一种药物球囊导管及其制备方法与流程

1.本发明涉及医疗器械技术领域，具体而言，涉及一种药物球囊导管及其制备方法。


背景技术：

2.颅内动脉粥样硬化性狭窄是导致缺血性卒中的重要原因之一，支架的发明对于解决动脉粥样硬化和血管内狭窄提供了比较好的解决方案，使治疗效率大为提高，但同时出现了血管内和支架内再狭窄，对于小血管，分叉血管及原位病变等的治疗效果并不理想等缺点。目前针对再狭窄而采用的方法包括：单纯球囊的再次扩张、定向斑块旋切术、旋磨术、血管内放射治疗及重复支架植入等，现有的裸球囊和药物支架都存在一定的局限性，裸球囊的再狭窄率偏高，而药物支架对于小血管和分叉血管的治疗效果也不佳，二者均未能显示其理想的有效性或安全性。
3.药物洗脱球囊(简称deb)的出现为解决再狭窄带来了新的希望。药物洗脱球囊与des类似，本质上源于以导管为基础的局部药物输送装置理念，通过球囊携带的药物抑制内膜增生，只是携带药物的方式以及局部药物作用时间不同。现有的已上市药物扩张球囊导管，利用造影剂碘普罗胺作为载体与紫杉醇一起作为药物涂层涂覆在球囊导管上治疗冠脉血管再狭窄，可以提高药物转载率，但该造影剂在诊断过程中，存在一定的并发症发生率，且由于碘普罗胺是大的亲水性分子，并不能有效地携带亲脂性的紫杉醇穿过膜脂双层进入细胞。
4.药物球囊的关键技术点在于如何实现药物涂层与球囊表面之间的粘结平衡。如果药物涂层与球囊表面之间的粘结力较小，则药物在球囊折叠过程中易脱落，或在置入病变处的输送过程中损失，或在与靶组织接触之前的膨胀过程中破裂脱落并被高速流动的血液冲走。如果药物涂层与球囊表面之间的粘结力较大，则在球囊与靶病变组织接触过程中，药物不容易转载到靶血管上。
5.因此，药物如何牢固附着在球囊导管表面直至到达靶位点，又要在随后快速释放并被靶血管吸收，是本领域的技术人员需要解决的问题。


技术实现要素：

6.本发明的目的在于提供一种药物球囊导管的制备方法，其既能够提供简便、快捷、药量可控的涂层载药工艺，使得药物牢固的粘附在球囊表面上，减少药物在输送过程中的损失，又能提高药物到达靶向部位后的生物可利用度，增大药物的长期药效作用。
7.本发明的实施例通过以下技术方案实现：
8.一种药物球囊导管的制备方法，包括以下步骤：
9.s1.活化球囊：利用冷活性等离子体对球囊表面进行活化预处理；
10.s2.第一次涂覆药物：将药物溶液破碎成细小微粒，并将部分药物溶液均匀的喷涂于球囊表面；
11.s3.预冷冻：将喷涂有药物的球囊于
‑
40～
‑
20℃条件下冷冻，保温10～20min；然后
缓慢升温至
‑
10～0℃，保温10～20min；
12.s4.干燥结晶：将球囊表面的药物溶液干燥使药物外表面结晶；
13.s5.反复涂覆药物：将剩余部分药物溶液继续重复s2～s4，即得到所述药物球囊导管。
14.一种药物球囊导管，由上述制备方法制备得到。
15.本发明实施例的技术方案至少具有如下优点和有益效果：
16.1.本发明通过冷活性等离子体活化球囊表面材料，使球囊表面可形成多个均匀地附着位点，提高了药物溶液在球囊表面的附着均匀性；将药物溶液破损成极小的微粒均匀的附着于球囊表面，并将药物干燥形成晶体，使得药物牢固的粘附在球囊表面上，减少药物在输送过程中的损失，又能提高药物到达靶向部位后的生物可利用度，增大药物的长期药效作用。
17.2.本发明采用物理改性的方式进行药物喷涂，避免了药物载体的使用，避免了球囊在扩张时可能出现的大量微粒堵塞毛细血管的危险，同时避免药物载体对人体可能存在的副作用。
18.3.本发明制备的药物球囊导管涂层牢固、均匀，药量精确可控，有利于减少药物在输送过程中被血液冲洗导致的损失率，又能保证药物在球囊扩张时快速、足量的进入靶血管内，被血管吸收利用。
附图说明
19.为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
20.图1为本发明实施例3制备得到的药物球囊导管中药物涂层表面晶体的扫描电镜图(2000倍)；
21.图2为本发明实施例3制备得到的药物球囊导管中药物涂层表面晶体的扫描电镜图(5000倍)；
22.图3为本发明实施例3制备得到的药物球囊导管中球囊表面的扫描电镜图(6000倍)；
23.图4为本发明球囊的结构示意图。
24.图标：1
‑
导管，2
‑
球囊，3
‑
存储腔，4
‑
附着位点。
具体实施方式
25.为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。实施例中未注明具体条件者，按照常规条件或制造商建议的条件进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者，均为可以通过市售购买获得的常规产品。
26.下面对本发明实施例提供的一种药物球囊导管及其制备方法进行具体说明。
27.一种药物球囊导管的制备方法，包括以下步骤：
28.s1.活化球囊：利用冷活性等离子体对球囊2表面进行活化预处理，使球囊2表面形成均匀地附着位点4；
29.s2.球囊表面处理：所述球囊2外表面具有多个向下凹陷的存储腔3，优选地，存储腔3位于相邻两个附着位点4之间，具体地，选取半顺应性球囊2，在球囊2表面均匀激光雕刻，在球囊2表面上均匀雕刻出多个开口，在每个开口处以开口为圆心向球囊2内层倾斜转动雕刻，使之在球囊2上形成一个向内凹陷的存储腔3，存储腔3远离导管1一侧的开口大小小于存储腔3内部的孔径；球囊2外表面的附着位点4上及存储腔3内均涂有药物。这样球囊在进入血管后即可利用外层的附着位点上的药物率先在血管中先释放，同时利用药物涂层外表面经干燥后形成的微晶结构，增大药物的长期药效作用；而位于两个附着位点之间的存储腔内的药物由于有附着位点外侧的保护，较后释放，而当附着位点表层的药物释放完后，则可将存储腔暴露在外，从而将存储腔内的药物释放，二者协同作用，发挥较好的缓释作用，且延长球囊的治疗时间，减少血栓的形成。
30.s3.第一次涂覆药物：将药物溶液破碎成细小微粒，并将部分药物溶液均匀的喷涂于球囊2表面上，以使所述球囊2外表面的附着位点4上及存储腔3内均涂有药物；由于经活化处理后的活化球囊2表面的活化能较高，药物溶液可以较小的接触角均匀地浸润在球囊2表面上；
31.s4.预冷冻：将喷涂有药物的球囊于
‑
40～
‑
20℃条件下冷冻，保温10～20min；然后缓慢升温至
‑
10～0℃，保温10～20min；
32.s5.干燥结晶：将球囊2表面的药物，于20
‑
45℃，70
‑
95％rh条件下，干燥使药物外表面稳定结晶；
33.s6.反复涂覆药物：将剩余部分药物溶液继续重复s2～s4，直至喷涂药物达到所需药量，即得到所述药物球囊导管。
34.本发明首先对球囊表面材料进行活化，利用压电直接放电技术产生的冷活性的低温等离子体，高效活化球囊表面材料，使球囊表面可形成多个均匀地附着位点，提高了药物溶液在球囊表面的附着均匀性；然后利用超声喷涂工艺将药物溶液破损成极小的微粒均匀的附着于球囊表面，然后经预冷冻操作并通过压缩空气将药物溶液吹干，降低药物表面的界面张力，防止颗粒聚集生长，使得药物在球囊外表面形成稳定地微晶结构，再喷涂下一层药物溶液后再继续预冷冻及干燥结晶，直至活化球囊表面的药物达到所需含量；从而使得药物涂层内表面牢固的粘附在球囊表面上，而药物涂层外表面经预冷冻及干燥后可形成稳定地微晶结构，解决了药物输送时的药物损失，又能保证球囊扩张后进入靶血管的药物含量，从而大大提高药物到达靶向部位后的生物可利用度，增大药物的长期药效作用；重要的是，本发明采用物理改性的方式进行药物喷涂，避免了现有技术中药物载体的使用，避免了球囊在扩张时可能出现的大量微粒堵塞毛细血管的危险，同时避免药物载体对人体可能存在的副作用。
35.进一步地，s1中，活化预处理为：使用压电直接放电技术产生的冷活性等离子体，高效活化球囊表面材料。较优地，s1中，活化预处理为：使用等离子清洗仪产生冷活性等离子体，处理球囊表面材料；其中等离子体气体为空气、n2、ar或o2，等离子气体的流量为0.005
‑
0.8l/min/cm2，放电压强为10
‑
30pa，温度为35
‑
55℃。
36.进一步地，所述等离子清洗仪的功率10
‑
30w，活化距离5
‑
40mm，活化时间30
‑
60s。
37.进一步地，药物为雷帕霉素、紫杉醇、普罗布考、西罗莫司、吡美莫司、依维莫司中的一种或多种以任意比例组成的混合物。
38.进一步地，s2中，将所述药物预先溶解于有机溶剂中，搅拌、溶解、过滤，即得药物溶液。
39.进一步地，所述有机溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、乙醚、乙腈、丙酮、己烷、异丙醇、二氯甲烷、四氢呋喃、甲酸乙酯和乙酸甲酯中的任意一种或至少两种的组合。
40.进一步地，s2中，使用喷涂技术和/或超声雾化技术，将药物溶液破碎成极小的颗粒，然后均匀的附着于活化球囊的表面。
41.进一步地，使用喷涂机进行喷涂，喷涂机参数为：喷涂16
‑
30次，超声功率0.5
‑
2.0w，喷涂高度30
‑
100mm。
42.进一步地，s3中，使用压缩空气将球囊表面的药物溶液吹干结晶。
43.进一步地，s4中，每喷涂一层药物即吹干一次，直至活化球囊表面的药物达到所需含量。
44.一种药物球囊导管，由上述制备方法制备得到。
45.实施例1
46.一种药物球囊导管的制备方法，包括以下步骤：
47.s1.将需制备药物球囊导管的部件安装于超声喷涂机上，使球囊膨胀并旋转；
48.s2.使用等离子清洗仪产生冷活性等离子体对球囊表面进行活化预处理，其功率10w，活化距离5mm，活化时间60s；
49.s3.球囊表面处理：选取半顺应性球囊，在球囊表面均匀激光雕刻，在球囊表面上均匀雕刻出多个开口，在每个开口处以开口为圆心向球囊内层倾斜转动雕刻，使之在球囊上形成一个向内凹陷的存储腔，存储腔远离导管一侧的开口大小小于存储腔内部的孔径；
50.s4.将活性药物雷帕霉素预先溶解于有机溶剂甲醇中，将雷帕霉素搅拌、溶解，然后过滤，即得雷帕霉素药物溶液；设置超声喷涂机参数：超声功率2.0w，喷涂高度30mm，每次喷涂量0.17ug/mm2，将处理后的雷帕霉素药物溶液加入喷涂机中，破碎成细小微粒，均匀的喷涂于球囊表面上，以使球囊外表面的附着位点上及存储腔内均涂有药物；在超声喷涂时，球囊导管的纵向行进速度为3mm/s，轴向旋转速度为15转/s。
51.s5.预冷冻：将处理后的球囊于
‑
40℃条件下冷冻，保温10min；然后缓慢升温至
‑
10℃，保温10min；
52.s6.使用压缩空气将球囊表面的药物溶液吹干结晶，将剩余药物溶液分16次喷涂并干燥16次，每喷涂一层药物即预冷冻并干燥一次，即得到所述药物球囊导管。
53.实施例2
54.一种药物球囊导管的制备方法，包括以下步骤：
55.s1.将需制备药物球囊导管的部件安装于超声喷涂机上，使球囊膨胀并旋转；
56.s2.使用等离子清洗仪产生冷活性等离子体对球囊表面进行活化预处理，其功率30w，活化距离40mm，活化时间30s；
57.s3.球囊表面处理：选取半顺应性球囊，在球囊表面均匀激光雕刻，在球囊表面上均匀雕刻出多个开口，在每个开口处以开口为圆心向球囊内层倾斜转动雕刻，使之在球囊上形成一个向内凹陷的存储腔，存储腔远离导管一侧的开口大小小于存储腔内部的孔径；
58.s4.将普罗布考活性药物预先溶解于有机溶剂甲醇中，将普罗布考药物搅拌、溶解，然后过滤，即得普罗布考药物溶液；设置超声喷涂机参数：超声功率0.5w，喷涂高度100mm，每次喷涂量0.17ug/mm2，将处理后的普罗布考药物溶液加入喷涂机中，破碎成细小微粒，均匀的喷涂于球囊表面上，以使球囊外表面的附着位点上及存储腔内均涂有药物；在超声喷涂时，球囊导管的纵向行进速度为1mm/s，轴向旋转速度为20转/s。
59.s5.预冷冻：将喷涂有药物的球囊于
‑
20℃条件下冷冻，保温20min；然后缓慢升温至0℃，保温20min；
60.s6.使用压缩空气将球囊表面的药物溶液吹干结晶，将剩余药物溶液分22次喷涂并干燥22次，每喷涂一层药物即预冷冻并干燥一次，即得到所述药物球囊导管。
61.实施例3
62.一种药物球囊导管的制备方法，包括以下步骤：
63.s1.将需制备药物球囊导管的部件安装于超声喷涂机上，使球囊膨胀并旋转；
64.s2.使用等离子清洗仪产生冷活性等离子体对球囊表面进行活化预处理，其功率20w，活化距离20mm，活化时间40s；
65.s3.球囊表面处理：选取半顺应性球囊，在球囊表面均匀激光雕刻，在球囊表面上均匀雕刻出多个开口，在每个开口处以开口为圆心向球囊内层倾斜转动雕刻，使之在球囊上形成一个向内凹陷的存储腔，存储腔远离导管一侧的开口大小小于存储腔内部的孔径；
66.s4.将紫杉醇活性药物预先溶解于有机溶剂甲醇中，将紫杉醇药物搅拌、溶解，然后过滤，即得紫杉醇药物溶液；设置超声喷涂机参数：超声功率1.0w，喷涂高度60mm，每次喷涂量0.22ug/mm2，将处理后的紫杉醇药物溶液加入喷涂机中，破碎成细小微粒，均匀的喷涂于球囊表面上，以使球囊外表面的附着位点上及存储腔内均涂有药物；在超声喷涂时，球囊导管的纵向行进速度为5mm/s，轴向旋转速度为10转/s。
67.s5.预冷冻：将喷涂有药物的球囊于
‑
30℃条件下冷冻，保温15min；然后缓慢升温至
‑
5℃，保温15min；
68.s6.使用压缩空气将球囊表面的药物溶液吹干结晶，将剩余药物溶液分20次喷涂并干燥20次，每喷涂一层药物即预冷冻并干燥一次，即得到所述药物球囊导管。
69.对比例1
70.本对比试验例与实施例3的不同之处在于：未对球囊表面进行活化预处理。
71.对比例2
72.本对比试验例与实施例3的不同之处在于：直接将所有药物一次性喷涂在球囊表面。
73.对比例3
74.本对比试验例与实施例3的不同之处在于：每次喷涂后均未进行预冷冻操作。
75.对比例4
76.本对比试验例与实施例3的不同之处在于：未对球囊表面进行存储腔雕刻处理。
77.实验例1
78.利用实施例3的制备方法制备得到的球囊导管中药物涂层表面晶体的扫描电镜图，如图1
‑
2所示；球囊表面的扫描电镜图，如图3所示。
79.由图1
‑
3可知：其药物涂层牢固度佳，完整均匀，无涂层的皲裂和脱落现象；药物涂
层中晶体长度范围为3.6μm～4.75μm，非常均匀一致。从以上两点可以充分保证其临床安全性和有效性。
80.实验例2：测试体外脉动模拟测试药物涂层牢固度
81.对实施例1
‑
3以及对比例1
‑
3制备得到的药物球囊导管的涂层牢固度进行体外模拟评估，方法为：将实施例1
‑
3以及对比例1
‑
3制备得到的药物球囊导管各10支，待用。
82.采用脉动流模拟设备，体外模拟药物球囊经受血管脉动流的作用(设备以75次/分钟的频率，控制收缩压130mmhg，舒张压80mmhg)，后使用高效液相色谱仪测试(hplc)药物球囊表面残留药物含量；并收集设备中的溶液，进行微粒测试实验，检测经过模拟脉动流作用之后球囊表面药物脱层的牢固度情况。结果如表1所示：
83.表1体外脉动流模拟测试结果
[0084][0085][0086]
由表1数据可知：本技术实施例1
‑
3的药物球囊导管的药物可牢固附着在球囊导管表面，从而减少药物在输送过程中的损失，又能提高药物到达靶向部位后的生物可利用度，增大药物的长期药效作用。而对比例1未对球囊表面进行活化预处理；对比例2直接将所有药物一次性喷涂在球囊表面，没有经过每喷涂一层药物即干燥一次的过程；对比例3未进行预冷冻操作；对比例4未对球囊表面进行存储腔雕刻处理，即表面不存在存储腔，上述均无法使药物牢固地附着在球囊导管表面，难以形成稳定地微晶结构，从而使得药物在输送过程中损失严重，降低了药物的生物可利用度。
[0087]
实验例3：测试药物的释放效果
[0088]
将上述实施例1
‑
3以及对比试验例1
‑
3的药物球囊导管分别在健康猪模型体内扩张后，通过lc/ms检测靶血管、脏器和血浆中药物含量，计算靶血管组织、主要器脏的药代动力学参数。
[0089]
实验方法：用载药密度为2μg/mm2的药物球囊在健康猪髂/股动脉扩张后，分别在术后30min、2h、7d、28d、90d时，取药物球囊治疗段、治疗段近端、治疗段远端的血管检测含药量；取重要生命器官(心、肺、肝、脾、肾)检测药物浓度；另在治疗后2h、1d、7d、28d、90d取血液，检测血浆中的药物浓度，结果如表2所示：
[0090]
表2血浆中的药物浓度(μg/g)
[0091] 2h1d7d28d90d实施例11418010.215.231.08实施例21509618.669.862.28实施例317810826.8714.623.26对比例1112605.21.90.038对比例2126788.73.40.042对比例3120963050.122对比例41387698.43.20.041
[0092]
由表2数据可知：本发明实施例1
‑
3的药物球囊导管靶血管部位在t＝2h时，药物含量到达峰值，之后迅速下降，药物在球囊表面得到更全面药物释放过程，整个释放和吸收过程，无论短期还是长期药物含量均远高于现有技术中最低有效剂量0.047μg/g。且实验表明其他组织和器官药物含量均非常低，未发现任何由药物涂层引起的不良事件。
[0093]
而对比例1未对球囊表面进行活化预处理，其药物在前期至后期整个过程的释放率均较低，且无法达到较好的释放效果，以至于到达后期基本无法发挥治疗效果。对比例2直接将所有药物一次性喷涂在球囊表面；没有经过每喷涂一层药物即干燥一次的过程；对比例3未进行预冷冻操作，对比例4未对球囊表面进行存储腔雕刻处理，即表面不存在存储腔，均无法达到较好地缓释效果及长期药效作用。
[0094]
以上仅为本发明的优选实施例而已，并不用于限制本发明，对于本领域的技术人员来说，本发明可以有各种更改和变化。凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。