改良的内窥镜消毒剂的制作方法

改良的内窥镜消毒剂


背景技术：

1.可重复使用的医疗设备是医疗保健提供者可以进行再处理并在多个患者身上重复使用的设备。可重复使用的医疗设备的示例包括手术钳、内窥镜和听诊器。
2.根据与设备的使用相关的感染风险程度，所有可重复使用的医疗设备可分为三种类型之一：
3.·
关键性设备，例如手术钳，与血液或正常情况下的无菌组织接触。
4.·
半关键性设备，例如内窥镜，与粘膜接触。
5.·
非关键性设备，例如听诊器，与未破损的皮肤接触。
6.该分类方案由erwin spaulding设计，可作为可重复使用的医疗设备的再处理指南。
7.关键性医疗设备必须通过灭菌进行再处理，最好是通过湿热灭菌，或者如果设备与湿热灭菌不相容，则通过其他方式进行再处理。如果可以，半关键性医疗设备也应采用湿热灭菌，但至少应使用高浓度消毒剂进行消毒。
8.化学灭菌剂是一种化学试剂，用于对关键性医疗设备进行灭菌。灭菌剂杀死所有微生物，从而达到无菌保证水平，即单个微生物存活的概率为≤10
‑6.高浓度消毒剂(hld)可被视为灭菌剂的一个子类别，但暴露时间比灭菌所需的时间短。按照制造商的建议使用时，hld可杀死除了大量细菌内生孢子之外的所有微生物病原体，并且建议将hld用于半关键性医疗设备再处理的最低限度的处理方法。
9.常见的半关键性医疗设备类型是柔性内窥镜，例如结肠镜和胃镜。由于其结构复杂，并且采用了不耐热材料，如聚氨酯护套、环氧树脂涂层、光缆、光电芯片等，大多数柔性内窥镜无法通过湿热进行灭菌，因此需要使用化学灭菌剂或高浓度消毒剂进行再处理。
10.过氧乙酸(paa)是对柔性内窥镜进行化学灭菌和高浓度消毒的一种常用选择。
11.paa通常以paa、过氧化氢和乙酸的平衡混合物的形式供应。paa是通过混合过氧化氢和乙酸的水溶液并使材料达到平衡来制备的。通常，该反应在未催化的情况下进行，使反应物在10天至14天内达到平衡，也可以通过添加强无机酸(诸如1％w/w的浓硫酸)进行催化。
12.商业级的paa含有5.0％至5.4％之间的paa。由于paa被归类为5.1类危险品，因此这种浓度的paa通常用于商业用途。paa浓度较高的产品被归类为5.2类危险品，这会对运输成本和存储要求产生负面影响。
13.通常，5.0％w/w至5.4％w/w之间的paa平衡溶液还将包含大约25％w/w至28％w/w之间的过氧化氢和7％w/w至10％w/w之间的乙酸。通常添加膦酸螯合剂，以防止产品因痕量金属污染物而降解。
14.paa通常用作灭菌剂或hld，用于使用自动内窥镜再处理器(aer)对柔性内窥镜进行再处理。在aer中对内窥镜进行再处理通常包括以下步骤：
15.·
放入aer
16.·
使用水进行预洗
17.·
使用合适的洗涤剂洗涤阶段
18.·
使用水冲洗阶段
19.·
灭菌或消毒
20.·
多次冲洗。
21.aer将paa灭菌剂或消毒剂注入含有内窥镜的腔室，并将其稀释至其有效浓度。对于高浓度消毒，5％w/w的paa平衡溶液通常稀释到1％v/v至2％v/v之间，而对于灭菌，其被稀释到2％v/v至4％v/v之间。这会使得用于高浓度消毒的paa的有效浓度约为650ppm至1000ppm之间，用于灭菌的paa的有效浓度为1300ppm至2000ppm之间。
22.除了paa浓度外，达到消毒所需的时间还取决于消毒剂或灭菌剂的温度。对于柔性内窥镜，在25℃至40℃之间的温度下，通常采用5分钟的时间进行高浓度消毒，而对于灭菌，在30℃至45℃之间的温度下，通常采用7分钟至10分钟之间的接触时间。
23.使用paa进行内窥镜消毒和灭菌的一个问题是具有酸性、强氧化性的paa会腐蚀内窥镜和/或aer。这通常可以通过在稀释的paa溶液中添加腐蚀抑制剂和ph缓冲剂而得到一定程度上的缓解。常用的腐蚀抑制剂有苯并三唑、磷酸钾、亚硝酸钠、硝酸钠、钼盐等。
24.腐蚀抑制剂和ph缓冲剂通常作为单独的溶液添加到aer消毒腔室，作为b部分溶液(浓paa溶液是a部分溶液)。这种配置可以称为两部分消毒剂或灭菌剂。也可以添加其他成分到b部分溶液中，例如润湿剂，诸如表面活性剂。添加表面活性剂是为了让消毒剂充分润湿内窥镜的表面，并且还可以溶解清洁阶段残留的任何污垢。
25.通常，在b部分溶液中使用非离子表面活性剂，因为它们通常是低泡沫的。示例可以包括普朗尼克10r5(参见例如，授予给mdivators的wo2016/100818)、普朗尼克pe85和普朗尼克pe64(参见例如，授予给saraya的us20030129254)。fujifilm corporation的jp2009155270也教授了在b部分制剂中使用普朗尼克表面活性剂。值得注意的是，没有关于由这些制剂制备的消毒剂溶液的表面张力的教授。
26.已证明将氧化胺表面活性剂与其他表面活性剂一起使用可增强paa基消毒剂的杀生物功效，尤其是与磷酸盐缓冲液结合使用时。这已在saban ventures的au2013359955中得以示出。受试表面活性剂包括椰油酰胺丙基氧化胺。还试验了其他非离子表面活性剂，诸如曲拉通x
‑
100或吐温
‑
80。受试阳离子表面活性剂包括季铵化合物，例如苯扎氯铵或十六烷基溴化吡啶。
27.还表明使用基于氧化胺的表面活性剂可提高paa基消毒剂的杀生物功效，尤其是当与具有式1所示结构的表面活性剂结合使用时
28.r1
‑
o
‑
[ch(r2)
‑
ch(r3)
‑
o]
n
‑
r4
ꢀꢀꢀ
式1
[0029]
其中r1代表含有5个至31个碳原子且优选地10个至16个碳原子的直链或支链、饱和或不饱和脂肪族基；r2代表氢原子、甲自由基或乙自由基，r3代表氢原子、甲自由基或乙自由基，应理解，r2或r3两个自由基中的至少一者代表氢原子，r4代表氢原子或含有1个至4个碳原子的直链或支链烷基，或苄基，n代表1至50之间的数字，且优选地n小于20(参见授予给seppic的us6168808、us6444230和fr2796285)。
[0030]
关于存在表面活性剂的情况下改善paa杀生物功效的机理的一种建议是在存在表面活性剂体系的情况下，改善消毒剂的润湿性。例如，ep0971584(依然授予给seppic)表明，使用基于氧化胺的表面活性剂配制的paa基消毒剂，尤其是存在具有如式1所示结构的表面
活性剂的情况下，可以在稀释时显示出良好的润湿特性，静态表面张力为26.5mn/m至31.0mn/m之间(通过威廉米平板法测量)。
[0031]
有趣的是，通过最大气泡压力法重现这些制剂并测量它们的表面张力表明，ep0971584的示例表明这些制剂润湿缓慢，表面年龄为15000ms时的表面张力明显高于
‘
584文献中报告的静态值(参见示例9和图6)。
[0032]
本说明书中包括对文献、行为、材料、设备、物品等的讨论，仅用于提供本发明的上下文。并不暗示或表示这些事项中的任何或所有事项构成现有技术基础的一部分，或者是与本发明相关的领域中的公知常识，因为其存在于本技术的每个权利要求的优先权日期之前。


技术实现要素：

[0033]
根据本发明的第一实施方案，提供了一种用于医疗设备灭菌或消毒的包含消毒剂浓缩物的水性稀释液的有效消毒剂溶液，该消毒剂浓缩物包含：(a)过氧乙酸和(b)至少一种表面活性剂，其中，当在20℃至25℃下，采用最大气泡压力法测量时，所述有效消毒剂溶液在250ms的表面年龄(a surface age of 250ms)时显示小于约50mn/m的动态表面张力，并且在500ms的表面年龄时显示小于约46mn/m的动态表面张力。
[0034]
根据本发明的第二实施方案，提供了第一实施方案的有效消毒剂溶液，其中，当通过最大气泡压力法测量时，在20℃至25℃下，所述有效消毒剂溶液在250ms的表面年龄时显示小于约42.5mn/m的动态表面张力，并且在500ms的表面年龄时显示小于约41.0mn/m的动态表面张力。
[0035]
根据本发明的第三实施方案，提供了第二示例的有效消毒剂溶液，其中，当通过最大气泡压力法测量时，所述有效消毒剂溶液在5000ms的表面年龄时也显示小于约40mn/m的动态表面张力。
[0036]
根据本发明的第四实施方案，提供了根据第一实施方案、第二实施方案或第三实施方案中任一项的有效消毒剂溶液，其中，消毒剂浓缩物作为单部分消毒剂浓缩物提供。
[0037]
根据本发明的第五实施方案，提供了根据第一实施方案、第二实施方案或第三实施方案中任一项的有效消毒剂溶液，其中，消毒剂浓缩物作为具有第一部分和第二部分的两部分消毒剂浓缩物提供。
[0038]
根据本发明的第六实施方案，提供了一种对医疗设备进行消毒或灭菌的方法，该方法包括使所述医疗设备与有效消毒剂溶液接触，该有效消毒剂溶液包含消毒剂浓缩物的水性稀释液，该消毒剂浓缩物包含(a)过氧乙酸和(b)至少一种表面活性剂，其中，当在20℃至25℃下采用最大气泡压力法测量时，所述有效消毒剂溶液在250ms的表面年龄时显示小于约50mn/m的动态表面张力，并且在500ms的表面年龄时显示小于约46mn/m的动态表面张力。
[0039]
根据本发明的第七实施方案，提供了一种对医疗设备进行消毒或灭菌的方法，该方法包括将所述医疗设备与根据第一实施方案至第五实施方案中任一项的有效消毒剂溶液接触。
[0040]
在说明书的整个实施方式和权利要求书中，词语“包含”以及该词语的变体，诸如“包括”和“包含”，并不旨在排除其他添加剂、组分、整数或步骤。
附图说明
[0041]
图1示出了威廉米平板装置。
[0042]
图2示出了用于确定液体或溶液的动态表面张力的最大气泡压力法。
[0043]
图3示出了本发明消毒剂和对比的现有技术消毒剂在多种表面年龄时的动态表面张力测量结果。
[0044]
图4示出了各种现有技术消毒剂在多种表面年龄时的动态表面张力测量结果，如示例4
‑
7所示。
[0045]
图5示出了根据美国专利6,168,808的各种现有技术消毒剂在多种表面年龄时的动态表面张力测量结果，如示例8a
‑
8d所示。
[0046]
图6示出了根据欧洲专利ep0971584的各种现有技术消毒剂在多种表面年龄时的动态表面张力测量结果，如示例9a
‑
9e所示。
[0047]
图7示出了本发明的两个实施方案(示例10和示例11)在多种表面年龄时的动态表面张力测量结果。
[0048]
图8示出了示例10的各种组分在多种表面年龄时的动态表面张力测量结果，如示例12中所述。
[0049]
图9示出了基于支链烷基烷氧基化物的本发明的实施方案(示例13a
‑
13d)在多种表面年龄时的动态表面张力测量结果。
[0050]
图10示出了基于短链含氟表面活性剂的本发明的单部分浓缩物实施方案(示例14a
‑
14d)在多种表面年龄时的动态表面张力测量结果。
[0051]
图11是基于支链烷基烷氧基化物的本发明的单部分浓缩物实施方案(示例15a
‑
15g)在多种表面年龄时的动态表面张力测量结果。
具体实施方式
[0052]
本文中描述了paa基消毒剂组合物，旨在用于复杂的可重复使用的不耐热医疗设备(诸如柔性内窥镜)的高浓度消毒和/或灭菌。所述的组合物通常作为浓缩物生成，然后在使用时稀释至优选的有效浓度。稀释的消毒剂组合物在本文中被称为有效消毒剂溶液。
[0053]
优选地，本发明的有效消毒剂溶液用于自动清洗消毒器，更优选地用于例如柔性内窥镜的再处理的自动清洗消毒器。
[0054]
本发明的有效消毒剂溶液通过稀释消毒剂浓缩物形成。
[0055]
在一个实施方案中，消毒剂浓缩物由两部分组成。第一部分优选地为paa浓缩物，第二部分优选地为包含至少一种表面活性剂的腐蚀抑制剂浓缩物。第一部分(称为a部分)包含paa、过氧化氢和乙酸的平衡溶液，优选地与稳定剂组合和可选与少量强无机酸组合。第二部分(称为b部分)优选地包含至少一种腐蚀抑制剂、至少一种表面活性剂，并且可以可选地包含其他成分，诸如水溶助剂、ph调节剂、指示剂、着色剂、螯合剂等。有效消毒剂溶液是通过混合a部分和b部分并用水稀释以得到所需浓度的paa。
[0056]
优选地，a部分将含有约0.1％w/w至约20％w/w之间的paa之间的平衡溶液。更优选地，a部分将包含约1％w/w至约15％w/w之间的paa。最优选地，a部分将包含约4％w/w至约6％w/w之间的paa。
[0057]
值得注意的是，商业paa平衡溶液(诸如proxitane)会含有稳定剂(通常为专有性
质)。
[0058]
这些商业产品也可能含有少量(通常≤1％)矿物酸(尤其是在寒冷气候下生产)。
[0059]
第二部分(下文称为b部分)包含至少一种表面活性剂和优选地至少一种腐蚀抑制剂和/或至少一种ph调节剂的水溶液。
[0060]
因此，本发明的有效消毒剂溶液通过将a部分溶液和b部分溶液与水混合以生成水基消毒剂有效溶液制备而成。
[0061]
优选地，a部分和b部分的体积比在约1:10至约10:1之间。更优选地，a部分和b部分的体积比在约1:5至约5:1之间。最优选地，a部分和b部分的体积比为约1:1。
[0062]
有效消毒剂溶液优选地包含约0.1％v/v至约10％v/v之间的a部分和约0.1％v/v至约10％v/v之间的b部分。更优选地，有效消毒剂溶液将包含约0.5％v/v至约5％v/v之间的a部分和约0.5％v/v至约5％v/v之间的b部分，用于高浓度消毒，以及约1.0％v/v至约10％v/v之间的a部分和约1.0％v/v至约10％v/v之间的b部分，用于灭菌。
[0063]
当通过最大气泡压力法测量时，在20℃至25℃下，有效消毒剂溶液在250ms的表面年龄时显示小于约50mn/m的动态表面张力，并且在500ms的表面年龄时显示小于约46mn/m的动态表面张力。
[0064]
在优选的实施方案中，当通过最大气泡压力法测量时，在20℃至25℃下，有效消毒剂溶液在250ms的表面年龄时显示小于约42.5mn/m的动态表面张力，并且在500ms的表面年龄时显示小于约41mn/m。
[0065]
在另一个优选的实施方案中，当通过最大气泡压力法测量时，在20℃至25℃下，有效消毒剂溶液在250ms的表面年龄时显示小于约42.5mn/m的动态表面张力，并且在500ms的表面年龄时显示小于约41mn/m的动态表面张力，并且在5000nm的表面年龄时显示小于约40mn/m的动态表面张力。
[0066]
在本发明的另一个实施方案中，消毒剂浓缩物作为单部分消毒剂组合物提供，其包含至少paa、过氧化氢和乙酸和至少一种表面活性剂的平衡溶液，且优选地与稳定剂结合。可选地，单部分消毒剂浓缩物还可包含至少一种腐蚀抑制剂和其他成分，诸如水溶助剂、ph调节剂、指示剂、着色剂、螯合剂等。在使用中，单部分消毒剂浓缩物被稀释，优选地用水。
[0067]
稀释的单部分消毒剂浓缩物是有效消毒剂溶液，当通过最大气泡压力法测量时，在20℃至25℃下，该有效消毒剂溶液在250ms的表面年龄时显示小于约50mn/m的动态表面张力，并且在500ms的表面年龄时显示小于约46mn/m的动态表面张力。
[0068]
在优选的实施方案中，当通过最大气泡压力法测量时，在20℃至25℃下，形成本发明的有效消毒剂溶液的此类稀释的单部分消毒剂浓缩物在250ms的表面年龄时显示小于约42.5mn/m的动态表面张力，并且在500ms的表面年龄时显示小于约41mn/m的动态表面张力。
[0069]
在另一个优选的实施方案中，当通过最大气泡压力法测量时，在20℃至25℃下，形成有效消毒剂溶液的稀释的单部分消毒剂浓缩物在250ms的表面年龄时显示小于约42.5mn/m的动态表面张力，并且在500ms的表面年龄时显示小于约41.0mn/m的动态表面张力，并且在5000nm的表面年龄时显示小于约40.0mn/m的动态表面张力。
[0070]
在不希望受到理论约束的情况下，人们认为，在低表面年龄时，由低表面张力提供的改良的快速润湿允许对aer内的内窥镜进行更快速的消毒，尤其是那些采用动态清洁过
程(如喷雾臂等)的内窥镜。
[0071]
当在相同的paa浓度和温度条件下进行试验时，与现有技术paa基消毒剂溶液相比，由本发明的有效消毒剂溶液的快速润湿所生成的改良的消毒剂性能将更快地实现减少至少6log10的细菌和孢子。
[0072]
可选地，或此外，当在较低的paa浓度下进行试验时，在与现有技术paa基消毒剂溶液相同的时间范围内，本发明的有效消毒剂溶液实现减少至少6log10的细菌和孢子。较低的浓度将提供腐蚀性较小的消毒剂溶液，但具有相同的杀生物性能。
[0073]
很多现有技术描述了含有表面活性剂的单部分和两部分paa基消毒剂，其中，表面活性剂的存在可提高paa基消毒剂的杀生物功效。
[0074]
如前所述，已经提出表面活性剂的存在使得消毒剂更好地润湿表面，从而生成改良的消毒功效。ep0971584描述了可能的改良的润湿性，即降低消毒剂的表面张力使得溶液在疏水表面(诸如石蜡膜)上的接触角减小。然而，'584文献的特征在于溶液的静态表面张力是使用威廉米平板法(参见表1)。'584文献中未报告动态表面张力数据。
[0075]
表1：ep0971584中报告的静态表面张力
[0076][0077]
图3示出了多个paa基消毒剂的现有技术示例与本发明的有效消毒剂溶液的示例性实施方案之间在多种表面年龄时的动态表面张力之间的比较。可以清楚地看出，示例性实施方案均表现出比现有技术示例明显更快地达到低于约42.5mn/m的表面张力，在5000ms时达到低于40mn/m的表面张力。
[0078]
威廉米平板由一块通常面积约为几平方厘米的薄板组成(参见图1)。该平板通常由滤纸、玻璃或铂制成，可将其粗糙化以确保完全湿润。事实上，实验的结果并不取决于所使用的材料，只要材料被液体润湿即可。将平板彻底清洁并通过细金属丝连接到天平上。使用张力计或微量天平测量因润湿而在平板上产生的力，用于使用威廉米等式计算表面张力：
[0079][0080]
其中，l是润湿的周长，并且θ是液相和平板之间的接触角。实际上，很少测量接触角，而是使用文献值，或者假设完全润湿。
[0081]
威廉米平板法存在的一个问题是它代表的是静态的情况。当表面活性剂溶解在水中时，表面活性剂分子将迁移到液体的表面(在空气界面或容器壁)。直到达到一定浓度的表面活性剂(临界胶束浓度(cmc))，所有表面活性剂的分子都会迁移到溶液周围的各个表面。一旦高于cmc，表面活性剂分子(胶束)的聚集体将在本体溶液中形成。
[0082]
表面活性剂分子从本体溶液扩散到表面界面的速率会因表面活性剂类型而异，这将体现在，例如润湿速度上。
[0083]
当通过威廉米平板法(或类似的方法，诸如denoy环)测量时，所测量的溶液是经未搅拌的，将代表静态或平衡表面张力，即当所有可用的表面活性剂分子迁移到界面后获得的表面张力。
[0084]
虽然这种测量对于评估在静态条件下使用的消毒剂是有效的(例如，当内窥镜浸入消毒剂的静态溶液中时)，但现代aer的情况并非如此，其通常通过内窥镜腔连续泵送消毒剂溶液，并使用喷洒臂向内窥镜的外表面喷洒消毒剂。这产生了高度动态的环境，不断混合消毒剂。在这些条件下，通过缓慢扩散的表面活性剂体系，实际表面张力将明显高于使用静态方法(诸如威廉米平板)测量而得的表面张力。
[0085]
动态表面张力测量
[0086]
一种测量动态表面张力的方法是最大气泡压力法。由于存在液体的内部吸引力，液体中的气泡被压缩。所产生的压力(气泡压力)随着气泡半径的减小而升高。气泡压力法就是利用这种比周围环境(水)更高的气泡压力。气流被泵入浸入液体中的毛细管中。在毛细管尖端末端产生的气泡的表面积不断变大。
[0087]
压力上升到最大水平。此时，气泡已达到其最小半径(毛细管半径)并形成半球。此时之后，气泡会迅速增大并很快破裂，被迫离开毛细管，从而允许在毛细管尖端形成新的气泡。正是在此过程中，会形成独特的压力模式(参见图2)，对该模式进行评估以确定表面张力。
[0088]
通过改变气泡形成的速度，可确定在多种表面年龄时的表面张力，在较长的表面年龄时测得的表面张力接近静态条件下测得的值。
[0089]
因此，使用最大气泡压力法可以确定动态条件下的表面张力(例如，在现代aer中遇到的条件)。
[0090]
消毒剂组分
[0091]
过氧乙酸溶液
[0092]
在优选的实施方案中，使用含有paa、过氧化氢、乙酸以及含有约0.1％w/w至约20％w/w之间的paa的水的平衡溶液制备本发明的消毒剂浓缩物。在更优选的实施方案中，paa溶液将优选地包含约1％w/w至15％w/w之间的paa，更优选地约4％w/w至约6％w/w之间的paa。
[0093]
通常，paa溶液将作为平衡溶液提供。这些溶液通过过氧化氢与乙酸反应制备，如等式2所示。
[0094][0095]
反应混合物优选地还包含稳定剂，其通常是螯合剂，用于络合重金属离子以防止它们催化过氧物种的降解。
[0096]
形成paa的反应可以不经催化，在这种情况下，反应可能需要10天至15天才能达到平衡，或者可通过添加少量(约1％w/w)强酸(诸如硫酸)进行催化。在平衡时，最终溶液将由包含反应物和产物的混合物(即含有paa、水、过氧化氢和乙酸的混合物)组成。可以使用已知的方法制备平衡溶液(例如，f.p.greenspan的方法，“过酸的便捷制备”，j.am.chem.soc.1946,68,5,907
‑
907)
[0097]
反应的程度可以通过平衡常数k来定义，它是产物和反应物的摩尔浓度之比，即
[0098][0099]
重新整理此等式得出
[0100][0101]
其中：
[0102]
k是平衡常数
[0103]
[paa]是paa的摩尔浓度
[0104]
[water]是水的摩尔浓度
[0105]
[hp]是过氧化氢的摩尔浓度
[0106]
[acoh]是乙酸的摩尔浓度
[0107]
在室温下，平衡常数的值将约为2.7(例如参见zhao等人，“通过乙酸和过氧化氢制备过氧乙酸：实验与建模”，《过程工程学报》，2008年第35
‑
41期第8(1)卷)。
[0108]
从等式4可以看出，paa的摩尔浓度与过氧化氢和乙酸的摩尔浓度的乘积成正比，并且与溶液中水的摩尔浓度成反比。因此，含有确定的paa浓度的平衡溶液可含有不同浓度的过氧化氢和乙酸，只要它们的摩尔浓度的乘积保持不变。
[0109]
paa组合物还可包含其他成分，诸如稳定剂和无机酸。稳定剂可选自膦酸衍生物，例如氨基三(亚甲基膦酸)、1
‑
羟基亚乙基
‑
1,1
‑
二膦酸、喹啉
‑8‑
醇、2,6
‑
吡啶二羧(二吡啶)酸、天冬氨酸二乙氧基琥珀酸酯、喹啉
‑2‑
羧酸、柠檬酸、异柠檬酸、乌头酸、丙烷
‑
1,2,3
‑
三羧酸及其混合物。无机酸可选自硫酸、硝酸、甲磺酸、三氟甲磺酸及其混合物。
[0110]
在又一个实施方案中，包含本发明的组合物的paa可以通过过氧化氢溶液与酰化剂之间的反应形成，诸如四乙酰乙二胺(taed)、n
‑
乙酰己内酰胺、n
‑
乙酰琥珀酰亚胺、n
‑
乙酰邻苯二甲酰亚胺、n
‑
乙酰马来酰亚胺、五乙酰葡萄糖、八乙酰蔗糖、乙酰水杨酸、四乙酰甘脲及其组合。
[0111]
当稀释使用时，有效消毒剂溶液中的paa的浓度优选地在约0.01％w/v至约1.0％w/v(约100ppm至约10,000ppm)之间，并且更优选地在约0.02％w/v至约0.5％w/v(约200ppm至约5000ppm)之间。
[0112]
正如熟练的从业者会意识到的，其他过酸可以与过氧乙酸结合使用或代替过氧乙酸。这些将包括但不限于过柠檬酸、过乳酸、过甲酸、过丙酸、过己酸、过庚酸、过辛酸、过苯甲酸及其混合物。
[0113]
腐蚀抑制剂(缓蚀剂)
[0114]
优选地，本发明的消毒剂组合物包含腐蚀抑制剂，诸如但不限于苯并三唑、碱金属磷酸盐、碱金属硝酸盐、碱金属亚硝酸盐、2
‑
膦酰基丁烷
‑
1,2,4
‑
三羧酸盐、金属钼酸盐及其组合。
[0115]
腐蚀抑制剂减轻本发明的消毒剂组合物在内窥镜和内窥镜再处理器中引起的腐蚀。优选地，存在于消毒剂浓缩物中的腐蚀抑制剂的量为约0.1％w/v至约2％w/v之间，或存在于稀释的有效消毒剂溶液中的腐蚀抑制剂的量为约500ppm至约5000ppm之间。
[0116]
在一个实施方案中，腐蚀抑制剂包含在两部分消毒剂浓缩物的b部分中。在另一个
实施方案中，腐蚀抑制剂包含在单部分浓缩物的过氧乙酸溶液中。
[0117]
表面活性剂
[0118]
本发明的有效消毒剂溶液中使用的合适的表面活性剂包括离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性离子表面活性剂和两性表面活性剂或其混合物。优选地，表面活性剂或表面活性剂混合物将是低泡沫的，并且也将用作润湿剂。
[0119]
优选地，存在于有效消毒剂溶液中的表面活性剂的量将为约0.005％w/v至0.5％w/v之间。
[0120]
优选地，存在于有效消毒剂溶液中的表面活性剂的量将为约0.01％w/v至0.4％w/v之间。
[0121]
在两部分消毒剂浓缩物中，存在于b部分组合物的表面活性剂的量优选地为约0.05％w/w至约15％w/w之间，更优选地为约0.1％w/w至约10％w/w之间。
[0122]
在单部分消毒剂浓缩物中，存在于单部分消毒剂浓缩物的表面活性剂的量将优选地为约0.05％w/w至约15％w/w之间，更优选地为约0.1％w/w至约10％w/w之间。
[0123]
理想地，表面活性剂还将提供表面的快速润湿。在优选的实施方案中，将选择表面活性剂以提供具有低于40秒的draves润湿时间的有效消毒剂溶液。
[0124]
在优选的实施方案中，将选择表面活性剂，使得当通过最大气泡压力法测量时，有效消毒剂溶液在250ms的表面年龄时具有小于约42.5mn/m的动态表面张力，并且在500ms的表面年龄时具有小于约41mn/m。
[0125]
更优选地，将选择表面活性剂，使得当通过最大气泡压力法测量时，在20℃至25℃下，有效消毒剂溶液在250ms的表面年龄时具有小于约42.5mn/m的动态表面张力，并且在500ms的表面年龄时具有小于约41mn/m的动态表面张力，并且在5000ms的表面年龄时具有小于约40mn/m的动态表面张力。
[0126]
可用于本发明的组合物的合适表面活性剂的示例包括但不限于聚氧化乙烯和聚氧化丙烯的嵌段共聚物、脂肪醇烷氧基化物、长链烷基烷氧基化物、n
‑
烷基吡咯烷酮、支链短链全氟表面活性剂、支链短链聚硅氧烷官能化聚乙二醇及其组合。
[0127]
水溶助剂
[0128]
水溶助剂是一种通过除胶束增溶之外的方式在水溶液中增溶疏水化合物的化合物。通常，水溶助剂由亲水部分和疏水部分(类似于表面活性剂)组成，但疏水部分通常太小而不会导致自发自聚集。
[0129]
水溶助剂可用于本发明的消毒剂组合物中以允许溶解其他不溶性组分，诸如低泡沫非离子表面活性剂。
[0130]
合适的水溶助剂可包括但不限于二甲苯磺酸钾、萘磺酸钾、异丙苯磺酸钾、甲苯基磷酸钾、辛基亚氨基二丙酸钾、二甲苯磺酸钠、萘磺酸钠、异丙苯磺酸钠、甲苯基磷酸钠、辛基亚氨基二丙酸钠、戊基葡糖苷、己基葡糖苷、辛基葡糖苷、异辛基葡糖苷及其混合物。
[0131]
在优选的实施方案中，存在于两部分消毒剂浓缩物的b部分的水溶助剂的量为约0.1％w/w至约15％w/w之间，更优选地为约0.5％w/w至约10％w/w之间。
[0132]
在第二优选的实施方案中，存在于单部分消毒剂浓缩物的平衡过氧乙酸浓缩物的水溶助剂的量为约0.1％w/w至约15％w/w之间，更优选地为约0.5％w/w至约10％w/w之间。
[0133]
ph调节剂
[0134]
本发明的有效消毒剂溶液和消毒剂浓缩物还可包含ph调节剂以控制最终消毒剂组合物的ph。此类ph调节剂可选自碱金属氢氧化物、碱金属碳酸盐和多价酸碱金属盐，例如柠檬酸、硼酸、磷酸、草酸、马来酸和富马酸的碱金属盐。
[0135]
ph调节剂可用于控制消毒剂浓缩物的b部分本身的ph，从而允许使用可能不耐酸或不耐碱的表面活性剂。b部分消毒剂浓缩物的ph优选地在约6.0至约13之间的范围内，更优选地在约7.0至约13之间的范围内。
[0136]
b部分中的ph调节剂可为有效消毒剂溶液提供优选的ph，从而允许存在可能存在于初始a部分(paa)溶液中的酸性物种。本发明的有效消毒剂溶液的ph优选地在约2.0至约8之间的范围内，更优选地在约3.0至约6.0之间的范围内。
[0137]
两部分消毒剂浓缩物
[0138]
在两部分消毒剂浓缩物中，消毒剂浓缩物作为两部分(为清楚起见称为之“a部分”和“b部分”)提供，通常为两种溶液。a部分通常包含paa、过氧化氢和乙酸的平衡水溶液。a部分还可包含少量的其他组分，诸如稳定剂或强酸。稳定剂可选自但不限于氨基三(亚甲基膦酸)、1
‑
羟基亚乙基
‑
1,1
‑
二膦酸、喹啉
‑8‑
醇、2,6
‑
吡啶二羧(二吡啶)酸、天冬氨酸二乙氧基琥珀酸酯、喹啉
‑2‑
羧酸、柠檬酸、异柠檬酸、乌头酸、丙烷
‑
1,2,3
‑
三羧酸及其混合物。
[0139]
强酸可用作形成paa的催化剂。可用于本发明的强酸可选自但不限于硫酸、硝酸、甲磺酸、三氟甲磺酸及其混合物。
[0140]
预期还将使用商业来源的paa平衡溶液。众所周知，商业级的paa会含有稳定剂并且可选地含有强酸。
[0141]
在优选的实施方案中，消毒剂浓缩物的b部分将包含约0.05％w/w至约15％w/w之间的表面活性剂。在更优选的实施方案中，单部分消毒剂浓缩物将包含约0.1％w/w至约10％w/w之间的表面活性剂。在高度优选的实施方案中，消毒剂浓缩物将包含约1％w/w至约9％w/w之间的表面活性剂。
[0142]
消毒剂浓缩物的部分b可包含其他组分，诸如腐蚀抑制剂、ph调节剂、表面活性剂、着色剂和指示剂。b部分还可含有水溶助剂以帮助溶解溶液的各种组分。
[0143]
在优选的实施方案中，将通过将a部分溶液和b部分溶液与水混合以生成水基有效消毒剂溶液来生成本发明的有效消毒剂溶液。优选地，a部分溶液和b部分溶液的体积比将在约1:10至约10:1之间。更优选地，a部分溶液和b部分溶液的体积比将在约1:5至约5:1之间。最优选地，a部分溶液和b部分溶液的体积比将为约1:1。
[0144]
所得的稀释消毒剂溶液或有效消毒剂溶液优选地含有约0.01％w/v至约1.0％w/v(100ppm至10000ppm)之间的paa，更优选地，有效消毒剂溶液的paa为约0.02％w/v至约0.5％w/v(200ppm至5000ppm)之间。
[0145]
本领域技术人员会意识到，消毒剂的活性成分(在这种情况下为paa)的浓度将取决于多种因素的组合，诸如消毒的接触时间、适合于微生物试验的消毒温度以及所需的微生物性能(例如高浓度消毒或灭菌)。
[0146]
其他因素也可能决定paa浓度，诸如材料兼容性。例如，可以通过降低paa的浓度的同时增加接触时间和/或消毒温度来降低有效消毒剂溶液的腐蚀性。类似地，如果要消毒的设备相对耐受消毒剂的腐蚀，则可以使用更高的浓度和/或更高的温度以及更短的消毒接触时间，以实现更快速的消毒。
[0147]
虽然单部分消毒剂浓缩物可以为最终用户提供一定程度的便利，但两部分消毒剂浓缩物提供制造灵活性，因为b部分的组分不需要对过酸等的氧化表现出长期稳定性。
[0148]
单部分消毒剂浓缩物
[0149]
在单部分消毒剂浓缩物中，所有组分优选地作为单一浓缩物供应，然后在使用前优选地用水稀释以得到有效消毒剂溶液。在另一个实施方案中，可以在不稀释的情况下使用单部分消毒剂(即即用型溶液)。所得的有效消毒剂溶液优选地包含约0.01％w/v至约1.0％w/v(100ppm至10,000ppm)之间的paa，更优选地，有效消毒剂溶液的paa为约0.02％w/v至约0.5％w/v(200ppm至5000ppm)之间。
[0150]
本领域技术人员会意识到，消毒剂的活性成分(在这种情况下为paa)的浓度将取决于多种因素的组合，诸如消毒的接触时间、适合于微生物试验的消毒温度以及所需的微生物性能(例如高浓度消毒或灭菌)。
[0151]
其他因素也可能决定paa浓度，诸如材料兼容性。例如，可以通过降低paa的浓度的同时增加接触时间和/或消毒温度来降低有效消毒剂溶液的腐蚀性。类似地，如果要消毒的设备相对耐受消毒剂的腐蚀，则可以使用更高的浓度和/或更高的温度以及更短的消毒接触时间，以实现更快速的消毒。
[0152]
单部分消毒剂浓缩物包含paa、过氧化氢、乙酸。单部分消毒剂浓缩物还包含至少一种表面活性剂，并且可选地，包含腐蚀抑制剂、水溶助剂和/或ph缓冲剂，以及稳定剂。
[0153]
在优选的实施方案中，单部分消毒剂浓缩物将含有约0.1％w/w至20％w/w之间的过氧乙酸。
[0154]
在更优选的实施方案中，单部分消毒剂浓缩物将含有约1％w/w至15％w/w之间的过氧乙酸。
[0155]
在高度优选的实施方案中，单部分消毒剂浓缩物将含有约4％w/w至6％w/w之间的过氧乙酸。
[0156]
稳定剂可选自但不限于氨基三(亚甲基膦酸)、1
‑
羟基亚乙基
‑
1,1
‑
二膦酸、喹啉
‑8‑
醇、2,6
‑
吡啶二羧(二吡啶)酸、天冬氨酸二乙氧基琥珀酸酯、喹啉
‑2‑
羧酸、柠檬酸、异柠檬酸、乌头酸、丙烷
‑
1,2,3
‑
三羧酸。
[0157]
通常，存在于单部分消毒剂浓缩物的稳定剂的浓度将为约0.1％w/w至约1％w/w之间。
[0158]
可选地，单部分消毒剂浓缩物可以含有选自但不限于硫酸、硝酸、甲磺酸、三氟甲磺酸及其混合物的强酸。本领域技术人员会意识到，在paa溶液的形成过程中，可以添加强酸作为催化剂。
[0159]
通常，存在于单部分消毒剂浓缩物的酸的浓度将为约0.1％w/w至约1％w/w之间。
[0160]
可通过混合过氧化氢、乙酸、水、稳定剂、至少一种表面活性剂以及可选的腐蚀抑制剂、水溶助剂和/或ph缓冲剂来生成单部分消毒剂浓缩物。
[0161]
生成paa的反应可以是非催化的，因此paa将在几天内形成，或者通过添加选自但不限于硫酸、硝酸、甲磺酸、三氟甲磺酸及其混合物的强酸进行催化。
[0162]
通常，存在于单部分消毒剂浓缩物的酸的浓度将为约0.1％w/w至约1％w/w之间。
[0163]
在第二实施方案中，可以通过将至少一种表面活性剂以及可选的腐蚀抑制剂、水溶助剂和/或ph缓冲剂添加到预先形成的paa溶液中来生成单部分消毒剂浓缩物。可以商业
采购此类预先形成的溶液。众所周知，商业级的paa会含有稳定剂并且可选地含有强酸。
[0164]
在优选的实施方案中，单部分消毒剂浓缩物将包含约0.05％w/w至约15％w/w之间的表面活性剂。在更优选的实施方案中，单部分消毒剂浓缩物将包含约0.1％w/w至约10％w/w之间的表面活性剂。在高度优选的实施方案中，消毒剂浓缩物将包含约1％w/w至约9％w/w之间的表面活性剂。
[0165]
对于本领域技术人员来说，显而易见的是，单部分消毒剂浓缩物中的所有组分对于过氧物种的氧化应该是稳定的。
[0166]
有效消毒剂溶液
[0167]
有效消毒剂溶液在本文中被定义为通过稀释消毒剂浓缩物而形成的消毒剂，是用于消毒可重复使用的不耐热医疗设备(诸如柔性内窥镜等)的消毒剂溶液。
[0168]
如果是单部分消毒剂浓缩物，则有效消毒剂溶液将通过稀释单部分消毒剂浓缩物生成。
[0169]
如果是两部分消毒剂浓缩物，则有效消毒剂溶液将通过稀释两部分(a部分和b部分)的混合物形成。通常，有效消毒剂溶液将通过将a部分和b部分添加到所需体积的水中来形成，以避免因混合未稀释的浓缩物而导致的任何不良反应。
[0170]
在优选的实施方案中，将通过将a部分溶液和b部分溶液与水混合以生成水基有效消毒剂溶液来生成本发明的有效消毒剂溶液。优选地，a部分溶液和b部分溶液的体积比将在约1:10至约10:1之间。更优选地，a部分溶液和b部分溶液的体积比将在约1:5至约5:1之间。最优选地，a部分溶液和b部分溶液的体积比将为约1:1。
[0171]
有效消毒剂溶液中的paa的浓度优选地为0.01％w/v至约1.0％w/v(100ppm至10,000ppm)之间的paa，更优选地有效消毒剂溶液的paa为约0.02％w/v至约0.5％w/v(200ppm至5000ppm)之间。
[0172]
众所周知，与高浓度消毒相比，通常会使用浓度更高的消毒剂进行消毒。
[0173]
当用作高浓度消毒时，有效消毒剂溶液中的paa的浓度优选地为0.01％w/v至约0.5％w/v(100ppm至5000ppm)之间的paa，更优选地，有效消毒剂溶液的paa为约0.02％w/v至约0.25％w/v(200ppm至2500ppm)之间。
[0174]
当用作灭菌剂时，有效消毒剂溶液中的paa的浓度优选地为约0.02％w/v至约1.0％w/v(200ppm至10,000ppm)之间的paa，更优选地，有效消毒剂溶液的paa为约0.04％w/v至约0.5％w/v(400ppm至5000ppm)之间。
[0175]
本领域技术人员会意识到，paa的最低浓度将根据国家法规通过微生物试验确定，也将通过消毒和/或灭菌的温度以及消毒和/或灭菌的接触时间确定。
[0176]
例如，在30℃下接触时间为5分钟以进行高浓度消毒时，两部分消毒剂rapicide pa(美国明尼苏达州明尼阿波利斯市medivators inc)的paa的最低建议浓度为850ppm，并且在40℃下接触时间为10分钟以进行灭菌时，paa的最低建议浓度为1700ppm。将通过将rapicide a溶液和b溶液稀释到1.7％v/v至1.9％v/v之间(用于高浓度消毒)，以及3.4％v/v至3.8％v/v之间(用于灭菌)来实现这些浓度。在这种情况下，将使用同等体积的a部分溶液和b部分溶液。
[0177]
有效消毒剂溶液还将包含约0.05％w/v至约0.5％w/v之间的至少一种表面活性剂。
[0178]
本发明的有效消毒剂溶液中使用的合适的表面活性剂包括离子表面活性剂、非离子表面活性剂、两性离子表面活性剂和两性表面活性剂或其混合物。优选地，表面活性剂或表面活性剂混合物将是低泡沫的，并且也将用作润湿剂。
[0179]
可用于本发明的组合物的合适表面活性剂的示例包括但不限于聚氧化乙烯和聚氧化丙烯的嵌段共聚物、脂肪醇烷氧基化物、长链烷基烷氧基化物、n
‑
烷基吡咯烷酮、支链短链全氟表面活性剂、支链短链聚硅氧烷官能化聚乙二醇及其组合。
[0180]
它还可选地包含约0.01至约0.1％之间的至少一种腐蚀抑制剂和最高0.2％的水溶助剂。
[0181]
合适的腐蚀抑制剂可包括但不限于苯并三唑、碱金属磷酸盐、碱金属硝酸盐、碱金属亚硝酸盐、2
‑
膦酰基丁烷
‑
1,2,4
‑
三羧酸盐、金属钼酸盐及其组合。
[0182]
合适的水溶助剂可包括但不限于二甲苯磺酸钾、萘磺酸钾、异丙苯磺酸钾、甲苯基磷酸钾、辛基亚氨基二丙酸钾、二甲苯磺酸钠、萘磺酸钠、异丙苯磺酸钠、甲苯基磷酸钠、辛基亚氨基二丙酸钠、戊基葡糖苷、己基葡糖苷、辛基葡糖苷、异辛基葡糖苷及其混合物。
[0183]
有效消毒剂溶液中的其他可选组分可包括ph调节剂、指示剂、着色剂和香料。
[0184]
所使用的方法
[0185]
示例1：过氧化氢和paa的测定
[0186]
使用梅特勒托利多t70自动滴定仪，采用两阶段氧化还原滴定法测定paa溶液中的过氧化氢和paa含量。自动滴定仪配备有两个滴定管和驱动装置、一个铂环氧化还原传感器以及用于分配辅助溶液的蠕动泵。一个滴定管装有0.02m的高锰酸钾溶液，第二个滴定管装有0.1m的硫代硫酸钠溶液。两种滴定剂在使用前均已标准化。
[0187]
将已知重量的样品与20ml 0.5m硫酸溶液一起放入滴定烧杯中。将烧杯放在自动滴定仪上，通过高锰酸钾溶液滴定确定过氧化氢。确定终点后，通过蠕动泵(在t70自动滴定仪的控制下)添加10ml 10％的碘化钾溶液，然后使用硫代硫酸钠溶液滴定释放的碘。然后，将终点后添加的过量高锰酸钾考虑在内，通过自动滴定仪计算过氧化氢和paa的浓度。
[0188]
示例2：乙酸的测定
[0189]
使用梅特勒托利多t70自动滴定仪并采用酸碱滴定法测定paa溶液中的乙酸含量，该自动滴定仪配有装有0.1m氢氧化钠溶液的单个滴定管和ph传感器。
[0190]
将已知重量的paa溶液放入滴定烧杯中，并添加约30ml di水。然后将烧杯放在自动滴定仪上，用0.1m氢氧化钠溶液滴定样品。
[0191]
示例3：动态表面张力的测量
[0192]
使用kr
ü
ss bp50气泡张力计(德国汉堡kr
ü
ss gmbh)测定各种消毒剂溶液在多种表面年龄(通常为14ms至5000ms)时的动态表面张力。对于执行的每组测量，将新的毛细管尖端安装到bp50上，每次更换毛细管尖端时，使用hplc水重新校准该仪器。
[0193]
bp50的数据由kr
ü
ss提供的软件包laboratory desktop版本3.2.2.3064获取。
[0194]
通过特定年龄两侧的数据点的插值计算在特定表面年龄时的表面张力。例如，可以根据表面年龄为440ms和555ms时的29.1mn/m和28.0mn/m的表面张力值计算出在500ms时的表面张力，方法是假设这两个点之间是线性关系，并确定这两个点之间的直线的斜率和截距。在上面的示例中，在500ms时的表面张力可以计算为28.5mn/m。
[0195]
现有技术示例
[0196]
图3示出了多个paa基消毒剂的现有技术示例与本发明的有效消毒剂溶液的示例性实施方案之间在多种表面年龄时的动态表面张力之间的比较。可以清楚地看出，示例性实施方案均表现出比现有技术示例明显更快地达到低于约42.5mn/m的表面张力，在5000ms时达到低于40mn/m的表面张力。
[0197]
示例4至示例6代表拟用于自动内窥镜再处理器的基于paa的商用高浓度消毒剂
[0198]
示例4
[0199]
通过移液管将1.9ml的proxy p(5％w/w paa溶液，由澳大利亚新南威尔士州托马戈whiteley corporation提供)移到含有约80ml自来水的100ml容量瓶中。然后，通过移液管添加1.9ml的proxy a(腐蚀抑制剂浓缩物)，并用额外的自来水将溶液补足至刻度，以形成有效消毒剂溶液。
[0200]
然后，按照示例3中概述的程序，测量所得的有效消毒剂溶液在多种表面年龄(14ms至5000ms)时的表面张力。从图4和表2可以看出，消毒剂的表面张力基本上没有降低(纯水的表面张力为72mn/m，表面张力随表面年龄无明显变化。
[0201]
表2：
[0202][0203][0204]
实施例5
[0205]
通过移液管将1.9ml的soluscope p(5％w/w paa溶液，由法国soluscope sas提供)移到含有约80ml自来水的100ml容量瓶中。然后，通过移液管添加1.9ml的soluscope a(腐蚀抑制剂浓缩物)，并用额外的自来水将溶液补足至刻度。
[0206]
然后，如示例3中所述，测量所得的有效消毒剂溶液在多种表面年龄(14ms至5000ms)时的表面张力。从图4和表3中可以看出，与水的表面张力(即72mn/m)相比，消毒剂的表面张力也基本上没有降低。
[0207]
表3
[0208]
表面年龄(ms)动态表面张力(mn/m)25070.150070.1500069.9
[0209]
示例6
[0210]
通过移液管将1.9ml的a部分rapicide pa(5％w/w paa溶液，由美国明尼苏达州明尼阿波利斯市medivators inc提供)移到含有约80ml自来水的100ml容量瓶中。然后，通过移液管添加1.9ml的b部分rapicide pa(腐蚀抑制剂浓缩物)，并用额外的自来水将溶液补足至刻度。
[0211]
测量所得的有效消毒剂溶液在14ms至5000ms的范围内的动态表面张力。从图4和
表4中可以看出，表面张力最初迅速下降到52mn/m左右，即使在较长的表面年龄(即＞5000ms)下，表面张力仍保持在50mn/m以上。
[0212]
表4
[0213]
表面年龄(ms)动态表面张力(mn/m)25053.350052.5500051.0
[0214]
示例7
[0215]
在本示例中，制备了wo2016100818中描述的单部分消毒剂浓缩物。将560.02g的50％过氧化氢溶液添加到250ml的hplc级水(sigma
‑
aldrich)中，然后添加160.00g的冰乙酸、10.00g的dequest 2010(澳大利亚维多利亚州马尔格雷夫imcd)和20g的普朗尼克10r5(澳大利亚新南威尔士州城堡山西格玛奥德里奇)。然后，将混合物静置至少2周以形成paa。
[0216]
2周之后，使用示例1的方法测定过氧化氢和paa含量，并使用示例2的方法测定乙酸。所得的消毒剂浓缩物的组合物如表5所示。
[0217]
表5
[0218]
成分浓度(％w/w)过氧化氢24.20paa7.10乙酸10.93普朗尼克10r52.00dequest 20101.00水平衡
[0219]
然后，通过移液管将2ml该制剂移到100ml容量瓶中，并用自来水补足至刻度。然后，按照示例3的方法测量所得的有效消毒剂溶液的动态表面张力。
[0220]
表6
[0221]
表面年龄(ms)动态表面张力(mn/m)25055.350054.4500052.6
[0222]
从图4和表6中可以看出，尽管表面张力最初相对较快速地下降至500ms的表面年龄时的54.4的值，但表面张力有效地保持稳定，在500和5000ms之间的表面张力仅略有不同。
[0223]
示例8
[0224]
以下示例代表取自美国专利6168808的现有技术示例。根据表7制备了四种制剂。
[0225]
表7
[0226] proxitane(g)genapol ep2564(g)ammonyx lo(g)示例8a99.40.250.30示例8b99.560.250.20
示例8c99.660.250.10示例8d99.75
‑
0.25
[0227]
所用的paa溶液是由solvay interox pty ltd(澳大利亚新南威尔士州班克斯马杜)提供的平衡溶液。该paa溶液含有5％paa、27％过氧化氢和7.5％乙酸。
[0228]
在这些示例中，使用了genapol ep2564(澳大利亚维多利亚州拉拉市科莱恩有限公司)。这种表面活性剂以前的商品名为genapol 2908d。ammonyx lo是由澳大利亚维多利亚州东墨尔本ixom operations pty ltd提供的二甲基椰油胺氧化物。
[0229]
通过移液管将每种溶液(2ml)移到100ml容量瓶中，并用自来水稀释至刻度。
[0230]
按照示例3的方法评估每种稀释的溶液的动态表面张力。这些示例的动态表面张力图如图5所示，表8示出在250ms、500ms和5000ms时的表面张力。可以看出，在前500ms内，每种制剂的表面张力下降缓慢。到5000ms，每种制剂的表面张力仍然在45mn/m以上。
[0231]
表8
[0232][0233]
示例9
[0234]
以下示例取自ep0971584。由于
‘
584文献中给出的每个示例都是由具有不同成分的paa溶液制备的，因此各种paa溶液的制备如下所示。
[0235]
paa样品的制备
[0236]
通过混合去离子水、50％过氧化氢溶液和冰乙酸制备一系列paa溶液。
[0237]
将1
‑
羟基亚乙基
‑
1,1
‑
二膦酸(hedp)添加到每种制剂中以作为稳定剂(数量见表9)。
[0238]
表9
[0239]
样品水50％过氧化氢乙酸hedptg
‑
35
‑
31a211.0203.17104.255.07tg
‑
35
‑
31b287.08178.0444.905.02tg
‑
35
‑
31c262.07211.8734.884.99tg
‑
35
‑
31d262.03211.0751.335.02tg
‑
35
‑
31e270.86165.3573.455.00
[0240]
将溶液在室温下静置2周至3周，以使体系达到平衡。然后，使用示例1中给出的方法分析每个样品的paa和过氧化氢。使用示例2中描述的方法测定样品的乙酸含量。
[0241]
每个paa样品的组合物如表10所示。
[0242]
表10
[0243][0244]
然后使用paa溶液再现ep0971584的表a中所示的组合物1
‑
5(见表11)。
[0245]
表11
[0246][0247]
注释：
[0248]
genapol ep2564，现在由澳大利亚维多利亚州拉拉市科莱恩(澳大利亚)有限公司供应以前称为genapol 2908d。
[0249]
genapol ep2584，现在由澳大利亚维多利亚州拉拉市科莱恩(澳大利亚)有限公司供应以前称为genapol 2909。
[0250]
根据ep0971584，使用自来水将1.25ml的样品9a稀释至100ml以得到1:80稀释的有效消毒剂溶液。
[0251]
类似地，根据ep0971584，使用自来水将2.5ml的样品9b至9e稀释至100ml以得到1:40稀释的有效消毒剂溶液。
[0252]
然后，如示例3中所述，测量所得的稀释溶液的动态表面张力。
[0253]
从图6和表12中可以看出，虽然各种有效消毒剂溶液9a至9e的表面张力确实达到了低值(＜45mn/m)，但只有在延长表面年龄时间(＞15000ms)时才能实现这一点。
[0254]
表12
[0255][0256]
值得注意且有趣的是，使用最大气泡压力法测得的观察到的表面张力明显高于ep0971584中报告的通过静态法(威廉米平板法)测得的相同制剂的表面张力，如表1所示。
[0257]
创造性的示例
[0258]
以下示例代表本发明的非限制性实施方案。这些示例是两部分消毒剂的代表，旨在与paa溶液混合以形成实际的消毒剂。
[0259]
示例10
[0260]
制备100ml表13所示的组合物
[0261]
曲拉通h66(甲酚磷酸钾溶液)是从陶氏化学公司所获得。普朗尼克pe6400(聚氧化乙烯和聚氧化丙烯的三嵌段共聚物)是从巴斯夫所获得。makon nf12是一种来源于stepan company(美国伊利诺伊州诺斯菲尔德)的低泡沫c10
‑
c12醇烷氧基化物，surfadone lp100是一种低泡沫、非离子型快速润湿剂，包含无临界胶束浓度的n
‑
辛基
‑2‑
吡咯烷酮，来源于亚什兰全球控股公司(美国肯塔基州卡温顿)。该制剂的ph为11.93
[0262]
表13
[0263][0264][0265]
通过移液管将2ml示例10的制剂移到含有约80ml自来水的100ml容量瓶中。向其中添加2ml a部分rapicide pa(5％w/w的paa溶液)，该溶液从澳大利亚坎特尔(澳大利亚维多利亚州希瑟顿)所获得。然后，使用额外的自来水将所得的溶液补足至刻度，以生成有效消毒剂溶液。稀释的溶液的ph为4.04。
[0266]
有效消毒剂溶液含有0.025％的腐蚀抑制剂(苯并三唑和钼酸钠、0.14％的表面活
性剂(普朗尼克pe6400、makon nf12和surfadone lp100)、0.05％的水溶助剂(曲拉通h66)，以及2％的proxitane(即0.1％paa)。
[0267]
然后，如示例3中所述，测量有效消毒剂溶液的动态表面张力。图7示出了以mn/m为单位的表面张力与表面年龄(以毫秒为单位)的关系图，表14示出了在选定表面年龄时的表面张力。
[0268]
表14
[0269]
表面年龄(ms)动态表面张力(mn/m)25039.550038.5500035.9
[0270]
示例11
[0271]
以下示例展示了支链短链非离子表面活性剂(通常称为“超级分散剂”)的使用。由于硅基疏水部分的不耐酸性，因此将浓缩物配制成ph中性溶液。
[0272]
制备100ml以下制剂
[0273]
表15
[0274][0275][0276]
fc
‑
41是低泡沫异辛基葡糖苷，从澳大利亚维多利亚州阿伯茨福德英特化学有限公司所获得。从澳大利亚维多利亚肯辛顿ortho chemicals所获得的orthowet h
‑
408是3
‑
(聚氧乙烯)丙基七甲基三硅氧烷的溶液。这种表面活性剂是一类硅基表面活性剂的示例，被称为超级分散剂，因为它们能够实现快速润湿和水溶液的低表面张力。acticide b20是乙二醇基苯并异噻唑啉酮保存剂溶液，取自澳大利亚新南威尔士州韦瑟里尔公园thor specialties pty limited。
[0277]
纯溶液的ph设置为7.32，以防止储存orthowet h
‑
408时发生水解。
[0278]
通过移液管将2ml表15中所示的制剂移到含有约80ml自来水的100ml容量瓶中。向其中添加2ml的proxitane(5％w/w paa溶液)。然后，使用额外的自来水将所得的溶液补足至刻度，以生成有效消毒剂溶液。稀释的溶液的ph为2.98。
[0279]
类似地，使用0.5％、1.0％和1.5％的表15的制剂制备了工作消毒剂溶液，分别含
有0.5％、1.0％和1.5％的proxitane。各功能成分(腐蚀抑制剂、表面活性剂、水溶助剂和paa)的浓度见如表16所示。
[0280]
表16
[0281][0282]
然后，如示例3中所述，测量有效消毒剂溶液的动态表面张力。图7示出了2％溶液的表面张力(以mn/m为单位)与表面年龄(以毫秒为单位)的关系图，表17示出了每个浓度在选定表面年龄时的表面张力。
[0283]
表17
[0284][0285]
然后，使用如示例3中所述的kr
ü
ss bp50气泡张力计测量有效消毒剂溶液的动态表面张力。图7示出了2％溶液的表面张力(以mn/m为单位)与表面年龄(以毫秒为单位)的关系图，表16示出了每个浓度在选定表面年龄时的表面张力。
[0286]
示例12
[0287]
在本示例中，检查了示例10的各种组分的效果。
[0288]
制备了包含907.77g去离子水、46.22g无水磷酸氢二钾、30.98g 48％w/w氢氧化钾溶液和10.36g苯并三唑的基液。
[0289]
然后，使用该基液制备根据表18的各种制剂。在可能的情况下，还制备了仅含有选自曲拉通h66、普朗尼克pe6400、surfadone lp100和makon nf12中的一种额外组分的制剂。
[0290]
对于surfadone lp100和makon nf12，这些表面活性剂不溶于基础制剂，因此使用水溶助剂、曲拉通h66进行溶解(见制剂12
‑
d和制剂12
‑
f)。
[0291]
表18
[0292][0293]
如示例10中所述，从这些溶液中的每一种制备含有2％v/v的各种制剂以及2％v/v的a部分rapicide pa的稀释溶液。根据示例3，测量每种有效消毒剂溶液在多种表面年龄时的表面张力。
[0294]
从图8和表19中可以看出，将曲拉通h66添加到基液中对动态表面张力的影响非常小。
[0295]
添加普朗尼克h66(见制剂12
‑
c)确实在500ms的表面年龄时使表面张力迅速下降至45.4mn/m，但随后基本上保持该值，在5000ms时产生43.9mn/m的表面张力。
[0296]
添加surfadone lp100似乎与这些各种制剂协同作用，导致表面张力迅速下降至大大低于例如单独使用普朗尼克pe6400时的值。例如，将surfadone lp100添加到12
‑
c制剂中可将在250ms的表面年龄时的表面张力从46mn/m降低到38mn/m。
[0297]
表19
[0298][0299]
示例13
[0300]
在这些示例中，快速润湿表面活性剂ecosurf lfe
‑
635(支链醇烷氧基化物，陶氏化学有限公司)用于提供快速润湿，曲拉通h66用作水溶助剂。
[0301]
如表20所示，制备不同浓度的ecosurf lfe
‑
635(范围为2.5％w/v至5％w/v)
[0302]
表20
[0303][0304]
然后，通过移液管将2ml的制剂移到含有约80ml自来水的100ml容量瓶中。然后，添加2ml的proxitane，并使用额外的自来水将溶液补足至刻度，以形成有效消毒剂溶液。
[0305]
表21示出了有效消毒剂溶液的功能组分。
[0306]
表21
[0307] 13
‑
a13
‑
b13
‑
c13
‑
d腐蚀抑制剂含量(％w/v)0.0220.0220.0220.022表面活性剂(％w/v)0.050.060.080.1水溶助剂(％w/v)0.10.10.10.1paa(％w/v)0.10.10.10.1
[0308]
然后，如示例3中所述，测量有效消毒剂溶液的动态表面张力。
[0309]
图9示出了以mn/m为单位的表面张力与表面年龄(以毫秒为单位)的关系图，表22示出了在选定表面年龄时的表面张力。可以看出，这些制剂的表面张力可在非常短的表面年龄内迅速降低。
[0310]
表22
[0311][0312]
单部分消毒剂
[0313]
本发明的以下实施方案展示了单部分制剂，即包含基于5％paa溶液的单一溶液的制剂。所使用的paa溶液是proxitane。
[0314]
示例14
[0315]
以下单部分消毒剂的示例基于使用bayhibit am作为腐蚀抑制剂，并使用普朗尼克pe6400作为增溶表面活性剂。支链短链阴离子全氟表面活性剂(tivida fl2200，澳大利亚维多利亚州贝斯沃特默克有限公司)用作快速润湿剂。制备了如表23中所示的一系列制剂。观察到每种制剂均为水白色，没有明显的混浊
[0316]
表23
[0317][0318]
通过移液管将2ml的每种制剂移液到含有约80ml自来水的100ml容量瓶中。然后，使用额外的自来水将溶液补足至刻度，以形成有效消毒剂溶液。有效溶液的大致功能组合物如表24所示
[0319]
表24
[0320][0321][0322]
然后，如示例3中所述，测量有效消毒剂溶液的动态表面张力。
[0323]
图10示出了以mn/m为单位的表面张力与表面年龄(以毫秒为单位)的关系图，表25示出了在选定表面年龄时的表面张力。可以看出，这些制剂的表面张力可在非常短的表面年龄内迅速降低。
[0324]
表25
[0325][0326]
示例15
[0327]
以下单部分消毒剂浓缩物的示例基于使用bayhibit am作为腐蚀抑制剂，并且使用ecosurf lfe
‑
635作为快速润湿表面活性剂。
[0328]
使用曲拉通h66或普朗尼克pe6400作为增溶剂制备如表26中所示的制剂。
[0329]
表26
[0330][0331]
通过移液管将2ml的每种制剂移液到含有约80ml自来水的100ml容量瓶中。然后，使用额外的自来水将溶液补足至刻度，以形成有效消毒剂溶液。有效溶液的大致功能组合物如表27所示。
[0332]
表27
[0333] 15
‑
a15
‑
b15
‑
c15
‑
d15
‑
e15
‑
f15
‑
g腐蚀抑制剂0.0180.0180.0000.0000.0190.0180.018表面活性剂0.0550.0900.0950.1130.1300.1380.147水溶助剂0.0920.0890.0000.0000.0000.0000.000paa0.0920.0900.0950.0940.0930.0920.092
[0334]
然后，如示例3中所述，测量有效消毒剂溶液的动态表面张力。
[0335]
图11示出了以mn/m为单位的表面张力与表面年龄(以毫秒为单位)的关系图，表28示出了在选定表面年龄时的表面张力。同样，这些制剂的表面张力可在非常短的表面年龄内迅速降低。
[0336]
表28
[0337][0338]
此处值得注意的是，虽然仅包含proxitane和普朗尼克pe6400(示例15c)的制剂的表面张力最初快速下降，但从500ms时的43.7mn/m的值到5000ms时的42.4mn/m的值，仅略微下降。添加支链烷基烷氧基化物ecosurf lfe
‑
635显示在降低表面张力方面得到明显改善，尤其是当其以大于1.85％w/w的浓度存在于制剂浓缩物中时。从表28中可以看出，含有大于1.85％w/w ecosurf ffe
‑
635的制剂在表面年龄超过250ms时均产生小于40mn/m的表面张
力。
[0339]
示例17：微生物功效
[0340]
以下有效消毒剂溶液制备如下：
[0341]
受试消毒剂1
[0342]
通过移液管将2ml示例10的制剂以及2ml 5％paa溶液(a部分rapicide pa)一起移到含有约80ml人造硬水(340mg/l caco3)的100ml容量瓶中。使用额外的硬水将溶液补足至刻度。然后，滴定所得到的有效消毒剂溶液以确定其paa含量，然后用硬水进一步稀释以得到最终paa含量为857ppm paa以及过氧化氢含量为3901ppm。
[0343]
受试消毒剂2(对照制剂)
[0344]
通过移液管将2ml的b部分rapicide pa以及2ml 5％paa溶液(a部分rapicide pa)一起移到含有约80ml人造硬水(340mg/l caco3)的100ml容量瓶中。使用额外的硬水将溶液补足至刻度。然后，滴定所得到的有效消毒剂溶液以确定其paa含量，然后用硬水进一步稀释以得到最终paa含量为857ppm paa以及过氧化氢含量为3929ppm。
[0345]
然后，在时间杀伤研究中，使用含有1.8
×
108cfu/ml的枯草芽孢杆菌孢子悬浮液(atcc19659)，并添加5％马血清作为有机土壤以评估两种工作消毒剂溶液的杀孢功效
[0346]
在40℃下使用多种接触时间(5秒、60秒、120秒、180秒和240秒，每个时间点重复5次)进行该试验。经过必要的接触时间之后，消毒剂被中和，计数存活的孢子。
[0347]
从表29中可以看出，使用示例10的制剂制备的试验溶液1显示降低了6log10
[0348]
表29
[0349][0350]
示例16：微生物功效：孢子载体试验
[0351]
在本试验中，在两种浓度下，基于aoac杀孢活性试验对每种受试物质使用4种载体进行筛选载体试验。
[0352]
受试消毒剂1
[0353]
通过移液管将2ml示例10的制剂以及2ml 5％paa溶液(a部分rapicide pa)一起移到含有约80ml人造硬水(340mg/l caco3)的100ml容量瓶中。使用额外的硬水将溶液补足至刻度。然后，滴定所得到的有效消毒剂溶液以确定其paa含量，然后用硬水进一步稀释以得到最终paa含量为856ppm paa以及过氧化氢(hp)含量为3840ppm。
[0354]
然后，在脏污条件下(5％马血清)，使用有效消毒剂溶液在40℃下并且在多种时间
点(60秒、120秒、180秒和240秒)下对培养了枯草芽孢杆菌孢子的四个瓷制小管进行处理。使用10ml的t6中和剂中和消毒剂，并对样品进行培养，以评估有生长/无生长，从而确定任何残留的活孢子。
[0355]
受试消毒剂2(对照)
[0356]
通过移液管将2ml的b部分rapicide pa以及2ml 5％paa溶液(a部分rapicide pa)一起移到含有约80ml人造硬水(340mg/l caco3)的100ml容量瓶中。使用额外的硬水将溶液补足至刻度。然后，滴定所得到的有效消毒剂溶液以确定其paa含量，然后用硬水进一步稀释以得到最终paa含量为868ppm paa以及过氧化氢含量为4000ppm。
[0357]
然后，在脏污条件下(5％马血清)，使用消毒剂溶液在40℃下并且在多种时间点(60秒、120秒、180秒和240秒)下对接种了枯草芽孢杆菌孢子的四个瓷制小管进行处理。使用10ml的t6中和剂中和消毒剂，并对样品进行培养，以评估有生长/无生长，从而确定任何残留的活孢子。
[0358]
培养之后，得到以下结果。从表30可以看出，虽然受试物质(示例10)在所有时间点均未显示出生长，但对照样品(示例6，rapicide pa)在60秒和120秒时确实显示出存活者。需要注意的是，此paa浓度为用于rapicide pa的高浓度消毒的指示浓度，而温度为用于rapicide pa的灭菌(尽管灭菌时间通常为10分钟)的规定温度。
[0359]
表30
[0360][0361]
示例17：微生物功效：孢子载体试验(更高的paa浓度)。
[0362]
在本试验中，在两种浓度下，基于aoac杀孢活性试验对每种受试物质再次使用4种载体进行筛选载体试验。
[0363]
受试消毒剂1
[0364]
通过移液管将2ml示例10的制剂以及2ml 5％paa溶液(a部分rapicide pa)一起移到含有约80ml人造硬水(340mg/l caco3)的100ml容量瓶中。使用额外的硬水将溶液补足至刻度。然后，滴定所得到的有效消毒剂溶液以确定其paa含量，然后用硬水进一步稀释以得到最终paa含量为1700ppm paa以及过氧化氢含量为7821ppm。
[0365]
然后，在脏污条件下(5％马血清)，使用有效消毒剂溶液在40℃下并且在多种时间点(60秒、120秒、180秒和240秒)下对培养了枯草芽孢杆菌孢子的四个瓷制小管进行处理。使用10ml的t6中和剂中和消毒剂，并对样品进行培养，以评估有生长/无生长，从而确定任何残留的活孢子。
[0366]
受试消毒剂2(对照)
[0367]
通过移液管将2ml的b部分rapicide pa以及2ml 5％paa溶液(a部分rapicide pa)一起移到含有约80ml人造硬水(340mg/l caco3)的100ml容量瓶中。使用额外的硬水将溶液补足至刻度。然后，滴定所得到的有效消毒剂溶液以确定其paa含量，然后用硬水进一步稀释以得到最终paa含量为1706ppm paa以及过氧化氢含量为8019ppm。
[0368]
然后，在脏污条件下(5％马血清)，使用有效消毒剂溶液在40℃下并且在多种时间点(60秒、120秒、180秒和240秒)下对培养了枯草芽孢杆菌孢子的四个瓷制小管进行处理。中和消毒剂，并对样品进行培养，以评估有生长/无生长，从而确定任何残留的活孢子。
[0369]
培养之后，得到以下结果。从表31可以看出，虽然受试物质(示例10)在所有时间点均未显示出生长，但对照样品(示例6，rapicide pa)在60秒时确实显示出存活者。
[0370]
表31
[0371]