结晶性的嘧啶基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基甲酮化合物及其用途的制作方法

结晶性的嘧啶基
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷基甲酮化合物及其用途
发明领域
[0001]
本发明涉及((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)
‑
((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]
‑
辛烷
‑8‑
基)甲酮的结晶形式。本发明也涉及包含结晶形式的药物组合物，并涉及制备这样的结晶形式的方法。本发明进一步涉及结晶形式在治疗各种疾病中的用途及其制备方法。
[0002]
发明背景((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)
‑
((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)
‑
嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮具有化学式c
18
h
21
f2n7o和以下结构式：((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)
‑
((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)
‑
嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮的合成描述在共同指定的us9,663,526中，其内容通过引用以其整体并入本文。((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)
‑
((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)
‑
嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]
‑
辛烷
‑8‑
基)甲酮游离碱的结晶形式可用作蛋白激酶诸如酶janus激酶(jak)的抑制剂，并因此在治疗上可用作器官移植、异种移植、狼疮、多发性硬化、类风湿性关节炎、银屑病关节炎、炎性肠病(ibd)、银屑病、i型糖尿病和糖尿病并发症、癌症、哮喘、特应性皮炎、自身免疫性甲状腺障碍、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、阿尔茨海默氏病、白血病和其中需要免疫抑制的其它适应症的免疫抑制剂。本发明涉及游离碱形式的新的固体形式，其具有对于用于制备药物剂型而言改进的材料性能。
[0003]
基于化学结构，不可以任何确定程度预测化合物是否会结晶、它在什么条件下会结晶、化合物可能存在多少种结晶固体形式或那些形式中的任一种的固态结构。任何结晶药物的一个关键特征是这样的物质的多晶型形式行为。一般而言，药物的结晶形式优于药物和药物中间体的非结晶形式，部分是由于其优秀的稳定性。例如，在许多情况下，观察到非结晶药物在储存时转化为结晶药物形式。因为药物的非结晶和结晶形式通常具有不同的物理性质和化学性质，所以出于药物使用中的安全原因，这样的互变可能是不希望的。药物化合物的不同固体形式表现出的不同物理性能可以影响重要的药物参数，诸如储存、稳定性、可压缩性、密度（在制剂和产品生产中是重要的）和溶出速率（在确定生物利用度中是重要的）。稳定性差异可能源于化学反应性的变化（例如，差别的水解或氧化，使得包含某种多晶型物的剂型可以比包含不同多晶型物的剂型变色更快）、机械变化（例如，片剂在储存时可能会碎裂，因为动力学上有利的结晶形式会转变成热力学上更稳定的结晶形式）或两者
兼有（例如，一种多晶型物的片剂在高湿度下可能更容易分解）。
[0004]
在极端情况下，多晶型物之间的溶解度差异可能会导致转变为缺乏效力的结晶形式或导致过度暴露。另外，结晶形式的物理性质在药物加工中也可能是重要的。例如，特定的结晶形式可能比其它结晶形式更容易形成溶剂化物，或者可能更难过滤和洗涤以除去杂质（即，一种结晶形式相对于其它形式而言，颗粒形状和尺寸分布可能是不同的）。
[0005]
药物没有一种理想的物理形式，因为不同的物理形式提供不同的优点。寻找最稳定的形式是艰巨的，且结果是不能预见的。因此，重要的是，寻找可以用在不同制剂中的多种独特药物形式，例如，盐、多晶型物、非结晶形式。用于特定制剂或治疗用途的药物形式的选择需要考虑多种性质，并且用于特定用途的最佳形式可以是具有一种特定的重要良好性质的形式，而其它性质可以是可接受的或勉强可接受的。
[0006]
药物的成功开发要求，它满足某些一般要求才能成为对患者在治疗上有效的治疗。这些要求分为两类：（1）成功制造剂型的要求，和（2）在已经给患者施用药物制剂后，成功药物递送和处置的要求。
[0007]
相同化合物的不同结晶固体形式经常具有不同的固态性能诸如熔点、溶解度、溶出速率、吸湿性、粉末流动性、机械性能、化学稳定性和物理稳定性。这些固态性能可能在过滤、干燥和剂型制造单元操作中提供优点。因此，一旦已经鉴定出相同化合物的不同结晶固体形式，就可以确定在任何给定的一组加工和制造条件下的最佳结晶固体形式，以及每种结晶固体形式的不同固态性能。
[0008]
可以通过本领域已知的许多方法获得分子的多晶型物。这样的方法包括、但不限于熔体重结晶、熔体冷却、溶剂重结晶、去溶剂化、快速蒸发、快速冷却、缓慢冷却、蒸汽扩散和升华。可以使用众所周知的技术检测、鉴定、分类和表征多晶型物，所述技术是例如、但不限于示差扫描量热法(dsc)、热重法(tga)、x
‑
射线粉末衍射学(xrpd)、单晶x
‑
射线衍射学、固态核磁共振(nmr)、红外(ir)光谱法、拉曼光谱法和热台光学显微术。
[0009]
本发明涉及((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮游离碱的结晶形式。本发明也涉及组合物，包括药物组合物，其含有结晶性的((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮游离碱。本发明进一步涉及用于制备结晶性的((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮游离碱的方法。
[0010]
因为一直寻求表现出例如提高的生物利用度或稳定性的药物制剂，因此持续需要药物分子的新的或更纯的多晶型形式。本文描述的((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)
‑
嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮的多晶型物有助于满足这些和其它需求。
[0011]
发明概述本发明提供了((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)
‑
((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)
‑
嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]
‑
辛烷
‑8‑
基)甲酮的结晶形式。
[0012]
在一个方面，本发明包含((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮的结晶形式，其具有一种或多种选自以下的特征：
i)粉末x
‑
射线粉末衍射图样，其包含：(a) 1、2、3、4、5个或超过5个选自表1中的峰（
°
2θ
±
0.2
°
2θ）的峰；(b) 1、2、3、4、5个或超过5个选自表1中的特征峰（
°
2θ
±
0.2
°
2θ）的峰；或(c)在基本上与在图1中所示相同的2θ值处的峰；ii)拉曼光谱，其包含：(a) 1、2、3、4、5个或超过5个选自表2中的值（cm
‑1±
2 cm
‑1）的波数(cm
‑1)值；(b) 1、2、3、4、5个或超过5个选自表2中的特征值（cm
‑1±
2 cm
‑1）的波数(cm
‑1)值；或(c)基本上与在图2中所示相同的波数(cm
‑1)值。
[0013]
iii) 13
c固态nmr谱(ppm)，其包含：(a) 1、2、3、4、5个或超过5个选自表3中的值（ppm
±
0.2 ppm）的共振(ppm)值；(b) 1、2、3、4、5个或超过5个选自表3中的特征值（ppm
±
0.2 ppm）的共振(ppm)值；或(c)基本上与在图3中所示相同的共振(ppm)值。
[0014]
iv)固态
19
f谱(ppm)，其包含：(a) 1、2或3个选自表4中的值（ppm
±
0.2 ppm）的共振(ppm)值；(b)表3（ppm
±
0.2 ppm）中的特征值；或(c)基本上与在图3中所示相同的共振(ppm)值；和，v)前述实施方案(i)(a)
‑
(c)、(ii)(a)
‑
(c)、(iii)(a)
‑
(c)或(iv)(a)
‑
(c)中的任意2个、3个或4个的组合，只要它们彼此没有矛盾。
[0015]
在另一个方面，本发明提供了从溶剂系统结晶的根据本文描述的任何实施方案的结晶形式，所述溶剂系统可以包括丙酮、甲基异丁基酮、2
‑
丙醇、甲醇、乙醇、水或四氢呋喃。
[0016]
在另一个方面，本发明也提供了一种药物组合物，其包含结晶性的((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)
‑
((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮和药学上可接受的载体。
[0017]
在另一个方面，本发明也提供了一种治疗哺乳动物中的疾病的方法，所述方法包括给有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的根据本文描述的任何实施方案的结晶性的((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环
‑
[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)
‑
甲酮或其药学上可接受的盐或药物组合物，所述疾病选自类风湿性关节炎、狼疮、银屑病、银屑病关节炎、特应性皮炎和炎性肠病。
[0018]
附图简述图1描绘了((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮的结晶形式的粉末x
‑
射线衍射图样。
[0019]
图2描绘了((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)
‑
嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮的结晶形式的拉曼光谱。
[0020]
图3描绘了((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮的结晶形式的固态
13
c核磁共振光谱。旋转旁带用#号（hash mark）标记。
[0021]
图4描绘了((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮的结晶形式的固态
19
f核磁共振光谱。旋转旁带用#号（hash mark）标记。
[0022]
发明详述本发明涉及((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮的结晶形式。本发明也涉及包含
结晶形式的药物组合物，并涉及制备这样的形式的方法。本发明进一步涉及结晶形式在治疗各种疾病中的用途。
[0023]
固态化学领域的普通技术人员可以使用许多分析方法来分析固体形式。本文中使用的术语“分析”是指获得关于固体形式的固态结构的信息。例如，粉末x
‑
射线衍射是用于将无定形固体形式与结晶固体形式区别、并用于表征和鉴定化合物的结晶固体形式的合适技术。粉末x
‑
射线衍射也适合用于定量混合物中一种或多种结晶固体形式的量。在x
‑
射线粉末衍射中，将x
‑
射线引导到结晶粉末上，并且测量衍射的x
‑
射线的强度作为x
‑
射线源与样品衍射的光束之间的角度的函数。这些衍射的x
‑
射线的强度可以绘制为峰图，其中x
‑
轴是x
‑
射线源与衍射的x
‑
射线之间的角度（这称为“2θ”角度），并且y
‑
轴是衍射的x
‑
射线的强度。该图称为粉末x
‑
射线衍射图样或粉末图样。不同的结晶固体形式表现出不同的粉末图样，因为峰在x
‑
轴上的位置是晶体的固态结构的属性。
[0024]
这样的粉末图样或其部分可以用作结晶固体形式的鉴别指纹。因此，可以采用未知样品的粉末图样，并将该粉末图样与参考粉末图样对比。阳性匹配是指未知样品具有与参考样品相同的结晶固体形式。通过添加和减去已知化合物的粉末图样，也可以分析含有固体形式的混合物的未知样品。
[0025]
当在粉末图样中选择峰以表征结晶固体形式时，或当使用参考粉末图样鉴定形式时，会鉴定在其它固体形式中不存在的一种形式的峰或峰的集合。
[0026]
本文中使用的术语“表征”是指选择能够将一种固体形式与另一种固体形式区分开的适当数据集。粉末x
‑
射线衍射中的那组数据是一个或多个峰的位置。选择哪些粉末x
‑
射线衍射峰定义特定形式就被称为表征该形式。
[0027]
本文中使用的术语“鉴定”是指选择固体形式的特征数据并使用那些数据来确定样品中是否存在该形式。在粉末x
‑
射线衍射中，那些数据是表征上面讨论的目标形式的一个或多个峰的x
‑
轴位置。例如，一旦确定了选定数量的x
‑
射线衍射峰表征特定固体形式，就可以使用那些峰来确定样品中是否存在该形式。
[0028]
当用粉末x
‑
射线衍射表征和/或鉴定同一化学化合物的结晶固体形式时，经常不必使用整个粉末图样。整个粉末图样的较小子集经常可以用于执行表征和/或鉴定。通过选择将化合物的结晶固体形式与其它结晶固体形式区分开的一组峰，可以依靠那些峰来表征该形式并鉴定例如未知混合物中的该形式。如果，例如，以后鉴定其它多晶型物，可以添加其它数据（例如，来自另一种分析技术的数据，或来自粉末图样的其它峰），以表征和/或鉴定该形式。
[0029]
由于仪器、样品和样品制备的差异，有时会在峰值之前用修饰语“约”报告峰值。由于峰值固有的变化，这在固态化学领域中是常见的做法。粉末图样中峰的2θx
‑
轴值的典型精确度是
±
0.2
°
2θ的量级。因此，出现在“约9.2
°
2θ”处的衍射峰意味着，当在大多数条件下在大多数x
‑
射线衍射仪上测量时，该峰可能是在9.0
°
2θ和9.4
°
2θ之间。峰强度的变异性是各个晶体相对于外部x
‑
射线源如何在样品容器中取向的结果（称为“择优取向”）。这种取向效应不会提供有关晶体的结构信息。粉末x
‑
射线衍射只是可用于表征和/或鉴定结晶固体形式的几种分析技术中的一种。光谱技术诸如拉曼光谱（包括显微拉曼光谱）、红外光谱和固态nmr谱可以用于表征和/或鉴定结晶固体形式。这些技术还可以用于定量混合物中的一种或多种结晶固体形式的量，并且还可以在峰值之前用修饰语“约”来报告峰值。与ft
‑
拉曼
和ft
‑
红外测量相关的峰值的典型变异性是
±
2 cm
‑1的量级。与
13
c或
19
f化学位移相关的峰值的典型变异性对于结晶性物而言是
±
0.2 ppm的量级。与示差扫描量热法开始温度有关的值的典型变异性是
±
5℃的量级。
[0030]
本文中使用的术语“室温”表示20℃至23℃的温度范围。
[0031]
在第一方面，本发明包含((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮的结晶形式，其具有一种或多种选自以下的特征：i)含有使用cu k
α1
辐射(λ= 1.54056
å
)测量的下述2θ值的粉末x
‑
射线衍射图样：2θ，在5.0、9.9和15.3
°
2θ
±
0.2
°
2θ。ii)含有使用cu k
α1
辐射(λ= 1.54056
å
)测量的下述2θ值的粉末x
‑
射线衍射图样：5.0、9.9、15.3和19.7
°
2θ
±
0.2
°
2θ。iii) 含有使用cu k
α1
辐射(λ= 1.54056
å
)测量的下述2θ值的粉末x
‑
射线衍射图样：5.0、9.9、15.3、16.8和19.7
°
2θ
±
0.2
°
2θ。
[0032]
因此，本发明提供了((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)
‑
((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)
‑
嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮的结晶形式，其粉末x
‑
射线衍射图样包含在5.0、9.9和15.3
°
2θ
±
0.2
°
2θ处的以2θ方式表示的峰。本发明还提供了((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)
‑
嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮的结晶形式，其粉末x
‑
射线衍射图样包含在5.0、9.9、15.3和19.7
°
2θ
±
0.2
°
2θ处的峰。本发明进一步提供了((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)
‑
((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]
‑
辛烷
‑8‑
基)甲酮的结晶形式，其粉末x
‑
射线衍射图样包含在5.0、9.9、15.3、16.8和19.7
°
2θ
±
0.2
°
2θ处的峰。另外，本发明提供了一种药物组合物，其包含((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环
‑
[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)
‑
甲酮的结晶形式；和，药学上可接受的载体。在某些实施方案中，本发明提供了所述药物组合物，其中所述结晶形式具有包含在5.0、9.9和15.3
°
2θ
±
0.2
°
2θ处的峰的粉末x
‑
射线衍射图样。在其它实施方案中，本发明提供了所述药物组合物，其中所述结晶形式具有包含在5.0、9.9、15.3和19.7
°
2θ
±
0.2
°
2θ处的峰的粉末x
‑
射线衍射图样。在其它实施方案中，本发明提供了所述药物组合物，其中所述结晶形式具有包含在5.0、9.9、15.3、16.8和19.7
°
2θ
±
0.2
°
2θ处的峰的粉末x
‑
射线衍射图样。
[0033]
本发明还提供了根据本文描述的任何实施方案的所述结晶形式的药物组合物，其包含选自乳膏剂、透皮贴剂、软膏剂、滴眼剂、洗剂和凝胶的局部制剂。在某些实施方案中，本发明提供了所述药物组合物，其中所述局部制剂含有约0.1%至约5.0%(w/v)结晶性的((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮。
[0034]
另外，本发明提供了一种治疗哺乳动物中的疾病的方法，所述方法包括给有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的结晶形式的((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，其中所述疾病选自狼疮、类风湿性关节炎、ibd、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、白癫风、脱发、银屑病和特应性皮炎。在某些实施方案中，本发明提
供了所述方法，其中所述结晶形式具有包含在5.0、9.9和15.3
°
2θ
±
0.2
°
2θ处的峰的粉末x
‑
射线衍射图样。在某些其它实施方案中，本发明提供了所述结晶形式，其具有包含在5.0、9.9、15.3和19.7
°
2θ
±
0.2
°
2θ处的峰的粉末x
‑
射线衍射图样。在其它某些实施方案中，本发明提供了所述结晶形式，其具有包含在5.0、9.9、15.3、16.8和19.7
°
2θ
±
0.2
°
2θ处的峰的粉末x
‑
射线衍射图样。
[0035]
本发明还提供了局部地治疗哺乳动物中的疾病的方法，所述方法包括通过局部施用模式给有此需要的哺乳动物施用治疗有效量的结晶形式的((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体，其中所述疾病选自白癫风、脱发、银屑病和特应性皮炎。在某些实施方案中，本发明提供了所述方法，其中所述结晶形式具有包含在5.0、9.9和15.3
°
2θ
±
0.2
°
2θ处的峰的粉末x
‑
射线衍射图样。在某些其它实施方案中，本发明提供了所述方法，其中所述结晶形式具有包含在5.0、9.9、15.3和19.7
°
2θ
±
0.2
°
2θ处的峰的粉末x
‑
射线衍射图样。在某些其它实施方案中，本发明提供了所述方法，其中所述结晶形式具有包含在5.0、9.9、15.3、16.8和19.7
°
2θ
±
0.2
°
2θ处的峰的粉末x
‑
射线衍射图样。
[0036]
仪器和分析方法：计算的粉末图样：使用shelxtl程序包，包括xfog (shelxtl, bruker axs, xfog, 5.100版, 1997)和xpow (shelxtl, bruker axs, xpow, 5.102版, 1997
‑
2000)，从单晶x
‑
射线数据计算粉末图样。使用xch文件交换程序(shelxtl, bruker axs, xch, 5.0.4版, 1995
‑
2001)添加重叠图形所需的适当波长。
[0037]
粉末x
‑
射线衍射：使用配备cu辐射源的bruker axs d8 advance衍射仪进行粉末x
‑
射线衍射分析，该衍射仪配有使用gobel镜的双初级。用带有电动狭缝的lynxeye_ex检测器检测衍射辐射。初级和次级都配有2.5索勒狭缝。x射线管电压和安培数分别设置在40kv和40 ma。在theta
‑
theta测角仪中在锁定耦合扫描中以3.0
‑
40.0度2
‑
θ的cu k
‑
α波长收集数据，具有1204步，使用每步0.50秒的扫描速度。将样品通过放置在硅低背景样品架中制备并在收集过程中旋转。使用bruker diffrac plus软件收集数据。由eva diffract plus软件执行分析。在峰搜索之前未处理pxrd数据文件。使用eva软件中的峰搜索算法，选择阈值为1的峰用于进行初步峰分配。为确保有效性，人工进行了调整；目视检查自动分配的输出，并将峰位置调整到峰最大值。通常选择具有≥2%的相对强度的峰。没有选择未解析或与噪声一致的峰。与来自pxrd的峰位置相关的典型误差最高达
±
0.2
°2‑
θ(usp
‑
941)。
[0038]
pxrd反射分配：将eva application 9.0软件用于可视化和评价pxrd谱。在给定反射的最大强度处指定峰值。所有表现出大于10%的相对强度的反射都被包含在下表中。
[0039]
固态nmr：在定位于bruker
‑
biospin avance iii
tm 500 mhz (1h频率) nmr谱仪中的cpmas探针上进行固态nmr (ssnmr)分析。将材料包装到用标准驱动器盖密封的4 mm转子中。使用15.0 khz的魔角旋转速率。在谱采集过程中施加了80
‑
90 khz的调相质子去耦场。使用质子去耦交叉极化魔角旋转（cpmas）实验收集
13
c ssnmr谱。交叉极化接触时间设置为3 ms，并将再循环延迟设置为60秒。调整扫描次数以获得适当的信噪比，其中为api收集了768次扫描，并为药物产品收集了更多扫描，通常≥4096。使用
13
c cpmas实验以结晶金刚烷的外
标准品为参考进行
13
c化学位移标度，将其高场共振设置为29.5 ppm。
[0040]
使用质子去耦魔角旋转(mas)实验收集
19
f ssnmr谱。将再循环延迟设置为60秒。调整扫描次数以获得适当的信噪比，其中为api收集了64次扫描，并为药物产品收集了更多扫描，通常≥256。使用质子去耦
19
f mas实验以三氟乙酸和水的外标准品50/50 (体积/体积)为参考进行
19
f化学位移标度，将其共振设置为
‑
76.54 ppm。
[0041]
使用bruker
‑
biospin topspin
tm 3.5版软件执行自动峰拾取。通常，将5%相对强度的阈值用于初步峰选择。目视检查自动化峰拾取的输出以确保有效性，并在必要时手动进行调整。尽管本文报道了特定的固态nmr峰值，但由于仪器、样品和样品制备的差异，这些峰值的确存在一定范围。本文报道的固态nmr峰高是相对强度。固态nmr强度可以根据cpmas实验参数的实际设置和样品的热历史而变化。
[0042]
本发明提供了((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)
‑
((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]
‑
辛烷
‑8‑
基)甲酮的结晶形式，其可以通过一种或多种固态分析方法鉴定。在23℃结晶形式的pxrd峰值罗列显示在表1中。
[0043]
表1：从实施例4制备的((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)
‑
((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮形式1的pxrd峰值罗列。带星号的峰是形式1（无水游离碱）的特征。角度(2
θ
)相对强度(%)角度(2
θ
)相对强度(%)5.0*47.820.865.19.430.321.34.69.9*29.122.820.412.16.423.421.812.79.723.715.414.826.424.212.515.3*1324.71816.010.727.516.716.8*77.827.95.218.314.728.23.818.768.229.8419.0100
ꢀꢀ
19.330
ꢀꢀ
19.7*18.5
ꢀꢀ
20.312.5
ꢀꢀ
20.765.8
ꢀꢀ
[0044]
强度可以随cpmas实验参数的实际设置和样品的热历史而变化。cpmas强度不一定是定量的。
[0045]
结晶形式的拉曼光谱峰如表2所示。
[0046]
表2: ((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)
‑
((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮形式1的整个拉曼峰值罗列。带星号的峰是形式1的特征(s=强，m=中等，w=弱)。
[0047]
该结晶形式的
13
c固态和
19
f固态nmr峰值罗列分别显示在表3和4中。
[0048]
表3: ((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)
‑
((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮形式1的
13
c固态nmr峰值罗列。带星号的峰是形式1的特征。
13
c化学位移(ppm)相对强度.42516.32824.53526.74327.56328.09238.6*8549.43650.45151.010051.58754.6*8493.35593.455110.48114.09123.566
124.9*67129.8*60156.251159.677160.832165.3*54
[0049]
表4: ((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)
‑
((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
‑
氨基)
‑
嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮形式1的
19
f固态nmr峰值罗列。带星号的峰是形式1的特征。
19
f化学位移(ppm)相对强度%
‑
141.2*100
‑
128.168
‑
126.570
[0050]
因此，本发明提供了包含结晶形式的药物组合物，和制备这样的形式的方法，以及用于用在药物中和用于治疗诸如狼疮、类风湿性关节炎、ibd、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、白癫风、脱发、银屑病、银屑病关节炎和特应性皮炎等疾病的药物组合物。本发明也提供了这样的药物组合物在药物制备中的用途，所述药物用于治疗诸如狼疮、类风湿性关节炎、ibd、溃疡性结肠炎、克罗恩氏病、白癫风、脱发、银屑病和特应性皮炎等疾病。
[0051]
本发明进一步提供了通过从合适的溶剂中重结晶((2,2
‑
二氟环丙基)((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮)而制备的((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)
‑
甲酮的结晶形式。
[0052]
本发明也提供了通过将其结晶形式与适合用于透皮施用的赋形剂组合而制备的((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)
‑
甲酮的局部制剂。
[0053]
应理解，治疗本文列出的治疗疾病和综合征的方法涉及给需要这种治疗的个体施用治疗有效量的本发明的多晶型物，或含有它们的组合物。如本文中使用的，关于疾病的术语“治疗”意在表示预防、抑制和/或改善疾病。
[0054]
本文中使用的术语“个体”或“患者”可互换使用，表示任何动物，包括哺乳动物，优选小鼠、大鼠、其它啮齿动物、兔、狗、猫、猪、牛、绵羊、山羊、马或灵长类动物，且最优选人类。本文中使用的短语“治疗有效量”表示在组织、系统、动物、个体或人中引起生物学或医学应答的活性化合物或药学试剂的量，所述应答是研究人员、兽医、医生或其它临床医师所寻求的，其包括以下一项或多项：（1）预防疾病；例如，预防可能易患该疾病、病症或障碍但尚未经历或显示出该疾病的病状或症状的个体中的疾病、病症或障碍；（2）抑制疾病；例如，抑制正经历或表现出疾病、病症或障碍的病状或症状的个体中的疾病、病症或障碍（即，阻止或减慢该病状和/或症状的进一步发展）；和（3）改善疾病；例如，改善正经历或表现出疾病、病症或障碍的病状或症状的个体中的疾病、病症或障碍（即逆转病状和/或症状）。
[0055]
剂量和制剂本发明还包括利用一种或多种本发明结晶形式以及一种或多种药学上可接受的载体、赋形剂、媒介物等的药物组合物。
[0056]
本发明的结晶形式以有效治疗如本文所述的病症的量施用，并且可以作为结晶性化合物本身施用，或可替换地作为药学上可接受的盐施用。对于施用和定量施用目的，结晶性化合物本身或其药学上可接受的盐将简称为本发明的化合物。
[0057]
本发明的化合物通过任何合适的途径以适合这种途径的药物组合物的形式施用，并且以对预期治疗有效的剂量施用。可以口服地、直肠地、阴道地、胃肠外地或局部地施用本发明的化合物。
[0058]
可以口服施用本发明的化合物。口服施用可以涉及吞咽，从而化合物进入胃肠道；或者可以采用含服或舌下施用，使化合物直接从口腔进入血流。
[0059]
在另一个实施方案中，本发明的化合物还可以直接施用到血流中、肌肉中或内部器官中。胃肠外施用的适宜手段包括静脉内、动脉内、腹膜内、鞘内、心室内、尿道内、胸骨内、颅内、肌肉内和皮下。用于胃肠外施用的合适装置包括针(包括显微操作针)注射器、无针注射器和输注技术。
[0060]
在另一个实施方案中，本发明的化合物还可以局部施用于皮肤或粘膜，也就是说，真皮地或透皮地施用。在另一个实施方案中，本发明的化合物还可以鼻内地或通过吸入施用。在另一个实施方案中，本发明的化合物可以直肠地或阴道地施用。在另一个实施方案中，本发明的化合物还可以直接施用至眼或耳。
[0061]
本发明的化合物和/或含有所述化合物的组合物的剂量方案是基于多种因素，包括患者的类型、年龄、重量、性别和医学状况；病症的严重程度；施用途径；和所用具体化合物的活性。因而，剂量方案可以宽泛地变化。在一个实施方案中，为了治疗本文讨论的指定病症，本发明的化合物的总每日剂量通常是约0.01至约100 mg/kg (即，mg本发明的化合物/千克体重)。在另一个实施方案中，本发明的化合物的总每日剂量是约0.1至约50 mg/kg，且在另一个实施方案中，是约0.5至约30 mg/kg。
[0062]
对于口服施用，可以以含有0.01、0.05、0.1、0.5、1.0、2.5、5.0、10.0、15.0、25.0、50.0、75.0、100、125、150、175、200、250和500毫克活性成分的片剂的形式提供组合物，以根据症状来调节患者的剂量。药物通常含有约0.01 mg至约500 mg活性成分，或在另一个实施方案中，约1 mg至约100 mg活性成分。静脉内地，在恒速输注过程中，剂量可以在约0.01至约10 mg/kg/分钟的范围内。
[0063]
根据本发明的合适对象包括哺乳动物对象。根据本发明的哺乳动物包括犬科动物、猫科动物、牛族动物、山羊、马科动物、绵羊、猪、啮齿类动物、兔类动物、灵长类动物等，且包括在子宫内的哺乳动物。在一个实施方案中，人类是合适的对象。人对象可为任意性别且处于任何发育阶段。
[0064]
在另一个实施方案中，本发明包含药物组合物。这样的药物组合物包含与药学上可接受的载体一起提供的本发明的化合物。还可存在其它药理学活性物质。本文中使用的“药学上可接受的载体”包括生理学上相容的任意的和所有的溶剂、分散介质、包衣剂、抗细菌剂和抗真菌剂、等渗剂和吸收延迟剂等。药学上可接受的载体的例子包括水、盐水、磷酸盐缓冲盐水、右旋糖、甘油、乙醇等中的一种或多种，及其组合，且可以在所述组合物中包括
等渗剂，例如，糖、氯化钠或多元醇诸如甘露醇或山梨醇。药学上可接受的物质诸如润湿剂，或微量的辅助物质诸如润湿剂或乳化剂、防腐剂或缓冲剂，会提高抗体或抗体部分的贮存期限或有效性。
[0065]
本发明的组合物可以是多种形式。这些包括，例如，液体、半固体和固体剂型，诸如液体溶液(例如，可注射的和可输注的溶液)、分散体或混悬液、片剂、丸剂、粉剂、脂质体和栓剂。形式取决于预期的施用模式和治疗用途。
[0066]
典型的组合物是可注射的或可输注的溶液的形式，诸如与通常用于用抗体被动免疫接种人类的那些组合物类似的组合物。一种施用模式是胃肠外(例如静脉内、皮下、腹膜内、肌肉内)。在另一个实施方案中，通过静脉内输注或注射施用所述抗体。在另一个实施方案中，通过肌肉内或皮下注射施用所述抗体。
[0067]
固体剂型的口服施用可以例如呈离散单元诸如硬或软胶囊剂、丸剂、扁囊剂、锭剂或片剂，其各自含有预定量的至少一种本发明的化合物。在另一个实施方案中，口服施用可以呈粉末或颗粒形式。在另一个实施方案中，口服剂型是舌下，例如，锭剂。在这样的固体剂型中，所述结晶性化合物通常与一种或多种助剂组合。这样的胶囊剂或片剂可以含有控释制剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型也可以包含缓冲剂或可以用肠溶包衣制备。
[0068]
在另一个实施方案中，口服施用可以呈液体剂型。用于口服施用的液体剂型包括，例如，药学上可接受的乳剂、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂，其含有本领域常用的惰性稀释剂(例如，水)。这样的组合物也可以包含助剂诸如润湿剂、乳化剂、助悬剂、调味剂(例如，甜味剂)和/或芳香剂。
[0069]
在另一个实施方案中，本发明包含胃肠外剂型。“胃肠外施用”包括，例如，皮下注射、静脉内注射、腹膜内施用、肌肉内注射、胸骨内注射和输注。使用合适的分散剂、润湿剂和/或助悬剂，可以根据已知的技术配制可注射的制剂(即，无菌的可注射的水性或油性混悬液)。
[0070]
在另一个实施方案中，本发明包含局部剂型。“局部施用”包括，例如，透皮施用，诸如经由透皮贴剂或离子透入装置，眼内施用，或鼻内或吸入施用。用于局部施用的组合物也包括例如局部凝胶、喷雾剂、软膏剂和乳膏剂。局部制剂可以包括结晶性化合物，其增强活性成分通过皮肤或其它受影响区域的吸收或穿透。当通过透皮装置施用本发明的结晶性化合物时，将使用贴剂完成施用，所述贴剂属于蓄池和多孔膜类型或属于固体基质类型。用于此目的的典型制剂包括凝胶、水凝胶、洗剂、溶液、乳膏剂、软膏剂、扑粉剂、敷料、泡沫、薄膜、皮肤贴剂、糯米纸囊剂、植入物、海绵、纤维、绷带和微乳剂。也可以使用脂质体。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白矿脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。可以掺入穿透促进剂
‑ꢀ
参见，例如，b. c. finnin和t. m. morgan, j. pharm. sci., 第88卷, 第955
‑
958页, 1999。
[0071]
因此，使用这样的制剂可以施用本文公开的((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮的结晶形式的局部制剂，所述制剂涵盖穿过身体表面和身体通道内衬（包括上皮和粘膜组织）的所有常规施用方法，包括透皮、表皮、口腔、肺、眼、鼻内、阴道和直肠施用模式。典型的载体包括醇、水、矿物油、液体矿脂、白矿脂、甘油、聚乙二醇和丙二醇。这样的局部制剂可以与另外的药学上可接受的赋形剂组合制备。对临床效力可能必不可少的赋形剂是一种或多
decker, new york, n.y., 1980；和kibbe等人, 编, handbook of pharmaceutical excipients (第3版), american pharmaceutical association, washington, 1999中讨论了药物的制剂。
[0077]
本发明的结晶性化合物可以单独使用，或与其它治疗剂联合使用。本发明提供了如本文定义的用途、方法或组合物中的任一种，其中本文的结晶性化合物或所述化合物的药学上可接受的溶剂化物与本文讨论的一种或多种其它治疗剂联合使用。
[0078]
两种或更多种化合物的“联合”施用意指，所有化合物在时间上足够接近地施用，使得一种化合物的存在改变任何其它化合物的生物学效应。可以同时地、并行地或依次地施用两种或更多种化合物。另外，可以如下进行同时施用：在施用前混合化合物，或通过在相同时间点、但在相同或不同的施用部位作为单独剂型施用化合物。
[0079]
短语“并行施用”、“共同施用”、“同时施用”和“同时地施用”是指联合施用所述化合物。
[0080]
在另一个实施方案中，本发明提供了包括与一种或多种其它药学试剂联合施用本发明的结晶性化合物的治疗方法，其中所述一种或多种其它药学试剂可以选自本文讨论的药剂。
[0081]
这些药剂和本发明的结晶性化合物可以与药学上可接受的媒介物诸如盐水、林格氏溶液、右旋糖溶液等组合。特定剂量方案，即，剂量、时机和重复，将取决于特定个体和该个体的医疗史。
[0082]
可接受的载体、赋形剂或稳定剂在所采用的剂量和浓度对接受者是无毒的，并且可以包含缓冲剂诸如磷酸盐、柠檬酸盐和其它有机酸；盐诸如氯化钠；抗氧化剂，包括抗坏血酸和甲硫氨酸；防腐剂(诸如十八烷基二甲基苄基氯化铵；氯化六甲双铵；苯扎氯铵、苄索氯铵；苯酚、丁醇或苯甲醇；对羟基苯甲酸烷基酯，诸如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯；儿茶酚；间苯二酚；环己醇；3
‑
戊醇；和间甲酚)；低分子量(小于约10个残基)多肽；蛋白，诸如血清白蛋白、明胶或ig类；亲水聚合物诸如聚乙烯吡咯烷酮；氨基酸诸如甘氨酸、谷氨酰胺、天冬酰胺、组氨酸、精氨酸或赖氨酸；单糖类、二糖类和其它碳水化合物类，包括葡萄糖、甘露糖或糊精；螯合剂诸如edta；糖类诸如蔗糖、甘露醇、海藻糖或山梨醇；形成盐的抗衡离子诸如钠；金属络合物(例如，锌
‑
蛋白复合物)；和/或非离子型表面活性剂，诸如tween
tm
、pluronics
tm
或聚乙二醇(peg)。
[0083]
通过本领域已知的方法，诸如在美国专利号4,485,045和4,544,545中所述的方法制备含有这些药剂和/或本发明的化合物的脂质体。在美国专利号5,013,556中公开了具有增强的循环时间的脂质体。特别有用的脂质体可以通过反相蒸发方法用脂质组合物产生，所述脂质组合物包含磷脂酰胆碱、胆固醇和peg
‑
衍生化的磷脂酰乙醇胺(peg
‑
pe)。将脂质体穿过限定孔径的过滤器挤出以产生具有期望直径的脂质体。
[0084]
这些药剂和/或本发明的化合物也可以被包埋在例如通过凝聚技术或通过界面聚合制备的微胶囊（分别例如羟基甲基纤维素或明胶
‑
微胶囊和聚
‑
(甲基甲基丙烯酸酯)微胶囊）中，在胶体药物递送系统(例如，脂质体、白蛋白微球、微乳剂、纳米颗粒和纳米胶囊剂)中或在大乳剂中。这样的技术公开在remington, the science and practice of pharmacy, 第20版, mack publishing (2000)。
[0085]
可以使用持续释放制剂。持续释放制剂的合适例子包括含有本发明的抗体/化合
物的固体疏水聚合物的半透性基质，该基质为成型制品的形式，例如薄膜或微胶囊。持续释放基质的例子包括聚酯、水凝胶(例如，聚(2
‑
羟基乙基
‑
甲基丙烯酸酯)或'聚(乙烯醇))、聚丙交酯(美国专利号3,773,919)、l
‑
谷氨酸和7 乙基
‑
l
‑
谷氨酸盐的共聚物、不可降解的乙烯
‑
乙酸乙烯酯、可降解的乳酸
‑
羟乙酸共聚物诸如在lupron depot
tm (由乳酸
‑
羟乙酸共聚物和醋酸亮丙瑞林组成的可注射微球)中使用的那些、乙酸异丁酸蔗糖酯和聚
‑
d
‑
(
‑
)
‑3‑
羟基丁酸。
[0086]
要用于静脉内施用的制剂必须是无菌的。这容易通过例如穿过无菌过滤膜的过滤来实现。本发明的结晶性化合物通常置于具有无菌接近口的容器中，例如，具有可被皮下注射针刺穿的塞子的静脉内溶液袋或小瓶。
[0087]
使用商购可得的脂肪乳剂，诸如intralipid
tm
、liposyn
tm
、infonutrol
tm
、lipofundin
tm
和lipiphysan
tm
可以制备合适的乳剂。可以将活性成分溶解在预混合的乳剂组合物中，或可替换地可以将它溶解在油(例如，大豆油、红花油、棉籽油、芝麻油、玉米油或扁桃仁油)中，且在与磷脂(例如，卵磷脂、大豆磷脂或大豆卵磷脂)和水混合后形成乳剂。应当理解，可以加入其它成分，例如甘油或葡萄糖，以调节乳剂的张度。合适的乳剂通常含有至多20%油，例如，在5
‑
20%之间。脂肪乳剂可以包含0.1至1.0 μm之间、特别是0.1至0.5 μm之间的脂肪微滴，并且具有在5.5
‑
8.0范围内的ph。
[0088]
通过本领域已知的方法可以制备这些教导的化合物。用于制备这些教导的化合物的试剂可以商购获得，或者可以通过文献中描述的标准规程来制备。例如，可以根据以下实施例中举例说明的方法制备本发明的化合物。
[0089]
本发明的描述利用了本领域技术人员众所周知的多种缩写，包括以下：aq.: 水性的ch3cn: 乙腈dcm: 二氯甲烷dmf: n,n
‑
二甲基甲酰胺dmso: 二甲基亚砜etoac:乙酸乙酯etoh: 乙醇ft
‑
ir: 傅里叶变换
‑
红外hoac: 乙酸meoh: 甲醇pxrd: 粉末x
‑
射线衍射ss 13
c nmr: 固态
13
c核磁共振thf: 四氢呋喃tlc: 薄层色谱法。
实施例
[0090]
仅用于举例说明本发明而提出以下非限制性实施例。技术人员会理解，存在许多未举例说明的等效形式和变型，但其仍形成本教导的一部分。
[0091]
实施例1
((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)
‑
((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)
‑
嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮的制备根据美国专利号9,035,074的实施例2制备标题化合物。将粗制物质在10体积(100mg/ml)的2:1 etoh/水中温热至80℃(直到完全溶解)，并然后过滤，并缓慢地冷却直到产物结晶。过滤后，将物质在真空下在45
‑
55℃干燥。
[0092]
实施例2((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮形式i的制备将1摩尔的氢氧化钠水溶液(1.2当量)和((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)
‑
嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮的对甲苯磺酸盐(1.0当量)组合在甲基异丁基酮(mibk) (8ml/g)中。固体溶解并中和盐以后，允许2个液体层分离。将水层用mibk (5 ml/g)反萃取，并将合并的有机层用水(3 ml/g)洗涤。将洗涤的有机溶液进行无speck(溶液中的任何外源性的微粒物质)过滤并浓缩以除去水。将浓缩物用mibk (总体积= 6.8 ml/g，相对于游离碱((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)
‑
嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮)稀释，加热至75℃，然后进一步用正庚烷（3.2 ml/g，相对于(s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)
‑
((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)
‑
嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]
‑
辛烷
‑8‑
基)甲酮）稀释，得到游离碱的约2:1（v/v）mibk:正庚烷溶液。将溶液稍微冷却至65℃，并趁热接种0.02 mol%游离碱((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮)形式1 (0.02当量)。允许游离碱api在65c结晶约1小时，并将得到的浆冷却至环境温度(约20℃，以0.1℃/min)，并在该温度保持14小时以完成结晶。将游离碱((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)
‑
((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)
‑
甲酮)通过过滤进行收集，用3:7（v/v）mibk/正庚烷(0.7 ml/g)洗涤，并在过滤器中干燥，或任选地在真空干燥箱中在45℃干燥。
[0093]
实施例3游离碱(s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮的制备：将无定形游离碱((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮) (100 mg)和乙酸乙酯(etoac) (1ml)加入小瓶中以形成溶液，并加热至60℃。加入庚烷直到沉淀物出现，然后加回etoac直到沉淀物再次溶解。将溶液冷却至室温(rt)并在室温搅拌过夜。澄清油微滴是在小瓶底部上，所以将混合物加热至60℃，然后将其在环境条件冷却。加入根据美国专利号9,035,074制备的外消旋体晶种，并将混合物在室温搅拌过夜。将混合物(来自外消旋体的种子仍然未溶解，但是没有出现其它沉淀)在35℃加热约64小时。将得到的沉淀物过滤为结晶性的游离碱((s)
‑
2,2
‑
二氟环丙基)((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)
‑
甲酮)形式1。
[0094]
实施例4外消旋体的制备：((2,2
‑
二氟环丙基)((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)
氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮)在室温将1和0.72 mmol的外消旋体((2,2
‑
二氟环丙基)((1r,5s)
‑3‑
(2
‑
((1
‑
甲基
‑
1h
‑
吡唑
‑4‑
基)氨基)嘧啶
‑4‑
基)
‑
3,8
‑
二氮杂双环[3.2.1]辛烷
‑8‑
基)甲酮)、1 mol的(s)
‑
2,2
‑
二氟环丙烷
‑1‑
甲酸、2.06 mol hatu (1
‑
[双(二甲基氨基)亚甲基]
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑并[4,5
‑
b]吡啶鎓3
‑
氧代六氟
‑
磷酸盐、n
‑
[(二甲基氨基)
‑
1h
‑
1,2,3
‑
三唑并
‑
[4,5
‑
b]吡啶
‑1‑
基亚甲基]
‑
n
‑
甲基甲铵六氟磷酸盐n
‑
氧化物)和8 ml二氯甲烷加入烧瓶，随后加入6.88 mmol的diea (n,n
‑
二异丙基乙胺)。将反应物在室温搅拌6小时。除去溶剂，并将得到的反应粗制物质使用硅胶色谱法纯化和用30%乙酸乙酯70%庚烷至100%乙酸乙酯洗脱。将它通过硅胶色谱法用8%甲醇(meoh)和92%二氯甲烷(dcm)进一步纯化。将样品溶解在dcm中，并用用氯化铵(nh4cl)饱和的水洗涤3次。将有机层浓缩成胶质。将残余物放在烧瓶中并加入3 ml etoac并加热至60℃，然后加入庚烷直到沉淀物出现，然后加回etoac直到沉淀物再次溶解。将溶液冷却至室温并在室温搅拌过夜。将得到的沉淀物以下述参数循环温度2次：在60℃保持2 h，然后冷却至20℃，并保持另外18小时。将固体过滤并在真空下干燥。pxrd表明该固体是结晶性的。
[0095]
在不背离本教导的精神和基本特征的情况下，本领域技术人员将想到本文所描述的内容的变型、修改和其它实现方式。因此，本教导的范围不是由上述示例性描述限定，而是由所附权利要求限定，并且在权利要求的等同方案的含义和范围内的所有变化意图被包括在其中。
[0096]
在本说明书中描述或参考的每篇印刷的出版物（包括、但不限于专利、专利申请、书籍、技术论文、商业出版物和期刊论文）以它们的整体和为了所有目的通过引用并入本文。