具有功能监测系统的体外血液处理装置的制作方法

1.本发明涉及根据权利要求1所述的具有功能监测系统的体外血液处理装置、根据权利要求13所述的用于监测体外血液处理装置的功能状态的方法、根据权利要求16和17所述的用于执行所述方法的计算机系统和计算机可读存储介质。


背景技术：

2.体外血液处理是患者的许多疾病的治疗方法，例如，用于肾病和肝病的血液透析或血液滤过以及治疗严重急性肺疾病(急性呼吸窘迫综合征，ards)和心脏病(心肌梗死、严重心律失常)的体外膜肺氧合(ecmo)。作为肾脏替代疗法的一部分，血液透析包括对患者血液中通过健康人肾脏排出的血液成分进行体外净化。在血液透析过程中，这些所谓的“尿”血液成分通过半透膜从血液扩散到透析液中。相反地，在血液过滤期间，物质通过半透滤过膜以对流方式运输，其中膜上的压力梯度是运输所述物质的驱动力。血液透析过滤结合了这两种原理，即通过扩散将较小的分子从血液中去除，通过对流将较大的物质从血液中去除，因此通常会增加尿液物质的总清除率。体外膜肺氧合治疗是严重肺部疾病的标准疗法的一部分，用于稳定ards患者的循环和/或呼吸功能以及危及生命的低氧血症。在ecmo装置中，血液通过使用膜式氧合器的泵进行灌注。膜式氧合器包含半透膜，通过该半透膜进行气体交换，患者的血液在一侧流动，并且氧气在另一侧引入。该泵产生2～6升/分钟的血流量，因此可以有效地氧合和消除二氧化碳。
3.在监测此类血液处理时，检测血液处理的性能非常重要。在血液净化的情况下，例如，通过血液透析或血液滤过作为肾脏或肝脏替代治疗的一部分，通常使用某些参数监测血液净化性能；例如，在血液透析的情况下确定的“清除率”来表示每分钟某物质被完全清除的血流的假定部分。然而，血液透析期间的血液处理性能仅部分由清除率值决定。通常，通过膜处理血液的装置的血液处理性能取决于许多因素，例如，处理装置中的膜表面积、膜的渗透性、处理装置内的血液流速和/或交换液，例如，血液透析器中的透析液。血液处理的效率随着时间的推移而降低，例如，由于血液处理装置的膜堵塞。例如，包含中空纤维的血液滤膜的最大使用寿命可能仅为15～40小时，该中空纤维用于在肾脏替代治疗中去除由于小血块(血栓)沉积在纤维管腔中而产生的液体和毒素。在氧合器的膜中，由于抗体(血液蛋白)沉积在气体/血液膜上，也可能导致效率降低，因为气体/血液膜堵塞，因此膜的气体交换能力降低。效率降低导致血液供氧量减少到100％以下。处理血液的膜血栓形成通常在几个小时内缓慢发生。在传统的血液处理装置中，通过系统压力条件的变化、通过处理性能的下降，以及任选地还通过检测设备中形成的凝块(血栓)，或多或少地在早期检测到功能紊乱。所谓的d
‑
二聚体的测定是早期检测血液处理设备的膜功能紊乱的敏感技术，其产生于血栓中交联纤维蛋白的纤溶酶介导的蛋白质水解。其缺点是测定这些降解产物需要反复从该系统中去除血液，因此技术复杂且昂贵。
4.因此，对于体外膜肺氧合装置在膜水平的有效性和持续性监测血液处理的效率是必要的，例如，监测体外膜肺氧合装置的膜，以便在最早的时间点适当地调整治疗过程，最
大限度地延长膜的使用寿命，避免对患者可能造成的伤害。


技术实现要素：

5.在第一方面，本发明涉及具有功能监测系统的体外血液处理装置。所述体外血液处理装置(ebtd)可以是例如用于血液透析的装置、用于肝脏支架的装置或用于脱羧或膜肺氧合的体外装置。为了连接到患者的血管系统，所述ebtd具有传入管线和传出管线，其中，所述血液治疗装置的所述传入管线从患者的血管系统供应血液；处理后的血液通过传出管线返回患者的血管系统。例如，在单纯体外膜肺氧合(静脉
‑
静脉ecmo，vvecmo)中，位于下腔静脉的引流导管将静脉血引入膜氧合器，位于颈静脉或上腔静脉的导管将富氧血液引至右心房(反之亦然)。在第一回路中，本发明的ebtd包括至少一个第一泵，该第一泵被设置在传入管线和传出管线之间用于输送患者的血液。所述泵通过相应的处理装置输送血液，例如，透析膜或脱羧器/氧合器膜。该泵可以是现有技术中已知的任何类型的泵，例如，滚柱泵或离心泵；该泵优选为离心泵，因为这减少了对血液中的微粒成分的损害，并且随后减少了凝血物质的释放。所述泵可以使患者的血液以恒定和/或可变的速度通过第一个回路。此外，所述ebtd包括第二充液回路中的温度影响装置，该温度影响装置通过热交换器与所述ebtd的第一回路热连接。热交换器(传热装置)被理解为是指将热能从一种物质流转移到另一种物质流的装置；本发明的热交换器将在第二回路中循环的液体的热能通过热交换器的热渗透壁转移到第一回路的液体(间接热传递)。根据本发明，所述热交换器可以根据逆流原理或根据并流原理以无向流动方向(“扩散流”)来工作；所述热交换器优选以无向流动方向或根据逆流原理工作。根据本发明的温度影响装置被配置为影响第二回路中液体的温度，以便通过热流(通过热交换器)影响第一回路中液体的温度。术语“影响”被理解为指温度的(显著)变化，例如，从室温变化到0℃；以及温度的调节，例如，相对于平均值温度偏差5℃至10℃。具体而言，第二回路中的温度影响装置产生温度变化，尤其优选是温度团(temperature bolus)，即快速上升和下降的移动温度偏差，以便在最短时间内使温度变化达到最大温度变化的水平。所述温度影响装置可以被配置为用于现有技术中已知的影响热能的装置，例如，作为热源或作为珀耳帖(peltier)元件或水浴形式的散热器，其根据需要进行温度控制和/或可以温度控制。
6.本发明的功能监测系统包括设置在所述热交换器上游的第二回路中的温度传感器ts2
up
和设置在所述热交换器下游的第二回路中的温度传感器ts2
down
。此外，所述功能监测系统包括设置在所述热交换器下游的所述ebtd的第一回路的传出管线中的温度传感器ts1
down
。术语“下游”和“上游”涉及所述热交换器中的第一回路和第二回路的各自流向。根据所述ebtd(患者血液在第一回路中的流向)的设置和所述热交换器的工作模式(共流原理、逆流原理、无向流动)，可能会产生不同的传感器设置；例如，如果圆柱形热交换器根据逆流原理工作，则第一回路和第二回路的下游温度传感器ts1
down
和ts2
down
可以相对于所述热交换器彼此远离(例如，在所述热交换器的相对端)；如果所述热交换器根据同流原理工作，则第一回路和第二回路的下游温度传感器ts1
down
和tst2
down
可以相对于所述热交换器彼此靠近设置(例如，在所述热交换器的相同端)。所提供的温度传感器可以有利地配置为类似于稀释测量方法中使用的已知传感器。铂电阻传感器是特别适用于测量温度，但是其他热敏电阻或热电偶也是适用的。连接到温度传感器(ts2
up
、ts2
down
、ts1
down
)和温度影响装置
且属于功能监测系统的计算机系统被配置为使用温度影响装置以在所述ebkv的第一回路中诱导温度团，由此记录分别在温度传感器(ts2
up
、ts2
down
、ts1
down
)上检测到的随时间变化的温度t2
up
、t2
down
、t1
down
下降，并且由此确定和评估热稀释曲线(tdk)。用于执行热稀释评估步骤的计算机程序本身是现有技术中已知的(例如，德国公开说明书de4214402a1所公开的)。本发明的计算机系统进一步被设计为使tdk2
down
和tdk1
down
相互关联，以及由tdk2
down
和tdk1
down
的关系确定所述ebtd功能的指示器。
7.在另一个实施方式中，所述计算机系统可以被配置为将tdk2
up
和tdk1
down
彼此关联，并且由tdk2
up
和tdk1
down
的关系确定所述ebtd功能的另一指示器。
8.根据一种有利的增强实施方式，所述功能监测系统还可以具有温度传感器(ts1
up
)，其被设置在所述热交换器上游的所述ebtd的第一回路的传入管线中，其中，所述ebtd功能的指示器通过来自由所述温度传感器ts1
up
检测到的tdk2
up
和温度t1
up
的关系的校正系数或者可能从中导出的变量(例如，tdk1
up
)进行校正。
9.由第一回路中的温度影响装置产生的温度变化，尤其是温度团，可以根据tdk2
up
和tdk2
down
的差值进行估算，并且反映可以通过所述热交换器(传热装置)从所述ebtd的第二回路传递到第一回路并最终进入患者循环的热量的数量。当团温度(t2
up
，例如，10℃)与所述传入管线中的血液温度(t1
up
，例如，38℃)之间存在较高的温度梯度时，大量热量从第二回路传递到第一回路，并且在ts1
down
测得的最高温度(或tdk1
down
的“曲线下面积”(auc))很大程度上对应于在ts2
down
测得的值(或tdk2
down
的auc)。如果所述ebtd出现故障，例如，由于局部血液凝固(“膜凝固”)导致氧合器膜交换表面积减小，则通过膜释放的热量较少；即使在温度梯度较高的情况下，如果功能受损(“血块堵塞”膜)，则只有少量热量传递到位于所述ebtd的第一回路的传出管线上的温度传感器ts1
down
；此处测得的最高温度(或tdk1
down
的auc)可能小于在温度传感器ts2
down
上测得的值。如果功能未受损(自由膜表面)，当第一回路和第二回路之间的温度梯度较高时，大量热量将被释放，并且通过温度传感器ts1
down
在第一回路中传递，即：在ts1
down
(或auc或tdk1
down
)测得的最高温度对应于在ts2
down
(或tdk2
down
)测得的值。
10.可选地，另外考虑tdk2
up
和由温度传感器ts1
up
检测到的温度t1
up
之间关系的校正系数，允许更准确地确定指示器。例如，所述计算机系统可以记录由温度传感器ts1
up
当前检测到的随时间变化的温度t1
up
，并且相应地生成热稀释曲线tdk1
up
。两个回路之间的初始温度梯度可以从tdk2
up
/tdk1
up
比率中导出，并且可以用于校正tdk2
down
和tdk1
down
之间的关系。此外，由附加的温度传感器ts1
up
测量的温度值与tdk1
down
的关系可以用于确定分配给体外血液处理装置的温度偏差(作为再循环的测量)。
11.根据tdk2
down
和tdk1
down
的关系确定的所述ebtd功能的指示器，或者根据tdk2
up
和tdk1
down
的关系确定的所述ebtd功能的另一指示器，可以用于可靠地确定设置在血液处理装置中的功能单元的功能状态，即用于处理的膜(例如，透析膜、过滤膜、脱羧器膜/氧合器膜)。例如，可以使用简单的比率关系tdk2
down
/tdk1
down
来确定所述功能状态；比率向tdk2
down
的偏移表示膜功能的扰动，该比率偏移的幅度表示膜功能的扰动程度。有利地，所有测量可以借助于根据本发明的功能监测系统在装置中自动执行；不需要额外的功能单元或方法步骤。此外，与使用压力测量或流量测量的传统监测方法相比，该系统对所述ebtd功能的微小变化敏感，例如，ecmo中氧合器膜的功能限制。
12.在根据本发明装置的另一实施方式中，所述计算机系统可以被配置成控制连接到第二回路中的温度影响装置的至少一个第二泵，从而调整泵速度以产生非常显著的温差；该温差尤其与在所述热交换器的区域内的第一回路中液体和第二回路中液体的温度差有关。特别优选地，第二泵可以设置在所述热交换器上游的第二回路中。在热传递期间，第二回路中的第二泵可以优选地以高于第一回路中的第一泵的速度运行。例如，本发明的计算机系统可以被配置为检测来自第一回路中的第一泵的数据，例如，设定速度或由设定速度产生的流量(例如，通过设置在第一回路中的流量传感器)。为了监测所述ebtd的功能，相应的泵转速与另一个泵转速的比率对于各自的测量而言可以有利地相同，从而可以进行自动测量。
13.在一个有利的增强实施方式中，所述温度影响装置可以在ebtd的第一回路中产生温度团。温度团被理解为相对于患者的第一回路/血液循环的温度不同的温度，该温度的特征是快速上升和快速下降。温度偏差可能涉及引入热量或冷量。传统的ebtd中所使用的热能单元在治疗期间将患者的血液温度保持在37～39℃的大体上恒定水平；通过本发明的计算机系统控制至少一个另外单元，例如，温度影响装置的冷却单元，可以在有限的时间内产生冷却团的急剧温差。相应实施的ebtd也可以用于在患者体内进行热稀释测量，例如，确定血液动力学/心血管参数，而无需将温度团应用于患者血管系统中的其他位置。
14.在另一实施方式中，所述温度影响装置可以设置在第一泵的下游。在该实施方式中，功能监测系统可以以简单的方式连接到血液处理装置。
15.在根据本发明的装置的一个优选实施方式中，所述温度影响装置可以包括用于在至少两个温度之间切换的切换装置。如果所述温度影响装置被配置为例如具有不同温度的容器的水浴，则具有所需温度的容器可以通过所述切换装置连接到第二回路。或者，例如，在设计为珀耳帖元件的温度影响装置的情况下，所述切换装置可以切换将热能施加到热交换器的装置或第二回路的供应，也可能因此切换到第一回路的连接。特别优选地，所述切换装置还可以打开和关闭所述温度影响装置。在一种特别有利的增强实施方式中，所述切换装置可以在不同温度的至少两个储液罐之间切换，例如，在温度等于第一回路中温度的储液罐和温度与之相差至少10℃的储液罐之间切换。
16.在根据本发明的装置的一个另外实施方式中，所述ebtd可以是体外膜肺氧合(ecmo)装置。在根据本发明的血液处理装置的一个特别优选的增强实施方式中，所述温度影响装置可以被设置在所述ecmo的氧合器的区域内。术语“在.....区域内”是指密切的空间关系；这有利于保持所述ecmo的尺寸尽可能小。对氧合器膜需要持续功能检测，尤其是ecmo，因为在重症患者中，由血栓形成引起的膜功能紊乱不仅会导致气体交换减少，而且还会导致膜功能紊乱后患者出现凝血障碍(dornia等人，2015年)。
17.在本发明装置的一个优选实施方式中，所述温度影响装置可以外部连接至所述ebtd的加热单元。例如，设计为珀耳帖元件的温度影响装置可以外部连接至所述ebtd的加热单元的相应入口或出口。以此方式，可以以简单的方式有利地改装没有功能监测系统的ebtd。
18.在第二方面中，本发明涉及如上所述的用于监测体外血液处理装置的功能状态的方法。在所述方法的第一步骤中，在所述ebtd的第二回路中诱导温度团，其中所述温度团下的温差是通过所述ebtd的第二回路的温度影响装置引起的，其中，所述ebtd的第一回路通
过热交换器热连接至所述ebtd的第二回路。在第二步骤中，通过第一温度传感器ts2
up
检测所述ebtd的第二回路中热交换器上游的温度t2
up
，而在随后的第三步骤中，通过设置在热交换器下游的温度传感器ts2
down
检测在所述ebtd的第二回路中的温度t2
down
，并且通过设置在所述热交换器下游的温度传感器ts1
down
检测所述ebtd的第一回路的传出管线中的温度t1
down
。在进一步的第四步骤中，通过关联根据温度传感器ts2
down
和温度传感器ts1
down
检测到的温度t2
down
和t1
down
确定的热稀释数据tdk2
down
和tdk1
down
，确定所述ebtd功能的指示器。
19.在根据本发明的方法的进一步实施方式中，可以在附加步骤中通过关联根据温度传感器ts2
up
和温度传感器ts1
down
检测的温度t2
up
和t1
down
确定的热稀释数据tdk2
up
和t1
down
来确定所述ebtd功能的另一指示器。
20.在根据本发明方法的优选实施方式中，可以包括附加步骤，其中可以检测第一回路中的进一步温度，具体地说，通过设置在所述ebtd的第一回路的输入线中的热交换器上游的温度传感器ts1
up
，并且可以通过来自tdk2
up
和温度传感器ts1
up
检测到的温度t1
up
之间的关系的校正系数来校正所述ebtd功能的指示器。
21.在第三方面中，本发明涉及一种计算机系统，其被配置成与具有如上所述的功能监测系统的体外血液处理装置交互，该计算机系统具有以下功能：用于将计算机系统连接到温度传感器ts2
up
、ts2
down
、ts1
down
的连接装置和温度影响装置；以及用于访问可执行命令的访问装置，所述可执行命令用于使计算机系统控制所述ebtd的第二回路中的温度影响装置，以启动所述ebtd的第二回路中的温度团。所述访问装置还使计算机系统记录在温度传感器ts2
up
、ts2
down
、ts1
down
检测的随时间变化的温度t2
up
、t2
down
、t1
down
，并且相应地确定和评估热稀释曲线(tdk)，以及将tdk2
down
和tdk1
down
相互关联，并且根据tdk2
down
和tdk1
down
的关系确定所述ebtd功能的指示器。
22.在第四方面中，本发明涉及具有计算机可读指令的非易失性计算机可读存储介质，用于确定具有如上所述的功能监测系统的体外血液处理装置的功能的指示符，其中，所述计算机可读指令可由计算机系统执行，以便使计算机系统控制所述ebtd的第二回路中的温度影响装置，以使所述ebtd的第二回路中的温度波动，从而使所述计算机系统记录在温度传感器ts2
up
、ts2
down
、ts1
down
上测量的随时间变化的每个温度t2
up
、t2
down
、t1
down
，并且相应地确定和评估热稀释曲线(tdk)，从而使所述计算机系统将tdk2
down
和tdk1
down
相互关联，并且根据tdk2
down
和tdk1
down
的关系来确定所述ebtd功能的指示符。
23.如本文所使用的，除非另有规定，冠词“a”和“the”的单数形式包括相应的复数形式。例如，表述“液体储存器”包括相应的储存器或多个储存器。
24.下面参考相关附图更详细地解释本发明的一个特别优选的实施方式，但是本发明不限于此。原则上，根据个别情况下的经济、技术和可能的医疗条件，在本技术的上下文中描述或建议的本发明的每个变体都可以是特别有利的。除非相反说明，或者在原则上尽可能技术可行的情况下，所描述的实施方式的各个特征是可互换的或者可以彼此结合，并且与现有技术中本身已知的特征结合。
附图说明
25.附图纯粹是示意图，出于说明性原因，与比例不符。具体而言，尺寸，尤其是直径、管长度和外部尺寸之间的关系可能不同于实际的实施例。在实践中，可以根据个别情况下
的要求和通用标准零件来确定所述尺寸。
26.图1示出了本发明的具有功能监测系统的体外血液处理装置的示意图，其中，为了说明的目的，示出了与患者的血管系统的相互作用。
具体实施方式
27.图1示出了本发明的具有功能监测系统的体外血液处理装置的示意图。所述体外血液处理装置(ebtd，10)通过传入管线(11)和传出管线(12)连接到患者的静脉血管系统。所述体外血液处理装置可以是例如用于体外膜肺氧合的装置(如图1所示的静脉
‑
静脉ecmo，vvecmo)或用于肝脏透析的装置。例如，通过股静脉引入传入管线(11)，并且在肝静脉汇合处下方的下腔静脉(即下静脉腔)中终止。例如通过颈静脉引入传出管线(12)，并且在紧接在右心房前面的上腔静脉(即上静脉腔)终止。在ecmo的情况下，低氧静脉血通过传入线(11)供应给血液处理装置，而含氧血液通过传出线(12)到达右心房。本发明的ebtd还可在以下情况下用作ecmo：脱氧血液经股静脉导入所述ecmo，含氧血液经股动脉(vaecmo)返回患者的血管系统；在这种设置下，所述ecmo可以接管患者循环中除设备回路外的整个泵送动作。对于治疗，患者的血液通过膜上的泵(13)传送，例如，血液透析膜、血液滤过膜、血液透析滤过膜或所述ecmo的氧合器膜。输入线和传出管线以及连接到实际血液处理装置(膜)的线路形成第一回路。泵(13)(优选为离心泵)用于控制和调节通过第一回路的血液循环。常规血液处理装置的体外回路中使用的泵通常连接到控制装置，因此可以直接控制，以便这些泵可以通过体外回路和实际血液处理装置(膜)提供相对恒定的流速或可变流速。在具有功能监测系统的本发明ebtd中，除了与传统ebtd的体外回路相对应的第一回路外，还提供了第二回路，其通过热交换器(14)与第一ebtd回路热连接，并且具有温度影响装置(15)。热能的传递通过热交换器的透热壁来进行，该透热壁将第一回路和第二回路彼此分离(间接热交换)。在所示的实施方式中，所述热交换器(14)根据逆流原理运行，但也优选具有扩散流动方向的运行模式。设置温度影响装置(15)以影响第二回路中液体的温度，以便通过热流(热交换器)影响第一回路(患者血液)中的温度。温度影响装置可以具有加热装置，该加热装置被设置为以热量的形式向第二回路供应热能；或者，温度影响装置还可以具有冷却装置，该冷却装置被设置为从第二回路中提取热能。在所示的实施方式中，温度影响装置(15)使用液体，优选水，用于加热/冷却第二回路的液体；如图所示的，充满冷水的蓄水池(151)可以通过切换装置(16)连接到第二回路。设置在第二回路中的第二泵(17)以使液体在第二回路中循环。本发明的ebtd包括用于确定ebtd功能指示器的功能监测系统。该系统尤其适用于监测用于血液处理的膜的功能。所述功能监测系统包括布置在热交换器(14)上游第二回路中的温度传感器ts2
up
和布置在热交换器(14)下游第二回路中的温度传感器ts2。此外，布置在热交换器下游的第一回路中的温度传感器ts1
down
属于功能监测系统。术语“下游”和“上游”涉及热交换器中的第一回路和第二回路的各自流向。如果换热器按照逆流原理运行，则第一和第二回路中的液体流向相反；如果换热器按照并流原理运行，则第一回路和第二回路中的液体流向相同。在换热器以无向流运行的情况下，所述换热器还有上游输入口和下游出口。在本实施方式中，所述温度传感器ts1
up
设置在所述ebtd的热交换器(14)上游的第一回路的输入线(11)中。连接到温度传感器ts1
down
、ts1
up
、ts2
down
、ts2
up
的计算机系统(40)被设计用于通过温度影响装置(15)在所述ebtd的第二回路中启动温度团。计
算机系统(40)有效地连接到第二回路的切换装置(16)和泵(17)。特别是，所述计算机系统可以调整泵的速度，以产生与热交换器有关的非常显著的温度团。根据温度传感器ts1
down
、ts1
up
、ts2
down
、ts2
up
检测到的温度t1
down
、t1
up
、t2
down
、t2
up
，可以已知方式记录随时间变化的温度曲线，并且可以在相应的热稀释曲线中进行评估。此外，所述计算机系统被设计使用确定的热稀释曲线(tdk)将tdk2
down
和tdk1
down
相互关联，并且根据tdk2
down
和tdk1
down
的关系确定ebtd功能的指示器。所述计算机系统还可以配置为关联根据热稀释曲线(tdk)确定的tdk2
up
和tdk1
down
，并根据tdk2
up
和tdk1
down
的关系确定进一步的ebtd功能。该特定指示器可以通过tdk2
up
和由温度传感器ts1
up
检测到的温度t1
up
关系的校正系数进行校正，因为两个回路之间的初始温度梯度源自tdk2
up
/tdk1
up
比率，并且在校正tdk2
down
/tdk1
down
比率时予以考虑。
28.如图1所示，优选实施方式还允许检测归因于体外血液处理装置的温度偏差，因为由附加温度传感器ts1
up
测量的温度值t1
up
与由温度传感器ts1
down
的值生成的tdk1
down
相关。
29.附图符号说明
30.10 体外血液处理装置，ebtd
31.11 ebtd的传入管线
32.12 ebtd的传出管线
33.13 第一回路中的泵
34.14 热交换器
35.15 温度影响装置
36.151 储液罐，温度影响装置
37.16 切换装置
38.17 第二回路中的泵
39.参考文献：
40.dornia,c.等人,(2015年),静脉
‑
静脉ecmo治疗期间的凝血活性(coagulation activity during venovenous ecmo therapy)，人工器官(artificial organs)，39：782
‑
787。