用HER2XCD3双特异性抗体联合抗HER2MAB治疗癌症的制作方法

技术特征：
1.一种治疗有需要的受试者的her2阳性癌症或延缓所述受试者的her2阳性癌症的进展的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含her2抗体和her2 t细胞依赖性双特异性抗体(tdb)的治疗方案，所述her2 tdb包含抗her2臂和抗cd3臂，其中所述her2抗体和所述her2 tdb两者均结合her2的结构域iv，并且其中与在不存在所述her2抗体的情况下用所述her2 tdb进行的治疗相比，所述治疗方案产生所述her2 tdb的增加的治疗指数。2.根据权利要求1所述的方法，其中与在不存在所述her2抗体的情况下用所述her2 tdb进行的治疗相比，所述增加的治疗指数与经历在靶/脱肿瘤效应的可能性降低相关。3.根据权利要求2所述的方法，其中所述在靶/脱肿瘤效应是肺毒性的症状。4.根据权利要求3所述的方法，其中所述肺毒性的症状选自由间质性肺病、急性呼吸窘迫综合征、呼吸困难、咳嗽、疲劳和肺浸润组成的组。5.根据权利要求2所述的方法，其中所述在靶/脱肿瘤效应选自由肝酶水平升高、口干、干眼症、粘膜炎、食管炎和泌尿系统症状组成的组。6.根据权利要求1
‑
5中任一项所述的方法，其中与在不存在所述her2抗体的情况下用所述her2 tdb进行的治疗相比，所述增加的治疗指数与经历免疫原性副作用的可能性降低相关。7.根据权利要求6所述的方法，其中所述免疫原性副作用选自由抗药物抗体水平升高、输注/给药相关反应(arr)、心功能不全、肺部反应和细胞因子释放综合征组成的组。8.根据权利要求1
‑
7中任一项所述的方法，其中所述her2 tdb和所述her2抗体与her2的结构域iv竞争性结合。9.根据权利要求1
‑
8中任一项所述的方法，其中所述her2抗体包含：(i)互补决定区(cdr)
‑
h1，其包含seq id no:1的氨基酸序列；(ii)cdr
‑
h2，其包含seq id no:2的氨基酸序列；(iii)cdr
‑
h3，其包含seq id no:3的氨基酸序列；(iv)cdr
‑
l1，其包含seq id no:4的氨基酸序列；(v)cdr
‑
l2，其包含seq id no:5的氨基酸序列；以及(vi)cdr
‑
l3，其包含seq id no:6的氨基酸序列。10.根据权利要求1
‑
9中任一项所述的方法，其中所述her2抗体包含可变重链结构域(v
h
)和/或可变轻链结构域(v
l
)，所述可变重链结构域包含与seq id no:7的氨基酸序列的至少95％的序列同一性，所述可变轻链结构域包含与seq id no:8的氨基酸序列的至少95％的序列同一性。11.根据权利要求10所述的方法，其中所述v
h
包含seq id no:7的氨基酸序列和/或所述v
l
包含seq id no:8的氨基酸序列。12.根据权利要求1
‑
11中任一项所述的方法，其中所述her2抗体为单特异性的。13.根据权利要求1
‑
12中任一项所述的方法，其中所述her2抗体为包含fc区的全长抗体。14.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的方法，其中所述her2抗体为曲妥珠单抗。15.根据权利要求1
‑
13中任一项所述的方法，其中所述her2抗体为fc修饰的曲妥珠单抗变体。16.根据权利要求15所述的方法，其中所述fc修饰的曲妥珠单抗变体包含降低效应子
功能的一个或多个氨基酸修饰。17.根据权利要求16所述的方法，其中所述一个或多个氨基酸修饰是取代突变。18.根据权利要求17所述的方法，其中所述取代突变在氨基酸残基l234、l235和/或p329(eu编号)处。19.根据权利要求18所述的方法，其中所述一个或多个氨基酸修饰包括取代突变l234a、l235a和p329g(lalapg)。20.根据权利要求1
‑
19中任一项所述的方法，其中所述her2 tdb的所述抗her2臂包含her2结合结构域，所述her2结合结构域包含：(i)cdr
‑
h1，其包含seq id no:1的氨基酸序列；(ii)cdr
‑
h2，其包含seq id no:2的氨基酸序列；(iii)cdr
‑
h3，其包含seq id no:3的氨基酸序列；(iv)cdr
‑
l1，其包含seq id no:4的氨基酸序列；(v)cdr
‑
l2，其包含seq id no:5的氨基酸序列；以及(vi)cdr
‑
l3，其包含seq id no:6的氨基酸序列。21.根据权利要求20所述的方法，其中所述her2结合结构域包含：v
h
，其包含与seq id no:7的氨基酸序列的至少95％的序列同一性；和/或v
l
，其包含与seq id no:8的氨基酸序列的至少95％的序列同一性。22.根据权利要求21所述的方法，其中所述her2结合结构域的所述v
h
包含seq id no:7的氨基酸序列和/或所述her2结合结构域的所述v
l
包含seq id no:8的氨基酸序列。23.根据权利要求1
‑
22中任一项所述的方法，其中所述her2 tdb的所述抗cd3臂包含cd3结合结构域，所述cd3结合结构域包含：(i)cdr
‑
h1，其包含seq id no:9的氨基酸序列；(ii)cdr
‑
h2，其包含seq id no:10的氨基酸序列；(iii)cdr
‑
h3，其包含seq id no:11的氨基酸序列；(iv)cdr
‑
l1，其包含seq id no:12的氨基酸序列；(v)cdr
‑
l2，其包含seq id no:13的氨基酸序列；以及(vi)cdr
‑
l3，其包含seq id no:14的氨基酸序列。24.根据权利要求23所述的方法，其中所述cd3结合结构域包含：v
h
，其包含与seq id no:15的氨基酸序列的至少95％的序列同一性；和/或可变v
l
，其包含与seq id no:16的氨基酸序列的至少95％的序列同一性。25.根据权利要求24所述的方法，其中所述cd3结合结构域的所述v
h
包含seq id no:15的氨基酸序列和/或所述cd3结合结构域的所述v
l
包含seq id no:16的氨基酸序列。26.根据权利要求25所述的方法，其中(i)所述her2 tdb的所述抗her2臂包含her2结合结构域，所述her2结合结构域包含(a)包含seq id no:7的氨基酸序列的v
h
和(b)包含seq id no:8的氨基酸序列的v
l
，并且(ii)所述her2 tdb的所述抗cd3臂包含cd3结合结构域，所述cd3结合结构域包含(a)包含seq id no:15的氨基酸序列的v
h
和(b)包含seq id no:16的氨基酸序列的v
l
。27.根据权利要求1
‑
26中任一项所述的方法，其中所述her2 tdb为包含经修饰的fc区的全长抗体。
28.根据权利要求27所述的方法，其中所述经修饰的fc区包含降低所述her2 tdb的效应子功能的一个或多个取代突变。29.根据权利要求28所述的方法，其中所述一个或多个取代突变包括在氨基酸残基l234、l235和/或d265(eu编号)处的突变。30.根据权利要求29所述的方法，其中所述一个或多个取代突变是l234a、l235a和d265a。31.根据权利要求28所述的方法，其中所述一个或多个取代突变包括去糖基化位点突变。32.根据权利要求31所述的方法，其中所述去糖基化位点突变在氨基酸残基n297(eu编号)处。33.根据权利要求31所述的方法，其中所述去糖基化位点突变为n297g。34.根据权利要求31所述的方法，其中所述去糖基化位点突变为n297a。35.根据权利要求27
‑
33中任一项所述的方法，其中所述经修饰的fc区包含n297g、l234a、l235a和d265a取代突变。36.根据权利要求1
‑
35中任一项所述的方法，其中所述her2 tdb包含一个或多个重链恒定结构域，其中所述一个或多个重链恒定结构域选自第一ch1(ch11)结构域、第一ch2(ch21)结构域、第一ch3(ch31)结构域、第二ch1(ch12)结构域、第二ch2(ch22)结构域和第二ch3(ch32)结构域。37.根据权利要求36所述的方法，其中所述一个或多个重链恒定结构域中的至少一个与另一个重链恒定结构域配对，其中：(i)所述ch31和ch32结构域各自包含突起或空腔，并且其中所述ch31结构域中的所述突起或空腔分别可定位在所述ch32结构域中的所述空腔或突起中；或者(ii)所述ch21和ch22结构域各自包含突起或空腔，并且其中所述ch21结构域中的所述突起或空腔分别可定位在所述ch22结构域中的所述空腔或突起中。38.一种治疗有需要的受试者的her2阳性癌症或延缓所述受试者的her2阳性癌症的进展的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含her2抗体和her2 tdb的治疗方案，其中(a)所述her2抗体是曲妥珠单抗或fc修饰的曲妥珠单抗变体，并且(b)所述her2 tdb包含抗her2臂和抗cd3臂，其中所述抗her2臂包含her2结合结构域，所述her2结合结构域包含：(i)cdr
‑
h1，其包含seq id no:1的氨基酸序列；(ii)cdr
‑
h2，其包含seq id no:2的氨基酸序列；(iii)cdr
‑
h3，其包含seq id no:3的氨基酸序列；(iv)cdr
‑
l1，其包含seq id no:4的氨基酸序列；(v)cdr
‑
l2，其包含seq id no:5的氨基酸序列；以及(vi)cdr
‑
l3，其包含seq id no:6的氨基酸序列；并且其中所述抗cd3臂包含cd3结合结构域，所述cd3结合结构域包含：(i)cdr
‑
h1，其包含seq id no:9的氨基酸序列；(ii)cdr
‑
h2，其包含seq id no:10的氨基酸序列；(iii)cdr
‑
h3，其包含seq id no:11的氨基酸序列；(iv)cdr
‑
l1，其包含seq id no:12的氨基酸序列；
(v)cdr
‑
l2，其包含seq id no:13的氨基酸序列；以及(vi)cdr
‑
l3，其包含seq id no:14的氨基酸序列；其中与在不存在所述her2抗体的情况下用所述her2 tdb进行的治疗相比，所述治疗方案产生所述her2 tdb的增加的治疗指数。39.根据权利要求1
‑
38中任一项所述的方法，其中所述her2抗体在施用所述her2 tdb之前施用。40.根据权利要求1
‑
39中任一项所述的方法，其中所述her2抗体以5mg/kg至10mg/kg的剂量施用。41.根据权利要求1
‑
40中任一项所述的方法，其中所述her2抗体约每三周一次施用。42.根据权利要求1
‑
41中任一项所述的方法，其中所述her2 tdb以0.001mg至500mg的固定剂量施用。43.根据权利要求1
‑
42中任一项所述的方法，其中所述her2 tdb约每三周一次施用。44.根据权利要求1
‑
43中任一项所述的方法，其中所述治疗方案包含：(a)所述her2抗体的第一剂量；(b)所述her2抗体的所述第一剂量之后的第一给药周期(c1)，所述c1包含所述her2 tdb的第一剂量(c1d1)和所述her2 tdb的第二剂量(c1d2)，其中所述c1d2大于所述c1d1；(c)所述c1之后的第二给药周期(c2)，所述c2包含：(i)所述her2抗体的第二剂量；以及(ii)所述her2抗体的所述第二剂量之后的所述her2 tdb的附加剂量(c2d1)，其中所述c2d1等效于所述c1的所述her2 tdb的最大剂量。45.一种治疗有需要的受试者的her2阳性癌症或延缓所述受试者的her2阳性癌症进展的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含her2抗体和her2 tdb的治疗方案，其中所述her2 tdb包含抗her2臂和抗cd3臂，其中所述her2抗体和所述her2 tdb两者均结合her2的结构域iv，其中所述治疗方案包含：(a)所述her2抗体的第一剂量；(b)所述her2抗体的所述第一剂量之后的第一给药周期(c1)，所述c1包含所述her2 tdb的第一剂量(c1d1)和所述her2 tdb的第二剂量(c1d2)，其中所述c1d2大于所述c1d1；(c)所述c1之后的第二给药周期(c2)，所述c2包含：(i)所述her2抗体的第二剂量；以及(ii)所述her2抗体的所述第二剂量之后的所述her2 tdb的附加剂量(c2d1)，其中所述c2d1等效于所述c1的所述her2 tdb的最大剂量。46.根据权利要求44或45所述的方法，其中在所述c1d1之前一天施用所述her2抗体的所述第一剂量，并且其中在所述her2抗体的所述第一剂量与所述c1d1之间对所述受试者进行历时30分钟至24小时的监测。47.根据权利要求44
‑
46中任一项所述的方法，其中所述her2抗体的所述第一剂量为5mg/kg至10mg/kg。48.根据权利要求47所述的方法，其中所述her2抗体的所述第一剂量为6mg/kg或8mg/kg。49.根据权利要求44
‑
48中任一项所述的方法，其中所述her2抗体的所述第二剂量为
5mg/kg至10mg/kg。50.根据权利要求49所述的方法，其中所述her2抗体的所述第二剂量为6mg/kg。51.根据权利要求44
‑
50中任一项所述的方法，其中所述her2抗体的所述第一剂量和/或第二剂量通过历时至少30分钟的输注进行施用。52.根据权利要求44
‑
51中任一项所述的方法，其中所述her2抗体的所述第二剂量与所述c2d1在同一天施用。53.根据权利要求44
‑
52中任一项所述的方法，其中所述c1d2是所述c1d1剂量的至少两倍。54.根据权利要求53所述的方法，其中所述c1d2是所述c1d1剂量的至少三倍。55.根据权利要求44
‑
54中任一项所述的方法，其中所述c1d1为0.003mg至50mg。56.根据权利要求44
‑
55中任一项所述的方法，其中所述c1d2为0.009mg至200mg。57.根据权利要求44
‑
56中任一项所述的方法，其中所述c2d1和所述c1d2是等效的。58.根据权利要求44
‑
56中任一项所述的方法，其中所述c1进一步包含所述her2 tdb的第三剂量(c1d3)，其中所述c1d3大于所述c1d2。59.根据权利要求58所述的方法，其中所述c1d1、所述c1d2和所述c1d3累积大于单步剂量分次、剂量递增给药方案的第一给药周期中所述her2 tdb的最大清除剂量。60.根据权利要求59所述的方法，其中所述最大清除剂量介于约0.01mg与约30mg之间。61.根据权利要求58
‑
60中任一项所述的方法，其中所述c1d2是所述c1d1剂量的两倍至十倍。62.根据权利要求58
‑
61中任一项所述的方法，其中所述c1d3是所述c1d2剂量的两倍至三倍。63.根据权利要求58
‑
62中任一项所述的方法，其中所述c2d1和所述c1d3是等效的。64.根据权利要求58
‑
63中任一项所述的方法，其中所述c1d1为0.01mg至20mg。65.根据权利要求58
‑
64中任一项所述的方法，其中所述c1d2为0.1mg至100mg。66.根据权利要求58
‑
65中任一项所述的方法，其中所述c1d3为1mg至200mg。67.根据权利要求58
‑
66中任一项所述的方法，其中所述方法包括分别在所述c1的第1天、第8天和第15天或在其前后向所述受试者施用所述c1d1、所述c1d2和所述c1d3。68.根据权利要求44
‑
67中任一项所述的方法，其中所述c1的长度为21天。69.根据权利要求44
‑
68中任一项所述的方法，其中所述c2的长度为21天。70.根据权利要求44
‑
69中任一项所述的方法，其中所述方法包括在所述c2的第1天向所述受试者施用所述c2d1。71.根据权利要求44
‑
70中任一项所述的方法，其中所述治疗方案包含一个或多个附加给药周期。72.根据权利要求71所述的方法，其中所述治疗方案包含最高达15个附加给药周期。73.根据权利要求71或72所述的方法，其中所述一个或多个附加给药周期中的每一个的长度为21天。74.根据权利要求71
‑
73中任一项所述的方法，其中所述一个或多个附加给药周期中的每一个包含单剂量的所述her2抗体和单剂量的所述her2 tdb。75.根据权利要求71
‑
74中任一项所述的方法，其中所述方法包括在所述一个或多个附
加给药周期中的每一个的第1天向所述受试者施用所述her2抗体和所述her2 tdb。76.根据权利要求75所述的方法，其中在所述一个或多个附加给药周期中的每一个的第1天在所述her2 tdb之前施用所述her2抗体。77.一种治疗有需要的受试者的her2阳性癌症或延缓所述受试者的her2阳性癌症的进展的方法，所述方法包括向所述受试者施用包含her2 tdb的治疗方案，其中所述治疗方案包含：(a)第一周期(c1)，其包含所述her2 tdb的第一剂量(c1d1)和所述her2 tdb的第二剂量(c1d2)，其中所述c1d2大于所述c1d1；以及(b)第二周期(c2)，其包含所述her2 tdb的附加剂量(c2d1)，其中所述c2d1等效于所述c1的所述her2 tdb的最大剂量。78.根据权利要求77所述的方法，其中所述c1d2是所述c1d1剂量的至少两倍。79.根据权利要求78所述的方法，其中所述c1d2是所述c1d1剂量的至少三倍。80.根据权利要求77
‑
79中任一项所述的方法，其中所述c1d1为0.003mg至约10mg。81.根据权利要求77
‑
80中任一项所述的方法，其中所述c1d2为0.009mg至约20mg。82.根据权利要求77
‑
81中任一项所述的方法，其中所述c2d1和所述c1d2是等效的。83.根据权利要求77
‑
81中任一项所述的方法，其中所述c1进一步包含所述her2 tdb的第三剂量(c1d3)，所述c1d3大于所述c1d2。84.根据权利要求83所述的方法，其中所述c1d1、所述c1d2和所述c1d3累积大于单步剂量分次、剂量递增给药方案的第一给药周期中所述her2 tdb的最大清除剂量。85.根据权利要求84所述的方法，其中所述最大清除剂量介于约0.01mg与约30mg之间。86.根据权利要求83
‑
85中任一项所述的方法，其中所述c1d2是所述c1d1剂量的两倍至十倍。87.根据权利要求83
‑
86中任一项所述的方法，其中所述c1d3是所述c1d2剂量的两倍至三倍。88.根据权利要求83
‑
87中任一项所述的方法，其中所述c2d1和所述c1d3是等效的。89.根据权利要求83
‑
88中任一项所述的方法，其中所述c1d1为0.01mg至20mg。90.根据权利要求83
‑
89中任一项所述的方法，其中所述c1d2为0.1mg至100mg。91.根据权利要求83
‑
90中任一项所述的方法，其中所述c1d3为1mg至200mg。92.根据权利要求83
‑
91中任一项所述的方法，其中所述方法包括分别在所述c1的第1天、第8天和第15天或在其前后向所述受试者施用所述c1d1、所述c1d2和所述c1d3。93.根据权利要求77
‑
92中任一项所述的方法，其中所述c1的长度为21天。94.根据权利要求77
‑
93中任一项所述的方法，其中所述c2的长度为21天。95.根据权利要求77
‑
94中任一项所述的方法，其中所述方法包括在所述c2的第1天向所述受试者施用所述c2d1。96.根据权利要求77
‑
95中任一项所述的方法，其中所述治疗方案包含一个或多个附加给药周期。97.根据权利要求96所述的方法，其中所述治疗方案包含最高达15个附加给药周期。98.根据权利要求96或97所述的方法，其中所述一个或多个附加给药周期中的每一个的长度为21天。
99.根据权利要求96
‑
98中任一项所述的方法，其中所述一个或多个附加给药周期中的每一个包含单剂量的所述her2 tdb。100.根据权利要求96
‑
99中任一项所述的方法，其中所述方法包括在所述一个或多个附加给药周期中的每一个的第1天向所述受试者施用所述her2 tdb。101.根据权利要求45
‑
100中任一项所述的方法，其中与对照治疗方案相比，所述治疗方案产生所述her2 tdb的增加的治疗指数。102.根据权利要求1
‑
101中任一项所述的方法，其中所述her2抗体和/或所述her2 tdb通过静脉输注进行施用。103.根据权利要求1
‑
102中任一项所述的方法，所述方法进一步包括施用一种或多种另外的治疗剂。104.根据权利要求103所述的方法，其中所述一种或多种另外的治疗剂选自由托珠单抗、皮质类固醇、pd
‑
1轴拮抗剂和抗体
‑
药物缀合物组成的组。105.根据权利要求104所述的方法，其中所述pd
‑
1轴结合拮抗剂选自由pd
‑
l1结合拮抗剂、pd
‑
1结合拮抗剂和pd
‑
l2结合拮抗剂组成的组。106.根据权利要求105所述的方法，其中所述pd
‑
1轴结合拮抗剂为pd
‑
l1结合拮抗剂。107.根据权利要求106所述的方法，其中所述pd
‑
l1结合拮抗剂选自由mpdl3280a(阿特珠单抗)、yw243.55.s70、mdx
‑
1105和medi4736组成的组。108.根据权利要求105所述的方法，其中所述pd
‑
1轴结合拮抗剂为pd
‑
1结合拮抗剂。109.根据权利要求108所述的方法，其中所述pd
‑
1结合拮抗剂选自由mdx
‑
1106(纳武单抗)、mk
‑
3475(派姆单抗)和amp
‑
224组成的组。110.根据权利要求105所述的方法，其中所述pd
‑
1轴结合拮抗剂为pd
‑
l2结合拮抗剂。111.根据权利要求110所述的方法，其中所述pd
‑
l2结合拮抗剂为抗体或免疫粘附素。112.根据权利要求1
‑
111中任一项所述的方法，其中所述受试者在既往治疗方案中施用过曲妥珠单抗。113.根据权利要求1
‑
112中任一项所述的方法，其中所述her2阳性癌症是her2阳性实体瘤。114.根据权利要求1
‑
113中任一项所述的方法，其中所述her2阳性癌症是局部晚期或转移性her2阳性癌症。115.根据权利要求1
‑
114中任一项所述的方法，其中所述her2阳性癌症是her2阳性乳腺癌或her2阳性胃癌。116.根据权利要求1
‑
114中任一项所述的方法，其中所述her2阳性癌症选自由以下项所组成的组：her2阳性胃食管连接部癌、her2阳性结直肠癌、her2阳性肺癌、her2阳性胰腺癌、her2阳性结直肠癌、her2阳性膀胱癌、her2阳性唾液管癌、her2阳性卵巢癌或her2阳性子宫内膜癌。117.根据权利要求116所述的方法，其中所述her2阳性肺癌为her2阳性非小细胞肺癌。118.根据权利要求116所述的方法，其中所述her2阳性卵巢癌为her2阳性上皮性卵巢癌。

技术总结
本发明提供了治疗HER2阳性癌症(诸如HER2阳性乳腺癌和HER2阳性胃癌)的方法，所述方法使用HER2抗体，诸如HER2T细胞依赖性双特异性抗体(TDB)与另外的HER2抗体(例如曲妥珠单抗)的组合。的组合。


技术研发人员：T
受保护的技术使用者：豪夫迈
技术研发日：2020.03.13
技术公布日：2021/11/9