(8.9a)和(r)
‑
4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑4‑
((r)
‑2‑
氧代
‑4‑
苯基噁唑烷
‑3‑
羰基)
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
甲酸甲酯(8.9b):向搅拌中的酸8.8(1.0当量)在dcm的溶液中加入草酰氯(1.5当量)，并将该混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后，减压除去挥发物，并将粗的酰氯不经进一步纯化直接用于下一步骤。
[0546]
‑
78℃下向搅拌中的(r)
‑4‑
苯基噁唑烷
‑2‑
酮(1.5当量)在thf的溶液中逐滴加入1m正buli溶液(1.5当量)。将反应物在相同温度下搅拌30分钟。在相同温度下逐滴加入酰氯在thf中的溶液。酰氯消耗完成后，将反应用饱和nh4cl水溶液猝灭。减压除去thf，并将粗产物用乙酸乙酯稀释。有机部分用水和盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤，并减压浓缩。粗物质经快速色谱纯化，得到等量的标题化合物8.9a和8.9b。
[0547]
8.9a:1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.36
–
7.31(m,3h),7.31
–
7.27(m,2h),7.22
–
7.17(m,2h),6.77
–
6.71(m,2h),5.54(dd,j＝8.9,5.5hz,1h),4.69(t,j＝8.9hz,1h),4.22(dd,j＝9.0,5.5hz,1h),3.50(s,3h),3.43
–
3.35(m,1h),2.48
–
2.39(m,1h),2.35
–
2.23(m,3h),1.82
–
1.74(m,1h),1.53(s,3h)。
[0548]
8.9b:1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.40
–
7.32(m,5h),7.24
–
7.19(m,2h),6.77
–
6.72(m,2h),5.52(dd,j＝8.6,4.0hz,1h),4.75(t,j＝8.8hz,1h),4.32(dd,j＝8.9,3.9hz,1h),3.47(s,3h),3.10(dd,j＝17.8,2.0hz,1h),2.64
–
2.56(m,1h),2.46
–
2.38(m,1h),2.37
–
2.27(m,1h),2.18
–
2.09(m,1h),1.86
–
1.77(m,1h),1.55(s,3h)。
[0549]
制备(4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑
2,4
‑
二基)二甲醇(8.10a和8.10b):0℃下向搅拌中的化合物8.9a或8.9b(1.0当量)在乙醚的溶液中分批加入lah(2.0
当量)，并将所得混合物搅拌2小时。完成后，将反应用10％naoh溶液猝灭，然后加入无水mgso4。过滤该混合物，并将滤液减压浓缩，得到粗产物，将其经快速色谱纯化，得到标题化合物8.10a或8.10b。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.31
–
7.27(m,2h),7.10
–
7.06(m,2h),3.97
–
3.89(m,2h),3.47(s,2h),2.37
–
2.26(m,2h),2.22(d,j＝17.4,2.5hz,1h),1.99(d,j＝17.4,1.8hz,1h),1.66
–
1.59(m,1h),1.53
–
1.45(m,1h),1.01(s,3h)。
[0550]
制备(4'
‑
氯
‑6‑
(氯甲基)
‑4‑
甲基
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲醇(8.11a和8.11b):
‑
20℃下向搅拌中的二醇8.10a或8.10b(1.0当量)和ncs(1.2当量)在dcm的溶液中加入dms(1.2当量)。将反应物在0℃下搅拌1小时。完成后，将该混合物用dcm稀释，并用水和盐水洗涤。将有机部分用无水na2so4干燥，过滤，并减压浓缩。粗物质经快速色谱纯化，得到标题化合物8.11a或8.11b。1h nmr(600mhz,dmso
‑
d6)δ7.50
–
7.40(m,2h),7.29
–
7.18(m,2h),4.72
–
4.41(br,1h),3.96(s,2h),3.21(dd,2h),2.33
–
2.21(m,2h),2.13(d,j＝17.3,2.6hz,1h),1.89(d,j＝17.3,1.8hz,1h),1.60
–
1.50(m,1h),1.39
–
1.32(m,1h),0.89(s,3h)。
[0551]
制备4
‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
(羟甲基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲酸乙酯(1.11a和1.11b):将化合物8.11a或8.11b(1.0当量)溶于dmf，然后加入k2co3(1.5当量)和4
‑
(哌嗪
‑1‑
基)苯甲酸乙酯(1.2当量)。将该混合物在75℃搅拌24小时。消耗后，将该混合物冷却至室温，并用etoac稀释，并用水(25ml
×
3)和盐水连续洗涤。将有机部分用无水na2so4干燥，过滤，并减压浓缩。粗物质经快速色谱纯化(己烷/etoac＝2:1)，得到标题化合物1.11a或1.11b。1h nmr 1.11a和1.11b与化合物1.11相同。
[0552]
制备(((s)
‑
4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.9a):化合物1.9a从醇1.11a按照如化合物1.9从醇1.11制备相同的方法制备。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.34(s,1h),8.07(d,1h),7.66(br,2h),7.36(d,j＝7.5hz,2h),7.32
–
7.17(m,4h),7.06
–
6.92(m,3h),6.73(br,2h),6.57(br,1h),4.74(br,1h),3.87(br,1h),3.69
–
3.54(m,4h),3.23(br,4h),3.16
–
2.92(m,4h),2.87
–
2.72(m,2h),2.48
–
2.19(m,12h),2.09(d,j＝17.0hz,2h),1.97(d,j＝17.3hz,1h),1.82
–
1.51(m,3h),1.51
–
1.44(m,1h),1.42(s,9h),0.96(s,3h)。
[0553]
制备(((r)
‑
4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)氨基甲酸叔丁酯(1.9b):化合物1.9b从醇1.11b按照如化合物1.9从醇1.11制备相同的合成方案制备。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.35(d,j＝2.2hz,1h),8.09(dd,j＝9.3,2.3hz,1h),7.69
–
7.61(m,2h),7.40
–
7.33(m,2h),7.33
–
7.19(m,4h),7.04(d,j＝8.5hz,1h),6.99(d,j＝8.3hz,2h),6.75(d,j＝8.7hz,2h),6.60(d,j＝9.3hz,1h),4.82(br,1h),3.94
–
3.83(m,1h),3.73
–
3.58(m,4h),3.27(t,j＝5.2hz,4h),3.16
–
3.06(m,2h),3.06
–
2.95(m,2h),2.88(s,2h),2.51
–
2.19(m,12h),2.16
–
2.07(m,2h),1.99(d,j＝17.4hz,1h),1.73
–
1.62(m,1h),1.58
–
1.51(m,1h),1.51
–
1.44(m,2h),1.41(s,9h),0.95(s,3h)。
[0554][0555]
制备n1
‑
(((s)
‑
4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
n10
‑
((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)癸二酰胺(降解剂编号41):向搅拌中的化合物1.9a(1.0当量)在dcm的溶液中加入hcl(10当量)在二噁烷中的溶液。反应完成后，减压除去挥发物，得到粗的灰白色粉末。将粗产物溶于dcm，然后加入酸2.6(1.1当量)、hatu(1.2当量)、tea(10当量)，并将该混合物搅拌8小时。完成后，减压除去溶剂，并将粗产物经快速柱色谱纯化(dcm/meoh/tea＝96:4:1)。将来自柱中的产物与15ml dcm混合，并用饱和nh4cl水溶液洗涤。有机部分经na2so4干燥，过滤，并减压浓缩，得到标题化合物。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.28(s,1h),8.02(br,1h),7.82(d,j＝8.5hz,2h),7.42
–
7.33(m,7h),7.33
–
7.17(m,5h),7.02(d,j＝7.9hz,2h),6.93(d,j＝8.3hz,1h),6.74(d,j＝8.6hz,2h),6.58(d,j＝9.3hz,1h),6.32(br,1h),5.13
–
5.01(m,1h),4.72(t,j＝8.0hz,1h),4.62(br,1h),4.51(s,1h),4.16(d,j＝11.6hz,1h),3.87(br,1h),3.72
–
3.53(m,5h),3.35
–
3.13(m,5h),3.09(dd,j＝13.7,5.3hz,1h),3.00(dd,j＝13.7,7.3hz,1h),2.55
–
2.49(m,4h),2.49
–
2.23(m,15h),2.23
–
2.14(m,2h),2.14
–
2.04(m,6h),1.77
–
1.61(m,1h),1.61
–
1.50(m,5h),1.47(d,j＝7.0hz,3h),1.44
–
1.31(m,2h),1.30
–
1.18(m,2h),1.18
–
1.08(m,5h),1.05(s,9h),0.99(s,3h)。
[0556]
n1
‑
(((r)
‑
4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
n10
‑
((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)癸二酰胺(降解剂编号42):降解剂编号42从化合物1.9b按照制备降解剂编号41所述相同的合成方法制备。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.30(d,j＝2.3hz,1h),8.05(d,1h),7.75(d,2h),7.45(br,1h),7.41
–
7.33(m,6h),7.32
–
7.27(m,4h),7.29
–
7.21(m,1h),7.03
–
6.98(m,2h),6.95(d,j＝8.5hz,1h),6.66(d,j＝8.5hz,2h),6.60(d,j＝9.3hz,1h),6.27(d,j＝8.3hz,1h),6.09(br,1h),5.09(p,j＝7.1hz,1h),4.70(t,j＝8.1hz,1h),4.60(br,1h),4.49(br,1h),4.12(d,j＝11.4hz,1h),3.88(br,1h),3.69
–
3.61(m,4h),3.59(d,j＝10.7hz,1h),3.35
–
3.27(m,1h),3.27
–
3.15(m,4h),3.15
–
3.05(m,2h),3.00(dd,j＝13.8,7.2hz,1h),
2.63
–
2.46(m,6h),2.41(br,4h),2.38
–
2.26(m,8h),2.23(d,j＝17.5hz,1h),2.16(t,j＝7.6hz,2h),2.13
–
2.00(m,6h),1.70
–
1.61(m,1h),1.61
–
1.50(m,5h),1.48(d,j＝7.0hz,3h),1.44
–
1.35(m,2h),1.22
–
1.14(m,2h),1.14
–
1.00(m,14h),0.98(s,3h)。
[0557]
实施例35:制备降解剂编号43和编号44
[0558][0559]
制备4
‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲酰基
‑4‑
甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲酸乙酯(1.12a和1.12b):通过按照从醛1.12制备醇1.11相同的方法分别将醇1.11a和1.11b转化为醛1.12a和1.12b。1.12a和1.12b的1h nmr与醛1.12相同。
[0560]
制备(2s,4r)
‑1‑
((s)
‑2‑
(8
‑
(4
‑
(((s)
‑
4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑8‑
氧代辛酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号43):降解剂编号43从醛1.12a按照如降解剂17从醛1.12制备相同的方案制备。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),8.32(d,j＝2.2hz,1h),8.08(d,j＝9.1hz,1h),7.72(d,j＝8.5hz,2h),7.44(br,2h),7.41
–
7.34(m,6h),7.33
–
7.22(m,5h),7.04
–
6.95(m,3h),6.74(d,j＝8.4hz,2h),6.60(d,j＝9.3hz,1h),6.28(d,j＝8.6hz,1h),5.08(p,j＝7.1hz,1h),4.71(t,j＝8.1hz,1h),4.60(d,j＝8.7hz,1h),4.49(br,1h),4.12(d,j＝11.5hz,1h),3.89(br,1h),3.66(dd,j＝15.2,9.1hz,4h),3.58(dd,j＝11.6,3.5hz,1h),3.42(br,2h),3.23(br,4h),3.10(dd,j＝13.9,5.0hz,1h),3.01(dd,j＝13.9,7.2hz,1h),2.86(br,1h),2.65
–
2.47(m,3h),2.47
–
2.14(m,15h),2.14
–
2.04(m,1h),1.88(br,2h),1.71
–
1.51(m,6h),1.50
–
1.40(m,13h),1.27(br,5h),1.04(s,9h),0.95(s,3h)。
[0561]
(2s,4r)
‑1‑
((s)
‑2‑
(8
‑
(4
‑
(((r)
‑
4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑8‑
氧代辛酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号44):降解剂编号44从醛1.12b按照如降解剂17从醛1.12制备相同的方案制备。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.68(s,1h),8.32(d,j＝2.3hz,1h),8.11(d,j＝9.2hz,1h),7.71(br,2h),7.50(d,j＝7.8hz,1h),7.42
–
7.39(m,2h),7.39
–
7.35(m,4h),7.33
–
7.23(m,5h),7.06
–
7.00(m,1h),7.00
–
6.95(m,2h),6.78(d,j＝8.8hz,2h),6.61(d,j＝9.3hz,1h),6.56(d,j＝9.3hz,1h),5.08(p,j＝7.1hz,1h),4.68(t,j＝8.2hz,1h),4.61(d,j＝9.2hz,1h),4.47(s,1h),4.05(d,j＝11.4hz,1h),3.89(br,1h),3.72
–
3.62(m,4h),3.62
–
3.51(m,
3h),3.48
–
3.38(m,2h),3.25(br,4h),3.10(dd,j＝13.9,5.0hz,1h),3.03(dd,j＝13.9,7.2hz,1h),2.83(br,2h),2.61
–
2.47(m,5h),2.47
–
2.40(m,1h),2.40
–
2.26(m,7h),2.26
–
2.17(m,3h),2.17
–
2.07(m,2h),1.92(d,j＝17.4hz,1h),1.86
–
1.64(m,7h),1.60(p,j＝14.8,7.0hz,5h),1.50
–
1.41(m,5h),1.31(br,5h),1.03(s,9h),0.95(s,3h)。
[0562]
实施例36:制备降解剂编号45
[0563][0564]
制备(1s,4s)
‑5‑
((4'
‑
氯
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(乙氧基羰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑4‑
甲基
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
2,5
‑
二氮杂二环[2.2.1]庚烷
‑2‑
甲酸叔丁酯(1.22s):化合物1.22s是从醛1.12按照从(1r,4r)
‑
2,5
‑
二氮杂二环[2.2.1]庚烷
‑2‑
甲酸叔丁酯开始制备1.22所使用相同的方法制备。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.92
–
7.86(m,2h),7.30
–
7.23(m,2h),7.02
–
6.97(m,2h),6.84
–
6.78(m,2h),4.97(br,1h),4.31(q,j＝7.1hz,2h),3.73(br,1h),3.25(t,j＝5.2hz,4h),2.83
–
2.76(m,2h),2.65(br,1h),2.52(br,1h),2.46
–
2.31(m,4h),2.31
–
2.24(m,0h),2.24
–
2.14(m,2h),2.11(d,1h),1.91(d,j＝17.3hz,1h),1.67(s,1h),1.63
–
1.49(m,7h),1.43(s,9h),1.36(t,j＝7.1hz,3h),0.94(d,j＝4.9hz,3h)。
[0565]
制备(1s,4s)
‑5‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
2,5
‑
二氮杂二环[2.2.1]庚烷
‑2‑
甲酸叔丁酯(1.23s):化合物1.23s是从化合物1.22按照如化合物1.23从化合物1.22制备相同的方法制备。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.34(s,1h),8.09(d,j＝9.2,2.3hz,1h),7.67(s,2h),7.36(d,j＝7.6hz,2h),7.27(d,j＝8.2hz,6h),7.02(s,1h),6.98(d,2h),6.75(s,2h),6.58(d,j＝9.3hz,1h),4.97(s,1h),3.88(s,1h),3.79
–
3.49(m,5h),3.27(s,4h),3.09(dd,j＝13.8,4.9hz,1h),3.01(dd,j＝13.9,7.2hz,1h),2.86(s,2h),2.68(s,1h),2.55
–
2.03(m,11h),1.93(d,j＝17.3hz,1h),1.77
–
1.33(m,20h),0.94(s,3h)。
[0566]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(8
‑
((1s,4s)
‑5‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
2,5
‑
二氮杂二环[2.2.1]庚
‑2‑
基)
‑8‑
氧代辛酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号45):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.66(s,1h),8.30
(d,j＝2.4hz,1h),8.05(t,j＝8.9hz,1h),7.77(br,2h),7.48(t,j＝8.1hz,1h),7.40
–
7.30(m,6h),7.31
–
7.20(m,3h),7.00
–
6.92(m,3h),6.75(t,j＝7.3hz,2h),6.56(t,j＝9.7hz,1h),6.46(br,1h),5.11
–
5.01(m,1h),4.72
–
4.62(m,2h),4.62
–
4.52(m,1h),4.47(br,1h),4.21(d,j＝7.7hz,1h),4.08(t,j＝9.8hz,1h),3.86(br,1h),3.69
–
3.59(m,5h),3.59
–
3.51(m,1h),3.51
–
3.37(m,2h),3.32
–
3.10(m,6h),3.08(dd,j＝13.8,4.9hz,1h),2.99(dd,j＝13.6,7.2hz,1h),2.90
–
2.68(m,3h),2.54
–
2.47(m,4h),2.46
–
2.03(m,9h),1.96
–
1.74(m,3h),1.73
–
1.62(m,2h),1.62
–
1.48(m,7h),1.45(dd,j＝17.8,6.9hz,3h),1.41
–
1.28(m,4h),1.24(br,7h),1.02(d,j＝5.1hz,9h),0.90(dd,j＝7.2,4.1hz,3h)。
[0567]
实施例37:制备降解剂编号46
‑
48
[0568][0569]
制备4
‑
(4
‑
((4
‑
(((s)
‑3‑
((叔丁氧羰基)氨基)哌啶
‑1‑
基)甲基)
‑
4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲酸乙酯(1.36s):向搅拌中的醛1.12(1.0当量)在dcm的溶液中加入(s)
‑
哌啶
‑3‑
基氨基甲酸叔丁酯(1.5当量)、nabh(oac)3(7.0当量)和tea(10当量)。将所得混合物在室温下搅拌7小时。反应完成后，将反应混合物用dcm稀释，并用水、然后用盐水洗涤。将有机部分用无水mgso4干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.92
–
7.86(m,2h),7.29
–
7.24(m,2h),7.01
–
6.97(m,2h),6.81(dt,j＝9.8,1.9hz,2h),4.97(br,1h),4.31(q,j＝7.1hz,2h),3.72(br,1h),3.25(t,j＝5.3hz,4h),2.85
–
2.76(m,2h),2.70
–
2.58(m,1h),2.51(br,1h),2.45
–
2.30(m,4h),2.31
–
2.14(m,2h),2.11(d,j＝18.3,3.0hz,1h),1.91(d,j＝17.3hz,1h),1.65(d,j＝15.4hz,1h),1.59(s,9h),1.43(s,9h),1.36(t,j＝7.1hz,3h),0.94(d,j＝4.9hz,3h)。
[0570]
制备((3s)
‑1‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)哌啶
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯(1.37s):化合物1.37s从化合物1.36s按照如化合物1.9从化合物1.8制备相同的方法制备。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.34(d,j＝2.2hz,1h),8.07(dd,j＝9.2,2.3hz,1h),7.69(d,j＝8.5hz,2h),7.36(dt,j＝6.2,1.3hz,2h),7.32
–
7.20(m,7h),7.03
–
6.93(m,3h),6.73(d,j＝8.6hz,2h),6.57(d,j＝
9.3hz,1h),4.98(br,1h),3.92
–
3.80(m,1h),3.76
–
3.57(m,5h),3.25(t,j＝5.3hz,4h),3.09(dd,j＝13.9,4.9hz,1h),3.00(dd,j＝13.9,7.2hz,1h),2.86(s,2h),2.59(d,j＝94.4hz,2h),2.48
–
2.24(m,11h),2.24
–
2.06(m,3h),1.92(d,j＝17.2hz,1h),1.72
–
1.62(m,2h),1.62
–
1.49(m,1h),1.49
–
1.32(m,11h),0.93(d,j＝6.0hz,3h)。
[0571]
制备4
‑
(4
‑
((4
‑
(((s)
‑3‑
氨基哌啶
‑1‑
基)甲基)
‑
4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
n
‑
((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺盐酸化物(1.38s):化合物1.38s从化合物1.37s按照如化合物1.10从化合物1.9制备相同的方法制备。
[0572]
制备降解剂编号46
‑
48的通用方法:降解剂编号46
‑
48按照如降解剂编号1相同的方法制备，用胺1.38s代替胺1.10。
[0573]
n1
‑
((3s)
‑1‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)哌啶
‑3‑
基)
‑
n7
‑
((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)庚二酰胺(降解剂编号46):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.66(s,1h),8.30(s,1h),8.07(br,1h),7.74(br,2h),7.43
–
7.31(m,8h),7.31
–
7.18(m,4h),6.98(d,j＝8.1hz,3h),6.74(t,j＝7.7hz,2h),6.58(d,j＝9.3hz,1h),6.48(br,1h),5.07(p,j＝7.1hz,1h),4.71(t,j＝8.2,2.0hz,1h),4.64(d,1h),4.48(br,1h),4.14
–
4.06(m,1h),4.03(br,2h),3.87(br,1h),3.72
–
3.50(m,8h),3.22(br,5h),3.14
–
3.04(m,2h),3.00(dd,j＝13.8,7.2hz,1h),2.83(br,2h),2.62(br,1h),2.50(s,3h),2.46
–
2.16(m,3h),2.15
–
2.02(m,10h),1.76
–
1.60(m,3h),1.60
–
1.31(m,15h),1.31
–
1.07(m,8h),1.02(s,9h),0.96(s,3h)。
[0574]
n1
‑
((3s)
‑1‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)哌啶
‑3‑
基)
‑
n8
‑
((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)辛二酰胺(降解剂编号47):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.65(s,1h),8.30(s,1h),8.07(s,1h),7.80
–
7.66(m,2h),7.43(s,1h),7.39
–
7.30(m,6h),7.31
–
7.17(m,7h),6.97(d,j＝8.1hz,2h),6.78
–
6.69(m,2h),6.58(d,j＝9.3hz,1h),6.50(s,1h),5.06(q,j＝6.7,6.1hz,1h),4.72
–
4.58(m,2h),4.47(s,1h),4.09
–
3.99(m,2h),3.86(s,1h),3.70
–
3.49(m,6h),3.22(s,4h),3.08(ddd,j＝8.8,5.4,2.4hz,3h),3.00(dd,j＝13.8,7.2hz,1h),2.82(s,2h),2.49(d,j＝3.1hz,2h),2.45
–
2.24(m,16h),2.09(d,j＝10.9hz,5h),1.66(dd,j＝14.3,7.5hz,1h),1.49
–
1.33(m,16h),1.22
–
1.13(m,6h),1.02(s,7h),0.95(d,j＝4.1hz,3h)。
[0575]
n1
‑
((3s)
‑1‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)哌啶
‑3‑
基)
‑
n9
‑
((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)壬二酰胺(降解剂编号48):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.65(s,1h),8.30(s,1h),8.07(d,j＝9.1hz,1h),7.75(br,2h),7.42(br,1h),7.39
–
7.31(m,6h),7.31
–
7.19(m,5h),6.98(d,j
＝8.0hz,3h),6.73(d,j＝8.6hz,2h),6.59(d,j＝9.3hz,1h),6.52(br,1h),5.06(p,j＝7.1hz,1h),4.72
–
4.58(m,2h),4.47(s,1h),4.07(d,j＝11.5hz,1h),3.87(br,1h),3.69
–
3.60(m,10h),3.57(d,j＝11.1hz,1h),3.26(br,4h),3.09(q,j＝7.5hz,8h),3.00(dd,j＝13.8,7.1hz,1h),2.50(s,3h),2.46
–
2.22(m,13h),2.22
–
2.04(m,7h),1.71
–
1.29(m,13h),1.22
–
1.09(m,2h),1.02(s,13h)。
[0576]
实施例38:制备降解剂编号49
‑
51
[0577][0578]
降解剂编号49
‑
51是从醛1.12按照如降解剂编号46从醛1.12制备相同的合成方案制备，在合成次序中用(r)
‑
哌啶
‑3‑
基氨基甲酸叔丁酯代替(s)
‑
哌啶
‑3‑
基氨基甲酸叔丁酯。
[0579]4‑
(4
‑
((4
‑
(((r)
‑3‑
((叔丁氧羰基)氨基)哌啶
‑1‑
基)甲基)
‑
4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲酸乙酯(1.36r):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.93
–
7.86(m,2h),7.27(d,j＝8.1hz,2h),7.02
–
6.96(m,2h),6.84
–
6.77(m,2h),4.32(q,j＝7.1hz,2h),4.21(s,1h),3.57
–
3.32(m,2h),3.30
–
3.20(m,4h),3.17(d,j＝11.4hz,1h),3.11
–
2.98(m,1h),2.80(s,2h),2.69
–
2.53(m,1h),2.50
–
2.40(m,2h),2.40
–
2.15(m,4h),2.14
–
2.05(m,1h),1.92(d,j＝17.6hz,1h),1.81(d,j＝9.1hz,1h),1.72
–
1.61(m,1h),1.60
–
1.51(m,4h),1.46(s,9h),1.36(t,j＝7.1hz,3h),0.92(d,j＝4.3hz,3h)。
[0580]
((3r)
‑1‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)哌啶
‑3‑
基)氨基甲酸叔丁酯(1.37r):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.33(d,j＝2.4hz,1h),8.07(d,j＝9.0,2.3hz,1h),7.70(d,j＝8.5hz,2h),7.40
–
7.32(m,2h),7.32
–
7.19(m,6h),7.03
–
6.92(m,3h),6.72(d,j＝8.5hz,2h),6.56(d,j＝9.3hz,1h),4.38
–
4.17(m,1h),3.87(br,1h),3.72
–
3.57(m,4h),3.56
–
3.36(m,2h),3.23(br,4h),3.19
–
3.11(m,1h),3.09(dd,j＝13.8,4.9hz,1h),3.00(dd,j＝13.8,7.1hz,1h),2.86(br,2h),2.81
–
2.55(m,1h),2.55
–
2.05(m,15h),2.00
–
1.88(m,1h),1.86
–
1.77(m,1h),1.72
–
1.61(m,2h),1.61
–
1.51(m,1h),1.49
–
1.36(m,8h),0.92(s,3h)。
[0581]
n1
‑
((3r)
‑1‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)哌啶
‑3‑
基)
‑
n7
‑
((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)庚二酰胺(降解剂编号49):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.66(s,1h),8.30(t,j＝2.3hz,1h),8.05(d,j＝8.7hz,1h),7.75(d,j＝8.3hz,2h),7.42
–
7.32(m,7h),7.32
–
7.19(m,5h),7.02
–
6.90(m,2h),6.78
–
6.67(m,2h),6.59(d,j＝9.3hz,1h),6.52(br,1h),5.06(p,j＝7.1hz,1h),4.68(t,j＝8.2hz,1h),4.61
–
4.55(m,1h),4.48(br,1h),4.07(d,j＝11.5hz,1h),4.02(br,1h),3.87(br,1h),3.71
–
3.60(m,5h),3.58(dt,j＝11.4,3.3hz,1h),3.46(s,1h),3.21(br,4h),3.13(q,j＝7.5hz,1h),3.09(dd,j＝13.8,4.9hz,1h),3.00(dd,j＝13.8,7.2hz,1h),2.87(br,1h),2.64(br,1h),2.50(s,3h),2.47
–
2.18(m,12h),2.08(tq,j＝16.5,8.6hz,7h),1.81
–
1.42(m,9h),1.42
–
1.31(m,5h),1.16(br,3h),1.02(s,9h),0.97(s,3h)。
[0582]
n1
‑
((3r)
‑1‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)哌啶
‑3‑
基)
‑
n8
‑
((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)辛二酰胺(降解剂编号50):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.65(s,1h),8.28(d,j＝1.9hz,1h),8.03(d,j＝8.7,2.9hz,1h),7.77(d,j＝8.5hz,2h),7.50
–
7.40(m,1h),7.39
–
7.31(m,6h),7.30
–
7.24(m,3h),7.24
–
7.19(m,1h),6.98(d,j＝8.0hz,2h),6.92(d,j＝8.0hz,1h),6.72(br,2h),6.60(td,j＝20.4,9.0hz,1h),5.05(p,j＝7.1hz,1h),4.64(t,j＝8.2hz,1h),4.58(t,j＝8.0hz,1h),4.46(s,1h),4.09
–
3.96(m,2h),3.86(br,1h),3.70
–
3.59(m,5h),3.59
–
3.54(m,1h),3.44(s,1h),3.20(br,4h),3.13(q,j＝7.4hz,1h),3.08(dd,j＝13.8,5.0hz,1h),3.00(dd,j＝13.8,7.1hz,1h),2.88(br,1h),2.49(s,3h),2.46
–
2.18(m,12h),2.18
–
1.99(m,4h),1.97
–
1.61(m,12h),1.61
–
1.32(m,12h),1.15(d,j＝14.1hz,4h),1.01(s,9h),0.98(s,3h)。
[0583]
n1
‑
((3r)
‑1‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)哌啶
‑3‑
基)
‑
n9
‑
((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)壬二酰胺(降解剂编号51):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.66(d,j＝2.4hz,1h),8.29(s,1h),8.06(s,1h),7.78(s,2h),7.36(qd,j＝8.1,4.2hz,7h),7.29(t,j＝7.7hz,4h),7.23(t,j＝7.3hz,1h),7.04
–
6.93(m,3h),6.72(s,2h),6.60(s,1h),6.35(d,j＝47.0hz,1h),5.08(q,j＝6.8hz,1h),4.69(q,j＝7.9hz,1h),4.58(s,1h),4.49(s,1h),4.12(d,j＝6.9hz,1h),4.04(s,1h),3.88(s,1h),3.73
–
3.54(m,7h),3.22(d,j＝20.1hz,4h),3.15(q,j＝7.5hz,2h),3.09(dd,j＝13.8,5.0hz,1h),3.01(t,j＝6.7hz,1h),2.51(d,j＝1.3hz,3h),2.47
–
2.21(m,19h),2.09(t,j＝7.5hz,9h),1.66(dd,j＝13.6,7.6hz,3h),1.46(t,j＝7.5hz,8h),1.43(s,6h),1.13(s,6h),1.04(s,9h),0.97(s,3h)。
[0584]
实施例39:制备降解剂编号52
‑
54
[0585][0586]
制备9.1a
‑
9.3a的通用方法:向搅拌中的哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(1.0当量)在thf的溶液中连续加入ω
‑
溴酯(1.2当量)、ki(10mol％)和dipea(2当量)。将该混合物在50℃搅拌过夜。减压除去thf，并将残余物用乙酸乙酯稀释。将有机部分用水，随后用盐水洗涤，用无水mgso4干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化，得到相应的酯9.1
‑
9.3。
[0587]
将酯(9.1/9.2/9.3)溶于dcm，随后加入hcl(10当量)在二噁烷中的溶液。反应完成后，减压除去挥发物，得到相应的标题化合物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
[0588]4‑
(7
‑
甲氧基
‑7‑
氧代庚基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(9.1):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ3.66(s,3h),3.42(t,j＝5.1hz,4h),2.36(t,j＝5.0hz,4h),2.31(q,j＝7.3hz,4h),1.67
–
1.57(m,2h),1.52
–
1.46(m,2h),1.46(s,9h),1.38
–
1.26(m,4h)。
[0589]4‑
(8
‑
乙氧基
‑8‑
氧代辛基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(9.2):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ4.12(q,j＝7.1hz,2h),3.43(t,j＝5.1hz,4h),2.36(t,j＝5.1hz,4h),2.33
–
2.25(m,4h),1.67
–
1.57(m,2h),1.51
–
1.46(m,2h),1.45(s,9h),1.34
–
1.27(m,6h),1.25(t,j＝7.1hz,3h)。
[0590]4‑
(9
‑
甲氧基
‑9‑
氧代壬基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(9.3):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ3.66(s,3h),3.43(t,j＝5.1hz,4h),2.36(t,j＝5.0hz,4h),2.33
–
2.26(m,4h),1.65
–
1.57(m,2h),1.46(s,11h),1.33
–
1.23(m,8h)。
[0591]
制备降解剂编号52
‑
54的通用方法:向搅拌中的醛1.12(1.0当量)在dcm的溶液中加入胺9.1a/9.2a/9.3a(1.0当量)、nabh(oac)3(7.0当量)和tea(10当量)。将所得混合物在室温下搅拌8小时。反应完成后，将反应混合物用dcm稀释，并用水、然后用盐水洗涤。将有机部分用无水mgso4干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
[0592]
向搅拌中的上述粗产物在meoh/thf(1/1)的溶液中加入lioh
.
h2o(3.0当量)溶液，并在室温下将该混合物搅拌10小时。起始材料消耗后，用1n hcl将反应物的ph调至6.0。除去该混合物中的有机溶剂，并将残余物用etoac稀释。有机部分用水和盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤，并减压浓缩。该粗的粉末不经进一步纯化直接用于下一步骤。
[0593]
将胺9.1a/9.2a/9.3a(1.0当量)、来自上述的粗的酸(1.1当量)、hatu(1.2当量)和tea(5.0当量)的混合物溶于dcm中，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后，将该混合物用dcm稀释，并用饱和nh4cl水溶液洗涤。将有机部分用无水mgso4干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化。
[0594]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(7
‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)庚酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编
号52):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.65(s,1h),8.33(s,1h),7.96(d,j＝9.0hz,1h),7.88(d,j＝8.5hz,2h),7.45(br,1h),7.38
–
7.30(m,6h),7.27(s,3h),6.97(d,j＝8.4,1.1hz,2h),6.83(d,j＝8.5hz,1h),6.76(d,j＝8.6hz,2h),6.64(br,1h),6.52(d,j＝9.3hz,1h),5.06(p,1h),4.69(t,j＝8.2hz,1h),4.59(d,j＝8.9hz,1h),4.45(br,1h),4.04(d,j＝11.4hz,1h),3.87
–
3.77(m,1h),3.69
–
3.58(m,4h),3.55(d,j＝10.8hz,1h),3.25
–
3.10(m,4h),3.07(dd,j＝13.8,4.8hz,1h),2.95(dd,j＝13.8,7.5hz,1h),2.91
–
2.70(m,8h),2.50(s,3h),2.44
–
2.25(m,4h),2.25
–
2.03(m,5h),1.84(t,j＝15.6hz,1h),1.67
–
1.47(m,2h),1.47
–
1.37(m,3h),1.32
–
1.13(m,28h),1.02(s,9h),0.91(d,j＝3.1hz,3h)。
[0595]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(8
‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)辛酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号53):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.65(s,1h),8.28(d,j＝2.5hz,1h),7.94(d,j＝9.4hz,1h),7.83(d,j＝8.6hz,1h),7.42
–
7.30(m,5h),7.30
–
7.17(m,2h),6.99(d,j＝7.7hz,2h),6.85(d,j＝8.5hz,1h),6.74(d,j＝8.6hz,1h),6.66
–
6.49(m,1h),5.05(p,j＝7.6hz,1h),4.64(t,j＝8.3hz,1h),4.48(br,2h),4.08(d,j＝11.5hz,1h),3.85(br,1h),3.68
–
3.52(m,5h),3.42(s,1h),3.28
–
3.04(m,5h),3.04
–
2.63(m,6h),2.50(s,3h),2.45
–
2.10(m,5h),2.01
–
1.69(m,26h),1.69
–
1.10(m,22h),1.02(d,j＝1.9hz,9h),0.91(s,3h)。
[0596]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(9
‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)壬酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号54):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.65(s,1h),8.31(d,j＝2.2hz,1h),7.97(d,j＝9.1,2.1hz,1h),7.87(d,j＝8.5hz,2h),7.42
–
7.30(m,7h),7.30
–
7.17(m,4h),6.96(d,2h),6.83(d,j＝8.5hz,1h),6.76(d,j＝8.6hz,2h),6.55
–
6.43(m,2h),5.06(p,j＝7.1hz,1h),4.66(t,1h),4.58(d,j＝8.9hz,1h),4.45(br,1h),4.04(d,j＝11.4hz,1h),3.81(br,1h),3.69
–
3.58(m,4h),3.56(dd,j＝11.6,3.4hz,1h),3.42(p,j＝1.6hz,1h),3.25
–
3.10(m,4h),3.07(dd,j＝13.8,4.7hz,1h),2.95(dd,j＝13.8,7.5hz,1h),2.87
–
2.66(m,7h),2.50(s,3h),2.45
–
2.24(m,4h),2.24
–
2.14(m,5h),2.09(d,j＝13.6hz,2h),1.84(d,j＝17.3hz,1h),1.69
–
1.29(m,25h),1.29
–
1.15(m,9h),1.01(s,9h),0.90(s,3h)。
[0597]
实施例40:制备降解剂编号55和编号56
[0598][0599]
制备4
‑
(6
‑
甲氧基
‑6‑
氧代己基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(9.0):化合物9.0按照如化合物9.1从哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯合成相同的方法制备。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ3.66(s,3h),3.42(t,j＝5.1hz,4h),2.36(t,j＝5.0hz,4h),2.32(q,j＝7.1hz,4h),1.68
–
1.60(m,2h),1.53
–
1.47(m,2h),1.45(s,9h),1.37
–
1.30(m,2h)。
[0600]
制备降解剂编号55和编号56的通用方法:向搅拌中的酯9.0或9.1在meoh/thf(1/1)的溶液中加入lioh
.
h2o(3当量)在h2o中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌8小时。起始材料消耗后，用1n hcl将反应物的ph调至6.0。从该混合物中除去有机溶剂，并将粗物质用etoac稀释。有机部分用水和盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤，并减压除去溶剂。将粗的酸(1.0当量)、胺2.0(1.1当量)、hatu(1.2当量)和tea(5.0当量)的混合物溶于dcm，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后，将该混合物用dcm稀释，并用饱和nh4cl水溶液洗涤。将有机部分用无水mgso4干燥，过滤，并减压浓缩。将粗产物溶于dcm，然后加入hcl(10当量)在二噁烷中的溶液。反应完成后，减压除去挥发物，得到相应的胺盐。
[0601]
将来自上述粗的胺盐(1.0当量)、酸1.32(1.0当量)、hatu(1.2当量)和tea(5当量)的混合物溶于dcm，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后，将该混合物用dcm稀释，并用饱和nh4cl水溶液洗涤。将有机部分用无水mgso4干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化。
[0602]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(6
‑
(4
‑
(4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
羰基)哌嗪
‑1‑
基)己酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号55):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.66(s,1h),8.30(s,1h),8.06(br,1h),7.72(br,2h),7.42
–
7.31(m,7h),7.31
–
7.15(m,4h),7.03
–
6.90(m,3h),6.76(d,j＝8.6hz,2h),6.64
–
6.46(m,1h),5.06(q,j＝7.0hz,1h),4.65(t,j＝8.0hz,1h),4.60(t,j＝8.3hz,1h),4.46(br,1h),4.04(d,j＝11.5hz,1h),3.86(br,1h),3.76
–
3.59(m,7h),3.57(dd,j＝11.5,3.3hz,1h),3.41(p,j＝1.6hz,2h),3.28
–
3.13(m,4h),3.07(dd,1h),3.00(dd,1h),2.84(d,j＝12.8hz,1h),2.78(d,j＝12.7hz,1h),2.50(s,3h),2.47
–
2.21(m,19h),2.12(d,j＝25.3hz,3h),1.96(s,14h),1.86
–
1.79(m,1h),1.47(d,j＝6.9hz,3h),1.32(s,3h),1.01(d,j＝3.2hz,9h)。
[0603]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(7
‑
(4
‑
(4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
羰基)哌嗪
‑1‑
基)庚酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号56):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.66(s,1h),8.29(s,1h),8.02(d,j＝9.1hz,1h),7.79(br,2h),7.41
–
7.30(m,7h),7.24(s,4h),7.00
–
6.93(m,2h),6.90(d,j＝8.5hz,1h),6.75(d,j＝8.7hz,2h),6.53(d,j＝9.3hz,1h),6.48(br,1h),5.06(p,j＝7.1hz,1h),4.68
–
4.62(m,1h),4.60(dd,j＝9.3,4.8hz,1h),4.46(s,1h),4.04(d,j＝11.5hz,1h),3.87
–
3.79(m,1h),3.76
–
3.59(m,12h),3.56(dd,j＝11.4,3.3hz,1h),3.41(p,j＝1.7hz,1h),3.26
–
3.15(m,4h),3.08(q,j＝7.3hz,5h),2.97(dd,j＝13.8,7.4hz,1h),2.88
–
2.74(m,3h),2.50(s,3h),2.47
–
2.22(m,5h),2.22
–
2.13(m,3h),2.13
–
2.05(m,2h),1.96(br,6h),1.87
–
1.80(m,5h),1.78
–
1.68(m,1h),1.68
–
1.36(m,4h),1.32(s,3h),1.29(t,j＝7.3hz,6h),1.01(s,9h)。
[0604]
实施例41:制备降解剂编号57
‑
59
[0605][0606]
制备4
‑
(2
‑
(甲基氨基)乙基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯:0℃下向搅拌中的4
‑
(2
‑
羟基乙基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(1.0当量)在dcm的溶液中加入tea(3.0当量)，随后加入甲磺酰氯(1.5当量)。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后用饱和nahco3水溶液猝灭。将该混合物用dcm稀释，并将有机部分用水、然后用盐水洗涤，用无水na2so4干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。
[0607]
将来自上述的粗产物溶于乙醇中，然后加入甲胺(1.5当量)在乙醇中的溶液，并将该混合物在40℃搅拌过夜。反应完成后，减压蒸发挥发物，并将粗物质经快速色谱纯化，得到标题化合物。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ3.48(t,j＝5.9,4.2hz,4h),3.06(t,j＝6.0hz,2h),2.79(t,j＝6.0hz,2h),2.74(s,3h),2.48(t,j＝5.1hz,4h),1.44(s,9h)。
[0608]
制备4
‑
(2
‑
(((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)(甲基)氨基)乙基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(1.39):向搅拌中的醛1.31(1.0当量)在dcm的溶液中加入4
‑
(2
‑
(甲基氨基)乙基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(1.5当
量)、nabh(oac)3(5.0当量)和tea(10当量)。将所得混合物在室温下搅拌8小时。将反应混合物用dcm稀释，并用水、然后用盐水洗涤。将有机部分用无水mgso4干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物经硅胶柱色谱纯化，得到标题化合物。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.31(d,j＝2.2hz,1h),8.06(d,j＝9.1hz,1h),7.72(d,j＝8.5hz,2h),7.36(dd,j＝7.5,1.7hz,2h),7.32
–
7.21(m,4h),7.01
–
6.93(m,3h),6.75(d,j＝8.8hz,2h),6.57(d,j＝9.3hz,1h),3.91
–
3.80(m,1h),3.71
–
3.56(m,4h),3.47
–
3.35(m,4h),3.29
–
3.17(m,4h),3.13
–
3.02(m,3h),2.99(dd,j＝13.8,7.3hz,1h),2.87
–
2.78(m,2h),2.78
–
2.64(m,4h),2.57(s,2h),2.50
–
2.20(m,16h),2.15
–
2.06(m,1h),2.03
–
1.89(m,2h),1.76
–
1.10(m,15h),0.97(s,3h)。
[0609]
合成降解剂编号57
‑
59的通用方法:向搅拌中的化合物1.39(1.0当量)在dcm的溶液中加入4n hcl(10当量)在二噁烷中的溶液，并将该混合物在室温下搅拌5小时。减压除去溶剂，并将剩余白色粉末用et2o洗涤，并不经进一步纯化直接用于下一步骤。
[0610]
室温下向搅拌中的来自上述的粗的胺盐(1.0当量)和酸2.1、2.2或2.3(1.1当量)在dcm的溶液中加入dipea(5.0当量)。随后向该混合物中加入hatu(1.2当量)，并在相同温度下将该混合物搅拌8小时。减压除去溶剂，并将粗产物经快速柱色谱纯化(dcm/meoh/tea＝96:7:1)。将来自柱中的产物与15ml dcm混合，并用饱和nh4cl水溶液洗涤。有机部分经na2so4干燥，过滤，并减压浓缩，得到相应的降解剂。
[0611]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(5
‑
(4
‑
(2
‑
(((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)(甲基)氨基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑5‑
氧代戊酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号57):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.66(s,1h),8.31(d,j＝2.2hz,1h),8.06(d,j＝9.2hz,1h),7.77(br,2h),7.49(br,1h),7.41
–
7.31(m,6h),7.31
–
7.17(m,4h),7.06
–
6.89(m,3h),6.75(d,j＝8.7hz,2h),6.56(d,j＝9.3hz,1h),5.06(p,j＝7.1hz,1h),4.70(t,j＝8.2hz,1h),4.53(d,j＝8.1hz,1h),4.47(br,1h),4.12(d,j＝11.4hz,1h),3.85(br,1h),3.70
–
3.59(m,4h),3.57(dd,j＝11.3,3.3hz,1h),3.50(br,3h),3.33(br,2h),3.18(br,4h),3.13
–
3.03(m,1h),3.03
–
2.91(m,1h),2.86
–
2.75(m,2h),2.63(br,2h),2.53
–
2.46(m,5h),2.46
–
2.14(m,22h),2.14
–
2.04(m,2h),1.91(d,j＝17.2hz,1h),1.85
–
1.73(m,2h),1.69
–
1.51(m,2h),1.50
–
1.30(m,10h),1.04(s,9h),0.92(s,3h)。
[0612]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(6
‑
(4
‑
(2
‑
(((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)(甲基)氨基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑6‑
氧代己酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号58):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.65(s,1h),8.30(d,j＝2.2hz,1h),8.05(d,j＝8.6hz,1h),7.76(br,2h),7.42(br,1h),7.39
–
7.31(m,6h),7.31
–
7.18(m,2h),7.00
–
6.91(m,2h),6.81(br,1h),6.75(d,j＝8.6hz,2h),6.56(d,j＝9.3hz,1h),5.05(p,j＝7.1hz,1h),4.66(t,j＝8.6hz,1h),4.59(d,j＝8.6hz,1h),4.46(br,1h),4.07(d,j＝11.3hz,1h),3.85(br,1h),3.71
–
3.52(m,5h),3.52
–
3.38(m,3h),3.38
–
3.26(m,2h),3.19(br,4h),3.12
–
3.03(m,1h),3.03
–
2.92(m,1h),2.86
–
2.73(m,2h),2.68
–
2.54(m,2h),2.54
–
1.99(m,22h),1.89(d,j＝17.3hz,1h),1.83
–
1.48(m,15h),1.48
–
1.28(m,10h),
1.03(s,9h),0.91(d,j＝2.3hz,3h)。
[0613]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(7
‑
(4
‑
(2
‑
(((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)(甲基)氨基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑7‑
氧代庚酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号59):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.65(s,1h),8.30(d,j＝2.2hz,1h),8.01(d,j＝9.1hz,1h),7.81(d,j＝8.3hz,2h),7.43(d,j＝7.3hz,1h),7.39
–
7.30(m,6h),7.31
–
7.16(m,4h),6.98(d,j＝8.0hz,2h),6.88(d,j＝8.4hz,1h),6.72(br,1h),6.66
–
6.49(m,2h),5.06(p,j＝7.1hz,1h),4.67(t,j＝8.3hz,1h),4.51(d,j＝8.3hz,1h),4.47(s,1h),4.11(d,j＝11.4hz,1h),3.85(br,1h),3.69
–
3.58(m,4h),3.55(dd,j＝11.4,3.3hz,1h),3.48
–
3.34(m,2h),3.29(br,2h),3.16(br,3h),3.08(dd,j＝13.8,5.0hz,1h),2.98(dd,j＝13.6,7.4hz,1h),2.87(br,2h),2.62(br,2h),2.56
–
2.14(m,29h),2.14
–
2.02(m,3h),1.97
–
1.80(m,1h),1.73
–
1.27(m,15h),1.27
–
1.13(m,2h),1.02(s,9h),0.93(s,3h)。
[0614]
实施例42:制备降解剂编号60
‑
62
[0615][0616]
制备降解剂编号60
‑
62的通用方法:向搅拌中的醛1.31(1.0当量)在dcm的溶液中加入(2
‑
(甲基氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.2当量)、nabh(oac)3(5.0当量)和tea(10当量)。将所得混合物在室温下搅拌8小时，然后用dcm稀释。将该混合物用饱和nh4cl水溶液洗涤，随后用盐水洗涤。将有机部分用无水mgso4干燥，过滤，并随后减压浓缩。将粗产物1.40溶于dcm，然后加入hcl在二噁烷中的溶液(10当量)。反应完成后，减压除去挥发物，得到粗的粉末，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
[0617]
室温下向搅拌中的来自上述的粗的胺盐(1.0当量)和酸2.3、2.4或2.5(1.1当量)在dcm的溶液中加入dipea(5当量)。向该混合物中加入hatu(1.2当量)，并将该反应物在相同温度下搅拌8小时。减压除去溶剂，并将粗产物经快速柱色谱纯化(dcm:meoh:tea＝96:7:1)。将来自柱中的产物与15ml dcm混合，并用饱和nh4cl水溶液洗涤。有机部分经na2so4干燥，过滤，并减压浓缩，得到相应的降解剂。
[0618]
n1
‑
(2
‑
(((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)(甲基)氨基)乙基)
‑
n7
‑
((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)庚二酰胺(降解剂编号60):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.66(s,1h),8.32(d,j＝2.2hz,1h),8.00(d,j＝9.1,2.2hz,1h),7.88(d,j＝8.5hz,2h),7.43(d,1h),7.40
–
7.32(m,6h),7.30
–
7.19(m,5h),7.01
–
6.92(m,2h),6.80(d,j＝8.5hz,1h),6.74(d,j＝9.0hz,2h),6.49(d,j＝9.2hz,1h),6.43(d,j＝8.8hz,1h),5.07(p,j＝7.1hz,1h),4.70(t,j＝8.1hz,1h),4.58(d,j＝8.9hz,1h),4.47(s,1h),4.05(d,j＝11.3hz,1h),3.86
–
3.76(m,1h),3.69
–
3.58(m,5h),3.56(dd,j＝11.5,3.5hz,1h),3.36
–
3.21(m,2h),3.17(t,j＝5.3hz,4h),3.12
–
3.01(m,3h),2.94(dd,j＝13.8,7.6hz,1h),2.79(s,2h),2.56(t,j＝6.1hz,2h),2.51(s,3h),2.46
–
2.24(m,10h),2.24
–
2.04(m,6h),2.03
–
1.94(m,1h),1.67
–
1.58(m,1h),1.58
–
1.48(m,9h),1.46(d,j＝6.9hz,3h),1.35(d,j＝6.7hz,6h),1.27
–
1.15(m,2h),1.01(s,9h),0.96(s,3h)。
[0619]
n1
‑
(2
‑
(((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)(甲基)氨基)乙基)
‑
n8
‑
((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)辛二酰胺(降解剂编号61):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.66(s,1h),8.31(d,j＝2.2hz,1h),8.01(d,j＝9.1,2.2hz,1h),7.85(d,j＝8.4hz,2h),7.51
–
7.44(m,1h),7.41
–
7.31(m,6h),7.31
–
7.17(m,4h),6.97(d,2h),6.84(d,j＝8.5hz,1h),6.74(d,2h),6.55
–
6.43(m,2h),5.07(p,j＝7.1hz,1h),4.68(t,j＝8.2hz,1h),4.59(d,j＝8.9hz,1h),4.47(s,1h),4.07(d,j＝11.5hz,1h),3.82(br,1h),3.70
–
3.58(m,5h),3.56(dd,j＝11.4,3.4hz,1h),3.36
–
3.22(m,2h),3.22
–
3.12(m,4h),3.11
–
3.03(m,2h),2.96(dd,j＝13.8,7.5hz,1h),2.79(s,2h),2.56(t,j＝6.1hz,2h),2.50(s,3h),2.46
–
2.24(m,12h),2.24
–
1.92(m,7h),1.63(dq,j＝14.0,6.2hz,1h),1.58
–
1.41(m,12h),1.37(d,j＝15.0,7.0hz,6h),1.18(s,4h),1.02(s,9h),0.96(s,3h)。
[0620]
n1
‑
(2
‑
(((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)(甲基)氨基)乙基)
‑
n9
‑
((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)壬二酰胺(降解剂编号62):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.65(s,1h),8.30(d,j＝2.2hz,1h),8.04(d,1h),7.79(d,j＝8.4hz,2h),7.50
–
7.41(m,1h),7.40
–
7.30(m,6h),7.30
–
7.23(m,4h),7.24
–
7.17(m,1h),6.96(d,2h),6.91(d,j＝8.6hz,1h),6.73(d,j＝8.7hz,2h),6.58
–
6.46(m,2h),5.06(p,j＝7.1hz,1h),4.66(t,j＝8.2hz,1h),4.62(d,j＝9.1hz,1h),4.46(s,1h),4.04(d,j＝11.3hz,1h),3.84(br,1h),3.69
–
3.59(m,5h),3.57(dd,j＝11.4,3.4hz,1h),3.37
–
3.25(m,2h),3.24
–
3.16(m,4h),3.12
–
3.04(m,4h),2.97(dd,j＝13.8,7.3hz,1h),2.84(br,2h),2.64(br,2h),2.49(s,3h),2.45
–
2.25(m,10h),2.25
–
1.98(m,6h),1.68
–
1.59(m,1h),1.59
–
1.48(m,12h),1.44(d,j＝6.9hz,6h),1.25
–
1.13(m,6h),1.01(s,9h),0.98(s,3h)。
[0621]
实施例43:制备降解剂编号63
‑
66
[0622][0623]
制备胺盐10.1a
‑
10.4a的通用方法:将酸2.1、2.3、2.4或2.5(1.1当量)、哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(1.0当量)、hatu(1.2当量)和tea(5.0当量)的混合物溶于dcm，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。将该混合物用dcm稀释，并用饱和nh4cl水溶液洗涤。将有机部分用无水mgso4干燥，过滤，并减压浓缩。粗产物经快速柱色谱纯化，分别得到10.1、10.2、10.3和10.4。
[0624]
将化合物10.1、10.2、10.3或10.4溶于dcm，然后加入hcl(10当量)在二噁烷中的溶液。反应完成后，减压除去挥发物，得到纯的胺盐，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
[0625]4‑
(5
‑
(((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)氨基)
‑5‑
氧代戊酰基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(10.1):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),7.50(d,j＝7.9hz,1h),7.40(d,2h),7.36(d,2h),6.79(br,1h),5.08(p,j＝7.1hz,1h),4.72(t,j＝8.0hz,1h),4.54
–
4.44(m,2h),4.11(d,j＝11.7,1.8hz,1h),3.63
–
3.50(m,4h),3.47(d,j＝4.1hz,1h),3.45
–
3.33(m,6h),2.52(s,3h),2.52
–
2.46(m,1h),2.46
–
2.21(m,4h),2.11
–
2.03(m,1h),1.98
–
1.87(m,3h),1.50
–
1.40(m,12h),1.05(s,9h)。
[0626]4‑
(7
‑
(((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)氨基)
‑7‑
氧代庚酰基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(10.2):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),7.46(d,j＝7.8hz,1h),7.40(d,2h),7.36(d,2h),6.29(d,j＝8.8hz,1h),5.08(p,j＝7.1hz,1h),4.72(t,j＝8.0hz,1h),4.57(d,j＝8.8hz,1h),4.49(br,1h),4.07(d,j＝11.6,1.8hz,1h),3.72(br,1h),3.59(dd,j＝11.3,3.7hz,1h),3.56
–
3.50(m,2h),3.47(s,1h),3.44
–
3.33(m,6h),2.52(s,3h),2.51
–
2.45(m,1h),2.37
–
2.12(m,4h),2.10
–
2.03(m,1h),2.00(br,3h),1.64
–
1.56(m,2h),1.50
–
1.41(m,12h),1.03(s,9h)。
[0627]4‑
(8
‑
(((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)氨基)
‑8‑
氧代辛酰基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(10.3):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),7.48(d,j＝7.9hz,1h),7.40(d,2h),7.37(d,2h),6.20(d,j＝8.8hz,1h),5.08(p,j＝7.1hz,1h),4.72(t,j＝8.0hz,1h),4.57(d,j＝8.8hz,1h),4.50(br,1h),4.10(d,j＝11.5,1.8hz,1h),3.64
–
3.51(m,3h),3.51
–
3.45(m,1h),3.43(br,4h),3.40
–
3.32(m,2h),2.52(s,3h),2.52
–
2.46(m,1h),2.34
–
2.27(m,2h),2.26
–
2.14(m,2h),2.11
–
2.03(m,1h),1.85(br,4h),1.66
–
1.54(m,4h),1.51
–
1.43(m,12h),1.04(s,9h)。
[0628]4‑
(9
‑
(((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)
氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)氨基)
‑9‑
氧代壬酰基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(10.4):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.66(s,1h),7.51(d,j＝7.9hz,1h),7.39(d,j＝8.3hz,2h),7.36(d,j＝8.3hz,2h),6.20(d,j＝8.8hz,1h),5.08(p,j＝7.1hz,1h),4.71(t,j＝8.0hz,1h),4.58(d,j＝8.9hz,1h),4.49(br,1h),4.07(d,j＝11.4,1.9hz,1h),3.69(br,1h),3.59(dd,j＝11.3,3.6hz,1h),3.57
–
3.50(m,2h),3.46(br,2h),3.42(br,4h),3.39
–
3.33(m,2h),2.52(s,3h),2.49
–
2.41(m,1h),2.35
–
2.25(m,2h),2.25
–
2.11(m,2h),2.11
–
2.00(m,3h),1.67
–
1.50(m,5h),1.50
–
1.40(m,12h),1.03(s,9h)。
[0629]
制备降解剂编号63
‑
66的通用方法:室温下向搅拌中的粗的胺盐(1.0当量)和酸1.32(1.1当量)在dcm的溶液中加入dipea(5当量)。向该混合物中加入hatu(1.2当量)，并在相同温度下将反应物搅拌8小时。减压除去溶剂，并将粗产物经快速柱色谱纯化(dcm:meoh:tea＝96:4:1)。将来自柱中的产物与15ml dcm混合，并用饱和nh4cl水溶液洗涤。有机部分经na2so4干燥，过滤，并减压浓缩，得到相应的降解剂。
[0630]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(5
‑
(4
‑
(4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
羰基)哌嗪
‑1‑
基)
‑5‑
氧代戊酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号63):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.66(s,1h),8.31(d,j＝2.2hz,1h),8.07(d,1h),7.70(br,2h),7.50(br,1h),7.41
–
7.31(m,6h),7.25(s,4h),7.02
–
6.92(m,3h),6.88(br,1h),6.72(d,2h),6.58(d,j＝9.3hz,1h),5.07(p,j＝7.1hz,1h),4.72
–
4.64(m,1h),4.56
–
4.48(m,1h),4.46(br,1h),4.07(d,1h),3.87(br,1h),3.74
–
3.59(m,10h),3.56(d,j＝10.7hz,2h),3.49
–
3.36(m,3h),3.18(br,4h),3.08(dd,j＝13.8,4.9hz,1h),3.00(dd,j＝13.8,7.2hz,1h),2.90
–
2.78(m,3h),2.48(d,j＝3.1hz,3h),2.46
–
2.22(m,15h),2.22
–
2.14(m,1h),2.14
–
2.05(m,3h),1.89
–
1.77(m,2h),1.76
–
1.69(m,1h),1.69
–
1.61(m,1h),1.46(d,j＝7.0,1.7hz,3h),1.33(s,3h),1.03(s,9h)。
[0631]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(7
‑
(4
‑
(4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
羰基)哌嗪
‑1‑
基)
‑7‑
氧代庚酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号64):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.66(s,1h),8.29(t,j＝3.9,2.3hz,1h),8.07(d,j＝9.2hz,1h),7.73(d,j＝8.4hz,2h),7.46
–
7.32(m,7h),7.32
–
7.19(m,4h),7.04
–
6.90(m,3h),6.72(d,2h),6.58(d,j＝9.3hz,1h),6.46(dd,j＝15.7,8.6hz,1h),5.08(p,j＝7.1hz,1h),4.71
–
4.64(m,1h),4.62
–
4.53(m,1h),4.47(br,1h),4.09(d,j＝11.3hz,1h),3.87(br,1h),3.78
–
3.59(m,9h),3.59
–
3.50(m,1h),3.50
–
3.38(m,1h),3.17(br,4h),3.09(dd,j＝13.8,5.0hz,1h),3.00(dd,j＝13.9,7.2hz,1h),2.84(dt,j＝32.1,15.0hz,3h),2.54
–
2.45(m,5h),2.45
–
2.21(m,12h),2.21
–
2.03(m,4h),1.75
–
1.60(m,3h),1.58
–
1.41(m,9h),1.38
–
1.30(m,5h),1.29
–
1.11(m,2h),1.03(d,j＝4.5hz,9h)。
[0632]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(8
‑
(4
‑
(4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
羰基)哌嗪
‑1‑
基)
‑8‑
氧代辛酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲
基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号65):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.66(s,1h),8.31(d,j＝2.2hz,1h),8.08(d,j＝9.2hz,1h),7.71(d,j＝8.5hz,2h),7.41
–
7.31(m,7h),7.32
–
7.19(m,5h),7.04
–
6.92(m,3h),6.74(d,j＝8.5hz,2h),6.59(d,j＝9.3hz,1h),6.42(dd,j＝26.5,8.9hz,1h),5.08(h,j＝6.9hz,1h),4.72
–
4.62(m,1h),4.62
–
4.54(m,1h),4.47(br,1h),4.09(d,j＝11.4hz,1h),3.88(br,1h),3.77
–
3.51(m,11h),3.51
–
3.38(m,2h),3.19(br,4h),3.09(dd,j＝13.9,5.0hz,1h),3.00(dd,j＝13.9,7.2hz,1h),2.90
–
2.75(m,3h),2.50(s,3h),2.47
–
2.22(m,12h),2.22
–
2.00(m,4h),1.78
–
1.69(m,1h),1.69
–
1.61(m,1h),1.52(br,4h),1.46(t,j＝6.7hz,3h),1.35(s,3h),1.31
–
1.12(m,9h),1.03(s,9h)。
[0633]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(9
‑
(4
‑
(4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
羰基)哌嗪
‑1‑
基)
‑9‑
氧代壬酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号65):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.68(s,1h),8.33(d,j＝2.2hz,1h),8.10(d,j＝9.1hz,1h),7.74(d,j＝8.4hz,2h),7.50
–
7.34(m,7h),7.34
–
7.21(m,5h),7.06
–
6.94(m,3h),6.81
–
6.71(m,2h),6.61(d,j＝9.3hz,1h),6.45(dd,j＝14.1,8.9hz,1h),5.10(td,j＝7.3,2.9hz,1h),4.69(t,j＝8.2hz,1h),4.61(dd,j＝9.0,4.3hz,1h),4.49(br,1h),4.10(d,j＝11.5hz,1h),3.90(br,1h),3.79
–
3.62(m,11h),3.59(d,j＝11.1hz,2h),3.54
–
3.42(m,3h),3.23(br,4h),3.11(dd,j＝13.8,5.0hz,1h),3.02(dd,j＝13.8,7.2hz,1h),2.93
–
2.80(m,3h),2.52(s,3h),2.49
–
2.25(m,12h),2.25
–
2.06(m,4h),1.81
–
1.72(m,1h),1.72
–
1.63(m,1h),1.56(br,6h),1.48(dd,j＝6.9,3.6hz,3h),1.37(s,3h),1.25(br,8h),1.05(s,9h)。
[0634]
实施例44:制备降解剂编号67
‑
69
[0635][0636]
降解剂编号67
‑
69按照如降解剂编号52相同的合成方案制备。
[0637]4‑
(2
‑
甲氧基
‑2‑
氧代乙基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(9.4):1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ3.73(s,3h),3.48(t,j＝5.0hz,4h),3.24(s,2h),2.52(t,j＝5.1hz,4h),1.46(s,9h)。
[0638]4‑
(4
‑
甲氧基
‑4‑
氧代丁基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(9.5):1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ3.67(s,3h),3.40(t,j＝5.1hz,4h),2.40
–
2.30(m,8h),1.81(p,j＝7.3hz,2h),1.45(s,9h)。
[0639]4‑
(6
‑
甲氧基
‑6‑
氧代己基)哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯(9.6):1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ3.66(s,3h),3.42(t,j＝5.1hz,4h),2.36(t,j＝4.9hz,4h),2.32(q,4h),1.68
–
1.59(m,2h),1.53
–
1.47(m,2h),1.45(s,9h),1.37
–
1.29(m,2h)。
[0640]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(2
‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)乙酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号67):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(d,j＝1.6hz,1h),8.30(d,j＝2.3hz,1h),8.10(dd,j＝9.3,2.3hz,1h),7.67(t,j＝9.2hz,2h),7.41
–
7.34(m,7h),7.31
–
7.27(m,2h),7.26
–
7.22(m,3h),7.02(d,j＝8.6hz,1h),6.99
–
6.94(m,2h),6.75(dd,j＝9.1,6.7hz,2h),6.59(d,j＝9.1hz,1h),5.07(p,j＝7.1hz,1h),4.66(q,j＝8.0hz,1h),4.47(d,j＝10.1hz,2h),4.06(d,j＝13.6hz,1h),3.88(q,j＝7.0,5.9hz,1h),3.64(td,j＝6.3,3.5hz,4h),3.57(dd,j＝11.4,3.5hz,1h),3.27
–
3.21(m,4h),3.09(dd,j＝13.9,5.0hz,1h),3.03
–
2.97(m,3h),2.81(s,2h),2.62(s,4h),2.54(s,4h),2.48(s,3h),2.44
–
2.20(m,16h),2.14
–
2.05(m,3h),1.90(s,1h),1.69
–
1.65(m,1h),1.60
–
1.54(m,1h),1.47(d,j＝7.8hz,3h),1.45
–
1.40(m,1h),1.03(d,j＝2.8hz,9h),0.92(d,j＝4.3hz,3h)。
[0641]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(4
‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)丁酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号68):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.65(d,j＝6.9hz,2h),8.30(t,j＝2.8hz,1h),7.95(t,j＝11.4hz,1h),7.89
–
7.84(m,2h),7.54(t,j＝8.2hz,1h),7.40
–
7.29(m,9h),7.24
–
7.18(m,2h),6.97(dd,j＝8.4,3.2hz,2h),6.82(d,j＝8.6hz,1h),6.73(t,j＝7.8hz,2h),6.51(dd,j＝9.5,3.4hz,1h),5.06(p,j＝7.3hz,2h),4.70(dq,j＝17.0,8.2hz,2h),4.57
–
4.41(m,3h),4.03(d,j＝11.2hz,1h),3.86
–
3.73(m,2h),3.68
–
3.50(m,7h),3.27
–
3.04(m,7h),2.95(dd,j＝13.7,7.4hz,2h),2.89
–
2.58(m,12h),2.50(d,j＝8.1hz,5h),2.35
–
2.16(m,17h),1.03
–
0.99(m,12h)。
[0642]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(6
‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)己酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号69):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.64(s,1h),8.29(s,1h),7.94(d,j＝8.9hz,1h),7.85(d,j＝8.3hz,2h),7.40
–
7.29(m,8h),7.25
–
7.18(m,4h),6.98(d,j＝7.9hz,2h),6.82(d,j＝8.5hz,1h),6.73(d,j＝8.8hz,2h),6.54(d,j＝9.3hz,1h),5.04(p,j＝6.6hz,1h),4.67(d,j＝15.6hz,1h),4.44(s,2h),4.04(s,1h),3.80(d,j＝20.1hz,1h),3.64
–
3.55(m,5h),3.13(s,4h),3.09
–
3.05(m,1h),2.99
–
2.95(m,1h),2.79(s,8h),2.49(d,j＝12.1hz,4h),2.41
–
2.12(m,21h),1.83(s,7h),1.68
–
1.42(m,13h),0.99(d,j＝9.0hz,12h),0.93
–
0.88(m,3h)。
[0643]
实施例45:制备降解剂编号70
‑
75
[0644][0645]
制备酸11.1
‑
11.6的通用方法:向搅拌中的化合物11.0(1.0当量)和适合的氨基酸(1.5当量)在dmf的溶液中加入dipea(2.0当量)，并将该混合物在80℃下搅拌10小时。减压除去dmf，并将粗产物经硅胶快速色谱纯化。
[0646]5‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)氨基)戊酸(11.1):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.67(s,1h),7.48(dd,j＝8.6,7.1hz,1h),7.09(d,j＝7.1hz,1h),6.87(d,j＝8.5hz,1h),6.26(t,j＝5.7hz,1h),4.94
–
4.89(m,1h),3.33
–
3.25(m,2h),2.90
–
2.83(m,1h),2.82
–
2.70(m,2h),2.41(t,j＝6.8hz,2h),2.15
–
2.07(m,1h),1.74(dddt,j＝16.5,9.8,7.0,3.5hz,4h)。
[0647]6‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)氨基)己酸(11.2):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.79(s,1h),7.51
–
7.42(m,1h),7.07(d,j＝7.0hz,1h),6.86(d,j＝8.5hz,1h),6.23(s,1h),4.92(dd,j＝12.3,5.4hz,1h),3.27(q,j＝6.2hz,2h),2.89
–
2.83(m,1h),2.82
–
2.69(m,2h),2.35(t,j＝7.3hz,2h),2.14
–
2.08(m,1h),1.68(q,j＝7.4hz,4h),1.46(p,j＝7.8hz,2h)。
[0648]7‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)氨基)庚酸(11.3):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.44(s,1h),7.48(dd,j＝8.5,7.1hz,1h),7.08(d,j＝7.0hz,1h),6.87(d,j＝8.5hz,1h),6.23(t,j＝5.7hz,1h),4.92(dd,j＝12.4,5.3hz,1h),3.98(p,j＝5.0hz,1h),3.26(q,j＝6.7hz,2h),2.88(dd,j＝16.5,3.5hz,1h),2.83
–
2.70(m,2h),2.36(t,j＝7.4hz,2h),2.13(dtd,j＝10.3,5.2,3.0hz,1h),1.66(t,j＝6.9hz,4h),1.42(dd,j＝13.8,8.9hz,3h)。
[0649]8‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)氨基)辛酸(11.4):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.22(s,1h),7.49(dd,j＝8.6,7.1hz,1h),7.09(d,j＝6.9hz,1h),6.88(d,j＝8.5hz,1h),6.23(t,j＝5.6hz,1h),4.95
–
4.86(m,1h),3.26(q,j＝6.8hz,2h),2.93
–
2.86(m,1h),2.84
–
2.69(m,2h),2.35(t,j＝7.4hz,2h),2.13(dtd,j＝10.2,5.2,3.0hz,1h),1.70
–
1.60(m,4h),1.46
–
1.40(m,2h),1.37(dt,j＝7.4,3.7hz,4h)。
[0650]9‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)氨基)壬酸(11.5):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.46(s,1h),7.48(dd,j＝8.5,7.1hz,1h),7.08(d,j＝7.1hz,1h),6.87(d,j＝8.5hz,1h),6.23(t,j＝5.6hz,1h),4.92(dd,j＝12.3,5.4hz,1h),3.26(q,j＝6.5hz,2h),2.92
–
2.85(m,1h),2.84
–
2.69(m,2h),2.34(t,j＝7.4hz,2h),2.13(ddd,j＝12.6,6.3,4.1hz,1h),1.65(dq,j＝15.5,8.1,7.5hz,4h),1.45
–
1.39(m,2h),1.34(s,6h)。
[0651]
11
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)氨基)十一酸(11.6):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.48(s,1h),7.48(dd,j＝8.5,7.1hz,1h),7.08(d,j＝7.1hz,1h),6.88(d,j＝8.5hz,1h),6.23(t,j＝5.6hz,1h),4.92(dd,j＝12.4,5.4hz,1h),3.25(q,j＝6.7hz,2h),2.88(dd,j＝16.6,3.5hz,1h),2.84
–
2.70(m,2h),2.34(t,j＝7.4hz,2h),2.13(ddd,j＝12.7,6.3,4.1hz,1h),1.68
–
1.60(m,4h),1.40(q,j＝7.3hz,2h),1.30(d,j＝15.1hz,12h)。
[0652]
制备降解剂编号70
‑
75的通用方法:室温下向搅拌中的胺1.10(12mg,0.011mmol)和酸11.x(1.1当量)在dcm(1.5ml)的溶液中加入tea(0.01ml,0.066mmol)。将该混合物中加入hatu(5mg,0.012mmol)，并在相同温度下将该混合物搅拌8小时。减压除去溶剂，并将粗产物经快速柱色谱纯化(dcm/meoh/tea＝96:3:1)。将来自柱中的产物与15ml dcm混合，并用饱和nh4cl水溶液洗涤。有机部分经na2so4干燥，过滤，并减压浓缩，得到相应的降解剂。
[0653]4‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
((5
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)氨基)戊酰胺基)甲基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
n
‑
((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(降解剂编号70):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ9.01(s,1h),8.35(d,j＝10.2hz,1h),8.06(d,j＝5.7hz,1h),7.67
–
7.47(m,2h),7.39(t,j＝5.9hz,4h),7.35
–
7.29(m,3h),7.28(d,j＝4.8hz,3h),7.03(t,j＝7.1hz,2h),6.90(s,2h),6.78
–
6.58(m,1h),6.41
–
6.11(m,1h),4.87(dd,j＝13.2,5.1hz,1h),4.02
–
3.86(m,1h),3.70(s,4h),3.18
–
2.94(m,5h),2.94
–
2.79(m,4h),2.79
–
2.68(m,3h),2.34(s,11h),2.14(s,3h),1.71
–
1.60(m,9h),1.25(s,6h),1.02(d,j＝11.9hz,3h)。
[0654]4‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
((6
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)氨基)己酰胺基)甲基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
n
‑
((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(降解剂编号71):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.88(s,1h),8.36(s,1h),8.08
–
8.01(m,1h),7.63(d,j＝8.5hz,2h),7.37(dd,j＝13.9,7.7hz,5h),7.31(t,j＝7.7hz,2h),7.02(d,j＝8.3hz,2h),6.97
–
6.88(m,2h),6.70(s,1h),6.66(d,j＝9.2hz,1h),6.48
–
6.32(m,2h),6.00
–
5.90(m,1h),4.87(dd,j＝11.1,5.0hz,1h),3.98
–
3.84(m,1h),3.66(s,5h),3.54(dd,j＝6.4,4.2hz,1h),3.39(d,j＝18.2hz,1h),3.25
–
3.05(m,4h),3.02(dd,j＝13.8,7.2hz,1h),2.94(dd,j＝11.9,4.5hz,2h),2.85(d,j＝10.3hz,1h),2.74(t,j＝9.9hz,2h),2.50
–
2.26(m,8h),2.26
–
2.15(m,2h),2.10(dt,j＝17.3,5.1hz,2h),2.03
–
1.71(m,2h),1.70
–
1.57(m,4h),1.54(d,j＝5.9hz,3h),1.47
–
1.33(m,2h),1.24(d,j＝14.8hz,7h),1.05
–
0.97(m,3h)。
[0655]4‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
((7
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)氨基)庚酰胺基)甲基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
n
‑
((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(降解剂编号72):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.85(d,j＝21.2hz,1h),8.35(d,j＝5.2hz,1h),8.04(d,j＝9.1hz,1h),7.70
–
7.63(m,2h),7.45
–
7.41(m,1h),7.38(d,j＝7.4hz,2h),7.35
–
7.28(m,4h),7.02(dd,j＝7.0,3.3hz,1h),6.99(d,j＝8.1hz,2h),6.94(d,j＝7.5hz,1h),6.80(d,j＝8.4hz,1h),6.63(d,j＝9.3hz,1h),6.54
–
6.44(m,2h),6.06
(s,1h),4.90(dt,j＝11.8,6.0hz,1h),3.91(s,1h),3.67(s,4h),3.56
–
3.44(m,2h),3.23(s,3h),3.14
–
2.94(m,4h),2.90
–
2.82(m,1h),2.74(td,j＝17.8,9.2hz,2h),2.52
–
2.26(m,9h),2.21(t,j＝6.6hz,2h),2.17
–
2.07(m,2h),1.72
–
1.50(m,6h),1.41(q,j＝8.4,7.3hz,3h),1.33
–
1.17(m,11h),1.00(s,3h)。
[0656]4‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
((8
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)氨基)辛酰胺基)甲基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
n
‑
((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(降解剂编号73):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.87(s,1h),8.37
–
8.32(m,1h),8.05(d,j＝9.1hz,1h),7.67(d,j＝8.5hz,2h),7.45(q,j＝7.2hz,1h),7.38(d,j＝7.5hz,2h),7.34
–
7.28(m,4h),7.04(t,j＝8.0hz,1h),7.00(d,j＝8.3hz,2h),6.94(d,j＝7.9hz,1h),6.82(d,j＝7.5hz,1h),6.63(d,j＝9.3hz,1h),6.54(s,2h),6.09(s,1h),4.91(dd,j＝10.6,4.6hz,1h),3.90(s,1h),3.66(s,4h),3.51
–
3.37(m,2h),3.25(s,4h),3.11(dd,j＝13.5,4.8hz,4h),3.02(dd,j＝13.7,7.2hz,2h),2.86(d,j＝15.0hz,2h),2.79
–
2.70(m,3h),2.47
–
2.30(m,11h),2.20(s,3h),2.17
–
2.06(m,4h),1.68(dd,j＝13.8,8.1hz,2h),1.64
–
1.56(m,3h),1.48
–
1.43(m,2h),1.24
–
1.15(m,6h),1.00(s,3h)。
[0657]4‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
((9
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)氨基)壬酰胺基)甲基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
n
‑
((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(降解剂编号74):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.78(s,1h),8.35(d,j＝1.9hz,1h),8.05(d,j＝9.0hz,1h),7.67(d,j＝7.7hz,2h),7.48
–
7.43(m,1h),7.37(d,j＝7.5hz,2h),7.30(dt,j＝7.6,3.3hz,4h),7.06(d,j＝7.1hz,1h),6.99(d,j＝8.3hz,2h),6.95(d,j＝8.2hz,1h),6.84(d,j＝8.6hz,1h),6.61(d,j＝9.0hz,1h),6.56(d,j＝8.0hz,2h),6.16(t,j＝5.1hz,1h),4.91(dd,j＝12.3,5.4hz,1h),3.94
–
3.84(m,1h),3.66(td,j＝6.4,3.5hz,4h),3.45
–
3.38(m,1h),3.25(s,5h),3.21
–
3.15(m,2h),3.12
–
3.08(m,2h),3.01(dd,j＝13.8,7.3hz,2h),2.86(d,j＝15.6hz,1h),2.82
–
2.64(m,4h),2.44(s,2h),2.41
–
2.30(m,8h),2.19(t,j＝7.0hz,2h),2.14
–
2.09(m,2h),1.71
–
1.64(m,1h),1.55(dt,j＝21.6,7.6hz,6h),1.35
–
1.27(m,3h),1.25(s,3h),1.21(s,6h),0.99(s,3h)。
[0658]4‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
((11
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)氨基)十一烷酰胺基)甲基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
n
‑
((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(降解剂编号75):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.65(d,j＝27.6hz,1h),8.35(d,j＝1.9hz,1h),8.07(d,j＝9.1hz,1h),7.66(d,j＝8.8hz,2h),7.50
–
7.45(m,1h),7.38(d,j＝7.4hz,2h),7.30(t,j＝7.2hz,4h),7.07(d,j＝7.1hz,1h),7.00(d,j＝8.3hz,3h),6.87(d,j＝8.6hz,1h),6.61(d,j＝9.3hz,3h),6.19(t,j＝5.4hz,1h),4.91(dt,j＝12.4,4.9hz,1h),3.93
–
3.85(m,1h),3.66(s,4h),3.40(dd,j＝15.3,6.6hz,1h),3.29(d,j＝15.3hz,3h),3.22(q,j＝6.7hz,3h),3.10(dd,j＝13.8,5.0hz,1h),3.06(d,j＝3.8hz,1h),3.02(dd,j＝13.8,7.3hz,1h),2.89
–
2.82(m,1h),2.82
–
2.67(m,3h),2.67
–
2.51(m,2h),2.50
–
2.42(m,2h),2.42
–
2.23(m,9h),2.20(t,j＝7.3hz,3h),2.15
–
2.10(m,2h),1.67(dd,j＝13.2,5.8hz,2h),1.60(dq,j＝12.7,6.5,5.8hz,5h),1.53(dt,j＝12.9,7.0hz,2h),
1.37
–
1.31(m,3h),1.20(dd,j＝9.1,4.7hz,10h),0.99(s,3h)。
[0659]
实施例46:制备降解剂编号76
‑
78
[0660][0661]
制备酸11.7
‑
11.9的通用方法:向搅拌中的化合物11.0(1.0当量)和适合的氨基酸(1.5当量)在dmf的溶液中加入dipea(2.0当量)。将该混合物在80℃搅拌10小时。减压除去dmf，并将粗产物经硅胶快速色谱纯化，得到所需的酸。
[0662]2‑
(2
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)氨基)乙氧基)乙酸(11.7):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.58(d,j＝47.1hz,1h),7.36(d,j＝7.8hz,1h),6.95(d,j＝6.6hz,1h),6.80(t,j＝7.0hz,1h),4.86(dd,j＝13.1,6.1hz,1h),3.95(s,3h),3.81(s,1h),3.69(s,3h),2.76
–
2.61(m,3h),2.11
–
1.96(m,1h)。
[0663]2‑
(2
‑
(2
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙酸(11.8):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ9.05(s,1h),7.51
–
7.43(m,1h),7.08(d,j＝7.1hz,1h),6.90(d,j＝8.6hz,1h),4.95(dd,j＝12.1,5.6hz,1h),4.18(s,2h),3.72(d,j＝35.3hz,6h),3.48(t,j＝5.1hz,2h),2.85(s,1h),2.77(s,2h),2.10(s,1h)。
[0664]2‑
(2
‑
(2
‑
(2
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙氧基)乙酸(11.9):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.90(s,1h),7.47(dd,j＝8.5,7.2hz,1h),7.08(d,j＝7.0hz,1h),6.91(d,j＝8.5hz,1h),4.93(dd,j＝12.2,5.5hz,1h),4.14(s,2h),3.70(d,j＝38.3hz,10h),3.47(t,j＝5.3hz,2h),2.85(d,j＝26.5hz,1h),2.75(d,j＝46.4hz,2h),2.11(d,j＝36.7hz,1h)。
[0665]
制备降解剂编号76
‑
78的通用方法:室温下向搅拌中的胺1.10(1.0当量)和酸11.7、11.8或11.9(1.1当量)在dcm的溶液中加入tea(10当量)。向该混合物中加入hatu(1.2当量)，在相同温度下将该反应物搅拌8小时。减压除去溶剂，并将粗产物经快速柱色谱纯化(dcm/meoh/tea＝96:5:1)。将来自柱中的产物与15ml dcm混合，并用饱和nh4cl水溶液洗涤。有机部分经na2so4干燥，过滤，并减压浓缩，得到相应的降解剂。
[0666]4‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
((2
‑
(2
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)氨基)乙氧基)乙酰胺基)甲基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
n
‑
((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(降解剂编号76):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.34(t,j＝2.5hz,1h),8.12
–
8.06(m,1h),7.62(d,j＝8.8hz,2h),7.48(q,j＝7.1hz,1h),7.37(d,j＝7.5hz,2h),7.32
–
7.27(m,4h),7.07(ddd,j＝21.8,9.2,6.3hz,2h),6.99(dd,j＝8.4,2.0hz,2h),6.92
–
6.88(m,1h),6.82(s,1h),6.66(t,j＝9.9hz,2h),6.61(d,j＝9.3hz,1h),6.50(dt,j＝
68.3,4.7hz,1h),4.94
–
4.87(m,1h),4.10
–
4.02(m,2h),3.92(s,1h),3.82
–
3.70(m,2h),3.70
–
3.62(m,4h),3.53
–
3.45(m,2h),3.40
–
3.35(m,1h),3.27
–
3.12(m,4h),3.12
–
3.08(m,1h),3.02(dd,j＝13.9,7.2hz,1h),2.98
–
2.82(m,2h),2.80
–
2.68(m,2h),2.36(ddd,j＝44.3,32.2,18.9hz,12h),2.18
–
2.05(m,4h),2.05
–
1.97(m,1h),1.68(s,3h),1.52(dt,j＝14.0,6.8hz,3h),0.97(d,j＝29.6hz,3h)。
[0667]4‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
((2
‑
(2
‑
(2
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)氨基)乙氧基)乙氧基)乙酰胺基)甲基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
n
‑
((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(降解剂编号77):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.34(s,1h),8.10(dd,j＝9.2,1.7hz,1h),7.64(d,j＝8.5hz,2h),7.50
–
7.44(m,1h),7.37(d,j＝7.5hz,2h),7.30(t,j＝7.5hz,2h),7.28
–
7.26(m,2h),7.10
–
7.03(m,2h),6.97(dd,j＝8.3,3.9hz,3h),6.88(d,j＝8.5hz,1h),6.68(dd,j＝9.0,3.2hz,2h),6.60(d,j＝9.4hz,1h),6.47(dd,j＝12.1,6.1hz,1h),4.90(dd,j＝12.2,5.0hz,1h),4.10
–
3.99(m,2h),3.90(dt,j＝7.7,4.1hz,1h),3.76
–
3.60(m,10h),3.50
–
3.40(m,2h),3.36
–
3.28(m,1h),3.26
–
3.18(m,4h),3.10(dd,j＝13.9,5.0hz,1h),3.04
–
2.98(m,1h),2.97
–
2.81(m,3h),2.81
–
2.64(m,2h),2.57
–
2.17(m,14h),2.16
–
2.07(m,3h),2.01(d,j＝17.4hz,1h),1.68(dt,j＝14.1,6.9hz,1h),1.51(dq,j＝19.8,6.7hz,2h),0.99(s,3h)。
[0668]4‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
(13
‑
((2
‑
(2,6
‑
二氧代哌啶
‑3‑
基)
‑
1,3
‑
二氧代异二氢吲哚
‑4‑
基)氨基)
‑3‑
氧代
‑
5,8,11
‑
三氧杂
‑2‑
氮杂十三烷基)
‑4‑
甲基
‑
3,4,5,6
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑2‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑
n
‑
((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)苯甲酰胺(降解剂编号78):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.35(s,1h),8.11(d,j＝9.2hz,1h),7.63(d,j＝8.9hz,2h),7.50
–
7.46(m,1h),7.37(d,j＝7.6hz,2h),7.33
–
7.29(m,2h),7.27(s,2h),7.07(dd,j＝12.2,7.9hz,2h),6.99(d,j＝8.3hz,3h),6.90(dd,j＝8.5,2.9hz,1h),6.70(d,j＝7.9hz,2h),6.61(d,j＝9.4hz,1h),6.47(t,j＝5.5hz,1h),4.93(td,j＝13.9,13.1,5.2hz,1h),4.05(d,j＝7.4hz,2h),3.93
–
3.87(m,1h),3.68(dd,j＝17.1,7.1hz,15h),3.48
–
3.42(m,2h),3.32
–
3.18(m,6h),3.10(dd,j＝13.9,5.0hz,1h),3.02(dd,j＝13.9,7.2hz,1h),2.85(d,j＝23.6hz,2h),2.75(d,j＝9.0hz,2h),2.43(s,2h),2.34(d,j＝7.9hz,10h),2.17
–
2.09(m,3h),2.03
–
1.96(m,2h),1.59
–
1.53(m,2h),1.49(dt,j＝12.7,6.1hz,2h),1.04
–
0.97(m,3h)。
[0669]
实施例47:制备降解剂编号79
‑
85
[0670][0671]
制备4
‑
(((三氟甲基)磺酰基)氧基)
‑
5,6
‑
二氢吡啶
‑
1,3(2h)
‑
二甲酸1
‑
(叔丁基)3
‑
乙基酯(12.0):化合物12.0是从4
‑
氧代哌嗪
‑1‑
甲酸叔丁酯按照如化合物1.3从化合物1.1制备相同的合成方法制备。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ4.36
–
4.21(m,4h),3.61(t,j＝5.5hz,2h),2.53
–
2.45(m,2h),1.47(s,9h),1.32(t,j＝7.1hz,3h)。
[0672]
制备4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑
5,6
‑
二氢吡啶
‑
1,3(2h)
‑
二甲酸1
‑
(叔丁基)3
‑
乙基酯(12.1):向三氟甲磺酸酯12.0(200mg,0.5mmol)和4
‑
氯苯基硼酸(93mg,0.6mmol)在thf(3.4ml)的溶液中加入na2co3水溶液(2.0m,0.77ml)。将所得混合物用n2气体冲扫。然后加入pd(pph3)4(10mg,0.0087mmol)，并将该混合物在65℃搅拌3小时。将该混合物经硅藻土垫过滤。滤液用乙酸乙酯稀释，并用水、然后用盐水洗涤。收集有机层，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到化合物标题化合物(150mg,83％产率)。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.30(d,j＝8.5hz,2h),7.06(d,j＝8.5hz,2h),4.24(s,2h),3.96(q,j＝7.1hz,2h),3.60(t,j＝5.6hz,2h),2.46(s,2h),1.50(s,9h),0.97(s,3h)。
[0673]
制备4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
(羟甲基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2h)
‑
甲酸叔丁酯(12.2):
‑
78℃下向酯12.1(80mg,0.22mmol)在thf(2ml)的溶液中加入dibal
‑
h溶液(1.2m在甲苯中的溶液,0.73ml,0.88mmol)。将所得混合物在
‑
78℃搅拌2
‑
3小时，直至tlc显示酯化合物消耗完成。加入几滴甲醇猝灭反应。加温至室温后，将该混合物用乙酸乙酯稀释，并倒入10ml饱和rochelle盐水溶液中。室温下搅拌过夜，该混合物良好分层。收集有机相，并用水、然后用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到残余物，其经柱纯化(乙酸乙酯/己烷5:1
–
3:1)，得到醇12.2(60mg,86％)。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.33
–
7.28(m,2h),7.16
–
7.07(m,2h),4.11(s,2h),4.00(s,2h),3.58(t,j＝5.7hz,2h),2.37(s,2h),1.48(s,9h)。
[0674]
制备5
‑
(氯甲基)
‑4‑
(4
‑
氯苯基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2h)
‑
甲酸叔丁酯(12.3):0℃下向搅拌中的ncs(83mg,0.62mmol)在无水dcm(1ml)的溶液中加入me2s(50μl,0.68mmol)。将醇12.2(100mg,0.31mmol)溶于dcm(0.5ml)，然后逐滴加入。将所得混合物在0℃搅拌直至醇化合物全部消耗(大约1小时)。加入水猝灭反应，并随后将该混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物，其经硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯4:1)，得到氯化物产物12.3(100mg,95％产率)。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.37
–
7.33(m,2h),7.22
–
7.13(m,2h),4.11(s,2h),3.93(s,2h),3.60(t,j＝5.6hz,2h),2.41(s,2h),1.50(s,9h)。
[0675]
制备4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
((4
‑
(4
‑
(乙氧基羰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2h)
‑
甲酸叔丁酯(12.4):向搅拌中的氯化物12.3(50mg,0.15mmol)在dmf的溶液中加入4
‑
(哌嗪
‑1‑
基)苯甲酸乙酯(34.4mg,0.15mmol)和cs2co3(95mg,0.29mmol)。室温下搅拌1.5小时后，加入水，并将该混合物用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机相用水和盐水洗涤，用硫酸钠干燥，过滤，并减压浓缩，得到残余物，其经硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯5:1)，得到酯化合物12.4(40mg,51％产率)。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.90(d,j＝8.9hz,2h),7.30(d,j＝8.3hz,2h),7.03(d,j＝8.3hz,2h),6.81(d,j＝8.8hz,2h),4.32(q,j＝7.1hz,2h),4.07(s,2h),3.59(t,j＝5.2hz,2h),3.32
–
3.22(m,4h),2.90(s,2h),2.38(dd,j＝11.3,6.4hz,6h),1.50(s,9h),1.36(t,j＝7.1hz,3h)；esi
,m/z[m h]
＝534.2。
[0676]
制备4
‑
(4
‑
((1
‑
(叔丁氧羰基)
‑4‑
(4
‑
氯苯基)
‑
1,2,5,6
‑
四氢吡啶
‑3‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)苯甲酸(12.5):向搅拌中的12.4(200mg,0.37mmol)在甲醇(3ml)的溶液中加入lioh水溶液(2n,1ml)。将所得混合物加热至55℃，并在此温度下搅拌3小时。冷却至室温后，用3n hcl水溶液将该混合物的ph调至7.0。然后将该混合物用乙酸乙酯萃取(
×
3)，并将合并的有机层用盐水洗涤，用硫酸钠干燥，并浓缩，得到残余物，其经硅胶色谱纯化(己烷/乙酸乙酯3:1)，得到产物12.5(180mg,95％产率)。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ7.95(d,j＝8.7hz,2h),7.33(d,j＝8.1hz,2h),7.07
–
7.00(m,2h),6.81(d,j＝8.6hz,2h),4.11(s,2h),3.60(t,j＝5.4hz,2h),3.35(s,4h),3.07(s,2h),2.8
–
2.15(m,6h),1.49(s,9h)；esi
,m/z[m h]
＝512.2。
[0677]
制备(r)
‑4‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
((4
‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2h)
‑
甲酸叔丁酯(12.6):向搅拌中的12.5(100mg,0.2mmol)在dcm(2.5ml)的溶液中分别加入(r)
‑4‑
((4
‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯磺酰胺(97mg,0.18mmol)、dmap(48mg,0.39mmol)和n
‑
(3
‑
二甲基氨基丙基)
‑
n
′‑
乙基碳二亚胺盐酸化物(41mg,0.22mmol)。将所得混合物在室温下搅拌过夜，然后减压浓缩，得到残余物，其经硅胶色谱纯化(20:1dcm:meoh)，得到12.6，为黄色固体(127mg,62％产率)。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.36(d,j＝2.2hz,1h),8.11(dd,j＝9.2,2.1hz,1h),7.66(d,j＝9.0hz,2h),7.37(dd,j＝5.2,3.4hz,2h),7.34
–
7.26(m,5h),7.26
–
7.24(m,1h),7.07(d,j＝8.6hz,1h),7.03
–
6.98(m,2h),6.78(d,j＝8.8hz,2h),6.61(d,j＝9.5hz,1h),4.06(s,2h),3.96
–
3.87(m,1h),3.70
–
3.64(m,5h),3.64
–
3.57(m,3h),3.49
–
3.42(m,1h),3.26(s,4h),3.10(dd,j＝13.9,5.1hz,1h),3.02(dd,j＝13.9,7.2hz,1h),2.89(s,2h),2.50
–
2.42(m,2h),2.41
–
2.30(m,10h),2.12(ddd,j＝10.4,5.1,1.9hz,1h),2.10(s,1h),1.68(dq,j＝8.1,5.6hz,1h),1.49(s,9h)。esi
,m/z[m h]
＝1047.2。
[0678][0679]
制备降解剂编号79
‑
85的通用方法:向搅拌中的化合物12.6的溶液中加入tfa(10
当量)，并将该混合物搅拌3小时。减压除去挥发物，且粗产物不经进一步纯化直接用于下一步骤。室温下向搅拌中的粗的胺盐(1.0当量)和酸(2.3
‑
2.9)(1.1当量)在dcm的溶液中加入tea(10当量)。向该混合物中加入hatu(1.2当量)，并将反应物在相同温度下搅拌8小时。反应完成后，减压除去溶剂，并将粗产物经快速柱色谱纯化(dcm/meoh/tea＝96:5:1)。将来自柱中的产物与15ml dcm混合，并用饱和nh4cl水溶液洗涤。有机部分经na2so4干燥，过滤，并减压浓缩，得到相应的降解剂。
[0680]
(2s,4r)
‑1‑
((s)
‑2‑
(4
‑
(4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2h)
‑
基)
‑4‑
氧代丁酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号79):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.71(d,j＝10.1hz,1h),8.33(d,j＝1.9hz,1h),8.15(ddd,j＝9.2,4.2,2.2hz,1h),7.95(d,j＝29.5hz,1h),7.67(dd,j＝18.5,8.9hz,2h),7.43
–
7.37(m,6h),7.32(dd,j＝7.9,6.9hz,2h),7.28
–
7.21(m,3h),7.06(d,j＝8.6hz,1h),6.89(d,j＝8.0hz,1h),6.86
–
6.77(m,3.5h),6.69(d,j＝8.6hz,0.5h),6.63(dd,j＝9.5,2.5hz,1h),5.12(dd,j＝13.4,6.9hz,1h),4.76(dt,j＝28.4,8.3hz,1h),4.62(d,j＝9.0hz,0.5h),4.46(s,0.5h),4.42
–
4.36(m,1h),4.25
‑
4.19(d,j＝17.7hz,0.5h),4.10(d,j＝17.6hz,0.5h),4.06
–
3.99(m,1h),3.92(d,j＝10.9hz,2h),3.88
–
3.76(m,1h),3.68(d,j＝2.1hz,4h),3.59
–
3.53(m,1.5h),3.33
–
3.18(m,4.5h),3.12(dd,j＝14.0,5.1hz,1h),3.04(ddd,j＝13.8,7.1,4.1hz,1.5h),2.95
–
2.79(m,3h),2.79
–
2.57(m,3h),2.51(dd,j＝8.9,4.4hz,3h),2.48
–
2.27(m,12h),2.18
–
2.10(m,2h),2.03
–
1.95(m,1h),1.70(dd,j＝13.6,7.0hz,1.5h),1.52(dd,j＝6.8,4.6hz,3h),1.07(d,j＝11.6hz,9h)。esi
,m/z[m h]
＝1474.4。
[0681]
(2s,4r)
‑1‑
((s)
‑2‑
(7
‑
(4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2h)
‑
基)
‑7‑
氧代庚酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号80):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.71(t,j＝7.6hz,1h),8.38
–
8.34(m,1h),8.15(d,j＝9.3hz,1h),7.67(d,j＝8.3hz,2h),7.53
–
7.37(m,8h),7.36
–
7.31(m,4h),7.08(d,j＝8.6hz,1h),7.04
–
7.00(m,2h),6.78(dd,j＝16.8,9.1hz,2h),6.65(t,j＝9.7hz,1h),6.27(dd,j＝18.1,9.8hz,1h),5.16
–
5.06(m,1h),4.82
–
4.73(m,1h),4.65
–
4.59(m,1h),4.53(d,j＝21.7hz,1h),4.26(s,1h),4.19
–
4.10(m,2h),3.94(s,1h),3.83
–
3.75(m,1h),3.73
–
3.55(m,6h),3.26(s,4h),3.13(dd,j＝13.9,5.0hz,1h),3.09
–
3.02(m,1h),2.93(d,j＝11.0hz,2h),2.56
–
2.48(m,5h),2.38(ddd,j＝24.8,13.2,7.2hz,11h),2.23
–
2.03(m,5h),1.76
–
1.69(m,2h),1.67
–
1.57(m,5h),1.52
–
1.47(m,3h),1.38(ddd,j＝21.8,14.7,7.4hz,2h),1.06(s,9h)。esi
,m/z[m h]
＝1515.4。
[0682]
(2s,4r)
‑1‑
((s)
‑2‑
(8
‑
(4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2h)
‑
基)
‑8‑
氧代辛酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号81):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.71(t,j＝8.1hz,1h),8.36(dd,j＝4.6,2.1hz,1h),8.15(dd,j＝9.2,2.1hz,1h),
7.71(dd,j＝53.3,8.9hz,2h),7.55
–
7.36(m,7h),7.32(dd,j＝12.0,5.7hz,4h),7.12
–
6.94(m,3h),6.79(dd,j＝34.6,9.0hz,2h),6.64(t,j＝9.9hz,1h),6.28(d,j＝8.9hz,1h),5.17
–
5.05(m,1h),4.81
–
4.46(m,3h),4.32
–
4.10(m,3h),3.97
–
3.87(m,1h),3.86
–
3.72(m,2h),3.71
–
3.53(m,6h),3.24(s,4h),3.13(dd,j＝13.9,5.1hz,1h),3.05(ddd,j＝13.7,7.1,4.5hz,1h),2.96
–
2.89(m,2h),2.55
–
2.50(m,3h),2.46(s,2h),2.45
–
2.30(m,12h),2.16
–
2.08(m,2h),2.07(t,j＝7.7hz,1h),1.72
–
1.62(m,4h),1.57
–
1.46(m,4h),1.40
–
1.29(m,5h),1.07(d,j＝2.5hz,9h)。esi
,m/z[m h]
＝1529.8。
[0683]
(2s,4r)
‑1‑
((s)
‑2‑
(9
‑
(4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2h)
‑
基)
‑9‑
氧代壬酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号82):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.71(d,j＝9.9hz,1h),8.41
–
8.26(m,1h),8.14(t,j＝9.8hz,1h),7.71(dd,j＝84.6,8.9hz,2h),7.61
–
7.37(m,7h),7.36
–
7.30(m,4h),7.09(dd,j＝15.0,6.9hz,1h),7.03(t,j＝8.5hz,2h),6.79(dd,j＝31.8,9.0hz,2h),6.64(t,j＝9.1hz,1h),6.26(dd,j＝42.7,8.5hz,1h),5.18
–
5.07(m,1h),4.83
–
4.44(m,3h),4.33
–
4.10(m,3h),3.87(dd,j＝29.7,22.3hz,2h),3.78
–
3.47(m,7h),3.24(d,j＝4.3hz,4h),3.13(dd,j＝13.9,5.0hz,1h),3.05(dd,j＝13.8,7.1hz,1h),2.93(d,j＝10.6hz,2h),2.54(s,3h),2.46(s,2h),2.39(ddd,j＝20.9,11.9,6.4hz,14h),2.17
–
2.10(m,2h),2.06
–
1.98(m,1h),1.72
–
1.63(m,4h),1.51(dd,j＝12.9,6.9hz,3h),1.48
–
1.43(m,1h),1.39
–
1.31(m,5h),1.07(d,j＝7.9hz,9h)。esi
,m/z[m h]
＝1544.8。
[0684]
(2s,4r)
‑1‑
((s)
‑2‑
(10
‑
(4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2h)
‑
基)
‑
10
‑
氧代癸酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号83):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.70(d,j＝6.2hz,1h),8.39
–
8.25(m,1h),8.13(t,j＝10.4hz,1h),7.74(dd,j＝94.6,8.9hz,2h),7.53
–
7.37(m,6h),7.33(dt,j＝9.9,8.2hz,5h),7.08(t,j＝8.6hz,1h),7.03(t,j＝7.7hz,2h),6.78(dd,j＝19.5,9.1hz,2h),6.64(t,j＝8.9hz,1h),6.36
–
6.16(m,1h),5.12(dd,j＝14.9,7.6hz,1h),4.86
–
4.47(m,3h),4.32
–
4.19(m,2h),4.14(dt,j＝24.4,10.4hz,1h),3.97(dt,j＝22.9,8.4hz,2h),3.74
–
3.58(m,7h),3.29
–
3.19(m,4h),3.12(dd,j＝13.8,5.1hz,1h),3.05(dd,j＝13.8,7.1hz,1h),2.94(s,2h),2.54(s,3h),2.48
–
2.29(m,14h),2.12(dd,j＝19.6,12.7hz,2h),1.75
–
1.58(m,6h),1.50(dd,j＝14.3,6.9hz,3h),1.43(d,j＝15.1hz,2h),1.38
–
1.29(m,5h),1.20
–
1.15(m,2h),1.07(d,j＝6.1hz,9h)。esi
,m/z[m h]
＝1557.6。
[0685]
(2s,4r)
‑1‑
((s)
‑2‑
(11
‑
(4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2h)
‑
基)
‑
11
‑
氧代十一烷酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号84):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.68(s,1h),8.31(dd,j＝33.0,1.8hz,1h),8.16
–
8.06(m,1h),7.73(dd,j＝74.2,8.9hz,2h),7.46
–
7.35(m,7h),7.35
–
7.28(m,5h),7.25(t,j＝4.7hz,1h),7.08
–
6.96(m,3h),6.76(dd,j＝15.5,9.0hz,2h),6.62(t,j＝9.7hz,1h),6.27(dd,j＝76.0,8.7hz,1h),5.13
–
5.06(m,1h),4.82
–
4.48(m,3h),4.17(ddd,j＝33.1,22.7,13.3hz,3h),3.91(s,1h),3.83
–
3.71(m,2h),3.70
–
3.56(m,6h),3.22(s,4h),3.10(dd,j＝13.9,5.1hz,1h),3.03(dd,j＝13.8,7.1hz,1h),2.91(s,2h),2.51(d,j＝6.8hz,3h),2.46
–
2.27(m,14h),2.14
–
2.03(m,4h),1.73
–
1.60(m,4h),1.48(dd,j＝10.4,7.1hz,3h),1.34(dt,j＝22.5,7.4hz,4h),1.27(s,2h),1.19(d,j＝7.0hz,2h),1.16
–
1.07(m,3h),1.05(d,j＝9.7hz,9h)。esi
,m/z[m h]
＝1571。
[0686]
(2s,4r)
‑1‑
((s)
‑2‑
(12
‑
(4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2h)
‑
基)
‑
12
‑
氧代十二烷酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号85):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.69(s,1h),8.33(dd,j＝31.9,1.8hz,1h),8.17
–
8.08(m,1h),7.76(dd,j＝63.9,8.9hz,2h),7.46
–
7.36(m,7h),7.35
–
7.29(m,5h),7.10
–
6.94(m,3h),6.77(t,j＝8.2hz,2h),6.64(t,j＝9.9hz,1h),6.45
–
6.19(m,1h),5.14
–
5.05(m,1h),4.82
–
4.68(m,2h),4.54(s,1h),4.23(dd,j＝34.1,17.2hz,2h),4.14(dd,j＝11.9,4.6hz,1h),3.98
–
3.86(m,2h),3.66(ddd,j＝16.1,14.1,11.1hz,7h),3.25(s,4h),3.12(dd,j＝13.8,5.0hz,1h),3.04(dd,j＝13.8,7.1hz,1h),2.93(s,2h),2.54(d,j＝4.1hz,3h),2.38(td,j＝27.5,14.1hz,14h),2.17
–
2.07(m,4h),1.75
–
1.56(m,5h),1.49(d,j＝6.9hz,3h),1.46(d,j＝6.2hz,2h),1.39
–
1.30(m,,4h),1.24
–
1.19(m,2h),1.18
–
1.10(m,4h),1.07(d,j＝9.1hz,9h)。esi
,m/z[m h]
＝1585。
[0687]
实施例48:制备降解剂编号86和编号87
[0688][0689]
制备化合物13.3和13.4:0℃下向醇13.1或13.2(1当量)在dcm的溶液中加入三光气(0.5当量)和吡啶(1.0当量)。将所得混合物加温至室温，并在室温下搅拌2小时。然后将
该混合物用乙酸乙酯稀释，并用hcl水溶液、盐水洗涤，用硫酸钠干燥。浓缩该混合物分别得到13.1a和13.2a，为残余物，其不经进一步纯化直接用于下一步骤。
[0690]
将tfa(20当量)加入化合物12.6(1.0当量)在dcm的溶液中。在0℃搅拌1小时后，将所得混合物浓缩，并加入化合物13.1a或13.2a(2.0当量)和dipea(6.0当量)在dcm的溶液中。将该混合物在室温下搅拌过夜，并随后浓缩，得到残余物，其经硅胶色谱纯化，分别得到产物13.3和13.4。
[0691]
13
‑
二甲基
‑
11
‑
氧代
‑
3,6,9,12
‑
四氧杂十四烷基(r)
‑4‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
((4
‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2h)
‑
甲酸酯(13.3):1hnmr(600mhz,cdcl3)δ8.35(s,1h),8.12(d,j＝8.8hz,1h),7.67(d,j＝24.4hz,2h),7.37(d,j＝7.4hz,2h),7.33
–
7.27(m,5h),7.10
–
i 7.03(m,1h),7.01(d,j＝8.4hz,2h),6.79(s,2h),6.61(d,j＝9.3hz,1h),4.34
–
4.19(m,2h),4.12(s,2h),4.01(s,2h),3.90(s,1h),3.75
–
3.72(m,2h),3.66(dd,j＝14.8,9.6hz,12h),3.57(s,2h),3.26(s,4h),3.10(dd,j＝13.9,5.0hz,1h),3.02(dd,j＝13.9,7.2hz,1h),2.90(s,2h),2.49
–
2.24(m,12h),2.19
–
2.06(m,1h),1.75
–
1.62(m,1h),1.47(s,9h)；esi
,m/z[m h]
＝1237.3。
[0692]
16
‑
二甲基
‑
14
‑
氧代
‑
3,6,9,12,15
‑
五氧杂十七烷基(r)
‑4‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
((4
‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2h)
‑
甲酸酯(13.4):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.33(d,j＝1.6hz,1h),8.00(dd,j＝12.0,5.1hz,1h),7.86(s,2h),7.38(dd,j＝6.3,5.0hz,2h),7.32
–
7.27(m,5h),7.04
–
6.98(m,2h),6.86(s,1h),6.77(d,j＝8.0hz,2h),6.51(dd,j＝9.3,5.7hz,1h),4.31
–
4.26(m,2h),4.12(s,2h),4.02(s,2h),3.88
–
3.80(m,1h),3.76
–
3.72(m,2h),3.70
–
3.62(m,14h),3.62
–
3.59(m,4h),3.22(s,4h),3.08(dd,j＝13.8,4.8hz,1h),2.95(dd,j＝13.8,7.8hz,1h),2.89(s,2h),2.41(s,2h),2.40
–
2.30(m,10h),2.16
–
2.07(m,2h),1.65
–
1.61(m,1h),1.47(s,9h)；esi
,m/z[m h]
＝1281.3。
[0693]
制备降解剂编号86和编号87的通用方法:向叔丁基化合物13.3或13.4(1.0当量)在thf的溶液中加入4n hcl在二噁烷中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌2小时，然后减压浓缩，得到残余物，然后将其用tea(3.0当量)、胺2.0(1.0当量)和hatu(1.1当量)在dcm中的溶液处理过夜。减压除去溶剂，并将粗产物经快速柱色谱纯化(dcm/meoh/tea＝96:5:1)。将来自柱中的产物与15ml dcm混合，并用饱和nh4cl水溶液洗涤。有机部分经na2so4干燥，过滤，并减压浓缩，得到相应的降解剂。
[0694]
(s)
‑
13
‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
羰基)
‑
14,14
‑
二甲基
‑
11
‑
氧代
‑
3,6,9
‑
三氧杂
‑
12
‑
氮杂十五烷基4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2h)
‑
甲酸酯(降解剂编号86):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.71(s,1h),8.36(s,1h),8.14(d,j＝9.0hz,1h),7.77
–
7.70(m,2h),7.58
–
7.52(m,1h),7.40(ddd,j＝9.1,8.2,6.4hz,6h),7.33(dd,j＝9.8,4.6hz,5h),7.29(d,j＝1.2hz,1h),7.08(d,j＝8.5hz,1h),7.05
–
7.01(m,2h),6.80(d,j＝7.3hz,2h),6.65(d,j＝8.9hz,1h),5.13(dd,j＝13.2,6.0hz,1h),4.79(s,1h),4.67(s,1h),4.56(s,1h),4.33(dt,j＝8.9,5.8hz,3h),4.27
–
4.17(m,1h),4.15(s,2h),4.01(p,j＝5.0hz,
2h),3.93(s,1h),3.74(d,j＝4.2hz,2h),3.72
–
3.64(m,10h),3.62
–
3.53(m,2h),3.31
–
3.22(m,4h),3.13(dd,j＝13.9,5.1hz,1h),3.05(dd,j＝13.9,7.1hz,1h),2.93(s,2h),2.52(s,3h),2.45(s,2h),2.43
–
2.33(m,10h),2.18
–
2.09(m,2h),1.51(d,j＝6.9hz,3h),1.39
–
1.35(m,4h),1.09(s,9h)。esi
,m/z[m h]
＝1607.5。
[0695]
(s)
‑
16
‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
羰基)
‑
17,17
‑
二甲基
‑
14
‑
氧代
‑
3,6,9,12
‑
四氧杂
‑
15
‑
氮杂十八烷基4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2h)
‑
甲酸酯(降解剂编号87):1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.70(s,1h),8.35(s,1h),8.13(dd,j＝9.2,2.0hz,1h),7.76(s,1h),7.73
–
7.64(m,1h),7.40(dt,j＝17.9,8.4hz,6h),7.36
–
7.31(m,6h),7.06(d,j＝8.6hz,1h),7.03(d,j＝8.4hz,2h),6.79(d,j＝8.5hz,2h),6.63(d,j＝9.3hz,1h),5.16
–
5.06(m,1h),4.77(t,j＝7.9hz,1h),4.66(s,1h),4.54(s,1h),4.36
–
4.28(m,2h),4.16(d,j＝18.6hz,3h),3.97(s,1h),3.92(dd,j＝7.7,4.2hz,2h),3.75(dd,j＝8.3,3.5hz,2h),3.68(dd,j＝10.6,5.1hz,12h),3.59(s,4h),3.27(d,j＝4.7hz,4h),3.12(dd,j＝13.9,5.0hz,1h),3.04(dd,j＝13.9,7.3hz,1h),2.92(s,2h),2.53(s,3h),2.44(s,2h),2.37(dd,j＝12.0,6.3hz,8h),2.34
–
2.29(m,2h),2.12(dd,j＝18.1,12.5hz,2h),1.74
–
1.64(m,4h),1.49(d,j＝6.9hz,3h),1.35(t,j＝7.3hz,2h),1.09(s,9h)。esi
,m/z[m h]
＝1651。
[0696]
实施例49:制备降解剂编号88
[0697][0698]
制备(r)
‑
10
‑
(4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
((4
‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2h)
‑
基)癸酸甲酯(14.0):将tfa(0.5ml)加入化合物12.6(50mg,0.053mmol)在dcm(1ml)的溶液中。在0℃搅拌1小时后，浓缩所得混合物，得到残余物，将其与tea(44μl,0.318mmol)和溴酯(44mg,0.159mmol)在乙醇(3ml)中混合。将所混合物在微波照射下在100℃搅拌2
‑
4小时。减压除去溶剂，得到残余物，将其经硅胶色谱纯化，得到标题化合物(36mg,61％产率)。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.36(s,1h),8.06(d,j＝8.7hz,1h),7.87(d,j＝8.6hz,2h),7.37(d,j＝7.4hz,2h),7.34
–
7.27(m,4h),7.24(t,j＝7.2hz,1h),7.07(d,j＝8.2hz,2h),6.92(d,j＝7.5hz,1h),6.75(d,j＝8.5hz,2h),6.56(d,j＝9.3hz,1h),3.87(s,1h),
3.73
–
3.65(m,5h),3.65(s,3h),3.31
–
3.20(m,5h),3.18
–
3.06(m,4h),3.04
–
2.95(m,3h),2.67
–
2.33(m,10h),2.27(t,j＝7.5hz,2h),2.19
–
2.11(m,1h),1.98
–
1.88(m,2h),1.75
–
1.65(m,1h),1.64
–
1.53(m,2h),1.38
–
1.18(m,14h)。esi
,m/z[m h]
＝1131.5。
[0699]
制备(r)
‑
10
‑
(4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
((4
‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2h)
‑
基)癸酸(14.1):向酯14.0(36mg,0.032mmol)在甲醇的溶液中加入3n lioh(0.2ml,0.64mmol)水溶液。在50℃搅拌2小时后，将该混合物在冰浴中冷却，并用1n hcl将ph调至<3.0。将该混合物用dcm萃取3次，并将合并的有机层用水和盐水洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤，并浓缩，得到残余物，其经装有硅胶的柱纯化，得到产物14.1(25mg,70％产率)。1h nmr(600mhz,cd3od)δ8.25(s,1h),8.02
–
7.97(m,1h),7.92(d,j＝8.6hz,2h),7.41(d,j＝8.4hz,2h),7.38
–
7.34(m,2h),7.26
–
7.20(m,4h),7.17(t,j＝7.4hz,1h),6.87(dd,j＝18.3,9.2hz,3h),4.05(dd,j＝8.3,4.8hz,1h),3.97(s,2h),3.65(dd,j＝12.1,6.0hz,4h),3.51(s,2h),3.28
–
3.25(m,4h),3.18(dd,j＝14.2,5.9hz,1h),3.00(s,2h),2.75(s,2h),2.59
–
2.40(m,9h),2.23(t,j＝7.5hz,2h),2.11(dt,j＝12.4,7.8hz,1h),1.89
–
1.83(m,2h),1.83
–
1.77(m,1h),1.60
–
1.55(m,2h),1.42(dd,j＝25.7,9.4hz,4h),1.34(t,j＝7.3hz,10h)。esi
,m/z[m h]
＝1117.7。
[0700]
制备(2s,4r)
‑1‑
((s)
‑2‑
(10
‑
(4
‑
(4
‑
氯苯基)
‑5‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
3,6
‑
二氢吡啶
‑
1(2h)
‑
基)癸酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((r)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号88):向14.1(5mg,4.5μmol)在dcm(1.5ml)的溶液中加入胺2.0(2.1mg,4.5μmol)、tea(1.37μl,9.9μmol)和hatu(1.87mg,4.95mmol)。室温下搅拌过夜，将该混合物浓缩，并经制备型tlc纯化，得到降解剂编号88(5.5mg,80％产率)。1h nmr(600mhz,cdcl3)δ8.70(s,1h),8.35(s,1h),8.12
‑
8.04(s,1h),7.90
–
7.80(s,2h),7.43
–
7.37(m,7h),7.35
–
7.30(m,4h),7.28
–
7.25(m,1h),7.09(d,j＝8.0hz,2h),6.96(s,1h),6.80(d,j＝8.5hz,2h),6.59(d,j＝9.1hz,1h),6.32(s,1h),5.16
–
5.07(m,1h),4.73(t,j＝7.9hz,1h),4.66(s,1h),4.53(s,1h),4.14
–
4.08(m,1h),3.94
–
3.86(s,1h),3.73
–
3.64(m,5h),3.63
–
3.58(m,1h),3.23(s,5h),3.16
–
3.07(m,4h),3.01(dd,j＝13.8,7.5hz,1h),2.97(s,2h),2.53(s,3h),2.52
–
2.30(m,10h),2.24
–
2.19(m,1h),2.18
–
2.10(m,3h),1.88(s,2h),1.70
–
1.66(m,1h),1.53(s,2h),1.50(d,j＝6.9hz,3h),1.41
–
1.26(m,14h),1.07(s,9h)；esi
,m/z[m h]
＝1543.1。
[0701]
实施例50:制备降解剂编号89
‑
91
[0702][0703]
降解剂编号89
‑
91从醛1.12按照如降解剂编号46从醛1.12制备相同的合成方案制备，在合成次序中用[4,4'
‑
联哌啶]
‑1‑
甲酸叔丁酯代替(s)
‑
哌啶
‑3‑
基氨基甲酸叔丁酯。
[0704]
1'
‑
((4'
‑
氯
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(乙氧基羰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑4‑
甲基
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
[4,4'
‑
联哌啶]
‑1‑
甲酸叔丁酯(1.41):1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ7.89(d,j＝9.0hz,2h),7.27(d,j＝8.4hz,2h),6.99(d,j＝8.4hz,2h),6.81(d,j＝9.0hz,2h),4.32(q,j＝7.1hz,2h),3.25(t,j＝5.2hz,4h),2.83(d,j＝10.8hz,2h),2.79(s,2h),2.62(s,2h),2.35(qt,j＝10.9,4.9hz,4h),2.30
–
2.24(m,1h),2.21(d,j＝8.5hz,1h),2.18
‑
2.14(m,3h),2.11(s,1h),1.89(d,j＝17.3hz,1h),1.66(d,j＝12.1hz,2h),1.63
‑
1.60(m,4h),1.58
‑
1.52(m,3h),1.45(s,9h),1.36(t,j＝7.1hz,3h),1.28
‑
1.24(m,2h),1.20
‑
1.16(m,1h),1.14
‑
1.08(m,2h),1.02
‑
0.98(m,1h),0.93(s,3h)。
[0705]
1'
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
[4,4'
‑
联哌啶]
‑1‑
甲酸叔丁酯(1.42):1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ8.34(d,j＝2.2hz,1h),8.01(d,j＝8.7hz,1h),7.84(d,j＝8.4hz,2h),7.37(d,j＝7.5hz,2h),7.31
–
7.27(m,4h),7.01(d,j＝8.0hz,2h),6.85(d,j＝8.5hz,1h),6.71
–
6.63(m,2h),6.53(d,j＝9.0hz,1h),4.07(dd,j＝14.7,7.8hz,2h),3.84(dd,j＝10.5,4.3hz,1h),3.64(t,j＝8.1hz,5h),3.33
–
3.16(m,6h),2.98(d,j＝12.2hz,2h),2.73
–
2.46(m,9h),2.46
–
2.24(m,13h),2.11(d,j＝14.1hz,2h),1.69(d,j＝15.2hz,3h),1.62(dd,j＝13.2,5.3hz,6h),1.43(s,9h),1.10(s,3h),1.06(d,j＝5.3hz,3h)。
[0706]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(4
‑
(1'
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
[4,4'
‑
联哌啶]
‑1‑
基)
‑4‑
氧代丁酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号89):1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ8.66(d,j＝9.4hz,1h),8.33
–
8.28(m,1h),8.09(s,1h),7.83
–
7.74(m,2h),7.64
–
7.51(m,1h),7.41
–
7.32(m,6h),7.32
–
7.27(m,4h),6.99(d,j＝8.0hz,4h),6.73(s,2h),6.58(t,j＝12.5hz,1h),5.11
–
5.00(m,1h),4.76
(d,j＝8.9hz,1h),4.52
–
4.42(m,2h),4.10(dd,j＝22.1,15.1hz,1h),3.84(d,j＝38.8hz,2h),3.64(s,4h),3.53(d,j＝12.6hz,1h),3.20(s,3h),3.12
–
3.07(m,1h),3.02
–
2.98(m,1h),2.92
–
2.82(m,2h),2.60
–
2.48(m,7h),2.44
–
2.40(m,3h),2.31(ddt,j＝28.7,15.1,7.6hz,9h),2.16
–
2.05(m,3h),1.76
–
1.57(m,14h),1.25(s,15h),1.06(s,12h)。
[0707]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(5
‑
(1'
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
[4,4'
‑
联哌啶]
‑1‑
基)
‑5‑
氧代戊酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号90):1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ8.66(s,1h),8.34(d,j＝7.0hz,1h),8.06(t,j＝8.3hz,1h),7.80(d,j＝7.6hz,2h),7.36(dd,j＝14.2,8.4hz,6h),7.30(t,j＝7.1hz,4h),7.26
‑
7.23(m,3h),7.03(s,2h),6.93
–
6.88(m,1h),6.64(s,1h),6.59(d,j＝9.2hz,1h),5.07(dt,j＝13.7,6.9hz,1h),4.77
–
4.67(m,1h),4.50(dd,j＝26.0,7.5hz,3h),4.14
–
4.07(m,1h),3.88(s,1h),3.78(s,1h),3.65(q,j＝5.9hz,4h),3.57(dd,j＝11.6,3.9hz,1h),3.22(s,4h),3.11(dd,j＝11.9,7.8hz,2h),3.00(d,j＝6.5hz,1h),2.86(s,3h),2.64(s,3h),2.51(s,3h),2.46
–
2.26(m,19h),2.15
–
2.07(m,3h),1.91
–
1.81(m,3h),1.67
–
1.54(m,5h),1.45(ddd,j＝16.5,8.3,4.9hz,5h),1.28
–
1.23(m,4h),1.21
–
1.12(m,2h),1.07
‑
1.03(m,14h)。
[0708]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(6
‑
(1'
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
[4,4'
‑
联哌啶]
‑1‑
基)
‑6‑
氧代己酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号91):1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ8.66(s,1h),8.35
–
8.31(m,1h),8.06(d,j＝9.0hz,1h),7.79(d,j＝8.0hz,2h),7.51
–
7.43(m,1h),7.41
–
7.34(m,6h),7.29(q,j＝6.9,6.2hz,5h),7.01(d,j＝7.9hz,2h),6.92(s,1h),6.66(s,2h),6.58(d,j＝8.6hz,1h),6.49(d,j＝9.7hz,1h),5.07(q,j＝6.5,5.8hz,1h),4.75(td,j＝8.3,3.8hz,1h),4.61
–
4.56(m,1h),4.52(d,j＝14.2hz,1h),4.48(s,1h),4.14
–
4.04(m,1h),3.88(d,j＝12.4hz,1h),3.77(s,1h),3.68
–
3.61(m,4h),3.58(dd,j＝11.1,3.8hz,1h),3.21(s,4h),3.14
–
3.08(m,2h),3.01
–
2.97(m,1h),2.88(d,j＝13.7hz,2h),2.52
–
2.51(m,3h),2.49(s,2h),2.42(s,4h),2.40
–
2.33(m,6h),2.31(s,5h),2.26(s,4h),2.23
–
2.15(m,3h),2.10(s,4h),1.69
–
1.57(m,9h),1.46(dd,j＝6.9,2.4hz,3h),1.42(d,j＝6.9hz,1h),1.25(d,j＝2.5hz,3h),1.22
–
1.08(m,3h),1.05(d,j＝3.8hz,13h)。
[0709]
实施例51:制备降解剂编号92
[0710][0711]
(1,4
‑
反式)
‑4‑
(((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)氨甲酰基)环己烷
‑1‑
甲酸(15):将胺2.0(1.0当量)、反式
‑
1,4
‑
环己烷二甲酸(1.1当量)、hatu(1.2当量)和tea(5.0当量)的混合物溶于dcm，并将反应混合物在室温下搅拌4小时。反应完成后，蒸发dcm，并将粗产物经柱色谱纯化。1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ8.67(s,1h),7.45(d,j＝7.8hz,1h),7.40(d,j＝8.2hz,2h),7.36(d,j＝8.3hz,2h),6.21(d,j＝8.6hz,1h),5.07(p,j＝7.0hz,1h),4.75(t,j＝7.9hz,1h),4.54(d,j＝8.7hz,1h),4.51(s,1h),4.14(d,j＝11.4hz,1h),3.57(dd,j＝11.4,3.6hz,1h),2.56(ddd,j＝12.6,7.3,4.8hz,1h),2.53(s,3h),2.19
–
2.10(m,2h),2.10
–
2.03(m,3h),1.92(t,j＝13.5hz,2h),1.47(d,j＝7.0hz,3h),1.45
–
1.38(m,3h),1.04(s,9h)。
[0712]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
((1,4
‑
反式)
‑4‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
羰基)环己烷
‑1‑
甲酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号92):室温下向搅拌中的胺1.18(12mg,0.011mmol)和酸15(7mg,0.012mmol)在dcm(1ml)的溶液中加入tea(0.01ml,0.066mmol)。向该混合物中加入hatu(5mg,0.012mmol)，并将反应物在相同温度下搅拌8小时。反应完成后，减压除去溶剂，并将粗产物经快速柱色谱纯化(dcm/meoh＝96:4)。将来自柱中的产物与15ml dcm混合，并用饱和nh4cl水溶液洗涤。有机部分经na2so4干燥，过滤，并减压蒸发dcm，得到标题化合物。1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ8.68(s,1h),8.29(t,j＝1.8hz,1h),8.09(ddd,j＝15.0,9.2,2.3hz,1h),7.78(dd,j＝21.5,8.6hz,2h),7.43
–
7.33(m,7h),7.32
–
7.27(m,4h),7.04(d,j＝8.5hz,1h),6.98(dd,j＝8.4,2.5hz,2h),6.77(dd,j＝9.0,5.0hz,2h),6.61(d,j＝9.4hz,1h),6.42(dd,j＝34.8,8.9hz,1h),5.09(p,j＝7.1hz,1h),4.81(dd,j＝20.2,8.7hz,1h),4.75(q,j＝7.9hz,1h),4.51(d,j＝15.2hz,1h),4.25
–
4.16(m,1h),3.93(dd,j＝32.8,10.6hz,2h),3.65(s,4h),3.60
–
3.54(m,1h),3.43(d,j＝9.2hz,1h),3.37
–
3.22(m,2h),3.17(s,4h),3.12
–
3.08(m,1h),3.02(dd,j＝13.5,6.8hz,1h),2.92
–
2.71(m,2h),2.57(dd,j＝9.4,4.3hz,1h),2.52(d,j＝1.2hz,3h),2.45
–
2.24(m,14h),2.24
–
1.98(m,5h),1.97
–
1.62(m,6h),1.55(dt,j＝22.0,11.5hz,3h),1.47(dd,j＝7.0,3.1hz,5h),1.45
–
1.28(m,3h),1.25(s,2h),1.06(s,9h),0.98(d,j＝5.0hz,3h)。
[0713]
实施例52:制备降解剂编号93
[0714][0715]
降解剂编号93是从二醇16.1按照如降解剂40从二醇7.0合成相同的合成次序合成。二醇16.1是从可市场获得的化合物16合成。
[0716]
(1,4
‑
顺式
‑
环己烷二基)二甲醇(16.1):将化合物16(1当量)溶于thf，然后加入lah(2当量)。将反应物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将2n naoh(2ml)溶液加入反应混合物中，然后加入2ml水。搅拌该混合物4小时，加入固体mgso4，并将反应混合物搅拌过夜。将该溶液经硅藻土过滤，并用etoac洗涤数次。将滤液浓缩，并经快速柱色谱纯化(己烷/etoac＝50:50)，得到所需化合物16.1.1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ3.54(d,j＝7.0hz,4h),1.69(ddt,j＝11.5,6.0,3.0hz,2h),1.54(ddt,j＝8.5,7.1,2.8hz,4h),1.42(tt,j＝10.6,6.1hz,4h)。
[0717]
(1,4
‑
顺式
‑
环己烷二基)二(亚甲基)二甲磺酸酯(16.2):1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ4.13(d,j＝7.1hz,4h),3.01(s,6h),2.02
–
1.94(m,2h),1.65
–
1.60(m,4h),1.50
–
1.44(m,4h)。
[0718]
2,2'
‑
(1,4
‑
顺式
‑
环己烷二基)二乙腈(16.3):1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ2.35(dd,j＝7.4,1.4hz,4h),2.01
–
1.94(m,2h),1.72
–
1.66(m,4h),1.54
–
1.47(m,4h)。
[0719]
2,2'
‑
(1,4
‑
顺式
‑
环己烷二基)二乙酸(16.4):1h nmr(600mhz,甲醇
‑
d4)δ2.28(d,j＝7.5hz,4h),2.03
–
1.95(m,2h),1.58(ddq,j＝13.4,7.3,3.8,2.8hz,4h),1.44
–
1.38(m,4h)。
[0720]2‑
((1,4
‑
顺式)
‑4‑
(2
‑
(((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
氧代乙基)环己基)乙酸(16.5):1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ8.67(s,1h),7.45(d,j＝7.8hz,1h),7.40(d,j＝8.2hz,2h),7.36(d,j＝8.3hz,2h),6.21(d,j＝8.6hz,1h),5.07(p,j＝7.0hz,1h),4.75(t,j＝7.9hz,1h),4.54(d,j＝8.7hz,1h),4.51(s,1h),4.14(d,j＝11.4hz,1h),3.57(dd,j＝11.4,3.6hz,1h),2.56(ddd,j＝12.6,7.3,4.8hz,1h),2.53(s,3h),2.19
–
2.10(m,2h),2.10
–
2.03(m,3h),1.92(t,j＝13.5hz,2h),1.47(d,j＝7.0hz,3h),1.45
–
1.38(m,3h),1.04(s,9h)。
[0721]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(2
‑
((1,4
‑
顺式)
‑4‑
(2
‑
(4
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)哌嗪
‑1‑
基)
‑2‑
氧代乙基)环己基)乙酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号93):1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ8.67(s,1h),8.32(s,1h),8.11(t,j＝9.5hz,1h),7.69(dd,j＝13.8,8.8hz,2h),7.43
–
7.34(m,7h),7.30(dd,j＝14.2,6.5hz,4h),7.05(d,j＝8.6hz,1h),6.98(d,j＝8.2hz,2h),6.76(dd,j＝
8.7,4.6hz,2h),6.61(d,j＝9.4hz,1h),6.21(dd,j＝14.2,9.5hz,1h),5.09(p,j＝7.2hz,1h),4.74(t,j＝7.6hz,1h),4.64(dd,j＝14.8,8.8hz,1h),4.51(s,1h),4.17(d,j＝11.5hz,1h),3.91(s,1h),3.65(d,j＝8.7hz,4h),3.58(d,j＝11.4hz,2h),3.43(s,2h),3.23(s,4h),3.11(dt,j＝13.9,6.3hz,2h),3.02(dd,j＝13.8,7.1hz,1h),2.89
–
2.74(m,2h),2.62(s,1h),2.51(d,j＝2.4hz,3h),2.34(d,j＝9.3hz,6h),2.26(d,j＝5.0hz,5h),2.14
–
2.05(m,3h),1.70
–
1.58(m,8h),1.54
–
1.49(m,5h),1.47(d,j＝8.2hz,5h),1.35
–
1.27(m,7h),1.25(s,3h),1.05(s,10h),0.96(s,3h)。
[0722]
实施例53:制备降解剂编号94
‑
95
[0723][0724]
合成2
‑
(2
‑
(2
‑
(4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
甲酰胺基)乙氧基)乙氧基)乙酸叔丁酯(1.44a):向搅拌中的酸1.32(1当量)在dcm的溶液中加入适合的胺(1当量)、edci(2当量)和dmap(2当量)。将反应混合物在室温下搅拌6小时。如起始材料消耗后，减压蒸发溶剂，并将粗物质经快速色谱纯化，得到所需化合物。1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ8.33(s,1h),8.07(d,1h),7.81(br,2h),7.36(d,j＝7.5hz,2h),7.32
–
7.25(m,3h),7.25
–
7.18(m,1h),6.99(d,j＝8.0hz,2h),6.92(br,1h),6.71(d,j＝8.5hz,2h),6.66(br,1h),6.54(d,j＝9.3hz,1h),3.99(s,2h),3.85(br,1h),3.66(d,j＝7.2hz,9h),3.58(br,2h),3.54
–
3.43(m,2h),3.24(br,4h),3.09(dd,j＝13.7,4.7hz,1h),2.99(dd,j＝13.8,7.4hz,1h),2.96
–
2.84(m,1h),2.75(d,j＝17.7hz,1h),2.56
–
2.28(m,13h),2.28
–
2.14(m,1h),2.08(br,2h),1.72
–
1.59(m,2h),1.45(s,9h),1.27(s,3h)。
[0725]1‑
(4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)
‑1‑
氧代
‑
5,8,11
‑
三氧杂
‑2‑
氮杂十三
‑
13
‑
酸叔丁酯(1.44b):化合物1.44b按照如化合物1.44a从酸1.32合成相同的合成方法制备。1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ8.34(brs,1h),8.08(br,1h),7.79(br,2h),7.38(br,2h),7.34
–
7.18(m,4h),7.03
–
6.89(m,3h),6.74(br,2h),6.69(br,1h),6.56(br,1h),4.02(s,2h),3.87(br,1h),3.76
–
3.40(m,19h),3.22(br,4h),3.10(d,j＝13.4hz,1h),3.04
–
2.95(m,1h),2.91(d,j＝12.2hz,1h),2.83(d,j＝12.6hz,1h),2.70(d,j＝17.6hz,1h),2.56
–
2.29(m,11h),2.28
–
1.99(m,3h),1.77
–
1.58(m,2h),1.46(s,9h),1.26(s,3h)。
[0726]
合成降解剂编号94
‑
95的通用合成方法:向搅拌中的化合物1.44a或1.44b(1当量)在dcm的溶液中加入tfa(20当量)，并将反应混合物搅拌过夜。反应完成后，减压除去挥发物，粗物质不经进一步纯化直接用于下一步骤。向搅拌中的来自各个反应的粗物质在dcm的溶液中加入胺2(1当量)、hatu(1.2当量)、tea(15当量)。搅拌反应物直至起始材料消耗。减压除去溶剂，并将粗产物经快速柱色谱纯化(dcm/meoh/tea＝96:5:1)。将纯化的化合物溶于dcm，并用饱和nh4cl水溶液洗涤。有机部分经na2so4干燥，过滤，并减压蒸发dcm，得到相应的降解剂编号94和95。
[0727]
(2s,4r)
‑1‑
((12s)
‑
12
‑
(叔丁基)
‑1‑
(4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)
‑
1,10
‑
二氧代
‑
5,8
‑
二氧杂
‑
2,11
‑
二氮杂十三
‑
13
‑
酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号94):1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ8.69(d,j＝1.6hz,1h),8.34(dd,j＝8.2,2.3hz,1h),8.11(dtd,j＝9.2,6.8,2.2hz,1h),7.71
–
7.62(m,2h),7.43
–
7.35(m,6h),7.37
–
7.24(m,5h),7.04(dd,j＝8.7,5.1hz,1h),7.01
–
6.94(m,2h),6.73(t,j＝8.4hz,3h),6.63(dd,j＝9.6,2.0hz,1h),5.14
–
5.06(m,1h),4.78
–
4.61(m,2h),4.54(d,j＝4.5hz,1h),4.11
–
4.02(m,1h),3.95
–
3.87(m,1h),3.87
–
3.71(m,2h),3.71
–
3.50(m,12h),3.49
–
3.35(m,1h),3.32
–
3.17(m,4h),3.12(dd,j＝13.9,5.0hz,1h),3.03(dd,1h),3.01
–
2.82(m,2h),2.74(d,j＝17.5hz,1h),2.54
–
2.48(m,5h),2.48
–
2.35(m,7h),2.35
–
2.29(m,2h),2.28
–
2.17(m,3h),2.17
–
2.07(m,3h),1.74
–
1.58(m,2h),1.49(dd,j＝7.0,1.6hz,3h),1.34
–
1.18(m,6h),1.07(d,j＝4.5hz,9h)。
[0728]
(2s,4r)
‑1‑
((15s)
‑
15
‑
(叔丁基)
‑1‑
(4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)
‑
1,13
‑
二氧代
‑
5,8,11
‑
三氧杂
‑
2,14
‑
二氮杂十六
‑
16
‑
酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号95):1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ8.69(s,1h),8.34(t,j＝2.1hz,1h),8.12(dd,j＝9.3,2.2hz,1h),7.74
–
7.64(m,2h),7.43
–
7.36(m,7h),7.37
–
7.24(m,5h),7.05(d,j＝8.6hz,1h),6.98(d,2h),6.77(dd,j＝9.2,2.7hz,2h),6.63(d,j＝9.4hz,1h),6.60
–
6.51(m,1h),5.10(p,j＝7.1hz,1h),4.72(q,j＝7.8hz,1h),4.64(d,1h),4.52(br,1h),4.10(d,j＝11.4hz,1h),3.97
–
3.84(m,2h),3.73
–
3.39(m,17h),3.26(br,4h),3.12(dd,j＝13.9,5.1hz,1h),3.04(dd,j＝13.9,7.2hz,1h),2.93(d,j＝12.7hz,1h),2.86
–
2.76(m,1h),2.70(dd,j＝17.6,5.4hz,1h),2.51(d,j＝2.1hz,3h),2.50
–
2.28(m,9h),2.28
–
2.21(m,2h),2.21
–
2.16(m,2h),2.16
–
2.07(m,4h),1.78
–
1.56(m,2h),1.49(dd,j＝6.9,1.2hz,3h),1.33
–
1.18(m,6h),1.07(d,j＝2.1hz,9h)。
[0729]
实施例54:制备降解剂编号96
‑
97
[0730]
[0731]
降解剂编号96
‑
97的通用合成:向搅拌中的化合物1.39(1当量)在dcm的溶液中加入hcl在二噁烷中的溶液(10当量)，并将反应混合物搅拌过夜。反应完成后，减压除去挥发物，粗物质不经进一步纯化直接用于下一步骤。向搅拌中的粗物质在dcm的溶液中加入胺2.4或2.5(1当量)、hatu(1.2当量)、dipea(15当量)。搅拌反应物直至起始材料消耗。减压除去溶剂，并将粗产物经快速柱色谱纯化(dcm/meoh/tea＝96:8:1)。将纯化的化合物混合溶于dcm中，并用饱和nh4cl水溶液洗涤。有机部分经na2so4干燥，过滤，并减压蒸发dcm，得到相应的降解剂编号96和97。
[0732]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(8
‑
(4
‑
(2
‑
(((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)(甲基)氨基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑8‑
氧代辛酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号96):1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ8.68(s,1h),8.34(d,j＝2.2hz,1h),8.11(dd,j＝9.2,2.2hz,1h),7.74(dd,j＝9.0,2.1hz,2h),7.44
–
7.34(m,7h),7.35
–
7.21(m,5h),7.01(dd,j＝16.2,8.4hz,3h),6.76(d,j＝8.7hz,2h),6.61(d,j＝9.4hz,1h),6.49(dd,j＝9.1,5.5hz,1h),5.09(p,j＝7.3hz,1h),4.71(td,j＝8.1,2.0hz,1h),4.65(dd,j＝9.0,2.1hz,1h),4.50(s,1h),4.11(d,j＝11.4hz,1h),3.95
–
3.83(m,1h),3.74
–
3.62(m,4h),3.62
–
3.50(m,3h),3.48
–
3.37(m,2h),3.24(br,4h),3.12(dd,j＝13.8,5.0hz,1h),3.03(dd,j＝13.6,7.0hz,1h),2.86(br,2h),2.67(br,2h),2.60
–
2.17(m,29h),2.17
–
2.06(m,3h),2.04
–
1.92(m,1h),1.75
–
1.65(m,2h),1.65
–
1.50(m,4h),1.51
–
1.40(m,4h),1.38
–
1.13(m,9h),1.06(s,9h),0.97(s,3h)。
[0733]
(2s,4r)
‑1‑
((2s)
‑2‑
(9
‑
(4
‑
(2
‑
(((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)(甲基)氨基)乙基)哌嗪
‑1‑
基)
‑9‑
氧代壬酰胺基)
‑
3,3
‑
二甲基丁酰基)
‑4‑
羟基
‑
n
‑
((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)吡咯烷
‑2‑
甲酰胺(降解剂编号97):1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ8.66(s,1h),8.32(d,j＝2.2hz,1h),8.07(d,1h),7.71(dd,j＝9.0,3.2hz,2h),7.45
–
7.39(m,1h),7.39
–
7.32(m,6h),7.32
–
7.19(m,5h),7.04
–
6.91(m,3h),6.67(br,2h),6.60(d,j＝9.4hz,1h),6.44(d,j＝9.1hz,1h),5.06(p,j＝7.1hz,1h),4.67(t,1h),4.62(d,j＝9.2hz,1h),4.46(br,1h),4.05(d,j＝11.2hz,1h),3.92
–
3.83(m,1h),3.71
–
3.60(m,4h),3.60
–
3.48(m,3h),3.42(br,2h),3.26(br,4h),3.10(dd,j＝13.8,5.0hz,1h),3.01(dd,j＝13.8,7.2hz,1h),2.82
–
2.56(m,6h),2.56
–
2.47(m,5h),2.44(br,6h),2.40
–
2.26(m,10h),2.26
–
2.14(m,6h),2.14
–
2.01(m,3h),1.93
–
1.47(m,6h),1.45(d,j＝6.9,1.3hz,3h),1.32
–
1.14(m,12h),1.03(s,12h)。
[0734]
实施例55:制备降解剂编号98
‑
100
[0735][0736]
降解剂编号98
‑
100的通用合成:向搅拌中的醛1.31(1当量)溶液中加入甲胺(5当
量)在thf中的溶液和nabh(oac)3(3当量)。搅拌上述混合物直至起始的醛消耗。反应完成后，将该混合物进一步用dcm稀释，并用饱和nh4cl溶液洗涤，随后用水和盐水洗涤。将有机部分用无水mgso4干燥，过滤，并随后减压浓缩。将粗物质直接用于下一步骤。
[0737]
向搅拌中的粗物质在dcm的溶液中加入1当量的胺2.1、2.3或2.5，然后加入hatu(1.2当量)和tea(15当量)。搅拌反应物直至起始材料消耗。减压除去溶剂，并将粗产物经快速柱色谱纯化(dcm/meoh/tea＝96:5:1)。将纯化的化合物溶于dcm，并用饱和的nh4cl水溶液洗涤。有机部分经na2so4干燥，过滤，并减压蒸发dcm，得到相应的降解剂编号98
‑
100。
[0738]
n1
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
n5
‑
((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)
‑
n1
‑
甲基戊二酰胺(降解剂编号98):1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ8.70(d,1h),8.34(d,j＝2.3hz,1h),8.12(dd,j＝9.4,2.2hz,1h),7.68(dd,j＝9.2,3.0hz,2h),7.53
–
7.44(m,1h),7.43
–
7.34(m,6h),7.35
–
7.22(m,5h),7.06
–
6.95(m,3h),6.80
–
6.71(m,2h),6.61(d,j＝9.3hz,1h),5.09(p,j＝7.1hz,1h),4.75
–
4.64(m,1h),4.55
–
4.50(m,1h),4.48(br,1h),4.15
–
4.06(m,1h),3.95
–
3.85(m,1h),3.73
–
3.60(m,4h),3.56(dd,j＝11.6,3.8hz,1h),3.37(br,2h),3.31
–
3.20(m,4h),3.20
–
3.10(m,1h),3.09(s,3h),3.06
–
2.98(m,2h),2.93
–
2.79(m,2h),2.50(d,j＝2.4hz,3h),2.48
–
2.21(m,12h),2.18
–
1.90(m,5h),1.74
–
1.63(m,3h),1.63
–
1.51(m,2h),1.48(d,j＝7.0,1.5hz,3h),1.41
–
1.12(m,6h),1.06(s,9h),1.00(s,3h)。
[0739]
n1
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
n7
‑
((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)
‑
n1
‑
甲基庚二酰胺(降解剂编号99):1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ8.69(s,1h),8.33(d,j＝2.3hz,1h),8.11(dd,j＝9.3,2.6hz,1h),7.71(dd,j＝8.6,5.4hz,2h),7.45
–
7.34(m,7h),7.34
–
7.22(m,5h),7.05
–
6.94(m,3h),6.81
–
6.73(m,2h),6.61(d,j＝9.4,2.7hz,1h),6.51
–
6.41(m,1h),5.10(p,j＝7.1hz,1h),4.75
–
4.67(m,1h),4.63(dd,j＝9.0,1.9hz,1h),4.50(s,1h),4.08(d,j＝11.3hz,1h),3.95
–
3.84(m,1h),3.73
–
3.61(m,4h),3.59(dd,j＝11.5,3.4hz,1h),3.41
–
3.30(m,1h),3.30
–
3.20(m,4h),3.20
–
3.10(m,2h),3.09(s,3h),3.05
–
2.98(m,2h),2.94
–
2.81(m,2h),2.52(s,3h),2.48
–
2.24(m,12h),2.24
–
2.07(m,4h),2.07
–
1.93(m,1h),1.77
–
1.51(m,6h),1.49(d,j＝6.9,1.6hz,3h),1.39
–
1.30(m,3h),1.30
–
1.17(m,5h),1.04(d,j＝3.0hz,9h),1.00(s,3h)。
[0740]
n1
‑
((4'
‑
氯
‑4‑
甲基
‑6‑
((4
‑
(4
‑
(((4
‑
(((r)
‑4‑
吗啉代
‑1‑
(苯硫基)丁
‑2‑
基)氨基)
‑3‑
((三氟甲基)磺酰基)苯基)磺酰基)氨甲酰基)苯基)哌嗪
‑1‑
基)甲基)
‑
2,3,4,5
‑
四氢
‑
[1,1'
‑
联苯]
‑4‑
基)甲基)
‑
n9
‑
((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)
‑
n1
‑
甲基壬二酰胺(降解剂编号100):1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ8.69(s,1h),8.33(s,1h),8.13(d,j＝8.9hz,1h),7.80
–
7.65(m,2h),7.48
–
7.35(m,7h),7.35
–
7.21(m,5h),7.07(d,j＝8.6hz,1h),7.00(dd,j＝10.4,7.7hz,2h),6.79(d,j＝8.3hz,2h),6.63(d,j＝9.3hz,1h),6.42
–
6.26(m,1h),5.11(q,j＝7.2hz,1h),4.82
–
4.64(m,2h),4.51(br,1h),4.22
–
4.08(m,1h),3.92(br,1h),3.76
–
3.63(m,4h),3.63
–
3.52(m,1h),3.42
–
3.29(m,1h),3.29
–
3.16(m,4h),3.16
–
3.07(m,4h),3.04(dd,j＝14.6,6.0hz,2h),2.92
–
2.70(m,2h),2.53(s,3h),2.50
–
2.23(m,12h),2.23
–
2.06(m,4h),2.06
–
1.92(m,1h),1.80
–
1.66(m,2h),1.66
–
1.54(m,4h),1.54
–
1.46(m,4h),1.36
–
1.09(m,12h),1.07(s,9h),1.02(s,3h)。
[0741]
实施例56:制备降解剂编号101
[0742][0743]
向搅拌中的化合物1.40(1当量)在dcm的溶液中加入hcl在二噁烷中的溶液(10当量)，并将反应混合物搅拌过夜。反应完成后，减压除去挥发物，粗物质不经进一步纯化直接用于下一步骤。向搅拌中的粗物质在dcm的溶液中加入2
‑
(2
‑
(2
‑
(((s)
‑1‑
((2s,4r)
‑4‑
羟基
‑2‑
(((s)
‑1‑
(4
‑
(4
‑
甲基噻唑
‑5‑
基)苯基)乙基)氨甲酰基)吡咯烷
‑1‑
基)
‑
3,3
‑
二甲基
‑1‑
氧代丁
‑2‑
基)氨基)
‑2‑
氧代乙氧基)乙氧基)乙酸(1当量)、hatu(1.2当量)、dipea(15当量)。搅拌反应物直至起始材料消耗。减压除去溶剂，并将粗产物经快速柱色谱纯化(dcm/meoh/tea＝96:8:1)。将纯化的化合物混合溶于dcm，并用饱和nh4cl水溶液洗涤。有机部分经na2so4干燥，过滤，并减压蒸发dcm，得到相应的降解剂编号101。1h nmr(600mhz,氯仿
‑
d)δ8.68(s,1h),8.33(d,j＝2.2hz,1h),8.10(dd,j＝9.3,2.2hz,1h),7.70(d,j＝8.5hz,2h),7.47
–
7.42(m,1h),7.42
–
7.33(m,7h),7.33
–
7.20(m,5h),7.02(d,j＝8.6hz,1h),6.98(d,2h),6.76(dd,2h),6.60(d,j＝9.4hz,1h),5.08(p,j＝7.1hz,1h),4.66(td,j＝8.1,2.8hz,1h),4.62(d,j＝9.2hz,1h),4.49(s,1h),4.06(dd,j＝15.6,1.3hz,1h),4.03
–
3.99(m,2h),3.98(dd,j＝11.0,2.3hz,1h),3.93
–
3.85(m,2h),3.76
–
3.59(m,9h),3.45
–
3.33(m,2h),3.23(t,j＝5.2hz,4h),3.11(dd,j＝13.9,5.0hz,1h),3.03(dd,j＝13.9,7.2hz,1h),2.83(d,j＝4.7hz,2h),2.67(br,2h),2.54
–
2.48(m,3h),2.48
–
2.19(m,17h),2.17
–
2.06(m,2h),1.98(d,j＝15.7hz,1h),1.85(br,2h),1.73
–
1.63(m,1h),1.61
–
1.54(m,1h),1.54
–
1.50(m,1h),1.49(s,3h),1.34
–
1.17(m,3h),1.04(s,9h),0.99(s,3h)。
[0744]
实施例57:细胞活力测定
[0745]
急性淋巴母细胞白血病细胞(molt
‑
4和rs4；11)或小细胞肺癌(nci
‑
h146或简单称为h146)与浓度逐步增加的bcl
‑
xl降解剂一起孵育48小时。通过基于四唑鎓的mts分析测定
细胞活力。使用graphpad prism计算单个药物的ic
50
值，并在表3、表4和图7中显示。
[0746]
实施例58:molt
‑
4细胞和人血小板中的蛋白质降解测定
[0747]
将molt
‑
4细胞与人血小板用浓度增加的试验化合物孵育16小时。收集细胞并在补充有蛋白酶和磷酸酶抑制剂混合物的ripa裂解缓冲液中裂解。将等量的蛋白质(20μg/泳道)在预制的4
‑
20％sds
‑
page凝胶上分离。蛋白质随后通过电泳转移到novex pvdf膜上。在封闭缓冲液(tbs
‑
t中的5％脱脂奶粉)中封闭膜，并在4℃下与一抗(以优化浓度)孵育过夜。在tbs
‑
t中洗涤三次后，将膜与适当的与hrp缀合的二抗在室温下孵育1小时。经过三次充分洗涤后，使用ecl western印迹检测试剂检测目标蛋白质，并用放射自显影(pierce biotech,rockford,il,美国)记录。bcl
‑
xl(目录号2762)、bcl
‑
2(目录号2872)、mcl
‑
1(目录号5453)和β
‑
肌动蛋白(目录号4970)的一抗从cell signaling technology公司购买。使用imagej软件检测相对条带强度并相对于β
‑
肌动蛋白进行归一化。使用graphpad prism计算dc
50
。代表性数据如图8和图9所示。
[0748]
实施例59:降解剂对下游细胞凋亡的机制证明
[0749]
将molt
‑
4细胞用逐步增加浓度的降解剂编号5或编号83孵育24小时。在孵育结束时，收集细胞进行裂解和全长半胱天冬酶
‑
3和聚(adp)核糖聚合酶(parp)的western印迹分析。裂解半胱天冬酶
‑
3(目录号9661)和parp(目录号9532)的抗体从cell signaling technology公司购买。代表性数据如图10所示。
[0750]
实施例60:三元复合物测定
[0751]
为了检测由化合物诱导的三元复合物的形成，使用alphalisa分析检测由于bcl
‑
x
l
结合的受体珠和vhl
‑
或crbn
‑
结合的供体珠的接近而产生的发光信号。简而言之，在96孔pcr板上，将10μl 20nm 6
‑
his标记的bcl
‑
x
l
蛋白与10μl 20nm gst标记的vhl复合蛋白和10μl连续稀释的试验化合物混合。在室温下孵育30分钟后，添加5μl 160μg/ml谷胱甘肽供体珠(perkinelmer)，并将混合物在黑暗中孵育15分钟。最后加入5μl 160μg/ml抗his受体珠，将混合物再培养45分钟，然后转移至384孔白色optiplate(perkinelmer)的两个相邻孔(每个孔17μl)。发光信号是在安装有aphascreen滤光片立方体的biotek synergy neo2多模式平板读数器上检测的。所有试剂在25mm hepes、ph 7.5、100mm nacl、0.1％bsa和0.005％吐温20的分析缓冲液中稀释，然后孵育。代表性数据如图11中所示。
[0752]
结果
[0753]
与abt
‑
263相比，本发明的化合物降低靶向毒性(血小板减少)
[0754][0755]
图7描述了降解剂编号5、降解剂编号41和降解剂编号42(降解剂编号5的手性纯非对映异构体)以及abt
‑
263对molt
‑
4、rs4；11、nci
‑
h146细胞和人血小板的抑制作用。在所有测定中，一个非对映异构体(降解剂编号42)比另一个非对映异构体(降解剂编号41)更有效。与abt
‑
263相比，降解剂编号42对molt
‑
4和rs4；11细胞的杀灭作用更强，对nci
‑
h146细胞的杀灭作用(抗癌作用)同样有效，但对人血小板的作用明显更小，如下表4中所总结。
[0756]
表4
[0757][0758]
本发明化合物剂量依赖性地诱导molt
‑
4细胞中的bcl
‑
xl降解，但不诱导人血小板中的bcl
‑
xl降解。
[0759]
降解剂编号5、编号41和编号42分别以21.5nm、100.5nm和11.5nm的dc
50
(降解50％的浓度)值剂量依赖性地诱导molt
‑
4细胞中bcl
‑
xl的降解(图8)。降解剂编号5不影响人血小板的bcl
‑
xl水平(图9)。
[0760][0761][0762]
本发明化合物在molt
‑
4细胞中诱导凋亡反应
[0763]
降解剂编号5和编号83在处理16小时后诱导molt
‑
4细胞中的caspase
‑
3和parp的裂解(图10)
[0764]
[0765]
本发明化合物与vcb复合物和bcl
‑
xl形成三元复合物
[0766]
降解剂编号83、编号84和编号85与vhl e3连接酶复合物和bcl
‑
xl形成三元复合物，而它们的bcl
‑
xl结合部分(bcl
‑
xl配体)没有形成三元复合物(图11)。
[0767][0768]
参考并入
[0769]
本技术中引用的所有参考文献(包括书刊文献、已授权专利、已公开专利申请和共同待决专利申请)的内容在此通过引用以其整体明确并入本文。
[0770]
等同方案
[0771]
本领域技术人员将认识到或能够使用不超过常规实验来确定本文所述的本发明的具体实施方案的许多等同方案。此类等同方案应当包含在以下权利要求中。
再多了解一些
本文用于企业家、创业者技术爱好者查询，结果仅供参考。
